Aktiva ingredienser: Clopidogrel, acetylsalicylsyra
DuoPlavin 75 mg / 75 mg filmdragerade tabletter
Duoplavin förpackningsinsatser är tillgängliga för förpackningsstorlekar:- DuoPlavin 75 mg / 75 mg filmdragerade tabletter
- DuoPlavin 75 mg / 100 mg filmdragerade tabletter
Varför används Duoplavin? Vad är det för?
DuoPlavin innehåller klopidogrel och acetylsalicylsyra (ASA) och tillhör en grupp läkemedel som kallas trombocythämmande medel. Trombocyter är mikroskopiska element i blodet som klumpar ihop sig vid blodkoagulering. Genom att förhindra denna klumpning i vissa typer av blodkärl (kallade artärer), minskar trombocytplättsmedel risken för blodproppar (ett fenomen som kallas aterotrombos).
DuoPlavin tas av vuxna för att förhindra att blodproppar bildas i härdade artärer som kan orsaka aterotrombotiska händelser (såsom stroke, hjärtinfarkt eller död).
DuoPlavin har ordinerats dig istället för två separata läkemedel, klopidogrel och ASA, för att förhindra blodproppar eftersom du tidigare har lidit av en svår typ av bröstsmärta som kallas 'instabil angina' eller hjärtinfarkt (hjärtinfarkt). För att behandla detta tillstånd kan din läkare ha placerat en stent i din blockerade eller förträngda artär för att återställa blodflödet.
Kontraindikationer När Duoplavin inte ska användas
Ta inte DuoPlavin
- Om du är allergisk mot klopidogrel, acetylsalicylsyra (ASA) eller något annat innehållsämne i detta läkemedel
- Om du är allergisk mot andra läkemedel som kallas icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, vanligtvis används för att behandla smärtsamma och / eller inflammatoriska tillstånd i muskler eller leder.
- Om du har ett medicinskt tillstånd som inkluderar en kombination av astma, näsflöde (rinnande näsa) och näspolyper (en typ av tillväxt i näsan).
- Om du har aktiv blödning, till exempel ett "magsår eller blödning i ett område av hjärnan.
- Om du har svår leversjukdom.
- Om du har allvarlig njursjukdom.
- Om du är i graviditetens sista trimester
Försiktighetsåtgärder för användning Vad du behöver veta innan du tar Duoplavin
Om någon av de situationer som nämns nedan inträffar, tala om för din läkare innan du tar DuoPlavin:
om du har en blödningsrisk som:
- ett medicinskt tillstånd som sätter dig i riskzonen för inre blödningar (t.ex. "magsår)
- en blodsjukdom som gör dig benägen för inre blödningar (blödning inuti vävnad, organ eller led i kroppen)
- en allvarlig skada nyligen
- nyligen opererad (inklusive tandkirurgi)
- schemalagd operation (inklusive tandkirurgi) under de kommande sju dagarna om du har haft en blodpropp i en "artär i hjärnan (ischemisk stroke) som har inträffat under de senaste sju dagarna
- om du har en njure- eller leversjukdom
- om du tidigare har lidit av astma eller haft några allergiska reaktioner, inklusive en reaktion på något läkemedel som används för att behandla din sjukdom
- om du har gikt,
- om du har ett tillstånd som kallas glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD) -brist, på grund av risken för en viss form av anemi (lågt antal röda blodkroppar).
Medan du tar DuoPlavin:
Du måste informera din läkare
- om du behöver opereras (inklusive tandkirurgi)
- om du lider av mage eller buksmärta eller "blödning i magen eller tarmarna" (röda eller svarta avföring)
- Du måste omedelbart tala om för din läkare om du utvecklar ett medicinskt tillstånd som kallas trombotisk trombocytopen purpura eller PTT som inkluderar feber och blåmärken under huden som framträder som röda punkter, med eller utan oförklarlig extrem trötthet, förvirring, gulning av hud eller ögon (gulsot ).
- Om du skär eller skadar dig kan det ta längre tid än vanligt för blödningen att sluta. Detta beror på hur läkemedlet fungerar eftersom det förhindrar att blodproppar bildas. För mindre skärsår och skador, som att skära dig själv eller raka dig, är detta vanligtvis inte ett problem. Men om du är orolig för din blödning bör du genast kontakta din läkare (se avsnittet "Möjliga biverkningar").
- Din läkare kan beställa blodprov.
Barn och ungdomar
Användning av DuoPlavin rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år. Det finns en möjlig koppling mellan acetylsalicylsyra (ASA) och Reyes syndrom när läkemedel som innehåller ASA tas av barn eller ungdomar med en virusinfektion. Reyes syndrom är en mycket sällsynt sjukdom som kan vara dödlig.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan ändra effekten av Duoplavin
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.
Vissa läkemedel kan påverka användningen av DuoPlavin eller vice versa.
Du bör särskilt berätta för din läkare om du tar:
- orala antikoagulantia, läkemedel som används för att minska blodproppar
- ASA eller annan icke-steroid antiinflammatorisk medicin som vanligtvis används för att behandla smärtsamma och / eller inflammatoriska tillstånd i muskler eller leder
- heparin eller någon annan injicerbar medicin som används för att minska blodproppar
- omeprazol, esomeprazol eller cimetidin, läkemedel som används för att behandla magproblem metotrexat, ett läkemedel som används för att behandla svår ledsjukdom (reumatoid artrit) eller hudsjukdom (psoriasis)
- probenecid, bensbromaron eller sulfinpyrazon, läkemedel som används för att behandla gikt
- flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacin eller kloramfenikol, läkemedel som används för att bekämpa bakterie- och svampinfektioner
- karbamazepin eller oxkarbazepin, läkemedel mot vissa former av epilepsi
- tiklopidin, andra trombocythämmande medel,
- en selektiv serotoninåterupptagshämmare (inklusive, men inte begränsat till, fluoxetin eller fluvoxamin), läkemedel som normalt används för att behandla depression,
- moklobemid, ett läkemedel som används för att behandla depression.
Du bör avbryta någon annan behandling med klopidogrel medan du tar DuoPlavin.
Enstaka användning av ASA (högst 1 000 mg på 24 timmar) bör i allmänhet inte orsaka problem, men långvarig användning av ASA under andra omständigheter bör diskuteras med din läkare eller apotekspersonal.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Använd inte detta läkemedel under tredje trimestern av graviditeten.
Det är att föredra att inte använda detta läkemedel under graviditetens första och andra trimester.
Om du är gravid eller misstänker att du är gravid, tala med din läkare eller apotekspersonal innan du tar DuoPlavin. Om du blir gravid när du tar DuoPlavin, kontakta din läkare omedelbart, eftersom det rekommenderas att inte ta DuoPlavin under graviditeten.
Du ska inte amma när du använder detta läkemedel.
Om du ammar eller planerar att amma, rådfråga din läkare innan du tar detta läkemedel.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om råd innan du tar något läkemedel.
Köra och använda maskiner
Det är osannolikt att DuoPlavin påverkar förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.
DuoPlavin innehåller laktos
Om din läkare har fått veta att du inte tål vissa sockerarter (t.ex. laktos), rådfråga din läkare innan du tar detta läkemedel.
DuoPlavin innehåller hydrerad ricinolja
Detta kan orsaka magbesvär och diarré.
Dos, metod och administreringstid Hur du använder Duoplavin: Dosering
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
Den rekommenderade dosen är en DuoPlavin -tablett per dag, som ska tas oralt med ett glas vatten med eller utan mat.
Du måste ta medicinen vid samma tidpunkt varje dag.
Utifrån ditt tillstånd kommer din läkare att bestämma behandlingstiden med DuoPlavin. Om du har haft en hjärtinfarkt ska detta läkemedel ordineras i minst 4 veckor. DuoPlavin måste i alla fall tas så länge som läkaren anser nödvändigt.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Duoplavin
Om du har tagit för stor mängd av DuoPlavin
Kontakta din läkare eller akutmottagning på närmaste sjukhus för ökad risk för blödning.
