Aktiva ingredienser: Lenalidomide
Revlimid 2,5 mg hårda kapslar
Revlimid 5 mg hårda kapslar
Revlimid 7,5 mg hårda kapslar
Revlimid 10 mg hårda kapslar
Revlimid 15 mg hårda kapslar
Revlimid 20 mg hårda kapslar
Revlimid 25 mg hårda kapslar
Varför används Revlimid? Vad är det för?
Revlimid innehåller den aktiva substansen "lenalidomid". Detta läkemedel tillhör en grupp läkemedel som påverkar immunsystemets funktion.
Revlimid används hos vuxna för:
- Multipelt myelom
- Myelodysplastiska syndrom
- Mantelcelllymfom
Multipelt myelom och Revlimid
Multipelt myelom är en cancerform som påverkar en viss typ av vita blodkroppar, kallade plasmaceller. Dessa celler samlas i benmärgen och delar sig okontrollerbart. Detta kan skada ben och njurar.
Multipelt myelom är vanligtvis obotligt. Emellertid kan tecknen och symtomen reduceras kraftigt eller försvinna under en tid. Detta resultat kallas "svar".
Vid behandling av multipelt myelom används Revlimid i kombination med andra läkemedel.
Revlimid hos patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom
Revlimid används endast hos nydiagnostiserade patienter när de inte kan genomgå en benmärgstransplantation.
Om du är 75 år eller äldre eller har måttliga till svåra njurproblem, kommer din läkare att kontrollera dig noggrant innan behandlingen påbörjas.
Det finns två typer av behandling hos nydiagnostiserade patienter:
- Revlimid tillsammans med ett antiinflammatoriskt läkemedel som kallas 'dexametason'.
- Revlimid tillsammans med ett kemoterapimedicin som kallas 'melfalan' och ett immunsuppressivt läkemedel som kallas 'prednison'. Du kommer att ta dessa andra läkemedel i början av behandlingen och sedan fortsätta att ta Revlimid ensam.
Revlimid hos patienter med multipelt myelom som har haft minst en annan typ av behandling tidigare
- Revlimid tas tillsammans med ett antiinflammatoriskt läkemedel som kallas 'dexametason'.
Revlimid kan stoppa tecken och symtom på multipelt myelom från att bli värre. Det har också visat sig fördröja återkomsten av multipelt myelom efter behandling.
Myelodysplastiska syndrom och Revlimid
Myelodysplastiska syndrom (MDS) är en samling av många olika sjukdomar i blod och benmärg. Blodceller blir onormala och fungerar inte korrekt. Patienter kan ha en mängd olika tecken och symtom, inklusive lågt antal röda blodkroppar (anemi), behov av blodtransfusioner och risk för infektion.
Revlimid i sig används för att behandla vuxna patienter som diagnostiserats med myelodysplastiska syndrom som har alla följande tillstånd:
- om du behöver regelbundna blodtransfusioner för att behandla låga nivåer av röda blodkroppar ("transfusionsberoende anemi")
- om du har en "benmärgscellavvikelse som kallas" isolerad 5q radering cytogenetisk abnormitet. "Detta innebär att din kropp inte producerar tillräckligt med friska blodkroppar
- om andra behandlingar som används tidigare är olämpliga eller inte tillräckligt effektiva.
Revlimid kan öka antalet friska röda blodkroppar som produceras av kroppen genom att minska antalet onormala celler:
- Detta kan minska antalet blodtransfusioner som behövs. Ingen transfusion kan behövas.
Mantelcelllymfom och Revlimid
Mantelcelllymfom är en cancer i lymfvävnaden (en del av immunsystemet), som påverkar en typ av vita blodkroppar som kallas B -lymfocyter.I mantelcelllymfom växer B -lymfocyter ur kontroll och ackumuleras i lymfvävnaden, benmärg eller blod.
Revlimid används på egen hand för att behandla vuxna patienter som diagnostiserats med tidigare obehandlat mantelcelllymfom.
Hur Revlimid fungerar
Revlimid verkar på kroppens immunsystem och direkt på tumören på flera sätt:
- stoppa utvecklingen av cancerceller
- stoppa tillväxten av blodkärl som transporterar blod till tumörcellerna
- genom att stimulera en del av immunsystemet att attackera cancerceller.
Kontraindikationer När Revlimid inte ska användas
Ta inte Revlimid
- Om du är gravid eller tror att du är gravid, eller om du planerar att bli gravid, eftersom Revlimid förväntas vara skadligt för ett ofött barn (se avsnitt 2, "Varningar och försiktighetsåtgärder" och "Graviditet och amning").
- Om det finns en risk att du kan bli gravid om du inte vidtar alla nödvändiga åtgärder för att undvika graviditet (se avsnitt 2 "Varningar och försiktighetsåtgärder" och "Graviditet och amning"). Om det finns en chans att du kan bli gravid kommer din läkare att notera och bekräfta med varje recept att de nödvändiga åtgärderna för att undvika graviditet har vidtagits.
- Om du är allergisk mot lenalidomid eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6). Om du tror att du är allergisk, rådfråga din läkare.
Om något av detta gäller dig, ta inte Revlimid. Kontakta din läkare om du är osäker.
Försiktighetsåtgärder för användning Vad du behöver veta innan du tar Revlimid
Tala om för din läkare innan behandlingen påbörjas om:
- du har haft blodproppar tidigare då risken för blodproppar i venerna och artärerna ökar under behandlingen
- har några tecken på infektion, såsom hosta eller feber
- du har njurproblem - din läkare kan ändra dosen av Revlimid
- har haft en hjärtinfarkt, har fått en blodpropp eller om du röker, har högt blodtryck eller högt kolesterol
- har en hög tumörbörda i hela kroppen, inklusive i benmärgen. Detta kan leda till en sjukdom där tumörerna bryts ner och orsakar ovanliga nivåer av kemikalier i blodet, vilket kan leda till njursvikt (denna sjukdom uppstår kallad "tumör lysissyndrom ")
- har haft en allergisk reaktion under behandling med talidomid, såsom utslag, klåda, svullnad, yrsel eller andningssvårigheter
Om något av detta gäller dig, tala om för din läkare innan du påbörjar behandlingen.
Om du har myelodysplastiska syndrom är det mer troligt att du utvecklar en mer avancerad sjukdom som kallas akut myeloid leukemi (AML). Dessutom är Revlimids roll om sannolikheten för att utveckla AML inte känd. Din läkare kan be dig om några tester för att kontrollera tecken som mer exakt kan förutsäga sannolikheten för att utveckla AML under behandling med Revlimid.
Analys och kontroller
Du kommer att ha regelbundna blodprov före och under behandling med Revlimid, eftersom Revlimid kan orsaka en minskning av de blodkroppar som skyddar dig mot infektioner (vita blodkroppar) och de som hjälper blodet att koagulera (trombocyter). Din läkare kommer att be dig ta ett blodprov:
- före behandling
- varje vecka under de första 8 veckorna av behandlingen (för patienter med mantelcelllymfom sker detta varannan vecka i cykel 3 och 4 och sedan i början av varje cykel)
- minst en gång i månaden därefter.
Din läkare kan kontrollera om det finns förändringar i din hud, till exempel röda fläckar eller utslag.
Din läkare kan besluta att justera dosen av Revlimid eller avbryta behandlingen beroende på resultaten av blodproven och ditt allmänna tillstånd. Om du är en nydiagnostiserad patient kan din läkare också utvärdera behandlingen utifrån din ålder och eventuella andra tillstånd som redan kan finnas.
Blod donation
Du får inte donera blod under lenalidomidbehandling och under en vecka efter avslutad behandling.
Barn och ungdomar
Revlimid rekommenderas inte för barn och ungdomar under 18 år.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel som kan förändra effekten av Revlimid
Tala om för din läkare eller sjuksköterska om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel, även receptfria sådana och växtbaserade läkemedel.Det beror på att Revlimid kan påverka hur vissa andra läkemedel fungerar och vissa andra läkemedel kan påverka hur Revlimid fungerar.
Tala särskilt om för din läkare eller sjuksköterska om du tar något av följande läkemedel:
- vissa läkemedel som används för att förhindra graviditet, t.ex. orala preventivmedel, eftersom de kanske inte längre är effektiva
- vissa läkemedel som används för hjärtproblem, t.ex. digoxin
- vissa läkemedel som används för att tunna blodet, till exempel warfarin
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet, amning och preventivmedel - information för kvinnor och män
Graviditet
För kvinnor som tar Revlimid
- Du ska inte ta Revlimid om du är gravid, eftersom detta läkemedel förväntas vara skadligt för ett ofött barn.
- Du får inte bli gravid när du behandlas med Revlimid. Om det finns risk för graviditet måste du använda effektiva preventivmetoder (se avsnittet "Preventivmedel").
- Om du blir gravid när du tar Revlimid måste du omedelbart avbryta behandlingen och informera din läkare.
För män som tar Revlimid
- Tala omedelbart för din läkare om din partner blir gravid medan du tar Revlimid. Det rekommenderas också att din partner kontaktar din läkare.
- Dessutom måste du använda effektiva preventivmetoder (se avsnittet "Preventivmedel").
Matdags
Du ska inte amma medan du tar Revlimid, eftersom det inte är känt om detta läkemedel passerar över i bröstmjölk.
Preventivmedel
För kvinnor som tar Revlimid
Innan behandlingen påbörjas bör du fråga din läkare om det finns möjlighet för dig att bli gravid, även om du tror att det är osannolikt.
Om det finns en möjlighet att du blir gravid
- du kommer att behöva genomgå graviditetstester under din läkares övervakning (före varje behandling, var fjärde vecka under behandlingen och fyra veckor efter avslutad behandling) utom i fall där det har bekräftats att äggledarna har skurits och stängts för att förhindra äggen från att nå livmodern (sterilisering genom att knyta rören)
- du måste använda effektiva preventivmetoder i 4 veckor innan behandlingen påbörjas, under behandlingen och upp till 4 veckor efter att behandlingen avbryts.Din läkare kommer att ge dig råd om lämpliga preventivmetoder.
För män som tar Revlimid
Revlimid passerar in i människans sperma. Om det finns en möjlighet att din partner är gravid eller blir gravid och hon inte använder effektiva preventivmetoder bör du använda kondom under behandlingen och i en vecka efter avslutad behandling, även om du har genomgått en vasektomi.
Köra och använda maskiner
Kör inte bil eller använd maskiner om du känner dig yr, trött, sömnig, yr eller har dimsyn.
Revlimid innehåller laktos
Revlimid innehåller laktos. Om din läkare har fått veta att du inte tål vissa sockerarter, kontakta din läkare innan du tar Revlimid.
Dos, metod och administreringstid Hur Revlimid används: Dosering
Revlimid ska administreras av vårdpersonal med erfarenhet av behandling av multipelt myelom eller myelodysplastiska syndrom och mantelcelllymfom.
- När det används för att behandla multipelt myelom tas Revlimid i kombination med andra läkemedel (se avsnitt 1 'Vad' Revlimid är och vad det används för ').
- När det används för behandling av myelodysplastiska syndrom och mantelcelllymfom tas Revlimid ensamt.
Ta alltid Revlimid ensam eller Revlimid i kombination med andra läkemedel, följ alltid läkarens instruktioner exakt. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
Om du tar Revlimid i kombination med andra läkemedel, se bipacksedeln för dessa läkemedel för mer information om deras användning och effekter.
Behandlingscykel
- Revlimid och de läkemedel du behöver ta i kombination med Revlimid tas under några dagar under en period av 4 veckor (28 dagar).
- Varje 28-dagarsperiod kallas en "behandlingscykel".
- Beroende på dagen för din mens kommer du att ta ett eller flera av läkemedlen. Men vissa dagar kommer du inte att ta några mediciner.
- När varje 28-dagarscykel är klar måste en ny "cykel" börja under de kommande 28 dagarna.
Revlimid dos att ta
Innan behandlingen påbörjas kommer din läkare att berätta för dig:
- dosen Revlimid att ta
- dosen av andra läkemedel som ska tas i kombination med Revlimid, om föreskrivet
- på vilka dagar i behandlingscykeln som ska tas varje medicin.
Läkaren kan observera förändringar på huden, såsom röda fläckar eller utslag.
Din läkare kan också besluta att ändra dosen av Revlimid eller de andra läkemedlen under behandlingen, baserat på resultaten av blodproven och ditt allmänna tillstånd (se avsnitt 2, "Vad du behöver veta innan du tar Revlimid").
Hur och när du ska ta Revlimid
- Kapslarna ska sväljas hela, helst med vatten.
- Bryt inte, öppna eller tugga kapslarna.
- Kapslarna kan tas med eller utan mat.
- Du ska ta Revlimid på de bestämda dagarna ungefär samtidigt.
För att ta bort kapseln från blistret, tryck bara på ena sidan av kapseln genom att trycka den genom aluminiumfolien. Tryck inte på mitten av kapseln, annars kan den gå sönder.
Behandlingstid med Revlimid
Revlimid tas i behandlingscykler, var och en varar i 28 dagar (se 'Behandlingscykel' ovan). Du måste fortsätta behandlingarna tills din läkare säger att du ska sluta behandlingen.
Om du har glömt att ta Revlimid
Om du har glömt att ta Revlimid vid vanlig tid e
- mindre än 12 timmar har gått: ta din kapsel omedelbart
- mer än 12 timmar har gått: ta inte den glömda kapseln, utan ta nästa kapsel dagen efter vid vanlig tidpunkt.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Revlimid
Tala omedelbart för din läkare om du har tagit mer Revlimid än du fått besked om.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Revlimid
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Allvarliga biverkningar som kan drabba fler än 1 av 10 personer
Revlimid kan minska antalet vita blodkroppar som bekämpar infektioner och blodkroppar som främjar blodproppar (trombocyter), vilket kan leda till blödningsstörningar, t.ex. näsblod och blåmärken. Revlimid kan också orsaka blodproppar i venerna (trombos).
Därför bör du omedelbart söka läkarvård om du upplever någon av följande biverkningar:
- feber, frossa, halsont, hosta, munsår eller andra symtom på infektion (inklusive i blodomloppet (sepsis))
- blödning eller blåmärken i frånvaro av sår
- smärta i bröstet eller benen
- andnöd.
Tala omedelbart för din läkare om du upplever någon av biverkningarna ovan.
Andra biverkningar listas nedan
Det är viktigt att notera att ett litet antal patienter kan utveckla andra typer av cancer och det är möjligt att denna risk kan öka med behandling med Revlimid; Därför måste din läkare noggrant väga nyttan och risken när du förskriver Revlimid åt dig.
Mycket vanliga biverkningar kan drabba fler än 1 av 10 personer:
- Minskning av antalet röda blodkroppar (anemi), vilket kan orsaka trötthet och svaghet
- Förstoppning, diarré, illamående, hudrodnad, utslag, kräkningar, muskelkramper, muskelvärk, benvärk, ledvärk, trötthet, generaliserad svullnad, inklusive svullnad i armar och ben
- Feber och influensasymtom, inklusive feber, muskelsmärta, huvudvärk, öronvärk och frossa
- Domningar, stickningar eller brännande känsla på huden, smärta i händer eller fötter, yrsel, darrningar, smakförändringar
- Bröstsmärta som strålar ut i armar, nacke, käke, rygg eller mage, med svettning och andfåddhet, illamående eller kräkningar, vilket kan vara symtom på hjärtinfarkt (hjärtinfarkt)
- Minskad aptit
- Låga kaliumnivåer i blodet
- Benvärk (som kan vara ett symptom på trombos), bröstsmärta eller andnöd (som kan vara symtom på blodproppar i lungorna, kallad lungemboli)
- Infektioner av något slag
- Infektion i lungorna och övre luftvägarna, andfåddhet
- Suddig syn
- Dimsyn (grå starr)
- Njurproblem
- Förändringar i ett protein i blodet som kan orsaka svullnad i artärerna (vaskulit)
- Ökning av blodsocker (diabetes)
- Huvudvärk
- Torr hud
- Magont
- Förändrat humör, sömnsvårigheter
Vanliga biverkningar kan drabba upp till 1 av 10 personer:
- Infektion av bihålorna som omger näsan
- Blödning från tandköttet, magen eller tarmarna
- Ökad smärta, tumörstorlek, rodnad runt tumören
- Ökning eller minskning av blodtrycket, långsam, snabb eller oregelbunden hjärtslag
- Mörkning av huden
- Utslag, hudsprickor, peeling eller peeling
- Nässelutslag, klåda, ökad svettning, uttorkning
- Öm i munnen med sår, muntorrhet, svårigheter att svälja
- Magont
- Urinproduktion långt mer eller mindre än vanligt (vilket kan vara ett symptom på njursvikt), blod i urinen
- Andfåddhet, särskilt när man ligger ner (vilket kan vara ett symptom på hjärtsvikt)
- Svårighet att få erektion
- Stroke, svimning
- Muskelsvaghet
- Svullnad i lederna
- Förändringar i sköldkörtelhormon i blodet, låga halter av kalcium, fosfat eller magnesium i blodet
- Depression
- Dövhet
- Onormala leverfunktionstester
- Balansstörningar, rörelsessvårigheter
- Ringar i öronen (tinnitus)
- Järnöverbelastning
- Törst
- Förvirring
- Tandvärk
- Viktminskning.
