Aktiva ingredienser: Pioglitazon, Metformin (Metforminhydroklorid)
Competact 15 mg / 850 mg filmdragerade tabletter
Indikationer Varför används Competact? Vad är det för?
Competact innehåller pioglitazon och metformin. Det är ett läkemedel mot diabetes som används hos vuxna för att behandla typ 2 (icke-insulinberoende) diabetes mellitus när behandling med metformin inte är tillräcklig. Denna typ av diabetes uppträder vanligtvis hos vuxna, särskilt på grund av övervikt och där kroppen inte kan producera tillräckligt med insulin (ett hormon som styr blodsockernivån) eller inte kan använda insulinet som det producerar effektivt. Din läkare kommer att kontrollera om Competact fungerar 3-6 månader efter påbörjad behandling.
Competact hjälper till att kontrollera sockernivån i blodet när du har typ 2 -diabetes genom att låta din kropp utnyttja insulinet som den producerar bättre.
Kontraindikationer När Competact inte ska användas
Ta inte Competact
- om du är allergisk mot pioglitazon, metformin eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).
- om du har hjärtsvikt eller tidigare har haft hjärtsvikt.
- om du nyligen har haft en hjärtinfarkt eller har allvarliga cirkulationsproblem inklusive chock eller andningssvårigheter.
- om du lider av leverproblem.
- om du dricker för mycket alkohol (oavsett om du gör det dagligen eller bara ibland).
- om du har diabetisk ketoacidos (en komplikation av diabetes med snabb viktminskning, illamående eller kräkningar).
- om du har eller har haft blåscancer (urinblåsecancer).
- om du har blod i urinen som din läkare ännu inte har kontrollerat
- Om du har njurproblem.
- om du har en svår infektion eller är uttorkad.
- om du ska genomgå en radiologisk undersökning med ett injicerbart kontrastmedel. Du måste sluta ta Competact vid testet och i några dagar efter att du tagit det.
- om du ammar.
Försiktighetsåtgärder för användning Vad du behöver veta innan du använder Competact
Tala med din läkare eller apotekspersonal innan du tar Competact (se även avsnitt 4)
- om du har problem med ditt hjärta. Vissa patienter med mångårig typ 2-diabetes och hjärtsjukdom eller tidigare stroke som behandlades med pioglitazon och insulin tillsammans har upplevt hjärtsvikt. Tala om för din läkare så snart som möjligt om du upplever tecken på hjärtsvikt som ovanlig andfåddhet eller snabb viktökning eller lokal svullnad (ödem).
- om du håller tillbaka vatten (vätskeretention) eller har problem med hjärtsvikt, särskilt om du är över 75 år. Du bör också tala om för din läkare om du tar antiinflammatoriska läkemedel, vilket också kan orsaka vätskeretention och svullnad,
- om du har en viss typ av diabetisk ögonsjukdom. kallas makulaödem (svullnad i ögats baksida).
- om du ska opereras under narkos, eftersom du kan behöva sluta ta Competact i ett par dagar före och efter operationen.
- om du har cystor på äggstockarna (polycystiskt ovariesyndrom). Chansen att bli gravid kan öka eftersom ägglossningen kan återupptas när du tar Competact. Om så är fallet, använd tillräckligt preventivmedel för att undvika risken för en planerad graviditet.
- om du har leverproblem. Innan du börjar ta Competact kommer du att ta ett blodprov för att kontrollera din leverfunktion. Denna undersökning bör upprepas regelbundet. Tala omedelbart för din läkare om du upplever några symptom som tyder på ett problem med din lever (såsom oförklarlig känsla av illamående, kräkningar, buksmärtor, trötthet, aptitlöshet och / eller mörk urin) eftersom din funktion i så fall bör vara kontrollerad. lever.
Det kan också finnas en minskning av antalet blodkroppar (anemi).
Hypoglykemi
Om du tar Competact med andra diabetesläkemedel är det mer troligt att ditt blodsocker sjunker under det normala (hypoglykemi).
Benfrakturer
Ett högre antal benfrakturer har hittats hos patienter, särskilt hos kvinnor som tar pioglitazon. Din läkare kommer att ta hänsyn till detta när du behandlar din diabetes.
Barn och ungdomar
Användning till barn och ungdomar under 18 år rekommenderas inte.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan ändra effekten av Competact
Andra läkemedel och Competact Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel, även receptfria sådana.
Särskilt följande läkemedel påverkar sannolikt mängden socker i blodet: - gemfibrozil (används för att sänka kolesterolhalten) - rifampicin (används för att behandla tuberkulos och andra infektioner) - cimetidin (används för att minska magsyra)) - glukokortikoider ( används för att behandla inflammation) - beta -2 -agonister (används för att behandla astma) - diuretika (används för att eliminera överflödig vätska) - ACE -hämmare (används för att behandla högt blodtryck)
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar något av dessa läkemedel. Ditt blodsockernivå kommer att kontrolleras och din dos av Competact kan behöva ändras.