Om du har glömt att ta DuoPlavin
Om du har glömt att ta en dos men kommer ihåg inom 12 timmar efter din vanliga tid, ta en tablett genast och ta sedan nästa vid den vanliga tiden.
Om det har gått mer än 12 timmar, ta bara nästa dos vid vanlig tidpunkt. Ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd tablett.
För förpackningar med 14, 28 och 84 tabletter kan du kontrollera den dag då den sista DuoPlavin -tabletten togs genom att kontrollera kalendern tryckt på blisterförpackningen.
Om du slutar att ta DuoPlavin
Avbryt inte behandlingen om inte din läkare ber dig göra det. Kontakta din läkare innan du avbryter eller startar behandlingen.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Duoplavin
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Kontakta din läkare omedelbart om:
- feber, tecken på infektion eller svår svaghet. Dessa effekter kan bero på en sällsynt minskning av vissa blodkroppar
- tecken på leverproblem såsom gulning av hud och / eller ögon (gulsot), med eller utan blödning som uppträder under huden som röda punkter, och / eller förvirring (se avsnittet "Varningar och försiktighetsåtgärder")
- svullnad i munnen eller hudsjukdomar som utslag, klåda, blåsor. Dessa kan vara tecken på en allergisk reaktion
Den vanligaste biverkningen som rapporterats med DuoPlavin är blödning. Blödning kan uppträda som blödning i magen eller tarmarna, blåmärken, blåmärken (ovanlig blödning eller blåmärken under huden), näsblod, blod i urinen. I några få fall har blödning i ögat, intrakranial också rapporterats. (Särskilt hos äldre), i lungorna och lederna.
Om du får långvarig blödning när du tar DuoPlavin
Om du skär eller skadar dig kan det ta längre tid än vanligt för blödningen att sluta. Detta beror på hur läkemedlet fungerar eftersom det förhindrar att blodproppar bildas. För mindre skärsår och skador, som att skära dig själv eller raka dig, är detta vanligtvis inte ett problem. Men om du är orolig för din blödning bör du genast kontakta din läkare (se avsnitt 2 'Varningar och försiktighetsåtgärder').
Andra biverkningar inkluderar:
Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 patienter):
Diarré, buksmärtor, matsmältningsbesvär och halsbränna.
Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 patienter):
Huvudvärk, magsår, kräkningar, illamående, förstoppning, överskott av gas i magen eller tarmarna, utslag, klåda, yrsel, stickningar och domningar.
Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 patienter):
Vertigo
Mycket sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 patienter):
Gulsot (gulning av hud och / eller ögon); halsbränna och / eller matstrupe (hals), svår buksmärta med eller utan ryggont, feber, andfåddhet ibland förknippad med hosta munnen; blåsor i huden; hudallergi; brännande mun
Biverkningar med okänd frekvens (frekvensen kan inte beräknas utifrån tillgängliga data):
Perforerat sår, ringningar i öronen, hörselnedsättning, plötsliga livshotande allergiska reaktioner, njursjukdom, hypoglykemi, gikt (ett tillstånd som kännetecknas av ledvärk och svullnad orsakad av urinsyrakristaller), försämring av matallergier och en särskild form av anemi (lågt antal röda blodkroppar) (se avsnittet "Varningar och försiktighetsåtgärder".
Din läkare kan också identifiera förändringar i dina blod- eller urintester.
Rapportering av biverkningar
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på kartongen och blisterförpackningen efter Utg.dat. Utgångsdatumet avser den sista dagen i den månaden.
Förvaras under 25 ° C.
Använd inte detta läkemedel om du märker några synliga tecken på försämring.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte längre använder. Detta hjälper till att skydda miljön.
Vad DuoPlavin innehåller
De aktiva ingredienserna är klopidogrel och acetylsalicylsyra (ASA). Varje tablett innehåller 75 mg klopidogrel (som vätesulfat) och 75 mg acetylsalicylsyra. Övriga ingredienser är:
- tablettkärna: mannitol (E421), makrogol 6000, mikrokristallin cellulosa, lågsubstituerad hydroxipropylcellulosa, majsstärkelse, hydrerad ricinolja, (se avsnitt "DuoPlavin innehåller hydrerad ricinolja"), stearinsyra och kolloidal vattenfri kiseldioxid
- tablettbeläggning: laktosmonohydrat (se avsnitt "DuoPlavin innehåller laktos"), hypromellos (E464), titandioxid (E171), triacetin (E1518), gul järnoxid (E172)
- polermedel: carnaubavax
Hur DuoPlavin ser ut och förpackningens innehåll
DuoPlavin 75 mg / 75 mg tabletter är ovala, något bikonvexa, gula, filmdragerade, präglade med "C75" på ena sidan och "A75" på den andra sidan. DuoPlavin levereras i kartonger som innehåller:
- 14, 28, 30 och 84 tabletter i aluminium / aluminiumblister
- 30x1, 50x1, 90x1 och 100x1 tablett i endosperforerade aluminium / aluminiumblister.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
DUOPLAVIN 75 mg / 75 mg tabletter belagda med film
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje filmdragerad tablett innehåller 75 mg klopidogrel (som vätesulfat) och 75 mg acetylsalicylsyra (ASA).
Hjälpämnen med kända effekter:
Varje filmdragerad tablett innehåller 7 mg laktos och 3,3 mg hydrerad ricinolja.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett (tablett).
Gul, oval, något bikonvex, graverad med "C75" på ena sidan och "A75" på andra sidan.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
DuoPlavin är indicerat för att förebygga aterotrombotiska händelser hos vuxna patienter som redan behandlas med klopidogrel och acetylsalicylsyra (ASA).
DuoPlavin är ett läkemedel som består av en kombination med fast dos som indikeras för fortsatt behandling vid:
• akut koronarsyndrom utan ST -segmenthöjning (instabil angina eller hjärtinfarkt utan Q -vågor), inklusive patienter som genomgår stent efter perkutan koronar intervention
• akut koronarsyndrom med förhöjning av ST -segmentet hos läkemedelsbehandlade patienter som är kandidater för trombolytisk behandling.
För mer information, se avsnitt 5.1.
04.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Vuxna och äldre
DuoPlavin ges som en enda daglig dos på 75 mg / 75 mg.
DuoPlavin tas efter påbörjad behandling med klopidogrel och ASA ges separat.
- Hos patienter med akut koronarsyndrom utan ST -segmenthöjning (instabil angina eller hjärtinfarkt utan Q -vågor): den optimala behandlingstiden har inte formellt fastställts. Kliniska prövningsdata stöder användning i upp till 12 månader och maximal nytta sågs efter 3 månader (se avsnitt 5.1). Om DuoPlavin avbryts kan patienter dra nytta av fortsatt enkel behandling.
- Hos patienter med akut hjärtinfarkt med ST -segmenthöjning: Terapin bör startas så snart som möjligt efter symtomuppträdandet och fortsätta i minst 4 veckor. Fördelen med att kombinera klopidogrel med ASA utöver fyra veckor har inte studerats i denna inställning (se avsnitt 5.1). Om DuoPlavin avbryts kan patienter dra nytta av fortsatt behandling med ett enda trombocytämneshämmande medel.
Om du saknar en dos:
• inom 12 timmar efter den ordinarie schemalagda tiden: patienterna ska ta dosen omedelbart och ta nästa vid den ordinarie schemalagda tiden.
• efter 12 timmar: patienterna ska ta sin dos vid den ordinarie schemalagda tiden och inte ta två doser samtidigt.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för DuoPlavin hos barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. DuoPlavin rekommenderas inte för denna population.
Njursvikt
DuoPlavin får inte användas till patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.3).
Terapeutisk erfarenhet hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion är begränsad (se avsnitt 4.4). Försiktighet rekommenderas därför vid användning av DuoPlavin hos dessa patienter.
Leverinsufficiens
DuoPlavin får inte användas till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3).