Mindre vanliga biverkningar kan drabba upp till 1 av 100 personer:
- Blödning inuti skallen
- Cirkulationsproblem
- Förlust av syn
- Förlust av sexlust (libido)
- Rikligt urinflöde med smärta och svaghet i benen, vilket kan vara symptom på en njursjukdom (Fanconis syndrom)
- Magsmärta, uppblåsthet eller diarré, som kan vara symptom på inflammation i tjocktarmen (kallad kolit eller tyflit)
- Produktion av mycket mer eller mindre urin än vanligt, vilket kan vara ett symptom på en typ av njurproblem (kallas renal tubulär nekros
- Hudfärgning, känslighet för solljus
- Vissa typer av hudcancer
- Nässelutslag, utslag, svullnad i ögon, mun eller ansikte, andningssvårigheter eller klåda, vilket kan vara symptom på en allergisk reaktion.
Sällsynta biverkningar kan drabba upp till 1 av 1000 personer:
- Allvarlig allergisk reaktion, som kan börja som utslag i ett område men sprids med omfattande hudförlust i hela kroppen (Stevens-Johnsons syndrom och / eller toxisk epidermal nekrolys).
- Tumörlyssyndrom - metaboliska komplikationer som kan uppstå under tumörbehandling och ibland även utan behandling. Dessa komplikationer orsakas av nedbrytningsprodukter från döende cancerceller och kan innefatta följande komplikationer: förändringar i hematologiska parametrar; höga värden av kalium, fosfor och urinsyra; och låga kalciumvärden som följaktligen leder till förändringar i njurfunktionen, hjärtfrekvens, kramper och ibland död.
Frekvens ej känd: frekvens kan inte uppskattas utifrån tillgängliga data:
- Plötslig eller mild men förvärrad smärta i övre delen av buken och / eller ryggen som kvarstår några dagar, eventuellt med illamående, kräkningar, feber och snabb puls Dessa symtom kan bero på inflammation i bukspottkörteln.
- Andning, andfåddhet eller torr hosta, vilket kan vara symptom som orsakas av inflammation i lungvävnaden.
- Gulaktig missfärgning av hud, slemhinnor eller ögon (gulsot), ljusa avföring, mörkfärgad urin, kliande hud, utslag, smärta eller svullnad i buken. Detta kan vara symptom på leverskada (leversjukdom).
- Sällsynta fall av muskelnedbrytning (smärta, svaghet eller svullnad i musklerna), som kan orsaka njurproblem (rabdomyolys), har observerats, varav några när Revlimid ges med statin (en typ av kolesterolsänkande läkemedel).
- En sjukdom som påverkar huden och orsakas av inflammation i små blodkärl, med smärta i lederna och feber (leukocytoklastisk vaskulit).
- Försämring av magen eller tarmväggen, vilket kan leda till mycket allvarliga infektioner.Tala om för din läkare om du har svår buksmärta, feber, illamående, kräkningar, blod i avföringen eller förändringar i tarmvanor.
Rapportering av biverkningar
Om du får några biverkningar, tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte anges i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Du kan hjälpa till ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.
Giltighetstid och lagring
- Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
- Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatumet som står på blister och kartong efter "EXP". Utgångsdatumet avser den sista dagen i den månaden.
- Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
- Använd inte detta läkemedel om du märker förpackningar som är skadade eller visar tecken på manipulering.
- Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte använder längre. Detta skyddar miljön.
Deadline "> Annan information
Vad Revlimid innehåller
Revlimid 2,5 mg hårda kapslar:
- Den aktiva ingrediensen är lenalidomid. Varje kapsel innehåller 2,5 mg lenalidomid.
- Övriga ingredienser är:
- kapselinnehåll: vattenfri laktos, mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium och magnesiumstearat
- kapselskal: gelatin, titandioxid (E171), indigokarmin (E132) och gul järnoxid (E172)
- bokstäver: bläck, propylenglykol, kaliumhydroxid och svart järnoxid (E172).
Revlimid 5 mg hårda kapslar:
- Den aktiva ingrediensen är lenalidomid. Varje kapsel innehåller 5 mg lenalidomid.
- Övriga ingredienser är:
- kapselinnehåll: vattenfri laktos, mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium och magnesiumstearat
- kapselskal: gelatin och titandioxid (E171)
- bokstäver: bläck, propylenglykol, kaliumhydroxid och svart järnoxid (E172).
Revlimid 7,5 mg hårda kapslar:
- Den aktiva ingrediensen är lenalidomid. Varje kapsel innehåller 7,5 mg lenalidomid.
- Övriga ingredienser är:
- kapselinnehåll: vattenfri laktos, mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium och magnesiumstearat
- kapselskal: gelatin, titandioxid (E171), gul järnoxid (E172)
- bokstäver: bläck, propylenglykol, kaliumhydroxid och svart järnoxid (E172).
Revlimid 10 mg hårda kapslar:
- Den aktiva ingrediensen är lenalidomid. Varje kapsel innehåller 10 mg lenalidomid.
- Övriga ingredienser är:
- kapselinnehåll: vattenfri laktos, mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium och magnesiumstearat
- kapselberedning: gelatin, titandioxid (E171), indigokarmin (E132) och gul järnoxid (E172)
- bokstäver: bläck, propylenglykol, kaliumhydroxid och svart järnoxid (E172).
Revlimid 15 mg hårda kapslar:
- Den aktiva ingrediensen är lenalidomid. Varje kapsel innehåller 15 mg lenalidomid.
- Övriga ingredienser är:
- kapselinnehåll: vattenfri laktos, mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium och magnesiumstearat
- kapselskal: gelatin, titandioxid (E171) och indigokarmin (E132)
- bokstäver: bläck, propylenglykol, kaliumhydroxid och svart järnoxid (E172).
Revlimid 20 mg hårda kapslar:
- Den aktiva ingrediensen är lenalidomid. Varje kapsel innehåller 20 mg lenalidomid.
- Övriga ingredienser är:
- kapselinnehåll: vattenfri laktos, mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium och magnesiumstearat
- kapselskal: gelatin, titandioxid (E171), indigokarmin (E132) och gul järnoxid (E172)
- bokstäver: bläck, propylenglykol, kaliumhydroxid och svart järnoxid (E172).
Revlimid 25 mg hårda kapslar:
- Den aktiva ingrediensen är lenalidomid. Varje kapsel innehåller 25 mg lenalidomid.
- Övriga ingredienser är:
- kapselinnehåll: vattenfri laktos, mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium och magnesiumstearat
- kapselskal: gelatin och titandioxid (E171)
- bokstäver: bläck, propylenglykol, kaliumhydroxid och svart järnoxid (E172).
Hur Revlimid ser ut och förpackningens innehåll
Revlimid 2,5 mg hårda kapslar är blågröna / vita, märkta "REV 2,5 mg".
Kapslarna levereras i förpackningar, var och en innehåller en eller tre blister. Varje blister innehåller sju kapslar, totalt 7 eller 21 kapslar per förpackning.
Revlimid 5 mg hårda kapslar är vita, märkta "REV 5 mg".
Kapslarna levereras i förpackningar, var och en innehåller en eller tre blister. Varje blister innehåller sju kapslar, totalt 7 eller 21 kapslar per förpackning.
Revlimid 7,5 mg hårda kapslar är ljusgula / vita, märkta "REV 7,5 mg".
Kapslarna levereras i förpackningar, var och en innehåller tre blister. Varje blister innehåller sju kapslar, totalt 21 kapslar per förpackning.
Revlimid 10 mg hårda kapslar är blågröna / ljusgula, märkta "REV 10 mg".
Kapslarna levereras i förpackningar, var och en innehåller tre blister. Varje blister innehåller sju kapslar, totalt 21 kapslar per förpackning.
Revlimid 15 mg hårda kapslar är ljusblå / vita, märkta "REV 15 mg".
Kapslarna levereras i förpackningar, var och en innehåller tre blister. Varje blister innehåller sju kapslar, totalt 21 kapslar per förpackning.
Revlimid 20 mg hårda kapslar är blågröna / ljusblå, märkta "REV 20 mg".
Kapslarna levereras i förpackningar, var och en innehåller tre blister. Varje blister innehåller sju kapslar, totalt 21 kapslar per förpackning.
Revlimid 25 mg hårda kapslar är vita, märkta "REV 25 mg".
Kapslarna levereras i förpackningar, var och en innehåller tre blister. Varje blister innehåller sju kapslar, totalt 21 kapslar per förpackning.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN -
REVLIMID 10 MG HÅRA KAPSULER
▼ Läkemedlet är föremål för ytterligare övervakning. Detta gör det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Vårdpersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar. Se avsnitt 4.8 för information om hur du rapporterar biverkningar.
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING -
Varje kapsel innehåller 10 mg lenalidomid.
Hjälpämnen med kända effekter:
Varje kapsel innehåller 294 mg vattenfri laktos.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM -
Hård kapsel.
Blågröna / ljusgula kapslar, storlek 0,21,7 mm, märkta "REV 10 mg".
04.0 KLINISK INFORMATION -
04.1 Terapeutiska indikationer -
Multipelt myelom
Revlimid är indicerat för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som inte är berättigade till transplantation (se avsnitt 4.2).
Revlimid, i kombination med dexametason, är indicerat för behandling av vuxna patienter med multipelt myelom som har fått minst en tidigare behandling.
Myelodysplastiska syndrom
Revlimid är indicerat för behandling av patienter med transfusionsberoende anemi på grund av myelodysplastiska syndrom med låg eller mellanliggande 1 risk (MDS) associerad med isolerad 5q radering av cytogenetisk abnormitet, när andra behandlingsalternativ är otillräckliga eller otillräckliga.
Mantelcelllymfom
Revlimid är indicerat för behandling av vuxna patienter med återfallande eller eldfasta mantelcelllymfom (se avsnitt 4.4 och 5.1).
04.2 Dosering och administreringssätt -
Behandling med Revlimid bör övervakas av en läkare med erfarenhet av användning av cancerterapier (se avsnitt 4.4, karyotyp).
Dosering
Nydiagnostiserat multipelt myelom
Lenalidomid i kombination med dexametason fram till sjukdomsprogression, hos icke-patienter berättigad till transplantation
Behandling med lenalidomid ska inte påbörjas om det absoluta antalet neutrofiler (Absolut
Neutrofilräkning, ANC) är
Rekommenderad dos
Den rekommenderade startdosen av lenalidomid är 25 mg oralt en gång dagligen dag 1-21 av upprepade 28-dagarscykler. Den rekommenderade dosen dexametason är 40 mg oralt en gång dagligen dag 1, 8, 15 och 22 av upprepade 28-dagarscykler. Patienter kan fortsätta behandling med lenalidomid och dexametason tills sjukdomsprogression eller intolerans utvecklas.
Dosen kan fortsätta eller modifieras baserat på kliniska och laboratoriefynd (se avsnitt 4.4). För patienter ≥ 75 år är startdosen av dexametason 20 mg / dag dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagars behandlingscykel. Den rekommenderade dosen lenalidomid för patienter med måttligt nedsatt njurfunktion är 10 mg en gång dagligen.
Rekommenderad dosjustering under behandlingen och vid återupptagande av behandlingen
Såsom sammanfattas i tabellerna nedan rekommenderas dosjusteringar för behandling av trombocytopeni av grad 3 eller 4 och neutropeni, eller för hantering av annan grad 3 eller 4 toxicitet som man tror är relaterad till lenalidomid.
• Nivåer av dosreduktion
• Trombocytopeni
a Om dosbegränsande toxicitet uppstår (Dosbegränsande toxicitet, DLT)> Dag 15 i en cykel, kommer doseringen av lenalidomid att stoppas under åtminstone resten av den aktuella 28 -dagarscykeln.
• Neutropeni
Vid neutropeni bör läkaren överväga användningen av tillväxtfaktorer vid patienthantering.
Om dosen lenalidomid har minskat på grund av hematologisk DLT, kan dosen lenalidomid återinföras vid nästa högre dosnivå (upp till startdosen), efter den behandlande läkarens bedömning, om fortsatt behandling med lenalidomid / dexametason ger förbättrad benmärg funktion (frånvaro av DLT i minst 2 på varandra följande cykler och ANC ≥ 1 500 / mcl, med trombocytantal ≥ 100 000 / mcl, i början av en ny cykel vid aktuell dos).
Lenalidomid i kombination med melfalan och prednison, följt av underhållsmonoterapi, i patienter som inte är berättigade till transplantation
Lenalidomidbehandling bör inte påbörjas om ANC är det
Rekommenderad dos
Rekommenderad startdos är lenalidomid 10 mg / dag oralt dag 1-21 av upprepade 28-dagarscykler i upp till 9 cykler, melfalan 0,18 mg / kg oralt dag 1-4 av upprepade cykler på 28 dagar, prednison 2 mg / kg oralt dag 1-4 av upprepade 28-dagarscykler. Patienter som avslutar 9 cykler eller inte kan slutföra kombinationsbehandling på grund av intolerans bör behandlas med lenalidomid monoterapi, 10 mg / dag oralt, dagarna 1-21 av upprepade cykler. 28 dagar fram till sjukdomsprogression. Dosen kan fortsätta eller modifieras baserat på kliniska och laboratoriefynd (se avsnitt 4.4).
Rekommenderad dosjustering under behandlingen och vid återupptagande av behandlingen
Som sammanfattas i tabellerna nedan rekommenderas dosjusteringar för behandling av trombocytopeni eller neutropeni av grad 3 eller 4 eller för hantering av annan grad 3 eller 4 -toxicitet som man tror är relaterad till lenalidomid.
• Nivåer av dosreduktion
Om neutropeni är den enda toxiciteten vid vilken dos som helst, tillsätt granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) och bibehåll lenalidomiddoseringen..
• Trombocytopeni
• Neutropeni
a Om patienten inte har fått G-CSF-terapi, starta G-CSF-terapi. På dag 1 i nästa cykel, fortsätt GCSF efter behov och bibehåll melfalandosen om neutropeni var den enda DLT. Annars kan du minska en dosnivå i början av nästa cykel.
Vid neutropeni bör användning av tillväxtfaktorer i patienthantering övervägas.
Multipelt myelom med minst en tidigare behandling
Rekommenderad dos
Den rekommenderade startdosen är 25 mg lenalidomid oralt en gång dagligen dag 1-21 av upprepade 28-dagarscykler. Den rekommenderade dosen dexametason är 40 mg oralt en gång dagligen dag 1-4, 9-12 och 17-20 i varje 28-dagarscykel under de första 4 behandlingscyklerna och 40 mg en gång dagligen därefter. Dag dag 1-4 var 28: e dag.
Dosen kan fortsätta eller modifieras baserat på kliniska och laboratoriefynd (se avsnitt 4.4). Läkare bör noggrant utvärdera dosen av dexametason som ska användas, med beaktande av patientens tillstånd och sjukdomsstatus.
Behandling med lenalidomid ska inte påbörjas om ANC är benmärg av plasmaceller, om antalet trombocyter är
Rekommenderad dosjustering under behandlingen och vid återupptagande av behandlingen
Som sammanfattas i tabellerna nedan rekommenderas dosjusteringar för behandling av neutropeni eller trombocytopeni av grad 3 eller 4 eller för hantering av någon grad 3 eller 4 -toxicitet som man tror är relaterad till lenalidomid.