Tävla med mat, dryck och alkohol
Du kan ta tabletterna med eller utan mat för att minska risken för magbesvär. Du bör undvika konsumtion av alkohol eller läkemedel som innehåller alkohol medan du tar Competact eftersom alkohol kan öka risken för mjölksyraacidos (se avsnittet "Möjliga biverkningar").
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
- Tala om för din läkare om du är gravid, tror att du kan vara gravid eller planerar att bli gravid. Competact rekommenderas inte under graviditet. Om du vill bli gravid kommer din läkare att råda dig att sluta ta detta läkemedel.
- Använd inte Competact om du ammar eller planerar att amma ditt barn.
Köra och använda maskiner
Detta läkemedel påverkar inte din förmåga att köra bil eller använda maskiner, men var försiktig om du har synstörningar.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Competact: Dosering
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker. Den rekommenderade dosen är en tablett som ska tas två gånger om dagen. Om det behövs kan din läkare säga att du ska ta en annan dos. Du måste ta tabletterna med ett glas vatten. Du kan ta tabletterna med eller strax efter en måltid för att minska risken för magbesvär.
Om du är på en speciell diabetesdiet måste du fortsätta med detta medan du tar Competact.
Din vikt måste kontrolleras med jämna mellanrum; berätta för din läkare om din vikt ökar.
Din läkare kommer att be dig att ta blodprov med jämna mellanrum under behandling med Competact. Detta för att kontrollera din levers normala funktion. Minst en gång om året (oftare om du är äldre eller har njurproblem) kommer din läkare att kontrollera att dina njurar fungerar normalt.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit en överdos av Competact
Om du har tagit mer Competact än du borde
Om du av misstag tar för många tabletter, eller om någon eller ett barn tar dina tabletter, tala omedelbart med din läkare eller apotekspersonal. Blodsockernivån kan sjunka under normala nivåer och kan höjas med "sockerintag. Det är lämpligt att ta med dig sockerbitar, godis, kex eller söta fruktjuicer.
Om du har glömt att ta Competact
Ta Competact varje dag enligt föreskrift. Men om du glömmer att ta en dos, fortsätt bara med nästa dos som vanligt. Ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd tablett.
Om du slutar att ta Competact
Competact måste användas varje dag för att fungera korrekt. Om du slutar använda Competact kan ditt blodsocker stiga. Tala med din läkare innan behandlingen avbryts.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Competact
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Mycket sällan har patienter som tar metformin (en av de aktiva substanserna i Competact) upplevt ett tillstånd som kallas mjölksyraacidos (överskott av mjölksyra i blodet), särskilt de med dålig njurfunktion. Symtomen inkluderar: kall och illamående, intensivt illamående eller kräkningar, buksmärtor, oförklarlig viktminskning, andfåddhet. Om du upplever något av dessa symtom, sluta ta Competact och tala omedelbart för din läkare.
Mindre vanliga fall av blåscancer (blåsecancer) (kan drabba upp till 1 av 100 personer) har förekommit hos patienter som tar Competact. Tecken och symtom inkluderar blod i urinen, smärta vid urinering eller plötsligt behov av att urinera. Om du får något av dessa symtom, tala med din läkare så snart som möjligt.
Dimsyn på grund av svullnad (eller vätska) i ögats bakre del har rapporterats (frekvensen kan inte beräknas utifrån tillgängliga data). Tala om för din läkare så snart som möjligt om du märker dessa symtom först. Tala också om för din läkare så snart som möjligt möjligt om du redan har dimsyn och dessa symtom förvärras.
Allergiska reaktioner har rapporterats (frekvensen kan inte beräknas utifrån tillgängliga data) hos patienter som tar Competact. Om du har en allvarlig allergisk reaktion, inklusive nässelfeber och svullnad i ansikte, läppar, tunga eller svalg som kan orsaka andningssvårigheter eller sväljning, sluta ta detta läkemedel och tala med din läkare så snart som möjligt.
Följande biverkningar har inträffat hos vissa patienter som tar Competact
Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer)
- buksmärtor
- illamående
- Han retched
- diarre
- aptitlöshet
Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer)
- lokal svullnad (ödem)
- viktökning
- huvudvärk
- luftvägsinfektion
- onormal syn
- ledvärk
- impotens
- blod i urinen
- minskat antal blodkroppar (anemi)
- domningar
- förändring i smak
- benfrakturer
Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer)
- inflammation i bihålorna (bihåleinflammation)
- tarmgas
- sömnsvårigheter (sömnlöshet)
Mycket sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 personer)
- minskning av mängden vitamin B12 i blodet
- mjölksyraacidos (överskott av mjölksyra i blodet)
- rodnad i huden
- kliande hud
- upphöjda, kliande utslag (nässelfeber)
Ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data)
- dimsyn på grund av svullnad (eller vätska) i ögats baksida
- leverinflammation (hepatit)
- levern fungerar inte som den ska (förändring av leverenzymer)
- allergiska reaktioner
Rapportering av biverkningar
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på kartongen och blisterförpackningen efter "EXP / EXP". Utgångsdatumet avser den sista dagen i den månaden.