Terapeutisk erfarenhet hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion som kan ha hemorragisk diates är begränsad (se avsnitt 4.4). Försiktighet rekommenderas därför vid användning av DuoPlavin hos dessa patienter.
Administreringssätt
För oral användning.
Det kan administreras med eller utan måltider.
04.3 Kontraindikationer
På grund av förekomsten av båda komponenterna i läkemedlet är DuoPlavin kontraindicerat vid:
• Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot ett av hjälpämnena som anges i avsnitt 6.1.
• Allvarlig leverinsufficiens.
• Patologisk blödning pågår som t.ex. i närvaro av ett magsår eller blödning
intrakraniell.
På grund av förekomsten av ASA är dess användning också kontraindicerad vid:
• Överkänslighet mot icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och astmatiskt syndrom, rinit och näspolyper. Patienter med befintlig mastocytos, där användning av acetylsalicylsyra kan framkalla allvarliga överkänslighetsreaktioner (inklusive cirkulationschock med rodnad, hypotoni, takykardi och kräkningar).
• Allvarlig njurinsufficiens (kreatininclearance)
• Graviditetens tredje trimester (se avsnitt 4.6).
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Blödning och hematologiska störningar
På grund av risken för blödning och hematologiska biverkningar bör ett fullständigt blodtal och / eller andra lämpliga test övervägas när som helst kliniska symtom som tyder på blödning under behandlingen (se avsnitt 4.8). Som en kombination av två trombocytantrombocytantagande medel bör DuoPlavin användas med försiktighet hos patienter som kan löpa risk för ökad blödning efter trauma, kirurgi eller andra patologiska tillstånd och hos patienter som behandlas med andra NSAID, inklusive COX-2-hämmare. heparin, glykoprotein IIb / IIIa-hämmare, selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) Patienter bör följas noga för alla tecken på blödning, inklusive ockult blödning, särskilt under de första veckorna av behandlingen och / eller efter invasiva hjärtprocedurer eller kirurgiska ingrepp. Samtidig administrering av DuoPlavin och orala antikoagulantia rekommenderas inte eftersom det kan leda till ökad blödningsintensitet (se avsnitt 4.5).
Innan någon operation och innan de tar ett nytt läkemedel ska patienterna berätta för sin läkare och tandläkare att de behandlas med DuoPlavin. Om en patient ska genomgå elektiv kirurgi bör behovet av behandling med två trombocytplättshämmande medel ses över och möjligheten att endast använda ett trombocythämmande medel övervägas. före operationen.
DuoPlavin förlänger blödningstiden och ska användas med försiktighet till patienter med blödningsbenägna skador (särskilt gastrointestinala och intraokulära).
Patienter bör också varnas för att användning av DuoPlavin kan förlänga eventuell blödning och att de ska informera sin läkare vid onormal blödning (efter plats eller varaktighet).
Trombotisk trombocytopen purpura (PTT)
Trombotisk trombocytopen purpura (TTP) har rapporterats mycket sällan efter användning av klopidogrel, ibland efter kort exponering. Detta kännetecknas av trombocytopeni och mikroangiopatisk hemolytisk anemi i samband med eller med neurologiska problem, njurfunktion eller feber.
TTP är ett potentiellt dödligt tillstånd som kräver omedelbar behandling inklusive plasmaferes.
Förvärvad hemofili
Förvärvad hemofili har rapporterats efter användning av klopidogrel. Vid isolerad aktiverad Partial Thromboplastin Time (aPTT) förlängning med eller utan pågående blödning, bör förvärvad hemofili övervägas. Patienter med en bekräftad diagnos av förvärvad hemofili bör hanteras och behandlas av medicinska specialister. Behandling med klopidogrel ska avbrytas.
Nyligen övergående ischemisk attack eller stroke
Kombinationen av ASA med klopidogrel har visat ökad större blödning hos patienter med nyligen övergående ischemisk attack eller stroke som löper stor risk för återkommande ischemiska händelser. Denna kombination bör därför administreras med försiktighet utanför kliniska situationer där föreningen har visat fördelar.
Cytokrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetik: När klopidogrel administreras i rekommenderad dos till patienter som är dåliga metaboliserare av CYP2C19, minskar bildandet av den aktiva metaboliten av klopidogrel och effekten på trombocytfunktionen är liten. Tester finns tillgängliga för att identifiera en patients CYP2C19 -genotyp.
Eftersom klopidogrel delvis omvandlas till sin aktiva metabolit av CYP2C19, förväntas användningen av läkemedel som hämmar aktiviteten av detta enzym leda till en minskning av de farmakologiska nivåerna av den aktiva metaboliten av klopidogrel. Den kliniska relevansen av denna interaktion är osäker. Som en försiktighetsåtgärd bör samtidig användning av starka eller måttliga CYP2C19 -hämmare avrådas (se avsnitt 4.5 för en lista över CYP2C19 -hämmare; se även avsnitt 5.2).
Korsreaktioner mellan tienopyridiner
Patienter bör utvärderas för klinisk historia av överkänslighet mot tienopyridiner (såsom klopidogrel, tiklopidin, prasugrel) eftersom korsreaktivitet har rapporterats bland tienopyridiner (se avsnitt 4.8). Tienopyridiner kan orsaka måttliga till svåra allergiska reaktioner som utslag, angioödem eller hematologiska korsreaktioner som trombocytopeni och neutropeni. Patienter som tidigare har upplevt en allergisk och / eller hematologisk reaktion mot en tienopyridin kan ha en ökad risk att utveckla samma eller en "annan reaktion på" en annan tienopyridin. Övervakning av tecken på överkänslighet hos patienter med känd allergi mot tienopyridiner rekommenderas.
Försiktighet rekommenderas på grund av förekomsten av ASA
• hos patienter med tidigare astma eller allergiska störningar på grund av ökad risk för överkänslighetsreaktioner
• hos patienter med gikt, eftersom låga doser av ASA ökar uratkoncentrationerna
• hos barn och unga under 18 år, eftersom det finns en möjlig koppling mellan ASA och Reyes syndrom. Reyes syndrom är en mycket sällsynt sjukdom som kan vara dödlig.
• Detta läkemedel ska administreras under noggrann medicinsk övervakning till patienter med glukos 6 -fosfatdehydrogenasbrist (G6PD) på grund av risken för hemolys (se avsnitt 4.8).
Magtarmkanalen (GI)
DuoPlavin ska användas med försiktighet till patienter med anamnes på magsår eller gastroduodenal blödning eller med mindre övre gastrointestinala störningar eftersom dessa kan orsakas av magsår som kan leda till magblödning. Gastrointestinala (GI) biverkningar har rapporterats inklusive magsmärtor, sveda, illamående, kräkningar och gastrointestinala blödningar Mindre störningar i mag -tarmkanalen, såsom dyspepsi, är vanliga och kan inträffa när som helst under behandlingen. Övervaka tecken på gastrointestinal sår och blödning, även i frånvaro av tidigare gastrointestinala störningar Patienter bör informeras om tecken och symtom på gastrointestinala biverkningar och vilka åtgärder som ska vidtas om de inträffar (se avsnitt 4.8).
Hjälpämnen
DuoPlavin innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta medicinen. Detta läkemedel innehåller hydrerad ricinolja som kan orsaka magbesvär och diarré.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Orala antikoagulantia
Samtidig administrering av DuoPlavin och orala antikoagulantia rekommenderas inte eftersom det kan leda till ökad blödningsintensitet (se avsnitt 4.4). Fastän, administrering av klopidogrel 75 mg / dag förändrade inte farmakokinetiken för S-warfarin eller International Normalized Ratio (INR) hos patienter på långtidsbehandling med warfarin, samtidig administrering av klopidogrel och warfarin ökar risken för blödning på grund av effekterna oberoende av hemostas.
Hämmare av glykoprotein IIb / IIIa
DuoPlavin ska användas med försiktighet till patienter som tar glykoprotein IIb / IIIa -hämmare samtidigt (se avsnitt 4.4).