• Nivåer av dosreduktion
• Trombocytopeni
• Neutropeni
Vid neutropeni bör användning av tillväxtfaktorer i patienthantering övervägas.
Myelodysplastiska syndrom
Lenalidomidbehandling bör inte påbörjas om ANC är det
Rekommenderad dos
Den rekommenderade startdosen är 10 mg lenalidomid oralt en gång dagligen dag 1-21 av upprepade 28-dagarscykler. Dosen kan fortsätta eller modifieras baserat på kliniska och laboratoriefynd (se avsnitt 4.4).
Rekommenderad dosjustering under behandlingen och vid återupptagande av behandlingen
Som sammanfattas i tabellerna nedan rekommenderas dosjusteringar för behandling av neutropeni eller trombocytopeni av grad 3 eller 4 eller för hantering av någon grad 3 eller 4 -toxicitet som man tror är relaterad till lenalidomid.
• Nivåer av dosreduktion
För patienter som börjar med en dos på 10 mg och som upplever trombocytopeni eller neutropeni:
• Trombocytopeni
• Neutropeni
Suspension av lenalidomid
Patienter som inte har minst ett milt erytroidrespons inom 4 månader efter behandlingsstart, påvisat genom en minskning med minst 50% i transfusionskraven eller, om de inte får transfusioner, med en g / dl ökning av hemoglobin, bör stoppa lenalidomid behandling.
Mantelcelllymfom
Rekommenderad dos
Den rekommenderade startdosen är 25 mg lenalidomid oralt en gång dagligen dag 1-21 av upprepade 28-dagarscykler.
Analysen fortsätter eller modifieras baserat på kliniska och laboratoriefynd (se avsnitt 4.4).
Rekommenderad dosjustering under behandlingen och vid återupptagande av behandlingen
Såsom sammanfattas i tabellerna nedan rekommenderas dosjusteringar för behandling av neutropeni eller trombocytopeni av grad 3 eller 4 eller för hantering av någon grad 3 eller 4 -toxicitet som man tror är relaterad till lenalidomid.
• Nivåer av dosreduktion
1 - I länder där 2,5 mg kapsel finns.
• Trombocytopeni
• Neutropeni
• Tumörflare reaktion
Behandling med lenalidomid kan fortsätta hos patienter med Tumörflare -reaktion, Grad 1 eller 2 avgångsvederlag, utan avbrott eller modifiering, efter läkarens gottfinnande. Hos patienter med TFR grad 3 eller 4 bör lenalidomidbehandling avbrytas tills TFR reduceras till ≤ grad 1; För symptomhantering kan patienter behandlas enligt TFR -riktlinjerna i grad 1 och 2 (se avsnitt 4.4).
Alla patienter
För andra toxiska effekter av grad 3 eller 4 som antas vara relaterade till lenalidomid, ska behandlingen avbrytas och återupptas vid nästa lägre dos endast när toxiciteten har minskat till ≤ grad 2 efter läkarens bedömning.
Avbrytande eller avbrott av lenalidomid bör övervägas vid hudutslag av grad 2 eller 3. Behandling med lenalidomid bör avbrytas vid angioödem, utslag i grad 4, exfoliativ eller bulös utslag, eller vid misstänkt Stevens-Johnson (SSJ) eller toxisk epidermal nekrolys (NET), och bör inte återupptas efter avbrott på grund av dessa reaktioner.
Särskilda populationer
Pediatrisk population
Revlimid ska inte användas av barn och ungdomar från födseln till 18 år på grund av säkerhetsproblem (se avsnitt 4.4).
Äldre patienter
För närvarande tillgängliga farmakokinetiska data beskrivs i avsnitt 5.2. Lenalidomid har använts i kliniska studier på patienter med multipelt myelom upp till 91 år, hos patienter med myelodysplastiska syndrom upp till 95 år och hos patienter med mantelcelllymfom upp till 88 år (se avsnitt 5.1).
Hos nydiagnostiserade multipla myelompatienter 75 år och äldre som behandlats med lenalidomid var det en högre förekomst av allvarliga biverkningar och biverkningar som ledde till avbrott i behandlingen (se avsnitt 4.4). utvärderas noggrant innan behandling övervägs (se avsnitt 4.4).
• Nydiagnostiserat multipelt myelom
För patienter över 75 år som behandlas med lenalidomid i kombination med dexametason är startdosen av dexametason 20 mg / dag dagarna 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagars behandlingscykel.
Inga dosjusteringar föreslås för patienter över 75 år som behandlats med lenalidomid i kombination med melfalan och prednison.
I kliniska prövningar av nydiagnostiserat multipelt myelom hos transplanterade patienter, tolererades lenalidomidkombinationsterapi mindre hos patienter över 75 år än hos den yngre befolkningen. Bland dessa patienter var andelen som avbröt behandlingen på grund av intolerans (grad 3 eller 4 biverkningar och allvarliga biverkningar) högre än hos patienter i åldern
• Multipelt myelom som tidigare behandlats med minst en behandling
Andelen patienter med multipelt myelom i åldern 65 år eller äldre var inte signifikant olika mellan lenalidomid / dexametason- och placebo / dexametason -grupperna. I allmänhet observerades inga skillnader i säkerhet och effekt mellan dessa patienter och yngre patienter, även om en större predisposition för äldre patienter inte kan uteslutas.
• Myelodysplastiska syndrom
För patienter med myelodysplastiska syndrom som behandlats med lenalidomid sågs ingen övergripande skillnad i säkerhet och effekt mellan patienter över 65 år och yngre patienter.
• Mantelcelllymfom
För patienter med mantelcelllymfom behandlade med lenalidomid sågs ingen övergripande skillnad i säkerhet och effekt mellan patienter i åldern 65 år och äldre och patienter under 65 år.
Eftersom äldre patienter är mer benägna att ha nedsatt njurfunktion, bör särskild försiktighet iakttas vid dosval och övervakning av njurfunktionen bör utföras som en försiktighetsåtgärd.
Patienter med nedsatt njurfunktion
Lenalidomid utsöndras väsentligt via njurarna; Hos patienter med högre njurinsufficiens kan behandlingens tolerabilitet ändras (se avsnitt 4.4). Särskild försiktighet bör iakttas vid val av dosering och övervakning av njurfunktion är tillrådligt.
Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt njurinsufficiens och multipelt myelom, myelodysplastiska syndrom eller mantelcelllymfom. Hos patienter med måttlig eller svår njurinsufficiens eller njursjukdom i slutstadiet, vid behandlingens början och under hela behandlingsperioden, rekommenderas följande dosjusteringar: Det finns ingen fas III-klinisk prövning av patienter med slutstadiet njursjukdom (ESRD) ) (CLcr -dialys).
• Multipelt myelom
1 Dosen kan ökas till 15 mg en gång dagligen efter 2 cykler om patienten inte svarar på behandlingen men tolererar medicinen.
2 I länder där kapseln på 7,5 mg är tillgänglig.
• Myelodysplastiska syndrom
* Rekommenderade dosreduktionsnivåer under behandlingen och vid återupptagande av behandlingen för att hantera grad 3 eller 4 neutropeni eller trombocytopeni eller annan grad 3 eller 4 -toxicitet som bedöms relaterad till lenalidomid, såsom beskrivits ovan.
• Mantelcelllymfom
1 Dosen kan ökas till 15 mg en gång dagligen efter 2 cykler om patienten inte svarar på behandlingen men tolererar medicinen.
2 I länder där kapseln på 7,5 mg är tillgänglig.
Efter påbörjad behandling med lenalidomid bör efterföljande dosjustering av lenalidomid baseras på toleransen för behandlingen för den enskilda patienten, såsom beskrivits ovan.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Lenalidomid har inte formellt studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion och det finns inga specifika dosrekommendationer.
Administreringssätt
Oral användning.
Revlimid kapslar ska tas på de angivna dagarna, ungefär samtidigt. Kapslarna får inte öppnas, brytas eller tuggas. Kapslarna ska sväljas hela, helst med vatten, med eller utan mat. Patienten kan ta en missad dos om det är mindre än 12 timmar efter den planerade tiden att ta den. Om det däremot är mer än 12 timmar ska patienten inte ta den missade dosen utan vänta på den vanliga tid följande dag för att ta nästa dos.
Det rekommenderas att utöva tryck på endast ena sidan av kapseln för att ta bort den från blistret, vilket minskar risken för att deformeras eller brytas.
04.3 Kontraindikationer -
• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
• Gravid kvinna.
• Kvinnor i fertil ålder, om inte alla villkor i programmet för graviditetsförebyggande är uppfyllda (se avsnitt 4.4 och 4.6).
04.4 Varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning -
Försiktighetsåtgärder vid graviditet
Lenalidomid är strukturellt besläktat med talidomid, en aktiv substans med känd teratogen effekt hos människor, vilket orsakar allvarliga livshotande fosterskador Lenalidomid inducerade missbildningar hos apor som liknar de som beskrivs för talidomid (se avsnitt 4.6 och 5.3). förväntas hos människor under graviditeten.
Villkoren i programmet för förhindrande av graviditet måste uppfyllas för alla patienter, såvida det inte finns bevis för att patienten inte kan bli gravid.
Kriterier för att fastställa att en kvinna inte är i fertil ålder
En kvinnlig patient eller partner till en manlig patient anses kunna bli gravid om hon inte uppfyller minst ett av följande kriterier:
• Ålder ≥ 50 år och naturlig amenorré * i ≥ 1 år
• För tidigt ovariesvikt bekräftat av en gynekolog
• Tidigare bilateral salpingo-oophorektomi eller hysterektomi
• XY -genotyp, Turners syndrom, livmodergenes.
* Amenorré efter behandling mot cancer eller under amning utesluter inte potentiell fertilitet.
Orientering
Lenalidomid är kontraindicerat för kvinnor i fertil ålder om inte alla följande villkor är uppfyllda:
• Patienten är medveten om att en teratogen risk för fostret förväntas
• Patienten är medveten om behovet av att använda effektiva preventivmetoder, utan avbrott, 4 veckor innan behandling påbörjas, under hela behandlingstiden och upp till 4 veckor efter avslutad behandling.
• Även i närvaro av amenorré måste en patient i fertil ålder följa alla rekommendationer för effektivt preventivmedel
• Patienten måste kunna följa effektiva preventivmedel
• Patienten är informerad och medveten om de potentiella konsekvenserna av graviditet och behovet av att omedelbart söka läkarvård om det finns risk för graviditet
• Patienten är medveten om behovet av att påbörja behandlingen så snart lenalidomid avges efter ett negativt graviditetstest
• Patienten är medveten om behovet och samtycker till att genomgå graviditetstester var fjärde vecka, förutom vid fall av bekräftad sterilisering genom tubal ligering
• Patienten erkänner att hon är medveten om riskerna och nödvändiga försiktighetsåtgärder i samband med användning av lenalidomid
För manliga patienter som tar lenalidomid har farmakokinetiska studier visat att lenalidomid förekommer vid extremt låga halter av sperma under behandlingen och är odetekterbar hos sperma hos friska försökspersoner 3 dagar efter att substansen avslutats (se avsnitt 5.2). Som en försiktighetsåtgärd måste alla manliga patienter som tar lenalidomid uppfylla följande villkor:
• Var medveten om den förväntade teratogena risken vid sexuell aktivitet med en kvinna som är gravid eller i fertil ålder
• Var medveten om behovet av att använda kondom vid sexuell aktivitet med en gravid eller potentiellt fertil kvinna som inte använder effektivt preventivmedel (även om mannen har genomgått en vasektomi) under behandlingen och i 1 vecka efter dosstopp och / eller behandling avbrytande.
• Var medveten om att om partnern blir gravid medan patienten tar Revlimid eller strax efter att behandlingen med Revlimid har avslutats, ska de genast informera läkaren och hänvisa partnern till en specialist eller teratolog som kan utvärdera situationen och ge ett yttrande.
För kvinnor i fertil ålder måste läkaren se till att:
• Patienten uppfyller kraven i programmet för förhindrande av graviditet, inklusive bekräftelse på att hon har en tillräcklig förståelse
• Patienten har godkänt villkoren ovan
Preventivmedel
Kvinnor i fertil ålder bör använda effektivt preventivmedel i 4 veckor före behandlingen, under behandlingen och upp till 4 veckor efter lenalidomidbehandling, och även vid dosavbrott, om inte patienten åtar sig att observera en "absolut och kontinuerlig avhållsamhet, bekräftad månad Om effektiv preventivbehandling inte redan har påbörjats ska patienten remitteras till en specialistläkare för att fastställa en effektiv preventivmetod.
Nedan följer exempel på preventivmetoder som anses tillräckliga:
• Växt
• Levonorgestrel-frisläppande intrauterint system (IUS)
• Depå för Medroxyprogesteronacetat
• Tubalsterilisering
• Samlag endast med en vasektomiserad manlig partner; vasektomi måste bekräftas av två negativa spermaanalyser
• Progestin-bara piller för att hämma ägglossning (t.ex. desogestrel)
På grund av den ökade risken för venös tromboembolism hos patienter med multipelt myelom som tar lenalidomid i kombinationsregimer, och i mindre utsträckning hos patienter med myelodysplastiska syndrom och mantelcelllymfom som tar lenalidomid ensam, rekommenderas inte användning av orala preventivmedel. Kombinerad typ (se även avsnitt 4.5). Om patienten för närvarande tar ett kombinerat p -piller bör hon ersätta metoden för preventivmedel med något av ovanstående. Risken för venös tromboembolism kvarstår i 4-6 veckor efter att det kombinerade orala preventivmedlet avbryts. Effekten av p -steroider kan minskas vid samtidig behandling med dexametason (se avsnitt 4.5).
Levonorgestrel-frisläppande intrauterina implantat och system är förknippade med en ökad infektionsrisk vid insättning, liksom oregelbunden vaginal blödning. Antibiotisk profylax bör övervägas, särskilt hos patienter med neutropeni.
Kopparfrisättande intrauterina enheter rekommenderas i allmänhet inte på grund av den potentiella infektionsrisken från tidpunkten för insättningen och på grund av menstruationsblodförlust, vilket kan påverka patienter med neutropeni eller trombocytopeni negativt.
Graviditetstest
I enlighet med lokal praxis ska graviditetstester med en lägsta känslighet på 25 mIU / ml utföras under medicinsk övervakning hos patienter i fertil ålder, enligt beskrivning nedan. Denna skyldighet gäller även för patienter i fertil ålder som utövar absolut och kontinuerlig avhållsamhet. Helst bör graviditetstest, recept och utlämning av läkemedlet ske samma dag. Lenalidomid ska ges ut till patienter i fertil ålder inom 7 dagar efter förskrivningsdatumet.
Innan behandlingen påbörjas
När patienten har använt effektivt preventivmedel i minst 4 veckor, bör ett graviditetstest med medicinsk övervakning utföras under den konsultation som lenalidomid ordineras, eller under de 3 dagarna före besöket hos läkaren. Testet måste säkerställa att patienten inte är gravid innan behandling med lenalidomid påbörjas.
Uppföljning och avslutad behandling
Ett medicinskt övervakat graviditetstest bör upprepas var fjärde vecka, inklusive 4 veckor efter avslutad behandling, förutom vid fall av bekräftad tubal sterilisering. Dessa graviditetstester bör utföras samma dag som läkarens recept eller tre dagar före läkarbesöket.
Manliga patienter
Under behandlingen förekommer lenalidomid på extremt låga nivåer av sperma och kan inte detekteras hos sperma hos friska försökspersoner 3 dagar efter att läkemedlet avbrutits (se avsnitt 5.2). Som en försiktighetsåtgärd och med beaktande av speciella patientpopulationer med en förlängd elimineringstid, till exempel patienter med nedsatt njurfunktion, bör alla manliga patienter som tar lenalidomid använda kondom under hela behandlingstiden, medan behandlingen avbryts. Upp till en vecka efter avslutad behandling behandling, om din partner är gravid eller i fertil ålder och inte använder effektivt preventivmedel (även om mannen har genomgått en vasektomi).
Ytterligare försiktighetsåtgärder vid användning
Patienter bör instrueras att aldrig ge detta läkemedel till andra människor och att lämna oanvända kapslar till apotekaren vid behandlingens slut.