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte längre använder. Detta hjälper till att skydda miljön.
Sammansättning och läkemedelsform
Vad Competact innehåller
- De aktiva substanserna är pioglitazon (som hydroklorid) 15 mg och metforminhydroklorid 850 mg.
- Övriga innehållsämnen är: mikrokristallin cellulosa, povidon (K30), kroskarmellosnatrium, magnesiumstearat, hypromellos, makrogol 8000, talk och titandioxid.
Beskrivning av hur Competact ser ut och förpackningens innehåll
Competact tabletter är vita till benvita, avlånga, filmdragerade tabletter (tabletter), präglade med '15 / 850 "på ena sidan och" 4833M "på den andra. Tabletterna levereras i aluminium / aluminiumblister med 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) tabletter eller 60 x 1 tabletter i aluminium / aluminium perforerade dosblister. enhetlig.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
KOMPETAKT 15 MG / 850 MG TABLETTER TÄCKADE MED FILM
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje tablett innehåller 15 mg pioglitazon (som hydroklorid) och 850 mg metforminhydroklorid.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett (tablett).
Tabletterna är vita till benvita, avlånga, filmdragerade tabletter, präglade "15/850" på ena sidan och "4833M" på den andra.
Efter påbörjad behandling med pioglitazon ska patienter utvärderas igen efter 3-6 månader för att verifiera adekvat svar på behandling (t.ex. minskning av HbA1c). Hos patienter som inte svarar tillräckligt bör behandlingen med pioglitazon avbrytas. Mot bakgrund av de potentiella riskerna med långvarig behandling bör förskrivare vid efterföljande besök bekräfta att fördelarna med behandling med pioglitazon bibehålls (se avsnitt 4.4).
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Competact är indicerat för andrahandsbehandling av vuxna patienter med typ 2-diabetes mellitus, särskilt hos överviktiga patienter som inte kan uppnå tillräcklig glykemisk kontroll med maximal tolererade doser av oralt metformin enbart.
04.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Den vanliga dosen av Competact är 30 mg / dag pioglitazon plus 1700 mg / dag metforminhydroklorid (denna dos uppnås genom att ta en Competact 15 mg / 850 mg tablett två gånger om dagen).
Dostitrering av pioglitazon (tillsatt till den optimala metformindosen) bör övervägas innan patienten går över till Competact -behandling.
Om det är kliniskt lämpligt kan direkt överföring från metformin monoterapi till Competact -behandling övervägas.
Särskilda populationer
Pensionärer
Njurfunktionen hos äldre patienter som tar Competact bör övervakas regelbundet eftersom metformin utsöndras av njurarna och äldre patienter har en tendens att ha nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Läkare bör börja behandlingen med den lägsta tillgängliga dosen och gradvis öka den, särskilt när pioglitazon används i kombination med insulin (se avsnitt 4.4 Vätskeretention och hjärtsvikt).
Njursvikt
Competact får inte användas till patienter med nedsatt njurfunktion eller nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
Leverinsufficiens
Competact får inte användas till patienter med leverinsufficiens (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Competact hos barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Det finns inga tillgängliga data.
Administreringssätt
Tabletterna ska sväljas med ett glas vatten. Intag av Competact med mat eller omedelbart efter en måltid kan minska de gastrointestinala symtomen i samband med metformin.
04.3 Kontraindikationer
Competact är kontraindicerat hos patienter med:
Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne
Hjärtsvikt eller historia av hjärtsvikt (NYHA klass I till IV)
Aktiv blåscancer eller historia av blåscancer
Makroskopisk hematuri av obestämd natur
Akuta eller kroniska tillstånd som kan orsaka vävnadshypoxi, såsom hjärt- eller andningssvikt, nyligen hjärtinfarkt, chock
Leverinsufficiens
Akut alkoholförgiftning, alkoholism
Diabetisk ketoacidos eller diabetisk pre-koma
Njursvikt eller nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
Akuta tillstånd som kan förändra njurfunktionen såsom:
Uttorkning
Svår infektion
Chock
Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel (se avsnitt 4.4)
Amning
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Det finns ingen klinisk erfarenhet av pioglitazon i trippelkombination med andra orala antidiabetiska läkemedel.