Heparin
I en klinisk studie utförd på friska försökspersoner, efter administrering av klopidogrel, var ingen modifiering av heparindosen nödvändig och effekten av heparin på koagulation förändrades inte. Samtidig administrering av heparin hade ingen effekt på hämning av trombocytaggregation inducerad av klopidogrel. En farmakodynamisk interaktion är möjlig mellan DuoPlavin och heparin, med ökad risk för blödning. Därför bör samtidig användning göras med försiktighet (se avsnitt 4.4).
Trombolytik
Säkerheten vid samtidig administrering av klopidogrel, fibrin eller icke -fibrinspecifika trombolytiska läkemedel och hepariner har studerats hos patienter med akut hjärtinfarkt. Förekomsten av kliniskt signifikant blödning var liknande den som observerades när trombolytiska läkemedel och heparin administrerades tillsammans med ASA (se avsnitt 4.8). Säkerheten vid samtidig administrering av DuoPlavin och andra trombolytiska läkemedel har inte formellt fastställts och bör utföras med försiktighet ( se avsnitt 4.4).
NSAID
I en klinisk studie utförd på friska frivilliga resulterade samtidig administrering av klopidogrel och naproxen i ökad ockult gastrointestinal blödning. Följaktligen rekommenderas inte samtidig användning av NSAID inklusive COX-2-hämmare (se avsnitt 4.4).
Experimentella data tyder på att ibuprofen kan hämma effekten av lågdos aspirin på trombocytaggregation när det administreras samtidigt. Men begränsningarna av dessa data och osäkerheterna kring extrapolering av data ex vivo från den kliniska situationen innebär att inga fasta slutsatser kan dras om regelbunden användning av ibuprofen och att inga kliniskt relevanta effekter anses sannolika för tillfällig användning av ibuprofen (se avsnitt 5.1).
Metamizol
Metamizol kan minska effekten av ASA på trombocytaggregation när det tas samtidigt. Därför bör denna kombination användas med försiktighet hos patienter som tar låga doser ASA för kardioskydd.
Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI)
Eftersom SSRI påverkar trombocytaktiveringen och ökar risken för blödning, bör samtidig administrering av SSRI med klopidogrel göras med försiktighet.
Annan samtidig behandling med klopidogrel
Eftersom klopidogrel delvis omvandlas till sin aktiva metabolit av CYP2C19, förväntas användningen av läkemedel som hämmar enzymets aktivitet leda till en minskning av de farmakologiska nivåerna av den aktiva metaboliten av klopidogrel.Den interaktionens kliniska relevans är inte säker. Som en försiktighetsåtgärd bör samtidig användning av starka eller måttliga CYP2C19 -hämmare avrådas (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Läkemedel som hämmar CYP2C19 inkluderar omeprazol och esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin, oxkarbazepin och kloramfenikol.
Protonpumpshämmare (PPI):
Administrering av omeprazol, engångsdos på 80 mg / dag och av klopidogrel både samtidigt och med 12 timmars mellanrum, minskade exponeringen för den aktiva metaboliten med 45% (laddningsdos) och med 40% (underhållsdos). minskning av hämning av trombocytaggregation med 39% (laddningsdos) och 21% (underhållsdos). liknande interaktion. Motstridiga data om de kliniska konsekvenserna av denna farmakokinetiska (PK) / farmakodynamiska (PD) interaktion när det gäller större kardiovaskulära händelser har rapporterats i både kliniska och observationsstudier. Som en försiktighetsåtgärd bör samtidig användning av omeprazol eller esomeprazol avrådas (se avsnitt 4.4).
Mindre markant minskning av metabolitexponeringen observerades med pantoprazol och lansoprazol.
Plasmakoncentrationerna av den aktiva metaboliten minskades med 20% (laddningsdos) och 14% (underhållsdos) under samtidig behandling med pantoprazol 80 mg en gång dagligen. Detta var associerat med en minskning av genomsnittlig hämning av trombocytaggregation med 15% respektive 11%. Dessa resultat indikerar att klopidogrel kan administreras med pantoprazol.
Det finns inga tecken på att andra magsyrasänkande läkemedel såsom H2 -blockerare (förutom cimetidin som är en CYP2C19 -hämmare) eller antacida stör den trombocythämmande aktiviteten hos klopidogrel.
Andra läkemedel
Många andra kliniska studier har utförts med klopidogrel och andra samtidiga behandlingar för att undersöka potentiella farmakodynamiska och farmakokinetiska interaktioner. Inga relevanta farmakodynamiska interaktioner observerades när klopidogrel administrerades med atenolol eller nifedipin ensamt eller i kombination. Klopidogrels farmakodynamiska aktivitet påverkades inte signifikant av samtidig administrering av fenobarbital eller östrogen.
Farmakokinetiken för digoxin och teofyllin påverkades inte av samtidig administrering med klopidogrel. Antacida förändrade inte absorptionen av klopidogrel.
Data från CAPRIE -studien indikerar att fenytoin och tolbutamid som metaboliseras av CYP2C9 säkert kan administreras samtidigt med klopidogrel.
Andra samtidiga behandlingar med ASA
Interaktioner med följande läkemedel har rapporterats med ASA:
Uricosurics (bensbromaron, probenecid, sulfinpyrazon)
Försiktighet rekommenderas eftersom ASA kan hämma effekten av urikosuriska läkemedel genom konkurrenskraftig eliminering av urinsyra.
Metotrexat
På grund av förekomsten av ASA bör metotrexat som används i doser över 20 mg / vecka administreras med försiktighet samtidigt med DuoPlavin eftersom det senare kan hämma renal eliminering av metotrexat, vilket kan leda till benmärgstoxicitet.
Andra interaktioner med ASA
Interaktioner mellan följande läkemedel och högre (antiinflammatoriska) doser av ASA har också rapporterats: angiotensinomvandlande enzym (ACE) -hämmare, acetazolamid, antiepileptika (fenytoin och valproinsyra), betablockerare, diuretika och hypoglykemiska medel oralt.
Andra interaktioner med klopidogrel och ASA
Mer än 30 000 patienter ingick i kliniska studier med klopidogrel + ASA vid underhållsdoser mindre än eller lika med 325 mg och fick olika mediciner samtidigt, inklusive diuretika, betablockerare, ACE -hämmare, kalciumkanalblockerare, kolesterolsänkande medel, koronar vasodilatatorer, antidiabetika (inklusive insulin), antiepileptika och glykoprotein IIb / IIIa -antagonister utan tecken på kliniskt signifikanta negativa interaktioner.
Utöver den information som beskrivs ovan om interaktioner med specifika läkemedel har interaktionsstudier med DuoPlavin och vissa läkemedel som vanligtvis ges till patienter med aterotrombotisk sjukdom inte utförts.
04.6 Graviditet och amning
Graviditet
Inga kliniska data om exponering för DuoPlavin under graviditet finns tillgängliga DuoPlavin ska inte användas under de första två trimestrarna av graviditeten om inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med klopidogrel / ASA.
På grund av förekomsten av ASA är DuoPlavin kontraindicerat under graviditetens tredje trimester.
Klopidogrel:
Eftersom inga kliniska data om exponering för klopidogrel under graviditet finns tillgängliga, är det att föredra att undvika användning av diklopidogrel under graviditet som en försiktighetsåtgärd.
Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter på graviditet, embryonal / fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se avsnitt 5.3).
SOM EN:
Låga doser (upp till 100 mg / dag):
Kliniska studier indikerar att doser upp till 100 mg / dag begränsade till obstetrisk användning, som kräver specialistövervakning, verkar säkra.
Doser på 100-500 mg / dag:
Det finns otillräcklig klinisk erfarenhet av användning av doser över 100 mg / dag och upp till 500 mg / dag.
Därför gäller rekommendationerna nedan för doser på 500 mg / dag och högre även för detta dosintervall.