Patienter ska inte donera blod under lenalidomidbehandling och i minst en vecka efter att behandlingen avslutats.
Utbildningsmaterial, recept- och utdelningsrestriktioner
För att hjälpa patienter att undvika fostrets exponering för lenalidomid kommer innehavaren av godkännandet för försäljning att tillhandahålla utbildningsmaterial till medicinsk personal för att förstärka varningarna om lenalidomids förväntade teratogenicitet, ge råd om preventivmedel innan behandling påbörjas och ge vägledning om behovet av ett graviditetstest . Läkaren måste informera manliga och kvinnliga patienter om den teratogena risken och strikta graviditetsförebyggande åtgärder, enligt specifikationerna i programmet för förhindrande av graviditet, och förse patienter med lämplig utbildningshäfte, patientkort och / eller motsvarande instrument, i enlighet med de åtgärder som genomförs på nationell nivå. Ett nationellt system för distributionskontroll har implementerats i samarbete med varje nationell behörig myndighet. Detta system möjliggör användning av ett patientkort och / eller motsvarande instrument, för kontroll av receptet och utlämningen och insamling av detaljerade uppgifter avseende indikationen, för att noggrant kontrollera användningen utanför indikation av läkemedlet inom det nationella territoriet. Helst ska graviditetstestet, utfärdandet av receptet och utlämningen av läkemedlet ske samma dag. Lenalidomid ska ges ut till patienter i fertil ålder inom 7 dagar från receptdatumet. och efter det "negativa utfallet av graviditetstestet som utförts under medicinsk övervakning.
Ytterligare särskilda varningar och försiktighetsåtgärder vid användning
Kardiovaskulära sjukdomar
Hjärtinfarkt
Fall av hjärtinfarkt har observerats hos patienter som fått lenalidomid, särskilt hos personer med kända riskfaktorer, och inom de första 12 månaderna när de ges i kombination med dexametason. Patienter med kända riskfaktorer, inklusive de med tidigare trombos, bör övervakas noggrant och åtgärder bör vidtas för att försöka minimera alla modifierbara riskfaktorer (t.ex. rökning, hypertoni och hyperlipidemi).
Venösa och arteriella tromboemboliska händelser
Hos patienter med multipelt myelom är kombinationen av lenalidomid och dexametason förknippad med en ökad risk för venös tromboembolism (främst djup venetrombos och lungemboli) och arteriell tromboembolism (främst hjärtinfarkt och cerebrovaskulär händelse). Venös tromboembolism har observerats till en lägre omfattning med lenalidomid i kombination med melfalan och prednison vid nydiagnostiserat multipelt myelom och som monoterapi vid myelodysplastiska syndrom Se avsnitt 4.5 och 4.8.
Hos patienter med myelodysplastiska syndrom och mantelcellslymfom har behandling med enbart lenalidomid också associerats med en risk för venös tromboembolism (främst djup ventrombos och lungemboli), men i mindre utsträckning än hos patienter med multipelt myelom - se avsnitt 4.5 och 4.8.
Därför bör patienter med kända riskfaktorer för tromboemboli - inklusive en tidigare trombos - övervakas noggrant. Åtgärder bör vidtas för att försöka minimera alla modifierbara riskfaktorer (t.ex. rökning, högt blodtryck och hyperlipidemi). Hos dessa patienter kan samtidig administrering av erytropoetiska medel eller tidigare tromboemboliska händelser också öka risken för trombos. Det rekommenderas därför, hos patienter med multipelt myelom som tar lenalidomid och dexametason, att erytropoetiska medel eller andra medel som kan öka risken för trombos, t.ex. hormon ersättnings terapi. Om hemoglobinkoncentrationen ökar över 12 g / dl bör användningen av erytropoetiska medel avbrytas.
Patienter och läkare bör vara medvetna om behovet av att uppmärksamma tecken och symtom på tromboembolism. Patienter bör söka läkarvård om symtom som andfåddhet, bröstsmärta, svullnad i nedre eller övre extremiteter uppstår. För profylaktiska ändamål bör intag av antitrombotiska läkemedel rekommenderas, särskilt hos patienter med ytterligare trombotiska riskfaktorer. Beslutet att vidta profylaktiska antitrombotiska åtgärder bör fattas efter noggrann övervägning av riskfaktorerna för varje enskild patient.
Om patienten upplever någon tromboembolisk händelse ska behandlingen avbrytas och standardbehandling med antikoagulantia inledas. När patienten har stabiliserats på antikoagulation och alla komplikationer av den tromboemboliska händelsen har löst sig kan behandlingen med lenalidomid återupptas med den ursprungliga dosen efter en nytta-riskbedömning.Patienten bör fortsätta antikoagulationsbehandling under behandlingen. Behandling med lenalidomid.
Neutropeni och trombocytopeni
De viktigaste dosbegränsande toxiciteterna för lenalidomid inkluderar neutropeni och trombocytopeni. För att övervaka den möjliga förekomsten av cytopeni, bör ett komplett antal blodkroppar, inklusive antal vita blodkroppar inklusive differential, trombocytantal, hemoglobin och hematokrit, utföras vid baslinjen, en gång i veckan, under de första 8 veckorna av behandlingen. lenalidomid, och en gång i månaden därefter. Hos patienter med mantelcelllymfom bör övervakningsschemat vara varannan vecka i cykel 3 och 4 och i början av varje cykel därefter. En dosreduktion kan vara nödvändig (se avsnitt 4.2). Vid neutropeni bör läkaren överväga att använda tillväxtfaktorer vid patienthantering. Patienter bör rådas att rapportera feberepisoder omedelbart. Försiktighet rekommenderas vid samtidig administrering av lenalidomid med andra myelosuppressiva medel.
• Nydiagnostiserat multipelt myelom hos patienter som behandlats med lenalidomid i kombination med låg dos dexametason
Grad 4 neutropeni observerades i mindre utsträckning i lenalidomiden i kombination med lågdos dexametasonbehandlingsarmar jämfört med komparatorarmen (8,5% i Rd [kontinuerlig behandling] och Rd18 [behandling i 18 cykler om fyra veckor], jämfört med 15 % i melfalan / prednison / talidomid -armen, se avsnitt 4.8). Episoder av febril neutropeni av grad 4 överensstämde med jämförelsearmen (0,6% hos patienter som behandlades med lenalidomid / dexametason Rd och Rd18, jämfört med 0,7% hos patienter i melfalan / prednison / talidomid -armen, se avsnitt 4.8). Patienter bör rådas att rapportera feberepisoder omedelbart och dosreduktion kan behövas (se avsnitt 4.2).
Trombocytopeni av grad 3 eller 4 observerades i mindre utsträckning i Rd- och Rd18 -armarna än i komparatorarmen (8,1% respektive 11,1%). Patienter och läkare bör observera tecken och symtom på blödning, inklusive petechiae och epistaxis, särskilt hos patienter som genomgår samtidig behandling som kan framkalla blödning (se avsnitt 4.8, Blödningsstörningar).
• Nydiagnostiserat multipelt myelom hos patienter som behandlats med lenalidomid i kombination med melfalan och prednison
I kliniska studier på patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom är kombinationen av lenalidomid med melfalan och prednison associerad med en högre förekomst av grad 4 neutropeni (34,1% hos patienter i melfalan, prednison och lenalidomidarm följt av lenalidomid [MPR + R] och melfalan, prednison och lenalidomid följt av placebo [MPR + p], jämfört med 7,8% av patienterna som behandlats med MPp + p; se avsnitt 4.8). Grad 4 febrila neutropeniepisoder observerades inte ofta (1,7% hos patienter som behandlades med MPR + R / MPR + p, jämfört med 0,0% hos patienter som behandlats med MPp + p; se avsnitt 4.8).
Hos patienter med multipelt myelom är kombinationen av lenalidomid med melfalan och prednison associerad med en högre förekomst av trombocytopeni av grad 3 och grad 4 (40,4% hos patienter som behandlats med MMR + R / MMR + p, jämfört med 13,7% hos patienter som behandlats med MPp + p; se avsnitt 4.8) Patienter och läkare bör vara uppmärksamma på tecken och symtom på blödning, inklusive petechiae och epistaxis, särskilt hos patienter som behandlas samtidigt med läkemedel som ökar predisponeringen för blödning (se avsnitt 4.8, Blödningsstörningar).
• Multipelt myelom med minst en tidigare behandling
Hos patienter med multipelt myelom som får minst en tidigare behandling är kombinationen av lenalidomid och dexametason associerad med en högre förekomst av grad 4 neutropeni (5,1% av patienterna som behandlats med lenalidomid / dexametason jämfört med 0,6% av patienterna som behandlats med placebo / dexametason; Episoder av febril neutropeni grad 4 observerades sällan (hos 0,6% av patienterna som behandlats med lenalidomid / dexametason jämfört med 0,0% av patienterna som behandlats med placebo / dexametason; se avsnitt 4.8) Patienter bör rådas att rapportera feberepisoder omedelbart Dosminskning kan vara nödvändig (se avsnitt 4.2). Vid neutropeni bör läkare överväga att använda tillväxtfaktorer vid patienthantering.
Hos patienter med multipelt myelom är kombinationen av lenalidomid och dexametason associerad med en högre förekomst av trombocytopeni av grad 3 och grad 4 (9,9% respektive 1,4%, den högre förekomsten av trombocytopeni av grad 3). 3 och grad 4 (9,9% och 1,4% av patienterna som behandlats med lenalidomid / dexametason respektive 2,3% och 0,0% av patienterna som behandlats med placebo / dexametason; se avsnitt 4.8) Patienter och läkare bör övervaka tecken och symtom på blödning, inklusive petechiae och epistaxis, särskilt hos patienter behandlas samtidigt med läkemedel som kan framkalla blödning (se avsnitt 4.8, Blödningsstörningar).
• Myelodysplastiska syndrom
Hos patienter med myelodysplastiska syndrom är behandling med lenalidomid associerad med en högre förekomst av neutropeni av grad 3 och 4 och trombocytopeni än hos patienter som behandlats med placebo (se avsnitt 4.8).
• Mantelcelllymfom
Hos patienter med mantelcelllymfom är lenalidomidbehandling associerad med en högre förekomst av grad 3 och 4 neutropeni än hos patienter i kontrollarmen (se avsnitt 4.8).
Infektion med eller utan neutropeni
Patienter med multipelt myelom är benägna att utveckla infektioner, inklusive lunginflammation. En högre infektionshastighet observerades under behandling med lenalidomid i kombination med dexametason än med MPT. Grad ≥ 3 infektioner inträffade i samband med neutropeni hos mindre än en tredjedel av patienterna. Patienter med kända riskfaktorer för infektioner bör övervakas noggrant. Alla patienter bör rådas att omedelbart konsultera sin läkare vid det första tecknet på infektion (t.ex. hosta, feber, etc.) för att möjliggöra snabba ingripanden för att minska svårighetsgraden.
Njursvikt
Lenalidomid utsöndras väsentligt via njurarna. Därför bör särskild försiktighet iakttas vid val av dos hos patienter med nedsatt njurfunktion och övervakning av njurfunktionen är tillrådlig (se avsnitt 4.2).
Störningar i sköldkörteln
Fall av hypotyreos och hypertyreoidism har observerats. Innan behandlingen påbörjas rekommenderas optimal kontroll av komorbiditeter som påverkar sköldkörtelns funktion. Det rekommenderas att sköldkörtelns funktion övervakas vid baslinjen och under behandlingen.
Perifer neuropati
Lenalidomid är strukturellt besläktat med talidomid, vilket är känt för att orsaka svår perifer neuropati. Det var ingen ökning av perifer neuropati som observerades vid långvarig användning av lenalidomid för behandling av nydiagnostiserat multipelt myelom.
Tumörflare -reaktion och tumörlyssyndrom
Eftersom lenalidomid uppvisar anti-neoplastisk aktivitet kan komplikationer av tumörlyssyndrom (Tumörlyssyndrom, TLS). TLS och Tumörflare -reaktion (TFR) observerades vanligen hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi (CLL) och ovanligt observerad hos patienter med lymfom behandlade med lenalidomid. Fall av TLS med dödlig utgång har rapporterats under behandling med lenalidomid. Patienter med risk för TLS och TFR är de med hög tumörbörda före behandling. Försiktighet bör iakttas när lenalidomidbehandling inleds hos dessa patienter. Det rekommenderas att sådana patienter övervakas noggrant, särskilt under den första cykeln eller vid eskalering av doser, och att lämpliga försiktighetsåtgärder vidtas.Det har förekommit sällsynta rapporter om TLS hos patienter med MM som behandlats med lenalidomid, medan inga fall har rapporterats hos patienter med MDS behandlade med lenalidomid.
Tumörmassa
• Mantelcelllymfom
Lenalidomid rekommenderas inte för behandling av patienter med hög tumörbörda om alternativa behandlingsalternativ finns tillgängliga.
Tidig död
I studie MCL-002 fanns en övergripande tydlig ökning av tidiga dödsfall (inom 20 veckor). Patienter med hög tumörbörda vid baslinjen har högre risk för tidig död: det fanns 16/81 (20%) tidiga dödsfall i lenalidomidarmen och 2/28 (7%) tidiga dödsfall i kontrollarmen. Efter 52 veckor var motsvarande siffror 32/81 (40%) och 6/28 (21%) (se avsnitt 5.1).
Biverkningar
I studie MCL-002 under behandlingscykel 1, drogs 11/81 (14%) patienter med hög tumörbörda bort från lenalidomidbehandling, jämfört med 1/28 (4%) i kontrollgruppen. Huvudorsaken till att behandlingen avbryts för patienter med hög tumörbörda under behandlingscykel 1 i lenalidomid -armen berodde på biverkningar, 7/11 (64%).
Patienter med hög tumörbörda bör därför noggrant övervakas för biverkningar (se avsnitt 4.8), inklusive eventuella tecken på Tumörflare -reaktion (TFR). För dosjusteringar vid TFR, se avsnitt 4.2.
En förhöjd tumörmassa definierades som minst en skada ≥ 5 cm i diameter eller 3 skador ≥ 3 cm.
Tumörflare -reaktion
• Mantelcelllymfom
Noggrann övervakning och utvärdering för TFR rekommenderas. Patienter med förhöjt MIPI (Mantel Cell Lymphoma International Prognostic Index) vid diagnos eller sjukdom som kännetecknas av stora tumörmassor (minst en skada som är ≥ 7 cm i längsta diametern) vid baslinjen kan vara i riskzonen för TFR. där Tumörflare -reaktion kan simulera sjukdomsprogression (PD). Patienter i studier MCL-002 och MCL-001 som upplevde grad 1 och 2 TFR behandlades med kortikosteroider, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och / eller narkotiska analgetika för hantering av symptom på TFR. Beslutet att anta terapeutiska åtgärder för TFR måste fattas efter en "noggrann klinisk utvärdering av den enskilda patienten (se avsnitt 4.2).
Allergiska reaktioner
Fall av allergiska / överkänslighetsreaktioner har rapporterats hos patienter som behandlats med lenalidomid (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas att noggrant övervaka patienter som tidigare haft allergiska reaktioner mot talidomid eftersom en möjlig korsreaktion mellan lenalidomid och talidomid har rapporterats i litteraturen.
Svåra hudreaktioner
Fall av SSJ och NET har rapporterats. Behandling med lenalidomid ska avbrytas vid exfoliativ eller bullig utslag, eller om SSJ eller NET misstänks, och bör inte återupptas efter avbrott på grund av dessa reaktioner. Avbrott eller avbrott av lenalidomid bör övervägas för andra former av hudreaktioner beroende på deras svårighetsgrad.Patienter med tidigare utslag i samband med talidomidbehandling bör inte få lenalidomid.
Laktosintolerant
Revlimid kapslar innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.
Oanvända kapslar
Patienter bör rådas att aldrig ge detta läkemedel till andra människor och att lämna oanvända kapslar till apotekaren vid behandlingens slut.
Andra primära tumörer
En ökning av andra primära tumörer (Andra primären Malignitet, SPM) hos myelompatienter som tidigare behandlats med lenalidomid / dexametason (3,98 per 100 personår) kontra kontroller (1,38 per 100 personår). Icke-invasiva SPM består av basalceller eller skivepitelcancer.
De flesta invasiva SPM var fasta tumörer.