Mjölksyra
Laktacidos är en mycket sällsynt men allvarlig metabolisk komplikation som kan uppstå på grund av ackumulering av metformin. De rapporterade fallen av mjölksyraacidos hos patienter som fick metformin har huvudsakligen inträffat hos diabetespatienter med signifikant njurinsufficiens.
Förekomsten av mjölksyraacidos kan och bör också minskas genom att testa för andra associerade riskfaktorer som otillräcklig kontroll av diabetes, ketos, långvarig fasta, överdrivet alkoholintag, leversvikt och eventuella tillstånd som är förknippade med hypoxi.
Laktacidos kännetecknas av acidotisk dyspné, buksmärta och hypotermi följt av koma. Diagnostiska laboratoriefynd är minskat blod -pH, plasmalaktatnivåer över 5 mmol / l, och en ökning av anjongapet och laktatförhållandet. Om metabolisk acidos misstänks, behandlingen med läkemedlet ska avbrytas och patienten omedelbart läggas in på sjukhus (se avsnitt 4.9).
Njurfunktion
Eftersom metformin utsöndras av njurarna, bör serumkreatininkoncentrationer kontrolleras regelbundet:
minst årligen hos patienter med normal njurfunktion
minst två till fyra gånger per år hos patienter med serumkreatininnivåer vid normalgränsen och hos äldre patienter
Nedsatt njurfunktion hos äldre patienter är vanligt och asymptomatiskt. Särskild försiktighet bör iakttas i situationer där njurfunktionen kan bli otillräcklig, till exempel vid påbörjande av antihypertensiv eller diuretisk behandling och vid behandling med NSAID.
Vattenretention och hjärtsvikt
Pioglitazon kan orsaka vätskeretention som kan förvärra eller utlösa hjärtsvikt. Vid behandling av patienter som har minst en riskfaktor för att utveckla hjärtsvikt (t.ex. tidigare hjärtinfarkt, symtomatisk kranskärlssjukdom eller äldre), bör läkare starta behandlingen med den lägsta tillgängliga dosen och öka dosen gradvis. Patienter bör observeras för tecken och symtom på hjärtsvikt, viktökning eller ödem; särskilt de med minskad hjärtreserv.
Det har rapporterats efter marknadsföring om hjärtsvikt när pioglitazon användes i kombination med insulin eller hos patienter som tidigare haft hjärtsvikt. Eftersom både insulin och pioglitazon är associerade med vätskeansamling kan samtidig administrering av insulin och Competact öka risken för ödem. Competact ska avbrytas om någon försämring av hjärtstatus inträffar.
En kardiovaskulär utgångsstudie av pioglitazon utfördes på patienter under 75 år med typ 2-diabetes och redan existerande större makrovaskulär sjukdom. Pioglitazon eller placebo lades till pågående antidiabetisk och kardiovaskulär terapi i upp till 3,5 år. Denna studie visade en ökning av hjärtsviktrapporter, men detta ledde inte till en ökning av dödligheten i denna studie.
Pensionärer
Den kombinerade användningen av pioglitazon och insulin bör övervägas med försiktighet hos äldre på grund av den ökade risken för allvarligt hjärtsvikt.
Mot bakgrund av åldersrelaterade risker (särskilt blåscancer, frakturer och hjärtsvikt) bör balans mellan fördelar och risker hos äldre övervägas noga både före och under behandling med pioglitazon.
Blåscancer
I en metaanalys av kontrollerade kliniska prövningar rapporterades fall av blåscancer oftare med pioglitazon (19 fall av 12 506 patienter, 0,15%) än i kontrollgrupper (7 fall av 10 212 patienter, 0,07%) HR = 2,64 (95 % CI; 1,11-6,31; P = 0,029). Efter att ha uteslutit patienter hos vilka läkemedelsexponeringen var mindre än ett år vid diagnos av blåsecancer, var pioglitazonfall 7 (0,06%) medan de i kontrollgrupperna var 2 (0,02%). Tillgängliga epidemiologiska data tyder också på en något ökad risk av cancer i urinblåsan hos diabetespatienter som behandlats med pioglitazon, särskilt hos patienter som behandlats under längre perioder och med högre kumulativa doser. En möjlig risk efter korttidsbehandlingar utesluts.
Riskfaktorer för blåscancer bör utvärderas innan behandling med pioglitazon påbörjas (riskerna inkluderar ålder, rökning, exponering för vissa ämnen som används på arbetsplatsen eller kemoterapi som cyklofosfamid eller tidigare strålbehandling med exponering för bäckenområdet.). All grov hematuri bör undersökas innan behandling med pioglitazon påbörjas.
Patienter bör omedelbart kontakta sin läkare om symptom som grov hematuri, dysuri eller brådskande urinering uppstår under behandlingen.