Doser på 500 mg / dag och högre:
Hämning av prostaglandinsyntes kan påverka graviditet och / eller embryofetalt utveckling negativt. Data från epidemiologiska studier tyder på att det finns en ökad risk för missfall, hjärtmissbildningar och gastroschisis efter användning av en synteshämmare. Prostaglandiner i tidig graviditet. Den absoluta risken av hjärtmissbildning ökar från mindre än 1% till cirka 1,5%. Risken antas öka med dos och behandlingstid.
Hos djur har administrering av prostaglandinsynteshämmare visat sig orsaka reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Fram till den 24: e veckan av amenorré (5: e graviditetsmånaden) ska acetylsalicylsyra inte ges om det inte är absolut nödvändigt. Vid administrering av acetylsalicylsyra till en kvinna som försöker bli gravid, eller fram till den 24: e veckan av amenorré (5: e graviditetsmånaden) ), bör dosen vara så låg som möjligt och behandlingstiden så kort som möjligt.
Från början av den sjätte graviditetsmånaden kan alla prostaglandinsynteshämmare utsätta fostret för:
• kardiopulmonal toxicitet (med för tidig stängning av artärkanalen och pulmonell hypertension);
• nedsatt njurfunktion, som kan utvecklas till njursvikt med oligo-hydroamnios;
modern och den nyfödda, i slutet av graviditeten, för att:
• möjlig förlängning av blödningstiden, en trombocythämmande effekt som kan uppstå även vid mycket låga doser;
• hämning av livmoderkontraktioner med följd fördröjning eller förlängning av förlossningen.
Graviditet
Det är okänt om klopidogrel utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat att klopidogrel utsöndras i mjölk. ASA är känt för att utsöndras i begränsade mängder i bröstmjölk.
Amning ska avbrytas under behandling med DuoPlavin.
Fertilitet
Det finns inga kända fertilitetsdata med DuoPlavin. Klopidogrel har inte visat sig förändra fertiliteten i djurstudier. Det är inte känt om dosen av ASA i DuoPlavin förändrar fertiliteten.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
DuoPlavin har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.
04.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Clopidogrel har utvärderats för säkerhet hos mer än 42 000 patienter som deltog i kliniska studier, inklusive över 30 000 patienter som behandlats med klopidogrel + ASA, och över 9 000 patienter som behandlats i 1 år eller mer. Kliniskt relevanta biverkningar som observerats i fyra huvudstudier, CAPRIE -studien (jämförelsestudie mellan klopidogrel och ASA) och CURE-, CLARITY- och COMMIT -studierna (studier som jämför klopidogrel i kombination med ASA vs ASA ensam) diskuteras nedan. I CAPRIE -studien var klopidogrel 75 mg / dag totalt sett jämförbart med ASA 325 mg / dag oavsett patientens ålder, kön och ras. Förutom erfarenhet från kliniska prövningar rapporterades spontant andra biverkningar.
Blödning är den vanligaste rapporterade reaktionen i både kliniska studier och efter marknadsföring, där den huvudsakligen rapporterades under den första behandlingsmånaden. I CAPRIE-studien på både klopidogrel och ASA-behandlade patienter var den "totala incidensen av alla typer blödningen var 9,3%. Förekomsten av allvarliga fall var liknande för klopidogrel och ASA.
I CURE -studien förekom ingen överdriven större blödning med klopidogrel + ASA under de 7 dagarna efter koronar bypass -ympning hos patienter som avbröt behandlingen mer än 5 dagar före operationen. Dagar före bypassoperation, incidensen var 9,6% för klopidogrel + ASA och 6,3% endast för ASA.
I CLARITY -studien var det en övergripande ökning av blödning i gruppen clopidogrel + ASA jämfört med gruppen ASA ensam. Förekomsten av större blödningar var liknande mellan grupperna. Denna upptäckt var överensstämmande i patientgruppernas undergrupper definierade av baslinjeegenskaper och efter typ av fibrinolytisk eller heparinbehandling. I COMMIT-studien var den totala frekvensen av icke-cerebral eller icke-cerebral större blödning av cerebral blödningen var låg och liknande i de två grupperna.
Tabell över biverkningar
Tabellen nedan listar kliniskt relevanta biverkningar som observerats i kliniska prövningar eller som spontant rapporterats med enbart klopidogrel, med ASA ensamt eller med klopidogrel i kombination med ASA. Deras frekvens definieras med hjälp av följande konventioner: vanliga (≥1 / 100,
* Information rapporterad i litteratur för ASA med frekvensen "okänd".
** Information relaterad till klopipdogrel med frekvensen "okänd".
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som uppstår efter godkännande av läkemedlet är viktigt. Det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskbalansen för läkemedlet. Vårdpersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet.
04.9 Överdosering
Klopidogrel
Överdosering av klopidogrel kan leda till förlängd blödningstid och följdblödningskomplikationer. Om blödning observeras bör lämplig behandling övervägas.
Det finns ingen känd motgift mot klopidogrels farmakologiska aktivitet. Skulle snabb korrigering av förlängd blödningstid krävas kan en transfusion av trombocyter vända effekterna av klopidogrel.
SOM EN
Följande symtom är associerade med måttlig förgiftning: yrsel, huvudvärk, tinnitus, förvirring och gastrointestinala symtom (illamående, kräkningar och magont).
Vid allvarlig förgiftning uppstår allvarliga störningar av syra-basbalansen.En första hyperventilation orsakar respiratorisk alkalos.Andningsacidos uppstår sedan på grund av den deprimerande effekten på andningscentret. En metabolisk acidos orsakas också av närvaron av salicylater, eftersom barn och spädbarn ofta bara ses i ett avancerat stadium av berusning, har de vanligtvis redan nått stadiet av acidos.
Följande symtom kan också uppstå: hypertermi och svettning, vilket leder till uttorkning, rastlöshet, kramper, hallucinationer och hypoglykemi. Depression av nervsystemet kan leda till koma, kardiovaskulär kollaps och andningsstopp. Den dödliga dosen av acetylsalicylsyra är 25-30 g. Koncentrationer av salicylater i plasma över 300 mg / l (1,67 mmol / l) indikerar förgiftning.
Överdosering av den fasta doskombinationen av klopidogrel / ASA kan förknippas med ökad blödning och därmed följande blödningskomplikationer på grund av den farmakologiska aktiviteten hos klopidogrel och ASA.
Icke-kardiogent lungödem kan uppstå vid akut och kronisk överdos av acetylsalicylsyra (se avsnitt 4.8).
Om en giftig dos har intagits krävs sjukhusvistelse. Vid måttlig berusning kan man försöka framkalla kräkningar; vid misslyckande indikeras magsköljning. Aktivt kol (adsorbent) och natriumsulfat (laxermedel) administreras sedan. Urinalkalinisering (250 mmol natriumbikarbonat i 3 timmar) med urin -pH -övervakning indikeras. Vid allvarlig förgiftning föredras behandling med hemodialys. Andra tecken på förgiftning bör behandlas utifrån symptom.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: antitrombotika, trombocythämmande medel exklusive heparin, ATC -kod: B01AC30.
Handlingsmekanism
Clopidogrel är ett förläkemedel, en av dess metaboliter är en hämmare av trombocytaggregation. Clopidogrel måste metaboliseras av CYP450 -enzymer för att producera den aktiva metaboliten som hämmar trombocytaggregation. Den aktiva metaboliten av klopidogrel hämmar selektivt bindningen av adenosindifosfat (ADP) till dess trombocyt-P2Y12-receptor och hämmar följaktligen ADP-medierad aktivering av GPIIb-IIIa-glykoproteinkomplexet, och därmed hämmas trombocytaggregation. På grund av den irreversibla bindningen påverkas trombocyter som exponeras för klopidogrel under resten av livet (cirka 7-10 dagar) och återhämtningen av normal trombocytfunktion sker med en kurs beroende på trombocytomsättning. Trombocytaggregation inducerad av andra agonister än ADP hämmas också genom att blockera amplifieringen av trombocytaktivering på grund av frisatt ADP.