I kliniska studier på nydiagnostiserade multipla myelompatienter som inte var berättigade till transplantation observerades en 4,9-faldig ökning av förekomsten av hematologiskt PMS (fall av AML, MDS) hos patienter som behandlats med lenalidomid i kombination med melfalan och prednison till progression (1,75 per 100 personår), jämfört med melfalan i kombination med prednison (0,36 per 100 per personår).
En 2,12-faldig ökning av förekomsten av fast SPM observerades hos patienter behandlade med lenalidomid (9 cykler) i kombination med melfalan och prednison (1,57 per 100 personår), jämfört med melfalan i kombination med prednison (0,74 per 100 per år personår).
Hos patienter som behandlats med lenalidomid i kombination med dexametason fram till progression eller i 18 månader ökade inte incidensen av hematologiskt PMS (0,16 per 100 personår) jämfört med talidomid i kombination med melfalan och prednison (0,79 per 100 personår) .
En 1,3-faldig ökning av förekomsten av fast PMS observerades hos patienter behandlade med lenalidomid i kombination med dexametason fram till progression eller i 18 månader (1,58 per 100 personår) jämfört med talidomid i kombination med melfalan och prednison (1,19 per 100 personår).
I kliniska prövningar på nydiagnostiserade multipla myelompatienter som är berättigade till transplantation har en ökad incidens av hematologiskt PMS observerats hos patienter som behandlats med lenalidomid omedelbart efter högdosering av melfalan och autolog stamcellstransplantation (Autolog stamcellstransplantation, ASCT), jämfört med placebobehandlade patienter (1,27 till 1,56 respektive 0,46 till 0,53 per 100 personår). Fall av maligna B-cellstumörer (inklusive Hodgkins lymfom) som observerats i kliniska prövningar var hos patienter som behandlades med lenalidomid efter ASCT-inställningen.
Risken för hematologisk PMS bör övervägas innan behandling med Revlimid påbörjas i kombination med melfalan eller under perioden omedelbart efter högdosmelfalan och ASCT. Läkare bör noggrant utvärdera patienter före och under behandlingen, med standardcancer -screening för PMS, och inleda behandling enligt anvisningar.
Progress till akut myeloisk leukemi (AML) vid myelodysplastiskt syndrom (MDS) i riskzonen låg eller mellanliggande-1
• Karyotype
Baslinjevariabler inklusive komplexa cytogenetiska abnormiteter är associerade med progression till AML hos transfusionsberoende försökspersoner med isolerad 5q-borttagningsabnormalitet. I en kombinerad analys av två kliniska studier som utförts med Revlimid i MDS med låg eller medelhög risk, hade personer med komplexa cytogenetiska abnormiteter den högsta kumulativa risken för progression till AML uppskattad till 2 år (38,6%). Uppskattad 2-årig progression till AML hos patienter med isolerad 5q -deletionsavvikelse var 13,8%, jämfört med 17,3% för patienter med isolerad 5q -deletionsavvikelse och en "ytterligare cytogenetisk abnormitet.
Följaktligen är nytta / risk -förhållandet för Revlimid okänt när MDS är associerat med isolerad 5q -borttagningsabnormalitet och komplexa cytogenetiska abnormiteter.
• TP53 -status
En TP53-mutation förekommer hos 20-25% av MDS-patienter med lågrisk 5q isolerad borttagningsanomali och är förknippad med en högre risk för progression till AML. I en "post-hoc-analys av en klinisk studie (MDS-004) utförd med Revlimid i låg- eller medelhög risk för MDS, var den uppskattade 2-åriga progressionshastigheten till AML 27,5% hos patienter med positiv IHC-p53 (1 % avstängning av stark nukleär färgning, med användning av immunhistokemisk utvärdering av p53-protein som surrogat för TP53-mutationsstatus) och 3,6% hos patienter med IHC-p53 negativ (p = 0,0038) (se avsnitt 4.8).
Progress till andra maligniteter vid mantelcelllymfom
Vid mantelcelllymfom är AML, maligna B-celltumörer och icke-melanom hudcancer (NMSC) potentiella risker.
Leverstörningar
Fall av leversvikt, inklusive dödlig utgång, har observerats hos patienter som behandlats med lenalidomid i kombinationsterapi: akut leversvikt, toxisk hepatit, cytolytisk hepatit, kolestatisk hepatit och blandad cytolytisk / kolestatisk hepatit. Mekanismerna för allvarlig läkemedelsinducerad hepatotoxicitet är fortfarande okända, även om riskfaktorer i vissa fall kan vara redan existerande virussjukdom, förhöjda leverenzymer vid baslinjen och eventuellt behandling med antibiotika.
Abnormaliteter i leverfunktionstester observerades vanligen och var i allmänhet asymptomatiska och reversibla när behandlingen avbröts. När parametrarna har återgått till utgångsvärdena kan behandling med en lägre dos övervägas.
Lenalidomid utsöndras via njuren. Det är viktigt att justera dosen hos patienter med njurinsufficiens för att undvika att nå plasmanivåer som kan öka risken för viktigare hematologiska biverkningar eller hepatotoxicitet. Övervakning av leverfunktion rekommenderas, särskilt vid tidigare eller samtidig viral leverinfektion eller när lenalidomid administreras i kombination med läkemedel som är kända för att vara associerade med nedsatt leverfunktion.
Patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom
Det var en högre grad av intolerans (grad 3 eller 4 biverkningar, allvarliga biverkningar, avbrott i behandlingen) hos patienter> 75 år, ISS -stadium (International Staging System) III, prestandastatus (PS) ≤ 2 bedömt enligt ECOG -kriterier (Eastern Cooperative Oncology Group) eller CLcr
Grå starr
Katarakt har observerats oftare hos patienter som behandlats med lenalidomid i kombination med dexametason, särskilt när de används under en längre period. Det rekommenderas att regelbundet övervaka den visuella förmågan.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion -
Erytropoetiska medel eller andra medel som kan öka risken för trombos, såsom hormonersättningsterapi, bör användas med försiktighet hos patienter med multipelt myelom som tar lenalidomid och dexametason (se avsnitt 4.4 och 4.8). tar lenalidomid och dexametason (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Orala preventivmedel
Inga interaktionsstudier har gjorts med orala preventivmedel. Lenalidomid är inte en enzyminducerare. I en studio in vitro utförd med humana hepatocyter, lenalidomid, testade vid olika koncentrationer, inducerade inte CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 / 5. Om lenalidomid administreras ensamt förväntas därför ingen induktion som leder till minskad effekt av läkemedel, inklusive hormonella preventivmedel. Emellertid är dexametason känt för att vara en svag till måttlig inducerare av CYP3A4 och sannolikt att påverka andra enzymer och transportproteiner. Det är inte uteslutet att effekten av orala preventivmedel kan minska under behandlingen.
Effektiva åtgärder måste vidtas för att undvika graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6).
Warfarin
Samtidig administrering av 10 mg upprepade doser lenalidomid hade ingen effekt på farmakokinetiken för engångsdoser för R- och S-warfarin. Samtidig administrering av en enda 25 mg dos warfarin hade ingen effekt på lenalidomids farmakokinetik. Det är dock inte känt om det finns en "interaktion under" klinisk användning (samtidig behandling med dexametason). Dexametason är en svag till måttlig enzyminducerare och dess effekter på warfarin är okända. Noggrann övervakning av warfarinkoncentrationen rekommenderas under behandlingen.
Digoxin
Samtidig administrering av lenalidomid 10 mg / dag ökade plasmakoncentrationen av digoxin med 14% (0,5 mg, engångsdos) med ett CI (konfidensintervall) på 90% [0,52% -28,2%]. Det är inte känt om effekten skulle skilja sig åt i den terapeutiska situationen (högre doser lenalidomid och samtidig behandling med dexametason). Därför rekommenderas övervakning av digoxinkoncentrationen under behandling med lenalidomid.
Statiner
När statiner administreras med lenalidomid finns det en ökad risk för rabdomyolys, vilket helt enkelt kan vara additivt. Förbättrad klinisk och laboratorieövervakning är motiverad, särskilt under de första veckorna av behandlingen.
Dexametason
Samtidig administrering av enstaka eller flera doser dexametason (40 mg / dag) har ingen kliniskt relevant effekt på flerdosfarmakokinetiken för lenalidomid (25 mg / dag).
Interaktioner med P-glykoprotein (P-gp) -hämmare
In vitro, Lenalidomid är ett substrat för P-gp, men är inte en P-gp-hämmare. Samtidig administrering av flera doser av den potenta P-gp-hämmaren kinidin (600 mg, två gånger dagligen) eller den måttligt verkande P-gp-hämmaren / substratet temsirolimus (25 mg) har ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för lenalidomid (25 mg) Samtidig administrering av lenalidomid förändrar inte farmakokinetiken för temsirolimus.
04.6 Graviditet och amning -
Kvinnor i fertil ålder / preventivmedel hos män och kvinnor
Kvinnor i fertil ålder måste använda effektivt preventivmedel. Om graviditet inträffar under behandling med lenalidomid, ska behandlingen avbrytas och patienten ska gå till en specialist eller erfaren inom teratologi som kan bedöma situationen och ge ett yttrande. Om partnern till en manlig patient som tar lenalidomid är gravid, bör partnern rådas att gå till en specialistläkare eller läkare med erfarenhet av teratologi som kan bedöma situationen och ge ett yttrande.
Under behandlingen förekommer lenalidomid på extremt låga nivåer av sperma och kan inte detekteras hos sperma hos friska försökspersoner 3 dagar efter att läkemedlet avbrutits (se avsnitt 5.2). Som en försiktighetsåtgärd och med beaktande av särskilda patientpopulationer med en förlängd elimineringstid, till exempel patienter med nedsatt njurfunktion, bör alla manliga patienter som tar lenalidomid använda kondom under hela behandlingstiden, under dosstopp och upp till en vecka efter avslutad behandling om din partner är gravid eller i fertil ålder och använder inga preventivmetoder.
Graviditet
Lenalidomid är strukturellt besläktat med talidomid, en aktiv substans med känd teratogen effekt hos människor, vilket orsakar allvarliga livshotande fosterskador.
Lenalidomid inducerade missbildningar hos apor liknande dem som beskrivs för talidomid (se avsnitt 5.3). Därför förväntas en teratogen effekt av lenalidomid, och lenalidomid är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).
Matdags
Eftersom det inte är känt om lenalidomid utsöndras i bröstmjölk, rekommenderas att amningen avbryts under behandlingen med lenalidomid.
Fertilitet
En fertilitetsstudie utförd på råttor med doser av lenalidomid upp till 500 mg / kg (cirka 200 till 500 gånger doserna 25 mg respektive 10 mg, som används hos människor och beräknat baserat på kroppsyta), visade inga negativa effekter på fertilitet eller maternell toxicitet.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner -
Lenalidomide har en mild eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet, yrsel, sömnighet, yrsel och dimsyn har rapporterats under behandling med lenalidomid. Försiktighet rekommenderas därför när du kör fordon eller använder maskiner.
04.8 Biverkningar -
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Nydiagnostiserat multipelt myelom hos patienter behandlade med lenalidomid i kombination med lågdos dexametason
De vanligaste (≥ 5%) allvarliga biverkningarna med lenalidomid i kombination med låg dos dexametason (Rd och Rd18), jämfört med melfalan, prednison och talidomid (MPT), var:
• Lunginflammation (9,8%)
• Njursvikt (inklusive akut) (6,3%)
Biverkningar som observerades oftare med Rd eller Rd18 än med MPT var: diarré (45,5%), trötthet (32,8%), ryggsmärta (32,0%), asteni (28,2%), sömnlöshet (27,6%), utslag (24,3%) , minskad aptit (23,1%), hosta (22,7%), pyrexi (21,4%) och muskelspasmer (20,5%).
Nydiagnostiserade multipla myelompatienter behandlade med lenalidomid i kombination med melfalan och prednison
De vanligaste allvarliga biverkningarna (≥ 5%) med melfalan, prednison och lenalidomid följt av underhållsbehandling med lenalidomid (MPR + R) eller melfalan, prednison och lenalidomid följt av placebo (MPR + p), jämfört med melfalan, prednison och placebo följt av placebo (MPp + p) var:
• Febral neutropeni (6,0%)
• Anemi (5,3%)
Biverkningarna som observerades oftare med MPR + R eller MPR + p än med MPp + p var: neutropeni (83,3%), anemi (70,7%), trombocytopeni (70,0%), leukopeni (38, 8%), förstoppning (34,0) %), diarré (33,3%), utslag (28,9%), feber (27,0%), perifert ödem (25,0%), hosta (24,0%), minskad aptit (23,7%) och asteni (22,0%).
Multipelt myelom med minst en tidigare behandling
I två fas III placebokontrollerade studier exponerades 353 patienter med multipelt myelom för kombinerad lenalidomid / dexametasonbehandling och 351 för kombinerad placebo / dexametasonbehandling.
De allvarligaste biverkningarna som observerades oftare med lenalidomid / dexametasonkombinationen än med placebo / dexametasonkombinationen var:
• Venös tromboembolism (djup venetrombos, lungemboli) (se avsnitt 4.4)
• Grad 4 neutropeni (se avsnitt 4.4).
De biverkningar som förekom oftare med lenalidomid och dexametason, jämfört med placebo och dexametason, när de kombinerade kliniska prövningar med multipelt myelom (MM-009 och MM-010), var trötthet (43,9%), neutropeni (42,2%), förstoppning ( 40,5%), diarré (38,5%), muskelkramper (33,4%), anemi (31,4%), trombocytopeni (21,5%) och utslag (21, 2%).
Myelodysplastiska syndrom
Den övergripande säkerhetsprofilen för Revlimid hos patienter med myelodysplastiska syndrom baseras på data från totalt 286 patienter som ingår i en fas II- och en fas III -studie (se avsnitt 5.1). I fas II behandlades alla 148 patienter med lenalidomidbehandling. I fas III-studien behandlades 69 patienter med lenalidomid 5 mg, 69 patienter behandlades med lenalidomid 10 mg och 67 patienter fick placebo under den dubbelblinda fasen av studien.
De flesta biverkningar tenderade att inträffa under de första 16 veckorna av lenalidomidbehandling.
Allvarliga biverkningar inkluderar:
• Venös tromboembolism (djup venetrombos, lungemboli) (se avsnitt 4.4)
• Neutropeni av grad 3 eller 4, febernutropeni och trombocytopeni av grad 3 eller 4 (se avsnitt 4.4).
De vanligaste biverkningarna som förekom oftare i lenalidomidgrupperna än i kontroll (placebo) i fas III -studien var neutropeni (76,8%), trombocytopeni (46,4%)., Diarré (34,8%), förstoppning ( 19,6%), illamående (19,6%), klåda (25,4%), utslag (18,1%), trötthet (18,1%) och muskelspasmer (16,7%).
Mantelcelllymfom
Den övergripande säkerhetsprofilen för Revlimid hos patienter med mantelcelllymfom är baserad på data från 254 patienter som ingår i en randomiserad, kontrollerad fas II-studie, MCL-002 (se avsnitt 5.1).
Dessutom inkluderades de biverkningar (ADR) som observerades i den stödjande studien MCL-001 i tabell 3.
De vanligaste allvarliga biverkningarna i studie MCL-002 (med en skillnad på minst 2 procentenheter) i lenalidomidarmen kontra kontrollarmen var:
• Neutropeni (3,6%)
• Lungemboli (3,6%)
• Diarré (3,6%)
De vanligast observerade biverkningarna som förekom oftare i lenalidomidarmen än i kontrollarmen i studie MCL-002 var neutropeni, (50,9%), anemi (28,7%), diarré (22, 8%), trötthet (21,0%) , förstoppning (17,4%), pyrexi (16,8%) och utslag (inklusive allergisk dermatit) (16,2%).
I studie MCL-002 fanns en övergripande tydlig ökning av tidiga dödsfall (inom 20 veckor). Patienter med hög tumörbörda vid baslinjen har högre risk för tidig död: 16/81 (20%) tidiga dödsfall i lenalidomidarmen och 2/28 (7%) tidiga dödsfall i kontrollarmen. Efter 52 veckor var motsvarande siffror 32/81 (39,5%) och 6/28 (21%) (se avsnitt 5.1).