Övervakning av leverfunktion
Efter marknadsföring har förhöjda leverenzymer och hepatocellulär dysfunktion sällan rapporterats med pioglitazon (se avsnitt 4.8). Även om dödliga händelser har rapporterats i mycket sällsynta fall har orsakssambandet inte fastställts.
Det rekommenderas därför att patienter som behandlas med Competact genomgår periodisk övervakning av leverenzymer. Leverenzymer bör kontrolleras innan behandling med Competact påbörjas hos alla patienter. Competact -behandling ska inte påbörjas hos patienter med förhöjda leverenzymnivåer vid baslinjen (ALAT> 2,5 gånger normalgränsen) eller med tecken på leversjukdom.
Efter påbörjad behandling med Competact rekommenderas att leverenzymer övervakas regelbundet vid behov kliniskt. Om ALAT-nivåerna höjs 3 gånger ULN under Competact-terapi bör leverenzymnivåer omvärderas. Så snart som möjligt. Om ALAT-nivåer kvarstår > 3 gånger den övre gränsen för det normala bör behandlingen avbrytas.Om någon patient upplever symptom som tyder på nedsatt leverfunktion, som kan inkludera oförklarligt illamående, kräkningar, buksmärtor, trötthet, anorexi och / eller mörk urin, ska leverenzymer kontrolleras beslut om huruvida patienten ska fortsätta behandlas med Competact bör vägledas av kliniska bedömningar i avvaktan på laboratorieutvärderingar Om gulsot uppstår ska läkemedlet avbrytas.
Viktökning
I kliniska studier med pioglitazon har det funnits tecken på dosrelaterad viktökning, som kan bero på fettackumulering och i vissa fall associerad med vätskeretention. I vissa fall kan viktökning vara ett symptom på hjärtsvikt, så vikten måste övervakas noggrant.
Hematologi
En liten minskning av medelhemoglobin (relativ minskning med 4%) och hematokrit (relativ minskning med 4,1%) observerades under behandling med pioglitazon, bestående av hemodilution. Liknande förändringar har observerats hos patienter som behandlats med metformin (relativ minskning av hemoglobin 3-4% och hematokrit 3,6 - 4,1%) i jämförande kontrollerade studier med pioglitazon.
Hypoglykemi
Patienter som får pioglitazon i dubbel oral behandling med en sulfonureid kan ha risk för dosrelaterad hypoglykemi, och en minskning av dosen av sulfonylurea kan behövas.
Synstörningar
Fall efter marknadsföring av ny debut eller försämring av diabetiskt makulaödem med nedsatt synskärpa har rapporterats med tiazolidindioner, inklusive pioglitazon. Många av dessa patienter upplevde samtidigt perifert ödem. Det är oklart om det finns ett direkt samband mellan pioglitazon och makulaödem, men läkare bör vara uppmärksamma på möjligheten till makulaödem om patienter rapporterar störningar i synskärpa; lämplig oftalmologisk undersökning bör övervägas.
Kirurgi
Eftersom Competact innehåller metforminhydroklorid ska behandlingen avbrytas 48 timmar före elektiv kirurgi under narkos och bör normalt inte startas om förrän 48 timmar efter operationen.
Administrering av joderade kontrastmedel
Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel vid radiologiska undersökningar kan leda till njursvikt. På grund av närvaron av den aktiva substansen metformin ska därför Competact avbrytas före eller vid tidpunkten för den radiologiska undersökningen och bör inte startas om innan de närmaste 48 timmarna, och först efter att njurfunktionen har utvärderats och upptäckts igen. normal (se avsnitt 4.5).
Polycystiskt ovariesyndrom
Som en konsekvens av insulinets ökade verkan kan behandling med pioglitazon hos patienter med polycystiskt äggstockssyndrom få ägglossningen att återupptas. Dessa patienter kan vara i riskzonen för graviditet. Patienterna bör vara medvetna om risken för graviditet och om en patient vill bli gravid eller om graviditet inträffar ska behandlingen avbrytas (se avsnitt 4.6).
Övrig
I en kumulativ analys av biverkningar av benfrakturer som rapporterats från randomiserade, kontrollerade, dubbelblinda kliniska prövningar på över 8 100 patienter behandlade med pioglitazon och 7 400 behandlade med komparator över 3,5 år, en "ökad förekomst av benfrakturer hos kvinnor.
Frakturer observerades hos 2,6% av kvinnorna som behandlades med pioglitazon jämfört med 1,7% av kvinnorna som behandlades med komparator. Ingen ökning av förekomsten av frakturer observerades hos män som behandlades med pioglitazon (1,3%) jämfört med jämförelsegruppen (1,5%).
Den beräknade frakturincidensen var 1,9 frakturer per 100 patientår hos kvinnor som behandlats med pioglitazon och 1,1 frakturer per 100 patientår hos kvinnor som behandlats med en komparator.Därav var de ökade riskfrakturerna för kvinnor i denna dataset för pioglitazon 0,8 frakturer per 100 patienter -år.