Eftersom den aktiva metaboliten produceras av aktiviteten hos CYP450 -enzymer, varav några är polymorfa eller hämmas av andra läkemedel, kommer inte alla patienter att ha tillräcklig trombocytinhibering.
Farmakodynamiska egenskaper
Upprepade doser på 75 mg per dag av klopidogrel gav markant hämning av ADP-inducerad trombocytaggregation från dag ett; hämningen ökade gradvis för att stabilisera mellan dag tre och sjunde. I detta steadystate -tillstånd varierade den genomsnittliga hämningsnivån med en dos på 75 mg per dag från 40 till 60%. Trombocytaggregation och blödningstid återvände gradvis till baslinjen, vanligtvis inom 5 dagar efter avslutad behandling.
Acetylsalicylsyra hämmar trombocytaggregation genom irreversibel blockering av prostaglandincyklooxygenas och hämmar därmed syntesen av tromboxan A2, en inducerare av trombocytaggregation och vasokonstriktion. Denna effekt varar under blodplättarnas hela livscykel.
Experimentella data tyder på att ibuprofen kan hämma effekten av lågdos aspirin på trombocytaggregation när det administreras samtidigt. En studie visade att när en engångsdos på 400 mg ibuprofen togs inom 8 timmar före eller 30 minuter efter aspirin (81 mg) med omedelbar frisättning, så minskade effekten av ASA på tromboxanbildning eller trombocytaggregation. begränsningar av dessa uppgifter och osäkerheterna kring extrapolering av data ex vivo den kliniska situationen innebär att inga fasta slutsatser kan dras om regelbunden användning av ibuprofen och att inga effekter av klinisk relevans anses sannolika för tillfällig användning av ibuprofen.
Klinisk effekt och säkerhet
Säkerheten och effekten av clopidogrel + ASA utvärderades i tre dubbelblinda studier som omfattade mer än 61 900 patienter: CURE-, CLARITY- och COMMIT-studien där klopidogrel + ASA jämfört med ASA enbart, båda administrerade i kombination med andra standardterapier. studie genomfördes på 12 562 patienter med akut koronarsyndrom utan ST-segmenthöjning (instabil angina eller hjärtinfarkt utan Q-våg), som hade upplevt att deras senaste episod av bröstsmärta eller symtom överensstämde med ischemi under de senaste 24 timmarna. Patienterna måste antingen ha EKG -förändringar som överensstämmer med ny ischemi eller förhöjning av hjärtenzym eller troponin I eller T minst 2 gånger den övre gränsen för det normala. Patienterna randomiserades till klopidogrel (300 mg laddningsdos följt av 75 mg / dag, N = 6 259) + ASA (75-325 mg en gång dagligen) eller ASA ensamt (N = 6 303) (75–325 mg en gång dagligen) och andra standardterapier.Patienter behandlades i upp till ett år. I CURE -studien fick 823 patienter (6,6%) samtidig behandling med GPIIb / IIIa -receptorantagonister. Heparin administrerades till mer än 90% av patienterna och den relativa blödningsfrekvensen för klopidogrel + ASA och ASA påverkades inte signifikant av samtidig heparinbehandling.
Antalet patienter som upplevde det primära effektmåttet [kardiovaskulär död, hjärtinfarkt (MI) eller stroke] var 582 (9,3%) i gruppen clopidogrel + ASA och 719 (11,4%) i gruppen som behandlades med ASA ensam, med 20 % relativ riskreduktion (RRR) (95% KI 10% till 28%; p = 0,00009) för gruppen clopidogrel + ASA (17% relativ riskreduktion när patienter behandlades konservativt, 29% när de genomgick perkutan transluminal koronar angioplastik (PTCA) med eller utan stent och 10% vid koronar bypass -transplantation (CABG). Nya händelser förhindrades. kardiovaskulär (primär slutpunkt) med en relativ riskminskning på 22% (KI: 8,6 till 33,4), 32% (KI: 12,8 till 46,4), 4% (KI: -26, 9 till 26,7), 6% (KI: -33,5 till 34,3) och 14% (KI: -31,6 till 44,2), under studieintervaller 0-1, 1-3, 3 -6, 6-9 respektive 9-12 månader, därför utöver 3 månaders behandling ökade den observerade nyttan i gruppen clopidogrel + ASA inte ytterligare medan risken för blödning kvarstod (se avsnitt 4.4).
Användningen av klopidogrel i CURE var associerad med en minskning av behovet av trombolytisk behandling (RRR = 43,3%; CI: 24,3%till 57,5%) och GPIIb / IIIa -hämmare (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3 %).
Antalet patienter som upplevde den primära slutpunkten (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke eller eldfast ischemi) var 1 035 (16,5%) i klopidogrel + ASA-gruppen och 1187 (18,8%)) i gruppen som behandlades med ASA ensam, med en relativ riskminskning på 14% (95% KI 6% till 21%, p = 0,0005) för gruppen behandlad med klopidogrel + ASA Denna fördel bestämdes huvudsakligen av en statistiskt signifikant minskning av förekomsten av hjärtinfarkt [287 (4,6 %) i gruppen som behandlats med klopidogrel + ASA och 363 (5,8%) i gruppen som behandlats med ASA ensam] Ingen effekt observerades på frekvensen av re-sjukhusvistelse för instabil angina.
Resultaten som erhållits i populationer med olika egenskaper (t.ex. instabil angina eller hjärtinfarkt utan Q -vågor, låga eller höga risknivåer, diabetes, behov av revaskularisering, ålder, kön, etc.) befanns överensstämma med resultaten från "Primär Särskilt i en post-hoc-analys av 2172 patienter (17 % av den totala befolkningen i CURE-studien) som hade genomgått stentplacering (Stent-CURE) visade data en signifikant RRR på 26,2 % till förmån för klopidogrel för den ko-primära slutpunkten (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke) och en signifikant RRR på 23,9% för den andra ko-primära slutpunkten (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke eller eldfast ischemi). Dessutom är säkerhetsprofilen för klopidogrel i denna undergrupp av patienter avslöjade inga speciella problem, därför är resultaten från denna undergrupp i linje med de övergripande resultaten av studien.
Hos patienter med akut ST-segmenthöjd MI utvärderades säkerheten och effekten av klopidogrel i 2 randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier, CLARITY och COMMIT.
CLARITY-studien inkluderade 3 491 patienter som presenterade sig inom 12 timmar efter starten av en ST-segmenthöjd MI och var kandidater för trombolytisk behandling. Patienterna fick klopidogrel (300 mg laddningsdos, följt av 75 mg / dag)., N = 1 752) + ASA eller ASA ensam (n = 1739) (150 till 325 mg laddningsdos, följt av 75-162 mg / dag), ett fibrinolytiskt läkemedel och, vid behov, heparin. Observerades i 30 dagar. Det primära slutpunkten var förekomsten av en av följande händelser: infarktrelaterad artäroklusion, som hittades vid angiografi före urladdning eller död eller återkommande av MI före kranskärlsång. eller genom sjukhusutskrivning. Patientpopulationen omfattade 19,7% kvinnor och 29, 2% av patienterna ≥ 65 år . Totalt fick 99,7% av patienterna fibrinolytika (specifikt fibrin: 68,7%, ospecifikt fibrin: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% betablockerare, 54,7% ACE-hämmare och 63% statiner. Incidensen av det primära effektmåttet var 15,0% hos patienter i gruppen clopidogrel + ASA och 21,7% hos patienterna i gruppen ASA ensam, med en 6,7% absolut minskning och 36% riskreduktion till förmån för klopidogrel (95% KI: 24, 47%; hjärtinfarktrelaterade parter. Detta nyttan var konsekvent i alla förspecificerade undergrupper inklusive åldersrelaterade undergrupper. och kön, platsen för hjärtinfarkt och typ av fibrinolytisk eller heparin som används.