Under behandlingscykel 1 avbröts 11/81 (14%) patienter med hög tumörbörda från lenalidomidbehandling, jämfört med 1/28 (4%) i kontrollgruppen. Huvudorsaken till att behandlingen avbryts för patienter med hög tumörbörda under behandlingscykel 1 i lenalidomid -armen berodde på biverkningar, 7/11 (64%).
En förhöjd tumörmassa definierades som minst en skada ≥ 5 cm i diameter eller 3 skador ≥ 3 cm.
Sammanfattning av biverkningar
Sammanfattningstabell för kombinationsbehandling
Biverkningar som observerats hos patienter som behandlats för multipelt myelom listas nedan efter organklass och frekvens. Inom varje frekvensklass listas biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.Frekvenser definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100,
Följande tabell sammanställdes baserat på data som samlats in under multipla myelomstudier med kombinationsbehandling. Data har inte uppdaterats med hänsyn till den längre behandlingstiden i de lenalidomidinnehållande armarna fortsatte fram till sjukdomsprogression, jämfört med jämförararmarna i de avgörande multipla myelomstudierna (se avsnitt 5.1).
Biverkningar placerades i lämplig kategori i tabellen nedan, enligt den högsta incidensen som observerats i någon av de avgörande kliniska studierna.
Tabell 1: Biverkningar rapporterade i kliniska prövningar på patienter med multipelt myelom som behandlats med lenalidomid i kombination med dexametason eller med melfalan och prednison
^ Se avsnitt 4.8 Beskrivning av utvalda biverkningar
* Squamous cell hudcancer observerades i kliniska prövningar på myelompatienter som tidigare behandlats med lenalidomid / dexametason jämfört med kontroller
** Squamous cell skin cancer observerades i en klinisk studie på nydiagnostiserade myelompatienter med lenalidomid / dexametason jämfört med kontroller
Sammanfattningstabell för monoterapi
Biverkningar som observerats hos patienter som behandlats för myelodysplastiska syndrom och mantelcelllymfom listas nedan efter systemorganklass och frekvens.
Inom varje frekvensklass listas biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.Frekvensen definieras som: mycket vanligt (≥ 1/10), vanligt (≥ 1/100,
Följande tabeller har sammanställts baserat på data som samlats in under de viktigaste monoterapistudierna för myelodysplastiska syndrom och mantelcelllymfom.
Biverkningar placerades i lämplig kategori i följande tabeller, enligt den högsta incidensen som observerats i någon av de avgörande kliniska studierna.
Tabell 2: Biverkningar rapporterade i kliniska prövningar på patienter med myelodysplastiska syndrom behandlade med lenalidomid
^ Se avsnitt 4.8 Beskrivning av utvalda biverkningar
♦ Biverkningar observerade som allvarliga i kliniska prövningar av myelodysplastiska syndrom.
≈ Stämningsförändring observerades som en vanlig allvarlig biverkning i fas III myelodysplastiska syndromstudien; rapporterades inte som en grad 3 eller 4 biverkning.
Algoritm som tillämpas för produktresumé: Alla biverkningar (ADR) som fångas av fas III -studiealgoritmen ingår i den europeiska produktresumén. För dessa biverkningar utfördes en ytterligare kontroll av frekvensen av biverkningar som erhållits av fas II -studiealgoritmen och om frekvensen av biverkningar i fas II -studien var högre än den som registrerades i fas III -studien inkluderades händelsen i den europeiska HLR vid den frekvens som observerades i fas II -studien.
Algoritm tillämpad för myelodysplastiska syndrom:
• Fas III-studie av myelodysplastiska syndrom (dubbelblind säkerhetspopulation, skillnad mellan lenalidomid 5/10 mg och placebo för initial dosering med förekomst hos minst 2 patienter))
o Alla biverkningar som inträffar under behandlingen hos ≥ 5% av patienterna som behandlats med lenalidomid och en skillnad på minst 2% i procent mellan lenalidomid och placebo
o Alla grad 3 eller 4 biverkningar som inträffar under behandlingen hos 1% av patienterna som behandlats med lenalidomid och en skillnad på minst 1% i procent mellan lenalidomid och placebo
o Alla allvarliga biverkningar som inträffar under behandlingen hos 1% av patienterna som behandlats med lenalidomid och en skillnad på minst 1% i procent mellan lenalidomid och placebo
• Fas II -studie om myelodysplastiska syndrom
o Alla biverkningar som inträffar under behandlingen hos ≥ 5% av patienterna som behandlats med lenalidomid o Alla biverkningar av grad 3 eller 4 som uppträder under behandlingen hos 1% av patienterna som behandlats med lenalidomid o Alla allvarliga biverkningar som uppstår under behandlingen hos 1% av patienterna som behandlats med lenalidomid
Tabell 3: Biverkningar rapporterade i kliniska prövningar på patienter med mantelcelllymfom behandlade med lenalidomid
^ Se avsnitt 4.8 Beskrivning av utvalda biverkningar
♦ Biverkningar observerade som allvarliga i kliniska prövningar av mantelcelllymfom.
Algoritm tillämpad för mantelcelllymfom:
• Fas II -kontrollerad studie av mantelcelllymfom
o Alla biverkningar som inträffar under behandlingen hos ≥ 5% av patienterna i lenalidomidarmen och en skillnad på minst 2% i procent mellan lenalidomid och kontrollarm
o Alla grad 3 eller 4 biverkningar som inträffar under behandling hos ≥ 1% av patienterna i lenalidomidarmen och en skillnad på minst 1,0% i procent mellan lenalidomid och kontrollarm
o Alla allvarliga biverkningar som inträffar under behandling hos ≥ 1% av patienterna i lenalidomidarmen och en skillnad på minst 1,0% i procent mellan lenalidomid och kontrollarm
• Enarms fas II-studie av mantelcelllymfom
o Alla biverkningar som inträffar under behandlingen hos ≥ 5% av patienterna
o Alla biverkningar av grad 3 eller 4 som inträffar under behandlingen rapporteras hos 2 eller fler patienter
Sammanfattningstabell över biverkningar efter marknadsföring
Utöver de ovannämnda biverkningarna som identifierats från de avgörande kliniska studierna har följande tabell sammanställts baserat på data som samlats in efter marknadsföring.
Tabell 4: Biverkningar rapporterade vid användning efter marknadsföring hos patienter som behandlats med lenalidomid
^ Se avsnitt 4.8 Beskrivning av utvalda biverkningar
Beskrivning av utvalda biverkningar
Teratogenicitet
Lenalidomid är strukturellt besläktat med talidomid, en aktiv substans med känd teratogen effekt hos människor, vilket orsakar allvarliga livshotande fosterskador Lenalidomid inducerade missbildningar hos apor som liknar de som beskrivs för talidomid (se avsnitt 4.6 och 5.3). förväntas hos människor under graviditeten.
Neutropeni och trombocytopeni
• Nydiagnostiserade patienter med multipelt myelom behandlade med lenalidomid i kombination med låg dos dexametason
Hos patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom är kombinationen av lenalidomid med lågdos dexametason associerad med en minskad förekomst av neutropeni av grad 4 (8,5% i Rd och Rd18, jämfört med 15% i MPT). Febril neutropeni Grad 4 observerades sällan (0,6%, jämfört med 0,7% i MPT).
Hos patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom är kombinationen av lenalidomid med lågdos dexametason associerad med en minskad förekomst av grad 3 och 4 trombocytopeni (8,1% i Rd och Rd18, jämfört med 11% i MPT).
• Nydiagnostiserade multipla myelompatienter behandlade med lenalidomid i kombination med melfalan och prednison
Hos patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom är kombinationen av lenalidomid med melfalan och prednison associerad med en högre förekomst av neutropeni av grad 4 (34,1% i MMR + R / MPR + p, jämfört med 7,8% i MPp + p) En högre förekomst av febril grad 4 neutropeni observerades (1,7% i MPR + R / MPR + p, jämfört med 0,0% i MPp + p).
Hos patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom är kombinationen av lenalidomid med melfalan och prednison associerad med en högre förekomst av grad 3 och grad 4 trombocytopeni (40,4% hos patienter behandlade med MMR + R / MMR + p, jämfört med 13,7% hos patienter behandlas med MPp + p).
• Multipelt myelom med minst en tidigare behandling
Hos patienter med multipelt myelom är kombinationen av lenalidomid och dexametason associerad med en högre förekomst av neutropeni av grad 4 (5,1% av patienterna som behandlats med lenalidomid / dexametason kontra 0,6% av placebo / dexametasonbehandlade episoder av grad 4 febril neutropeni observerades sällan ( hos 0,6% av patienterna som behandlats med lenalidomid / dexametason kontra 0,0% av patienterna som behandlats med placebo / dexametason).
Hos patienter med multipelt myelom är kombinationen av lenalidomid och dexametason associerad med en högre förekomst av trombocytopeni av grad 3 och grad 4 (hos 9,9% och 1,4% av patienterna som behandlats med lenalidomid / dexametason, jämfört med 2,3% respektive 0,0% av patienter som behandlats med placebo / dexametason).
• Myelodysplastiska syndrom
Hos patienter med myelodysplastiska syndrom är lenalidomid associerat med en högre förekomst av grad 3 eller 4 neutropeni (74,6% av lenalidomidbehandlade patienter jämfört med 14,9% av placebobehandlade patienter i fas III-studien). Grad 3 eller 4 febrila neutropeni -episoder observerades hos 2,2% av patienterna som behandlades med lenalidomid jämfört med 0,0% av patienterna som behandlades med placebo. Lenalidomid är associerat med en högre förekomst av grad 3 eller 4 trombocytopeni (37% hos lenalidomidbehandlade patienter jämfört med 1,5% hos placebobehandlade patienter i fas III-studien).
• Mantelcelllymfom
Hos patienter med mantelcelllymfom är lenalidomid associerat med en högre förekomst av grad 3 eller 4 neutropeni (43,7% av patienterna som behandlats med lenalidomid jämfört med 33,7% av patienterna i kontrollarmen i fas III -studien). Grad 3 eller 4 febrila neutropeni -episoder observerades hos 6,0% av patienterna som behandlades med lenalidomid jämfört med 2,4% av patienterna i kontrollarmen.
Venös tromboembolism
En ökad risk för djup ventrombos (DVT) och lungemboli (PE) är förknippad med användning av lenalidomid och dexametason hos patienter med multipelt myelom och, i mindre utsträckning, hos patienter som behandlats med melfalan och prednison eller som monoterapi hos patienter med myelodysplastiskt och mantelcelllymfom behandlat med lenalidomid (se avsnitt 4.5) Hos dessa patienter kan samtidig administrering av erytropoetiska medel eller tidigare DVT -historia också öka risken för trombos.
Hjärtinfarkt
Fall av hjärtinfarkt har observerats hos patienter som får lenalidomid, särskilt hos patienter med kända riskfaktorer.
Blödningsstörningar
Blödningssjukdomar listas under olika klassificeringar baserade på organet som berörs: patologier i blodet och lymfsystemet; nervsystemets patologier (intrakraniell blödning); andnings-, bröstkorgs- och mediastinala patologier (epistaxis); gastrointestinala patologier (gingivalblödning, hemorrhoidal blödning, rektal blödning); njur- och urinpatologier (hematuri); trauma, förgiftning och förfarandekomplikationer (kontusion); vaskulära patologier (ekymos).
Allergiska reaktioner
Fall av allergiska / överkänslighetsreaktioner har rapporterats. En möjlig korsreaktion mellan lenalidomid och talidomid har rapporterats i litteraturen.
Svåra hudreaktioner
Fall av SSJ och NTE har rapporterats. Patienter med tidigare utslag i samband med talidomid tidigare bör inte få lenalidomid.
Andra primära tumörer
* I kliniska prövningar på myelompatienter som tidigare behandlats med lenalidomid / dexametason kontra kontroller, som huvudsakligen består av cancer i basalceller eller skivepitelceller.
Akut myeloid leukemi
• Multipelt myelom
I kliniska prövningar med nydiagnostiserat multipelt myelom har fall av AML observerats hos patienter som behandlats med lenalidomid i kombination med melfalan, eller kort efter hög dos melfalan och ASCT (se avsnitt 4.4). Denna ökning observerades inte i kliniska prövningar på nydiagnostiserade multipla myelompatienter som behandlats med lenalidomid i kombination med låg dos dexametason, jämfört med talidomid i kombination med melfalan och prednison.
• Myelodysplastiska syndrom
Baslinjevariabler inklusive komplexa cytogenetiska abnormiteter och TP53-mutation är associerade med progression till AML hos transfusionsberoende försökspersoner med isolerad 5q-deletionsavvikelse (se avsnitt 4.4). Den kumulativa risken för progression till AML uppskattad till 2 år var 13,8% hos patienter med isolerad 5q -deletionsabnormalitet, jämfört med 17,3% för patienter med isolerad 5q -deletionsavvikelse och en "ytterligare cytogenetisk abnormitet., Och 38,6% hos patienter med komplex karyotyp.
I en "post-hoc-analys av en klinisk studie utförd med Revlimid i myelodysplastiska syndrom, var den uppskattade 2-åriga progressionshastigheten till AML 27,5% hos IHC-p53-positiva patienter och 3,6% hos IHC-p53-positiva patienter. IHC- p53-negativ (p = 0,0038). I IHC-p53-positiva patienter observerades en lägre grad av progression till AML bland dem som uppnådde transfusionsoberoende svar (11,1%), jämfört med icke-svarande (34,8%).
Leverstörningar
Följande biverkningar efter marknadsföring har observerats (frekvens ej känd): akut leversvikt och kolestas (båda livshotande), toxisk hepatit, cytolytisk hepatit, blandad cytolytisk / kolestatisk hepatit.
Rabdomyolys
Sällsynta fall av rabdomyolys har observerats, några av dem när lenalidomid administrerades med ett statin.
Störningar i sköldkörteln
Fall av hypotyreos och hypertyreoidism har observerats (se avsnitt 4.4 Sköldkörtelrubbningar).
Tumörflare -reaktion och tumörlyssyndrom
I studie MCL-002 upplevde cirka 10% av patienterna som behandlades med lenalidomid TFR, jämfört med 0% i kontrollarmen. De flesta händelser inträffade i cykel 1, alla bedömdes vara behandlingsrelaterade, och de flesta rapporterna var grad 1 eller 2. Patienter med högt MIPI vid diagnos och sjukdom som kännetecknas av stora tumörmassor (minst en skada som är ≥ 7 cm i längsta diametern ) vid baslinjen kan vara i riskzonen för TFR. I studie MCL-002 rapporterades TLS för en patient i var och en av de två behandlingsarmarna. I MCL-001-stödstudien upplevde cirka 10% av försökspersonerna TFR; alla rapporter var av grad 1 eller 2 i svårighetsgrad och alla bedömdes vara behandlingsrelaterade. De flesta händelser inträffade i cykel 1. Det fanns inga rapporter om TLS i studie MCL-001 (se avsnitt 4.4).
Gastrointestinala störningar
Gastrointestinala perforationer, som kan leda till septiska komplikationer och kan vara associerade med ett dödligt utfall, har observerats under behandling med lenalidomid.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av läkemedlets nytta / riskbalans.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet. I "bilaga V .
04.9 Överdosering -
Det finns ingen specifik erfarenhet av behandling av överdosering av lenalidomid hos patienter, även om vissa dosstudier utsattes för doser upp till 150 mg och i enkeldosstudier utsattes vissa patienter för doser upp till 400. mg. I dessa studier var dosbegränsande toxicitet väsentligen hematologisk. Vid överdosering rekommenderas stödjande behandling.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER -
05.1 "Farmakodynamiska egenskaper -
Farmakoterapeutisk grupp: andra immunsuppressiva medel.
ATC -kod: L04 AX04.
Handlingsmekanism
Lenalidomids verkningsmekanism inkluderar anti-neoplastiska, antiangiogena, pro-erytropoetiska och immunmodulerande egenskaper. Specifikt hämmar lenalidomid spridningen av specifika hematopoetiska tumörceller (inklusive cancerplasmaceller i MM och de med kromosom 5-deletion). förbättrar T-cellförmedlad immunitet och naturliga mördare (NK) -celler och ökar antalet NKT-celler; hämmar angiogenes genom att blockera migration och vidhäftning av endotelceller och bildandet av mikrokärl; ökar produktionen av fetalt hemoglobin med CD34 + hematopoetiska stamceller och hämmar produktionen av proinflammatoriska cytokiner (t.ex. TNF-α och IL-6) av monocyter.