I den 3,5-åriga kardiovaskulära riskstudien PROactive upplevde 44/870 (5,1%; 1,0 frakturer per 100 patientår) av kvinnliga patienter som behandlades med pioglitazon frakturer jämfört med 23/905 (2,5%; 0,5 frakturer per 100 patientår) kvinnliga patienter behandlade med komparator. Det var ingen ökning av förekomsten av frakturer hos män som behandlats med pioglitazon (1,7%) jämfört med dem som behandlats med komparator (2,1%). Den observerade överskottsrisken för frakturer hos kvinnor som behandlats med pioglitazon i denna studie är därför 0,5 frakturer per 100 patientår.
Risken för frakturer bör övervägas vid långtidsbehandling hos kvinnor som behandlats med pioglitazon.
Pioglitazon ska användas med försiktighet vid samtidig administrering av hämmare (t.ex. gemfibrozil) eller inducerare (t.ex. rifampicin) av cytokrom P450 2C8. Glykemisk kontroll måste övervakas noggrant. Dosjustering av pioglitazon inom den rekommenderade doseringen eller förändringar i diabetesbehandling bör övervägas (se avsnitt 4.5).
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Inga formella interaktionsstudier har utförts med Competact. Följande data återspeglar den tillgängliga informationen om de enskilda aktiva substanserna (pioglitazon och metformin).
Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel vid radiologiska undersökningar kan leda till njursvikt, med påföljande ackumulering av metformin och risk för mjölksyraacidos. Metforminbehandling ska avbrytas före eller vid tidpunkten för radiologisk undersökning och ska inte återupptas förrän de närmaste 48 timmarna, och först efter att nyfunktionen har utvärderats och befunnits vara normal.
Närvaron av den aktiva substansen metformin i Competact orsakar en ökad risk för mjölksyraacidos vid akut alkoholförgiftning (särskilt vid fasta, undernäring eller leverinsufficiens) (se avsnitt 4.4) Alkohol- och drogkonsumtion bör undvikas. Läkemedel som innehåller alkohol.
Katjoniska läkemedel som elimineras via njurrörsekretion (t.ex. cimetidin) kan interagera med metformin genom konkurrens om delade njurtubulära transportsystem. En studie på sju friska frivilliga visade att cimetidin, givet i en dos på 400 mg två gånger dagligen, ökade den systemiska exponeringen för metformin (AUC) med 50% och Cmax med 81%. Därför bör noggrann övervakning av den glykemiska kontrollen, dosjustering inom den rekommenderade doseringen och modifiering av diabetesbehandling övervägas när katjoniska läkemedel som elimineras via njurrörsekretion ges samtidigt.
Samtidig administrering av pioglitazon och gemfibrozil (en cytokrom P450 2C8-hämmare) resulterade i en trefaldig ökning av AUC för pioglitazon. Eftersom en ökning av dosrelaterade biverkningar är möjlig kan det vara nödvändigt att minska dosen pioglitazon när gemfibrozil administreras samtidigt. Noggrann övervakning av glykemisk kontroll bör övervägas (se avsnitt 4.4). Samtidig administrering av pioglitazon och rifampicin (en cytokrom P450 2C8-inducerare) resulterade i en minskning med 54% av pioglitazon AUC. Dosen av pioglitazon kan behöva ökas när rifampicin administreras samtidigt.Noggrann övervakning av glykemisk kontroll bör övervägas (se avsnitt 4.4).
Glukokortikoider (administreras både systemiskt och lokalt), beta-2-agonister och diuretika har inneboende hyperglykemisk aktivitet. Patienten ska informeras och blodsockermätning bör utföras oftare, särskilt i början av behandlingen. Vid behov bör dosen av det hypoglykemiska läkemedlet justeras under behandlingen med det andra läkemedlet som tas samtidigt och samtidigt. tiden för dess avbrott.
ACE -hämmare kan minska blodsockernivån. Vid behov bör dosen av det glukossänkande läkemedlet justeras under behandling med det andra läkemedlet som tas samtidigt och vid avbrytandet.
Interaktionsstudier har visat att pioglitazon inte har någon relevant effekt på vare sig farmakokinetiken eller farmakodynamiken för digoxin, warfarin, fenprocoumon och metformin. Studier på människor tyder på att det inte finns någon induktion av de stora inducerbara cytokrom P450, 1A, 2C8 / 9 och 3A4. in vitro visade ingen inhibering av någon cytokrom P450 -undertyp. Inga interaktioner med läkemedel som metaboliseras av dessa enzymer förväntas, t.ex. orala preventivmedel, cyklosporin, kalciumkanalblockerare och HMGCoA -reduktashämmare.