COMMIT -studien med 2x2 faktoriell design inkluderade 45 852 patienter som presenterade inom 24 timmar efter det att misstänkta MI -symtom började, med stöd för EKG -abnormiteter (t.ex. ST -segmenthöjning, ST -segmentsänkning eller blockering). Vänster gren). Patienterna fick klopidogrel (75 mg / dag, n = 22 961) i kombination med ASA (162 mg / dag) eller ASA ensam (162 mg / dag) (n = 22 891) i 28 dagar eller fram till utskrivning från sjukhuset. primära slutpunkter var dödsfall av vilken orsak som helst och första förekomsten av återinfektion, stroke eller död. Befolkningen omfattade 27,8% kvinnor, 58,4% patienter ≥ 60 år (26% ≥ 70 år) och 54,5% av patienterna fick fibrinolytika.
Clopidogrel + ASA minskade signifikant den relativa risken för dödsfall av vilken som helst orsak med 7% (p = 0,029) och den relativa risken för kombinationen av återfarkost, stroke eller död med 9% (p = 0,002), med en absolut minskning 0,5% respektive 0,9%. Denna fördel överensstämde med ålder, kön och användning eller på annat sätt av fibrinolytika och sågs redan under de första 24 timmarna.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna resultaten av studier med DuoPlavin i alla undergrupper av den pediatriska populationen vid behandling av koronar ateroskleros (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
Klopidogrel:
Absorption
Efter enstaka och upprepade orala doser om 75 mg / dag absorberas klopidogrel snabbt. Maximala plasmanivåer av oförändrat klopidogrel (cirka 2,2-2,5 ng / ml efter en engångsdos på 75 mg) inträffar cirka 45 minuter efter dosering. Absorption är minst 50% baserat på urinutsöndring av klopidogrelmetaboliter.
Distribution:
In vitreller, klopidogrel och dess huvudsakliga (inaktiva) metabolit binder reversibelt till humana plasmaproteiner (98% respektive 94%). Bindningen är inte mättbar in vitro över ett stort antal koncentrationer.
Biotransformation
Klopidogrel metaboliseras huvudsakligen av levern. In vitro Och in vivo, metaboliseras klopidogrel av två huvudmetaboliska vägar: ett esterasmedierat som leder till hydrolys till dess inaktiva karboxylsyraderivat (85% av de cirkulerande metaboliterna), och ett förmedlat av flera P450-cytokromer. Clopidogrel metaboliseras först till mellanmetaboliten 2-oxo -klopidogrel Efterföljande omvandling av 2-oxo-klopidogrel mellanliggande metabolit leder till bildandet av den aktiva metaboliten, ett tiolderivat av klopidogrel. In vitro denna metaboliska väg förmedlas av CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Den aktiva tiolmetaboliten som isolerades in vitreller, det binder snabbt och irreversibelt till trombocytreceptorer, med följd hämning av trombocytaggregation.
Efter administrering av en enda 300 mg laddningsdos av klopidogrel var Cmax för den aktiva metaboliten dubbelt så hög som efter administrering av 75 mg underhållsdos i 4 dagar. Cmax observeras cirka 30 till 60 minuter efter administrering.
Eliminering
Hos människor, efter en oral dos av 14C-märkt klopidogrel, utsöndras cirka 50% i urinen och cirka 46% i avföringen inom 120 timmar efter dosering. Efter en engångsdos på 75 mg har klopidogrel en halveringstid på cirka 6 Elimineringshalveringstiden för den huvudsakliga cirkulerande (inaktiva) metaboliten är 8 timmar efter administrering av både enstaka och upprepade doser.
Farmakogenetik
CYP2C19 är involverad i bildandet av både den aktiva metaboliten och 2-oxo-klopidogrel-intermediären. Farmakokinetik för den aktiva metaboliten av klopidogrel och trombocytantröjande effekter, mätt med trombocytaggregationsmetoder ex vivo, varierar beroende på CYP2C19 -genotypen.
CYP2C19 * 1-allelen är ansvarig för fullt fungerande ämnesomsättning medan CYP2C19 * 2 och CYP2C19 * 3-alleler motsvarar icke-funktionell metabolism. och asiater (99%) Andra alleler som är förknippade med frånvarande eller minskad metabolism är mindre frekventa och inkluderar CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 och * 8. En dålig metaboliserare kommer att ha två icke-fungerande alleler enligt ovan. Publicerade frekvenser för CYP2C19 -genotyper som tillhör dåliga metaboliserare är cirka 2% för kaukasier, 4% för svarta och 14% för kineser. Tester finns tillgängliga för att identifiera CYP2C19 -genotypen för en patient.
En cross-over-studie av 40 friska försökspersoner, 10 försökspersoner för var och en av de fyra CYP2C19-metaboliserande grupperna (ultrasnabba, omfattande, mellanliggande och långsamma) utvärderade farmakokinetiken och trombocytantagandet med hjälp av klopidogrel 300 mg följt av 75 mg / dag och 600 mg följt av 150 mg / dag under en varaktighet av 5 dagar (steady state) för varje grupp. Det fanns ingen väsentlig skillnad i aktiv metabolitexponering och genomsnittlig hämning av trombocytaggregation (PAH) mellan extremt snabba, omfattande och mellanliggande metaboliserare. Hos dåliga metaboliserare minskade exponeringen för den aktiva metaboliten med 63%. 71% jämfört med omfattande metaboliserare. Antitrombocytrespons efter en 300 mg / 75 mg dosering av klopidogrel minskade hos dåliga metaboliserare med genomsnittlig PAH (5 mcM ADP) med 24% (24 timmar) och 37% (dag 5) jämfört med "PAH som hittades i omfattande metaboliserare med 39% (24 timmar) och 58% (dag 5) och som observerades hos mellanliggande metaboliserare med 37% (24 timmar) och 60% (dag 5). Dos på 600 mg / 150 mg var exponeringen för den aktiva metaboliten högre än exponeringen finns i klopidogrel 300 mg / 75 mg gruppen. Dessutom var PAH 32% (24 timmar) och 61% (dag 5), ett värde högre än det som observerades i gruppen av dåliga metaboliserare som behandlades med dosregimen på 300 mg / 75 mg. och liknade den hos de andra CYP2C19 -metaboliserarna som behandlades med dosregimen på 300 mg / 75 mg. Resultat från kliniska prövningar fastställde inte en lämplig dos för denna patientpopulation.
I överensstämmelse med ovanstående resultat visade en metaanalys med 6 studier med totalt 335 patienter behandlade med klopidogrel vid steady state en minskning av exponeringen för den aktiva metaboliten med 28% för mellanliggande metaboliserare och 72% för mellanliggande metaboliserare. medan hämning av trombocytaggregation (5 μM ADP) minskade med skillnader i PAH på 5,9% respektive 21,4% jämfört med omfattande metaboliserare.
CYP2C19-genotypens inflytande på kliniska utfall hos klopidogrelbehandlade patienter har inte utvärderats i prospektiva, randomiserade, kontrollerade kliniska prövningar, men det finns ett antal retrospektiva analyser för att utvärdera denna effekt hos klopidogrelbehandlade patienter för vilka det finns genotypresultat : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) och ACTIVE-A (n = 601) och ett antal publicerade kohorter studier.
I TRITON-TIMI 38-studien och i 3 kohortstudier (Collet, Sibbing, Giusti) rapporterade den kombinerade gruppen patienter med både mellanliggande och långsamma metaboliserare en högre förekomst av kardiovaskulära händelser (död, hjärtinfarkt och stroke) eller stenttrombos. till omfattande metaboliserare.
I CHARISMA -studien och i en kohortstudie (Simon) observerades en ökad förekomst av händelser endast hos dåliga metaboliserare jämfört med omfattande metaboliserare.
I studierna CURE, CLARITY, ACTIVE-A och i en av kohortstudierna (Trenk) observerades ingen ökning av incidensen av händelser baserat på metaboliserarens status.