Vid MDS med isolerad 5 -deletionsanomali har lenalidomid visat sig selektivt hämma den onormala klonen, vilket ökar apoptos av Del (5q) -celler.
Lenalidomid binder direkt till cereblon, en komponent i ett cullin-RING E3 ubiquitin ligas enzymkomplex, som inkluderar deoxyribonukleinsyra (DNA) skador som bindande protein 1 (DDB1,DNA-skada-bindande protein-1), cullin 4 (CUL4) och avlivningsregulator 1 (Roc1). I närvaro av lenalidomid binder cereblon till substratproteinerna Aiolos och Ikaros, som är lymfoida transkriptionsfaktorer, vilket orsakar deras ubiquitination och efterföljande nedbrytning, med påföljande cytotoxiska och immunmodulerande effekter.
Klinisk effekt och säkerhet
Lenalidomid har utvärderats i två fas III -studier i nyligen diagnostiserat multipelt myelom och i två fas III -studier vid återfall av eldfast multipelt myelom, såsom beskrivs nedan.
Mig Och L eller m en nydiagnostiserad multipel
Lenalidomid i kombination med dexametason hos patienter som inte är berättigade till stamcellstransplantation
Effekten och säkerheten för lenalidomid utvärderades i en multicenter, randomiserad, öppen, trearmig fas III-studie (MM-020) hos patienter som var 65 år eller äldre eller, om de var under 65 år, som var inte berättigade till stamcellstransplantation på grund av patientbeslut eller otillgänglighet av stamcellstransplantation av kostnad eller av andra skäl. Studien (MM-020) jämförde lenalidomid och dexametason (Rd) administrerat under 2 olika behandlingstider (t.ex. fram till sjukdomsprogression [Rd-arm] eller upp till arton 28-dagarscykler [72 veckor, Rd18-arm]) med melfalan, prednison och talidomid (MPT) i upp till tolv 42-dagars (72-veckors) cykler. Patienterna randomiserades (1: 1: 1) till en av tre behandlingsgrupper. Vid randomisering stratifierades patienterna efter ålder (≤ 75 år vs> 75 år), stadium (ISS -steg I och II mot steg III) och land.
Patienter i Rd- och Rd18-armarna fick lenalidomid 25 mg en gång dagligen dag 1 till 21 i 28-dagarscykler, enligt protokollarmen. Dexametason 40 mg administrerades en gång dagligen dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagars behandlingscykel. Startdosen och behandlingen för Rd och Rd18 justerades för ålder och njurfunktion (se avsnitt 4.2). Patienter> 75 år fick en dexametason-dos på 20 mg en gång dagligen dag 1, 8, 15 och 22 varje 28-dagars dag behandlingscykel Alla patienter genomgick antikoagulant profylax (lågmolekylär heparin, warfarin, heparin, lågdos aspirin) under studien.
Det primära effektmåttet i studien var progressionsfri överlevnad (Framsteg Gratis överlevnad, PFS). Totalt registrerades 1623 patienter i studien: 535 patienter randomiserade till Rd, 541 patienter randomiserade till Rd18 och 547 patienter randomiserade till MPT. Patientdemografiska och sjukdomsrelaterade egenskaper vid baslinjen var välbalanserade i alla tre armarna.Sammantaget hade försökspersonerna avancerad sjukdom: av den totala studiepopulationen var 41% i ISS steg III, 9% hade allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CLcr]
I en uppdaterad analys av PFS, PFS2 och total överlevnad (OS) med avstängningsdatum den 3 mars 2014, där medianuppföljningstiden för alla överlevande försökspersoner var 45,5 månader, presenteras resultaten av studien i Tabell 5.
Tabell 5: Sammanfattning av övergripande effektdata
AMT = anti-myelomterapi; CI = konfidensintervall; CR = fullständigt svar; d = låg dos dexametason; HR = riskförhållande; IMWG = International Myeloma Working Group; IRAC = Independent Response Adjudication Committee; M = melfalan; max = max; min = minimum; NS = ej uppskattbar; OS = total överlevnad; P = prednison; PFS = progressionsfri överlevnad; PR = partiellt svar; R = lenalidomid; Rd = Rd administreras tills dokumenterad sjukdomsprogression; Rd18 = Rd administrerat under ≥ 18 cykler; SE = standardfel; T = talidomid; VGPR = optimalt partiellt svar; vs = kontra.
a Medianen är baserad på Kaplan-Meier-uppskattningen.
b 95% CI om medianen.
c Baserat på Cox proportional hazards -modellen som jämför de riskfunktioner som är associerade med de angivna behandlingsarmarna.
d p-värdet är baserat på det ostratifierade logrankningstestet av skillnaderna i Kaplan-Meier-kurvor mellan de angivna behandlingsarmarna.
e Utforskande slutpunkt (PFS2)
f Medianen är den univariata statistiken utan trunkeringskorrigering.
g Förbättrad bedömning av det bedömda svaret under behandlingsfasen av studien (för definitionerna för varje svarskategori Data-slutdatum = 24 maj 2013).
h Sista datum = 24 maj 2013
Lenalidomid i kombination med melfalan och prednison, följt av underhållsmonoterapi, i patienter som inte är berättigade till transplantation
Säkerhet och effekt för lenalidomid (MPR) utvärderades i en multicenter, randomiserad, dubbelblind, 3-arm fas III-studie (MM-015) på patienter 65 år och äldre och med serumkreatinin. 75 år) och stadium (ISS -steg I och II vs steg III).
Denna studie undersökte användningen av MMR-kombinationsbehandling (melfalan 0,18 mg / kg oralt dag 1-4 av upprepade 28-dagarscykler, prednison 2 mg / kg oralt dag 1-4 av upprepade 28-dagarscykler och lenalidomid 10 mg / dag oralt dag 1-21 av upprepade 28-dagarscykler), för induktionsterapi, upp till maximalt 9 cykler. Patienter som hade avslutat 9 cykler, eller som inte kunde slutföra de 9 cyklerna på grund av intolerans, bytte till underhåll som monoterapi, startade med lenalidomid 10 mg oralt dag 1-21 av upprepade 28-dagarscykler, tills sjukdomsutvecklingen
Det primära effektmåttet i studien var progressionsfri överlevnad (PFS). Totalt registrerades 459 patienter i studien: 152 patienter randomiserade till MMR + R, 153 patienter randomiserade till MMR + p och 154 patienter randomiserade till MPp + p Patientdemografiska och sjukdomsrelaterade egenskaper vid baslinjen var välbalanserade i alla tre armarna, i synnerhet hade cirka 50% av patienterna inskrivna i varje arm följande egenskaper: ISS stadium III och kreatininclearance
I en "analys av PFS, PFS2 och OS med avstängningsdatumet i april 2013, för vilket medianuppföljningstiden för alla överlevande försökspersoner var 62,4 månader, presenteras studieresultaten i tabell 6..
Tabell 6: Sammanfattning av övergripande effektdata
CI = konfidensintervall; CR = fullständigt svar; HR = riskförhållande; M = melfalan; NS = ej uppskattbar; OS = total överlevnad; p = placebo; P = prednison;
PD = progressiv sjukdom; PR = partiellt svar; R = lenalidomid; SD = stabil sjukdom; VGPR = optimalt partiellt svar.
a Medianen är baserad på Kaplan-Meier-uppskattningen.
¤ PFS2 (en undersökande slutpunkt) definierades för alla patienter (ITT) som tiden från randomisering till initiering av tredje linjens anti-myelombehandling eller död av någon orsak, för alla randomiserade patienter
Stödjande studier av nydiagnostiserat multipelt myelom
En öppen, randomiserad, multicenter fas III-studie (ECOG E4A03) genomfördes på 445 patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom; 222 patienter randomiserades till lenalidomid / låg dos dexametason -armen och 223 randomiserades till lenalidomid / standard dos dexametason -armen. Patienter randomiserade i lenalidomid / standarddos dexametason -armen fick lenalidomid 25 mg / dag dagarna 1 till 21, var 28: e dag, plus dexametason 40 mg / dag dagarna 1 till 4, 9 till 12 och 17 kl 20, var 28: e dag, under de fyra första cyklerna. Patienter randomiserade till lenalidomid / lågdos dexametason-armen fick lenalidomid 25 mg / dag dag 1 till 21, var 28: e dag, plus lågdos dexametason 40 mg / dag dag 1, 8, 15 och 22, var 28: e dag . I gruppen lenalidomid / låg dos dexametason upplevde 20 patienter (9,1%) minst ett dosavbrott jämfört med 65 patienter (29,3%) i lenalidomid / standarddos dexametason -armen.
I en post-hoc-analys observerades den lägsta dödligheten i lenalidomid / låg dos dexametason-armen 6,8% (15/220), jämfört med lenalidomid / standarddos dexametason-armen 19,3% (43/223), i den nydiagnostiserade multipeln myelompatientpopulation, med en medianuppföljning på 72,3 veckor.
Men med förlängd uppföljning tenderar skillnaden i total överlevnad till förmån för lågdos lenalidomid / dexametason att minska.
Multipelt myelom med minst en tidigare behandling
Effekten och säkerheten för lenalidomid utvärderades i två fas III multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, parallella gruppstudier (MM-009 och MM-010) av lenalidomid i kombination med dexametason jämfört med Dexametason som monoterapi hos tidigare behandlade patienter med multipelt myelom. Av de 353 patienter som ingår i studier MM-009 och MM-010 som behandlats med lenalidomid / dexametason var 45,6% 65 år eller äldre. Av de 704 patienter som utvärderades i studier MM-009 och MM-010 var 44,6% var 65 år eller äldre.
I båda studierna fick patienterna i lenalidomid / dexametason (len / des) -gruppen lenalidomid 25 mg oralt en gång dagligen dagarna 1 till 21 och en placebo-kapsel med en identisk utseende en gång dagligen. Dagar 22 till 28 i varje 28-dagars cykel Patienter i placebo / dexametason (placebo / des) gruppen tog 1 kapsel placebo på dag 1 till 28 i varje 28-dagars cykel. Patienter i båda grupperna tog 40 mg dexametason oralt en gång dagligen dag 1 till 4, 9 till 12 och
17 till 20 av varje 28-dagarscykel, under de fyra första behandlingscyklerna. Efter de första fyra terapikurerna minskades dexametason-dosen till 40 mg oralt en gång dagligen dag 1 till 4 i varje 28-dagarscykel.I båda studierna skulle behandlingen fortsätta tills sjukdomsprogressionen Dosjusteringar var tillåtna i båda studierna baserat på kliniska och laboratoriefynd.
Det primära effektmåttet i båda studierna var tid till sjukdomsprogression (TTP, tid till progression). Totalt utvärderades 353 patienter i studie MM-009: 177 i lenalidomid / dexametason-gruppen och 176 i placebo / dexametason-gruppen. Totalt utvärderades 351 patienter i studie MM-010: 176 i lenalidomid / dexametason-gruppen och 175 i placebo / dexametason-gruppen.
I båda studierna hade lenalidomid / dexametason- och placebo / dexametason-grupperna jämförbara initiala demografiska och sjukdomsrelaterade egenskaper. Båda patientpopulationerna hade en medianålder på 63 år, med ett jämförbart förhållande mellan manliga och kvinnliga patienter.Eastern Cooperative Oncology Group) var både antalet och typen av tidigare behandlingar jämförbara i båda grupperna.
Analyser tillfällig förplanerat för båda studierna visade att kombinationsterapin med lenalidomid / dexametason visade en statistiskt signifikant förbättring (p
En utökad uppföljningseffektivitetsanalys genomfördes för en median på 130,7 veckor. Tabell 7 visar resultaten av uppföljningseffektivitetsanalyserna-gemensamma studier MM-009 och MM-010.
I denna poolade utökade uppföljningsanalys var medianen TTP 60,1 veckor (95% KI: 44,3, 73,1) hos patienter behandlade med lenalidomid / dexametason (N = 353) jämfört med medianen 20, 1 vecka (95% KI: 17.7, 20.3) hos patienter behandlade med placebo / dexametason (N = 351). Median progressionsfri överlevnad var 48,1 veckor (95% KI: 36,4, 62,1) hos patienter behandlade med lenalidomid / dexametason jämfört med en mediantid på 20,0 veckor (95% KI: 16, 1, 20,1) hos patienter behandlade med placebo / dexametason . Median behandlingstid var 44,0 veckor (min: 0,1, max: 254,9) för lenalidomid / dexametason och 23,1 veckor (min: 0,3, max: 238,1) för placebo / dexametason. I båda studierna är de fullständiga svarsfrekvenserna (CR, fullständigt svar), partiellt svar (PR, partiellt svar) och totalrespons (CR + PR) i lenalidomid / dexametasongruppen förblev signifikant högre än i dexametason / placebogruppen. Median total överlevnad i den utökade uppföljningsanalysen av de gemensamma studierna är 164,3 veckor (95% KI: 145,1, 192,6) hos patienter behandlade med lenalidomid / dexametason jämfört med 136,4 veckor (95% KI: 113,1, 161,7) hos patienter behandlade med placebo / dexametason. Trots att 170 av de 351 patienter som randomiserats till placebo / dexametasonbehandling fick lenalidomidbehandling efter sjukdomsprogression eller efter blindhet, visade den sammanlagda överlevnadsanalysen en statistiskt signifikant överlevnadsfördel för lenalidomid / dexametason -gruppen jämfört med placebo / dexametasongrupp (riskförhållande = 0,833, 95% CI = [0,687, 1,009], p = 0,045).
Tabell 7: Sammanfattning av resultaten av effektanalyser vid slutdatum för förlängd uppföljning-Gemensamma studier MM-009 och MM-010 (respektive brytdatum: 23 juli 2008 och 2 mars 2008)
a: Tosidig univariat analys som jämför överlevnadskurvor mellan behandlingsgrupper. b: Två-tailed chi-square test med kontinuitetskorrigering.
Myelodysplastiska syndrom
Effekten och säkerheten för lenalidomid utvärderades hos patienter med transfusionsberoende anemi på grund av myelodysplastiska syndrom med låg eller mellanliggande 1 risk associerad med 5q radering av cytogenetisk abnormitet, med eller utan andra cytogenetiska abnormiteter, i två huvudstudier.: Fas III, multicenter , randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, 3-armig, tvådos oral lenalidomid (10 mg och 5 mg) jämfört med placebostudie (MDS-004), och en fas II, multicenter, enkelarm, öppen etikett, på lenalidomid (10 mg) (MDS-003).
Resultaten nedan representerar den avsikt att behandla population som studerats i MDS-003 och MDS-004; resultat för delpopulationen med isolerad 5q -radering visas separat (se avsnitt 4.1 för den godkända indikationen).
I studie MDS-004, där 205 patienter var lika randomiserade till behandling med lenalidomid 10 mg, 5 mg eller placebo, bestod den primära effektanalysen av att jämföra transfusionsoberoende svarsfrekvenser i lenalidomid 10 mg armarna och 5 mg jämfört med placebo arm (dubbelblind fas från 16 till 52 veckor och öppen fas upp till totalt 156 veckor). Hos patienter som inte visade minst ett milt erytroidrespons efter 16 veckor avbröts behandlingen. patienter som hade tecken på åtminstone ett milt erytroidrespons kan fortsätta behandlingen tills erytroid återkommer, sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. efter 16 veckors behandling fick de byta från placebo till 5 mg lenalidomid eller fortsätta behandling med lenalidomid i en högre dos (5 mg till 10 mg).
I studie MDS-003, där 148 patienter behandlades med lenalidomid i en dos av 10 mg, bestod den primära effektanalysen av en utvärdering av effekten av lenalidomidbehandlingar för att uppnå hematopoetisk förbättring hos patienter med myelodysplastiska syndrom. Låg eller mellanliggande risk- 1.