04.6 Graviditet och amning
För Competact finns inga prekliniska eller kliniska data om exponering för läkemedlet under graviditet eller amning tillgängliga.
Kvinnor i fertil ålder / preventivmedel hos män och kvinnor
Competact rekommenderas inte till kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel. Om en patient vill bli gravid ska behandlingen med Competact avbrytas.
Graviditet
Risk relaterad till pioglitazon
Det finns inte tillräckliga människodata från användning av pioglitazon hos gravida kvinnor. Djurstudier har inte visat teratogena effekter, men har visat fetotoxicitet relaterad till farmakologisk verkan (se avsnitt 5.3).
Risk relaterad till metformin
Djurstudier avslöjade inga teratogena effekter. Små kliniska studier har inte avslöjat att metformin kan orsaka missbildningar.
Competact ska inte användas under graviditet. Om graviditet inträffar ska behandling med Competact avbrytas.
Matdags
Både pioglitazon och metformin hittades i mjölk från lakterande råttor. Det är inte känt om amning kommer att utsätta barnet för läkemedlet, och därför ska Competact inte ges till ammande kvinnor (se avsnitt 4.3).
Fertilitet
I fertilitetsstudier med pioglitazon på djur observerades ingen effekt på copulation, befruktning eller fertilitetsindex.
Fertilitet hos han- eller honråttor påverkades inte av metformin som gavs i doser på 600 mg / kg / dag, vilket motsvarar ungefär tre gånger den högsta rekommenderade dagliga dosen för människor i proportion till kroppsytan.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Competact har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Patienter med synstörningar bör dock vara försiktiga när de kör bil eller använder maskiner.
04.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Kliniska studier med Competact tabletter har utförts vid samtidig administrering av pioglitazon och metformin (se avsnitt 5.1). Bioekvivalensen hos Competact vid samtidig administrering av pioglitazon och metformin har också visats (se avsnitt 5.2). Buksmärtor, diarré, aptitlöshet, illamående och kräkningar kan förekomma i början av behandlingen. Dessa är mycket vanliga reaktioner men försvinner vanligtvis spontant i de flesta fall. Laktatacidos är en allvarlig reaktion som kan uppstå. I mindre än 1 av 10 000 fall patienter (se avsnitt 4.4) medan andra reaktioner såsom benfrakturer, viktökning och ödem kan förekomma i mindre än 1 fall hos 10 patienter (se avsnitt 4.4).
Tabell över biverkningar
Biverkningar som rapporterats i dubbelblinda studier och efter marknadsföring är listade nedan enligt MedDRA-terminologi efter systemorganklass och absolut frekvens. Frekvenser definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100,
Beskrivning av utvalda biverkningar
1 Långvarig användning av metformin har associerats med minskad absorption av vitamin B12 med minskade serumnivåer. Det rekommenderas att denna etiologi övervägs om en patient uppvisar megaloplastisk anemi.
2 Synstörningar har rapporterats främst i början av behandlingen och är relaterade till förändringar i blodsockret på grund av en "tillfällig förändring i turgiditet och" linsens brytningsindex.
3 Magtarmkanalen uppträder oftare i början av behandlingen och försvinner spontant i de flesta fall.
4 Enstaka fall: avvikelser i leverfunktionstest eller hepatit som försvinner vid avbrytande av metforminbehandling.
5 En "kumulativ analys av biverkningar av benfrakturer rapporterade från randomiserade, jämförarstyrda, dubbelblinda kliniska prövningar utfördes på över 8 100 patienter behandlade med pioglitazon och 7 400 behandlade med komparator under en period av mer än 3,5 En högre förekomst av frakturer observerades hos kvinnor som behandlades med pioglitazon (2,6%) än hos dem som behandlades med jämförare (1,7%). Det var ingen ökning av förekomsten av frakturer hos män som behandlades med pioglitazon (1,3%) jämfört med dem som behandlades med jämförande läkemedel (1,5%).
I den proaktiva 3,5-åriga studien upplevde 44/870 (5,1%) kvinnliga patienter som behandlades med pioglitazon frakturer jämfört med 23/905 (2,5%) kvinnliga patienter som behandlades med jämförande läkemedel. Det var ingen ökning av förekomsten av frakturer hos män som behandlades med pioglitazon (1,7%) jämfört med dem som behandlades med jämförande läkemedel (2,1%).
6 Ödem rapporterades hos 6,3% av patienterna som behandlades med metformin och pioglitazon i aktiva kontrollerade kliniska prövningar, med tillägg av sulfonureid till metforminbehandling som resulterade i ödem hos 2,2% av patienterna. Ödem var i allmänhet lätt till måttligt och krävde vanligtvis inte avbrytande av behandling.