Ingen av dessa analyser var tillräckligt stor för att detektera skillnader i resultat hos dåliga metaboliserare.
Särskilda populationer
Farmakokinetiken för den aktiva metaboliten av klopidogrel är okänd i dessa speciella populationer.
Njursvikt
Efter upprepade dagliga doser på 75 mg / dag av klopidogrel hos personer med svår njurfunktionsfunktion (kreatininclearance 5 till 15 ml / min) var hämningen av ADP-inducerad trombocytaggregation lägre (25%) än vad som observerades hos friska försökspersoner. förlängningen av blödningstiden var liknande den som ses hos friska försökspersoner som fick klopidogrel 75 mg / dag. Dessutom var klinisk tolerabilitet bra hos alla patienter.
Leverinsufficiens
Efter upprepade doser av klopidogrel 75 mg / dag i 10 dagar hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion, var hämningen av ADP-inducerad trombocytaggregation liknande den som observerades hos friska försökspersoner.
Den genomsnittliga förlängningen av blödningstiden var också liknande mellan de två grupperna.
Lopp
Förekomsten av CYP2C19 -alleler som leder till minskad och mellanliggande CYP2C19 -metabolisk aktivitet varierar beroende på ras / etnicitet (se Farmakogenetik). Från litteraturen finns begränsade data tillgängliga i asiatiska populationer för att utvärdera den kliniska implikationen av genotypning av detta CYP på kliniska händelser.
Acetylsalicylsyra (ASA):
Absorption
Efter absorption hydrolyseras ASA i DuoPlavin till salicylsyra med en plasmatopp av salicylsyra som inträffar inom 1 timme efter administrering; dessa plasmanivåer av ASA är inte längre detekterbara 1,5-3 timmar efter administrering.
Distribution:
Plasmaproteinbindning av ASA är låg och dess skenbara distributionsvolym är låg (10 l). Dess metabolit, salicylsyra, är starkt bunden till plasmaproteiner, men dess bindning är koncentrationsberoende (icke-linjär). Vid låga koncentrationer (albumin. Salicylsyra distribueras brett i alla vävnader och vätskor i kroppen. Organismen, inklusive centrala nervsystemet, bröstmjölk och fostervävnader.
Biotransformation och eliminering
ASA i DuoPlavin hydrolyseras snabbt i plasma till salicylsyra, med en halveringstid på 0,3-0,4 timmar vid doser av ASA mellan 75 och 100 mg. Salicylsyra konjugeras huvudsakligen i levern för att bilda salicylurinsyra, en fenolisk glukuronid, en acylglukuronid och andra mindre metaboliter. Salicylsyran i DuoPlavin har en plasmahalveringstid på cirka 2 timmar. Salicylatmetabolismen är mättbar och total kroppens clearance minskar vid högre serumkoncentrationer på grund av leverns begränsade förmåga att bilda både salicylurinsyra och fenolglukuronid. Efter toxiska doser (10-20 g) kan halveringstiden i plasma öka efter 20 timmar. Vid höga doser av ASA följer elimineringen av salicylsyra nollordningens kinetik (dvs. elimineringshastigheten är konstant i förhållande till plasmakoncentrationen) , med en uppenbar halveringstid på 6 timmar eller mer. Renal utsöndring av den oförändrade aktiva substansen är beroende av urinens pH. När urinens pH ökar över 6,5 ökar renal clearance av fritt salicylat med 80%. Efter administrering av terapeutiska doser elimineras cirka 10% i urinen som salicylsyra syra, 75% som salicylurinsyra, 10% som fenolglukuronid och 5% som acylglukuronid av salicylsyra. Baserat på de båda föreningarnas farmakokinetiska och metaboliska egenskaper är det osannolikt att kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner uppstår.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Klopidogrel
I icke-kliniska studier på råttor och bavianer var modifiering av leverparametrar den vanligast observerade effekten.Detta inträffade för doser som var minst 25 gånger högre än motsvarande kliniska dos på 75 mg / dag, administrerat till människor och berodde på en effekt på levermetaboliska enzymer. Ingen effekt av klopidogrel på hepatiska metaboliska enzymer observerades hos människor vid terapeutiska doser.
Vid mycket höga doser har dålig gastrisk tolerabilitet (gastrit, gastriska erosioner och / eller kräkningar) rapporterats hos råtta och bavian.
Ingen cancerframkallande effekt observerades efter administrering av klopidogrel i möss i 78 veckor och hos råttor i 104 veckor upp till en dos på 77 mg / kg / dag (vilket motsvarar minst 25 gånger den exponering som uppträder vid den kliniska dosen. Av 75 mg / dag i människor).Klopidogrel testades i en serie genotoxicitetsstudier i vitro och i viveller, det visade ingen genotoxisk aktivitet.
Klopidogrel visade ingen effekt på fertiliteten hos han- och honråttor och visade inga teratogena effekter hos varken råtta eller kanin. När det gavs till ammande råttor orsakade klopidogrel en liten fördröjning i utvecklingen av avkomman. Specifika farmakokinetiska studier utförda med märkt klopidogrel har visat att huvudföreningen och dess metaboliter utsöndras i mjölk. Följaktligen kan en direkt (mild toxicitet) eller indirekt (dålig smaklighet) effekt inte uteslutas.
Acetylsalicylsyra
Enkeldosstudier har visat att oral toxicitet för ASA är låg. Studier av toxicitet vid upprepade doser har visat att doser upp till 200 mg / kg / dag tolereras väl hos råtta; hunden verkar vara mer känslig, troligen på grund av hundens höga känslighet för de ulcerogena effekterna av NSAID. Inga signifikanta problem belystes gentoxicitet eller klastogenicitet hos ASA. Även om formella cancerframkallande studier med ASA inte har genomförts, har det inte visat sig vara en promotor för cancer.
Reproduktionstoxicitetsdata visade att ASA är teratogent hos flera försöksdjur.
Hos djur har administrering av en prostaglandinsynteshämmare visat sig öka förlusten före och efter implantationen och dödlig embryofetal. Dessutom hittades en ökad förekomst av olika missbildningar, inklusive kardiovaskulära sådana, hos djur som administrerades en prostaglandinsynteshämmare under den organogenetiska perioden.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Nucleus
Mannitol (E421)
Macrogol 6000
Mikrokristallin cellulosa
Lågsubstituerad hydroxipropylcellulosa
Majsstärkelse
Hydrerad ricinolja
Stearinsyra
Vattenfri kolloidal kiseldioxid
Beläggning
Laktosmonohydrat
Hypromellos (E464)
Titandioxid (E171)
Triacetin (E1518)
Gul järnoxid (E172)
Polermedel
Carnaubavax
06.2 Oförenlighet
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid
2 år
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras under 25 ° C.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Aluminiumblister i kartonger innehållande 14, 28, 30 och 84 filmdragerade tabletter.
Endosblister av perforerad aluminium i kartong innehållande 30x1, 50x1, 90x1 och 100x1 filmdragerad tablett.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
Frankrike
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
EU/1/10/619/001 - Kartong med 14 filmdragerade tabletter i aluminiumblister
EU/1/10/619/002 - Kartong med 28 filmdragerade tabletter i aluminiumblister
EU/1/10/619/003 - Kartong med 30x1 filmdragerade tabletter i aluminiumblister
EU/1/10/619/004 - Kartong med 50x1 filmdragerade tabletter i aluminiumblister
EU/1/10/619/005 - Kartong med 84 filmdragerade tabletter i aluminiumblister
EU/1/10/619/006 - Kartong med 90x1 filmdragerade tabletter i aluminiumblister
EU/1/10/619/007 - Kartong med 100x1 filmdragerade tabletter i aluminiumblister
EU/1/10/619/015 - Kartong med 30 filmdragerade tabletter i aluminiumblister
039763014
039763026
039763038
039763040
039763053
039763065
039763077
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för det första godkännandet: 15 mars 2010
Datum för den senaste förnyelsen:
10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN
D.CCE november 2014