Tabell 8: Sammanfattning av effektresultat-MDS-004 (dubbelblind fas) och MDS-003, avsikt att behandla population
† Ämnen behandlade med lenalidomid 10 mg 21 i 28-dagarscykeln
†† Ämnen behandlade med lenalidomid 5 mg 28 i 28-dagarscykeln
* De flesta patienter i placebogruppen avbröt dubbelblind behandling på grund av bristande effekt efter 16 veckors behandling, innan de gick in i den öppna fasen
#Förknippas med en ökning av Hgb på ≥ 1 g / dL
∞ Uppnåddes inte (medianen nåddes inte)
I studie MDS-004 uppnådde en signifikant högre andel patienter med myelodysplastiska syndrom den primära slutpunkten för transfusionsoberoende (> 182 dagar) med lenalidomid 10 mg, jämfört med placebo (55,1% mot 6,0%) Bland de 47 patienterna med cytogenetisk abnormitet .
Del (5q) isolerade och behandlade med 10 mg lenalidomid uppnådde 27 patienter (57,4%) oberoende av erytrocyttransfusioner.
Mediantiden för transfusionsoberoende i lenalidomid 10 mg -armen var 4,6 veckor. Mediantiden för transfusionsoberoende uppnåddes inte i någon av behandlingsgrupperna, men förväntas överstiga 2 år för behandlade patienter med lenalidomid. Medianökningen i hemoglobin (Hgb) från baslinjen i 10 mg -armen var 6,4 g / dL.
Ytterligare studieändpunkter inkluderade cytogenetiskt svar (större och mindre cytogenetiska svar observerades hos 30,0% respektive 24,0% av försökspersonerna i 10 mg-armen), hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL) -bedömning och progression till akut myeloid leukemi. Resultaten av det cytogenetiska svaret och HRQoL överensstämde med resultaten från det primära effektmåttet och till förmån för behandling med lenalidomid jämfört med placebo.
I studie MDS-003 uppnådde en hög andel patienter med myelodysplastiska syndrom transfusionsoberoende (> 182 dagar) med lenalidomid 10 mg (58,1%). Mediantiden för transfusionsoberoende var 4,1 veckor. Mediantiden för transfusionsoberoende var 114,4 veckor. Medianökningen av hemoglobin (Hgb) var 5,6 g / dl.
Större och mindre cytogenetiska svar observerades hos 40,9% respektive 30,7% av försökspersonerna.
En stor andel av individerna i MDS-003 (72,9%) och MDS-004 (52,7%) hade tidigare behandlats med erytropoesstimulerande medel.
Mantelcelllymfom
Effekten och säkerheten för lenalidomid hos patienter med mantelcelllymfom utvärderades i en fas II, multicenter, randomiserad, öppen studie jämfört med utredarens val av monoterapi hos patienter som var eldfasta mot den senaste behandlingen eller som hade presenterat från ett till tre återfall ( Studera MCL-002).
Patienter minst 18 år med histologiskt bekräftat mantelcelllymfom och mätbar sjukdom på CT registrerades. Patienterna måste ha fått adekvat tidigare behandling med minst en tidigare kemoterapibehandling. Dessutom krävdes att patienterna inte var berättigade till intensiv kemoterapi och / eller transplantation vid studiens inkludering. Patienter randomiserades 2: 1 till lenalidomid eller kontrollarmen. Utredarens val av behandling avgjordes tidigare. Av randomisering och bestod av monoterapi med klorambucil, cytarabin, rituximab, fludarabin eller gemcitabin.
Lenalidomid administrerades oralt, i en dos av 25 mg en gång dagligen under de första 21 dagarna (G1 till G21) av upprepade 28-dagarscykler fram till progression eller oacceptabel toxicitet. Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion skulle få en lägre startdos av lenalidomid (10 mg per dag) med samma schema.
Grundläggande demografi var jämförbar mellan lenalidomiden och kontrollarmarna. Båda patientpopulationerna hade en medianålder på 68,5 år, med ett jämförbart förhållande mellan manliga och kvinnliga patienter.Både ECOG -prestationsstatus och antal tidigare behandlingar var jämförbara i båda grupperna.
Det primära effektmåttet i MCL-002 var progressionsfri överlevnad (PFS).
Effektresultat för Intent-to-Treat (ITT) -populationen bedömdes av Independent Review Commission (Oberoende granskningskommitté, IRC) och presenteras i tabellen nedan.
Tabell 9: Sammanfattning av effektresultat-MCL-002-studie, avsikt att behandla population
CI = konfidensintervall; CRR = fullständig svarsfrekvens; CR = fullständigt svar; CRu = fullständigt svar inte bekräftat; DMC = dataövervakningskommitté; ITT = avsikt att behandla; HR = riskförhållande; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index; NP = inte relevant; ORR = total svarsfrekvens; PD = progressiv sjukdom; PFS = progressionsfri överlevnad; PR = partiellt svar; SCT = stamcellstransplantation; SD = stabil sjukdom; SE = standardfel.
a Medianen är baserad på KM -uppskattningen.
b Området beräknades som 95% CI med avseende på medianöverlevnadstiden.
e Medelvärdet och medianen är den univariata statistiken utan trunkeringskorrigering.
d Stratifieringsvariabler inkluderade tid från diagnos till första dosen (
e Sekventiell testning baserades på ett vägt genomsnitt av logstatisteststatistiken, med hjälp av det ostratifierade loggrankningstestet för ökad urvalsstorlek och det ostratifierade loggrankningstestet från den primära analysen. Vikterna är baserade på de händelser som observerades vid datumet för det tredje mötet i RCD och baseras på skillnaden mellan de observerade händelserna och de händelser som förväntas vid tidpunkten för den primära analysen.
Den associerade sekventiella HR och motsvarande 95% CI presenteras.
I studie MCL-002 i ITT-populationen var det en övergripande uppenbar ökning av dödsfall inom 20 veckor i lenalidomidarmen, 22/170 (13%), jämfört med 6/84 (7%) i kontrollarmen. Hos patienter med hög tumörbörda var motsvarande siffror 16/81 (20%) och 2/28 (7%) (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna in studieresultat med Revlimid i alla undergrupper av den pediatriska populationen för multipelt myelom, myelodysplastiska syndrom och mantelcelllymfom (se avsnitt 4.2 för information om "pediatrisk användning").
05.2 "Farmakokinetiska egenskaper -
Lenalidomid har en asymmetrisk kolatom; därför finns dess molekyl i de optiskt aktiva formerna S (-) och R (+). Lenalidomid produceras som en racemisk blandning. Lenalidomid är i allmänhet mer löslig i organiska lösningsmedel, men uppvisar maximal löslighet i 0,1 N HCl -lösning.
Absorption
Lenalidomid absorberas snabbt efter oral administrering hos friska frivilliga, under fastande förhållanden, och når maximala plasmakoncentrationer mellan 0,5 och 2 timmar efter dosering. Hos både patienter och friska frivilliga är den maximala koncentrationen (Cmax) och l "-området under koncentration-tidskurvan ( AUC) ökar proportionellt med ökande dos. Upprepade doser orsakar inte signifikant läkemedelsackumulering.I plasma är den relativa koncentrationen av S- och R-enantiomererna av lenalidomid cirka 56% respektive 44%.
Samtidig administrering av en kalorimätande, fetthaltig måltid till friska frivilliga minskar absorptionsgraden, vilket resulterar i en minskning med cirka 20% i området under AUC och en minskning med 50% av Cmax i plasma. Men i registreringsstudierna för pivotalt multipelt myelom och myelodysplastiska syndrom där säkerheten och effekten av lenalidomid fastställdes, administrerades läkemedlet utan hänsyn till matintag. Därför kan lenalidomid administreras med eller utan föda.
Befolkningsfarmakokinetiska analyser indikerar att absorptionshastigheten för oral lenalidomid är liknande bland patienter med multipelt myelom, patienter med myelodysplastiska syndrom och patienter med mantelcelllymfom.
Distribution
In vitro, 14C-märkt lenalidomid är dåligt bunden till plasmaproteiner, med ett medelvärde på 23% respektive 29% hos patienter med multipelt myelom och friska frivilliga.
Lenalidomid finns i sperma (
Biotransformation och eliminering
Resultaten av studier av mänsklig metabolism in vitro indikerar att lenalidomid inte metaboliseras av cytokrom P450 -enzymer, vilket tyder på att administrering av lenalidomid tillsammans med läkemedel som hämmar cytokrom P450 -enzymer sannolikt inte ger metaboliska läkemedelsinteraktioner hos människor. in vitro indikerar att lenalidomid inte har någon hämmande effekt på CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A eller UGT1A1. Därför är det osannolikt att lenalidomid orsakar kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner när det administreras samtidigt med substrat av dessa enzymer.
Utbildning in vitro indikerar att lenalidomid inte är ett substrat för humant bröstcancerresistensprotein (BCRP), multiresistensprotein (MRP) transportörer MRP1, MRP2 eller MRP3, organiska anjontransportörer (OAT) OAT1 och OAT3, polypeptid organiska anjontransportörer (OATP) OATP1B1, organiska katjontransportörer (OCT) OCT1 och OCT2, läkemedel och toxinextruderingsprotein (MATE) MATE1 och nya organiska katjontransportörer (OCTN) OCTN1 och OCTN2.
Utbildning in vitro indikerar att lenalidomid inte har någon hämmande effekt på den mänskliga gallsaltets exportpump (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 och OCT2.
Det mesta av lenalidomid elimineras genom urinutsöndring. Njurutsöndringens bidrag till total clearance hos personer med normal njurfunktion var 90%, medan 4% av lenalidomid eliminerades i avföring.
Lenalidomid metaboliseras dåligt, så 82% av dosen utsöndras oförändrat i urinen. Hydroxylenalidomid och N-acetyl-lenalidomid svarar för 4,59% respektive 1,83% av den utsöndrade dosen. Renal clearance av lenalidomid överstiger glomerulär filtrationshastighet, därför utsöndras det åtminstone till viss del aktivt.
Vid doser på 5 till 25 mg / dag är plasmahalveringstiden cirka 3 timmar hos friska frivilliga och varierar från 3 till 5 timmar hos patienter med multipelt myelom, myelodysplastiska syndrom eller mantelcelllymfom.
Äldre patienter
Inga specifika kliniska studier har utförts för att utvärdera lenalidomids farmakokinetik hos äldre patienter. Populationsfarmakokinetiska analyser inkluderade patienter i åldern 39 till 85 år och indikerade att ålder inte påverkar clearance (plasmakoncentration) av lenalidomid.Eftersom äldre patienter är mer benägna att ha nedsatt njurfunktion, rekommenderas att man är försiktig vid dosval och övervakning av njurfunktionen rekommenderas som en försiktighetsåtgärd.
Njursvikt
Farmakokinetiken för lenalidomid studerades hos patienter med nedsatt njurfunktion orsakad av icke-maligna sjukdomar. I denna studie användes två metoder för klassificering av njurfunktion: urin kreatininclearance mätt över 24 timmar och kreatininclearance uppskattat med Cockcroft-Gault-formeln. Resultaten indikerar att i takt med att njurfunktionen minskar (halveringstiden för lenalidomid ökade från cirka 3,5 timmar hos personer med kreatininclearance> 50 ml / min till mer än 9 timmar hos personer med nedsatt njurfunktion
Leverinsufficiens
Populationsfarmakokinetiska analyser inkluderade patienter med lätt leverinsufficiens (N = 16, totalt bilirubin> 1 till ≤ 1,5 x ULN (övre normalgräns) eller ASAT> ULN) och indikerar att "mild leverinsufficiens inte påverkar clearance (plasmakoncentration) av lenalidomid Inga data finns tillgängliga för patienter med måttligt till allvarligt nedsatt leverfunktion.
Andra inneboende faktorer
Befolkningsfarmakokinetiska analyser indikerar att kroppsvikt (33-135 kg), kön, ras och typ av hematologisk malignitet (MM, MDS eller MCL) inte har någon kliniskt relevant effekt på lenalidomids clearance hos vuxna patienter.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata -
En embryo-fosterutvecklingsstudie genomfördes på apor behandlade med lenalidomid i doser från 0,5 till 4 mg / kg / dag. Resultaten av denna studie indikerade att lenalidomid orsakar yttre missbildningar, inklusive icke-patent anal öppning och missbildningar i övre och nedre extremiteterna (delar av extremiteterna som är böjda, förkortade, missbildade, malroterade och / eller frånvarande, oligo och / eller polydactyly) i avkomman. av kvinnliga apor som fick drogen under dräktigheten.
Olika viscerala effekter har också observerats hos enskilda foster (missfärgning, röda foci i olika organ, liten färglös massa ovanför atrioventrikulär ventil, liten gallblåsa, missbildat membran).
Lenalidomid visar en potentiell risk för akut toxicitet; hos gnagare var minimala dödliga doser efter oral administrering> 2000 mg / kg / dag. Upprepad oral administrering av 75, 150 och 300 mg / kg / dag i upp till 26 veckor resulterade i en reversibel behandlingsrelaterad ökning av njurbäckenmineralisering hos råttor, främst honor, vid alla dosnivåer. Nivån av inga observerbara negativa effekter (NOAEL, ingen observerad negativ effektnivå) ansågs vara mindre än 75 mg / kg / dag, och är cirka 25 gånger större än den dagliga humanexponeringen baserat på AUC -värden. Hos apor gav upprepad oral administrering av 4 och 6 mg / kg / dag under perioder upp till 20 veckor signifikant dödlighet och toxicitet (markant viktminskning, minskade vita blodkroppar, röda blodkroppar och trombocytantal, blödningar i flera organ, inflammation i mag -tarmkanalen, atrofi av lymfvävnaden och benmärg). Även hos apor gav upprepad oral administrering av 1 och 2 mg / kg / dag under perioder upp till 1 år reversibla förändringar i benmärgscellularitet, en liten minskning av myelo-erytroidcellförhållandet och tymisk atrofi. En liten minskning av antalet vita blodkroppar observerades till 1 mg / kg / dag, vilket motsvarar ungefär samma dos hos människor, baserat på AUC -jämförelse.
Mutagenicitetsstudier genomförda in vitro (bakteriell mutation, humana lymfocyter, murint lymfom, transformation till embryonala celler i syriska hamster) och in vivo (råttmikronukleustest) avslöjade inga läkemedelsrelaterade effekter vare sig på gennivå eller på kromosomenivå. Carcinogenicitetsstudier har inte utförts med lenalidomid.
Utvecklingstoxicitet har tidigare studerats hos kaniner. I dessa studier gavs kaniner oralt 3, 10 och 20 mg / kg / dag lenalidomid. Frånvaron av lungmelloben observerades vid dosen 10 och 20 mg / kg / dag, med korrelation med dosen och ektopisk njure i dosen 20 mg / kg / dag. Även om dessa tillstånd observerades vid en dos av 20 mg / kg / dag. doser giftiga för modern, de kan hänföras till en direkt effekt Vid doser på 10 och 20 mg / kg / dag har förändringar i mjukvävnad och skelett också observerats hos foster.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION -
06.1 Hjälpämnen -
Kapselinnehåll
Vattenfri laktos
Mikrokristallin cellulosa
Kroskarmellosnatrium
Magnesiumstearat
Kapselskal
Gelé
Titandioxid (E171)
Indigo karmin (E132)
Gul järnoxid (E172)
Bläck av formuleringen
Schellack
Propylenglykol
Svart järnoxid (E172)
Kaliumhydroxid
06.2 Inkompatibilitet "-
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid "-
3 år.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar -
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll -
Polyvinylklorid (PVC) / polyklorotrifluoreten (PCTFE) / aluminiumfolieblister innehållande 7 hårda kapslar.
Förpackning med 21 kapslar.
06.6 Anvisningar för användning och hantering -
Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
07.0 INNEHAVARE AV "MARKNADSFÖRINGANDE GODKÄNNANDE" -
Celgene Europe Limited
1 Longwalk Road
Stockley Park
Uxbridge
UB11 1DB
Storbritannien
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND -
EU/1/07/391/002
038016022
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDE -
Datum för första godkännandet: 14 juni 2007
Datum för senaste förnyelse: 14 juni 2012
10.0 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN -
D.CCE september 2016
11.0 FÖR RADIOParma, FULLSTÄNDIGA DATA OM INTERN STRÅLNINGSDOSIMETRI -
12.0 FÖR RADIODROGAR, YTTERLIGARE DETALJERADE INSTRUKTIONER OM EXTEMPORÄR FÖRBEREDELSE OCH KVALITETSKONTROLL -