7 I aktivkontrollerade studier var genomsnittlig viktökning med pioglitazon som monoterapi under ett år 2 - 3 kg. I kombinationsstudier resulterade behandling med pioglitazon som tillsattes metformin i ett år i en genomsnittlig viktökning på 1,5 kg.
8 I kliniska prövningar med pioglitazon var incidensen av ALAT -förhöjningar på 3 gånger den övre normalgränsen lika med placebo men lägre än den som observerades i metformin- eller sulfonylurea -jämförelsegrupperna. Genomsnittliga leverenzymnivåer minskade vid behandling med pioglitazon.
I kontrollerade kliniska prövningar var incidensen av hjärtsviktrapporter rapporterade vid behandling med pioglitazon densamma som i placebo-, metformin- och sulfonylureagrupperna, men ökades när pioglitazon användes i kombinationsbehandling med insulin. existerande större makrovaskulär sjukdom var incidensen av allvarligt hjärtsvikt 1,6% högre med pioglitazon än med placebo när det tillsattes till behandling som inkluderade insulin.Detta resulterade dock inte i en ökad dödlighet i denna studie Hjärtsvikt har sällan rapporterats vid marknadsföring av pioglitazon, men oftare när pioglitazon användes i kombination med insulin eller hos patienter som tidigare haft hjärtsvikt.
04.9 Överdosering
Det finns inga data om överdosering med Competact.
I kliniska studier tog vissa patienter pioglitazon i en dos som var högre än den maximala rekommenderade dosen på 45 mg per dag. Den maximala rapporterade dosen på 120 mg / dag i fyra dagar och därefter 180 mg / dag i sju dagar var inte associerad med några symptom.
En stor överdos av metformin (eller samexisterande risker för mjölksyraacidos) kan leda till mjölksyraacidos som är ett akut medicinskt tillstånd och måste behandlas på sjukhus.
Den mest effektiva metoden för att avlägsna laktat och metformin är hemodialys.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: läkemedel som används vid diabetes, orala hypoglykemiska läkemedelskombinationer; ATC -kod: A10BD05
Competact är en kombination av två hypoglykemiska aktiva substanser med komplementär verkningsmekanism som syftar till att förbättra glykemisk kontroll hos patienter med typ 2 -diabetes: pioglitazon, en komponent i tiazolidinediones -klassen och metforminhydroklorid, en komponent i biguanidklassen.
Tiazolidindionerna verkar huvudsakligen genom att minska insulinresistensen och biguaniderna verkar främst genom att minska den endogena produktionen av glukos i levern.
Kombination av pioglitazon och metformin
I en randomiserad, dubbelblind, parallellgruppstudie utvärderades kombinationen av fast dos av pioglitazon 15 mg / metformin 850 mg BID (N = 201), pioglitazon 15 mg BID (N = 189) och metformin 850 mg BID . (N = 210), hos patienter med typ 2 -diabetes mellitus, med genomsnittliga HbA1c -värden vid baslinjen på 9,5%. Alla tidigare diabetesbehandlingar avbröts 12 veckor före utvärderingar vid baslinjen. Efter 24 veckors behandling var den genomsnittliga förändringen från baslinjen i HbA1c, det primära effektmåttet, - 1,83% i kombinationsgruppen mot - 0,96% i pioglitazongruppen (p
Säkerhetsprofilen som observerades i studien återspeglade de kända biverkningarna som redan observerats med de enskilda läkemedlen och avslöjade inga nya säkerhetsproblem.
Pioglitazon
Effekterna av pioglitazon kan förmedlas av en minskning av insulinresistensen.Pioglitazon verkar verka genom att aktivera specifika receptorer i kärnan (aktiverad gammareceptor för peroxisomproliferation) vilket leder till en ökning av insulinkänsligheten hos lever, fett och skelettmuskelceller hos djur. Pioglitazonbehandling har visat sig minska glukosproduktionen i levern och öka tillgängligheten för perifer glukos vid insulinresistens.
Fasta och postprandial glykemisk kontroll förbättras hos patienter med diabetes mellitus typ 2. Denna förbättrade glykemiska kontroll är förknippad med en minskning av både fastande och postprandiala plasmainduktioner av insulin. En klinisk studie utförd med pioglitazon mot gliclazid monoterapi förlängdes till två år för att bedöma tiden till behandlingssvikt (definieras som HbA1c ≥ 8,0% efter de första sex månaderna av behandlingen). Kaplan-Meier-analys visade en kortare tid till behandlingssvikt hos patienter som behandlats med gliclazid än hos dem som behandlats med pioglitazon. Efter två år glykemisk kontroll (definierad som HbA1c
I en placebokontrollerad studie randomiserades patienter med otillräcklig glykemisk kontroll trots en tre månaders optimerad insulinbehandling till pioglitazon eller placebo i 12 månader. Patienter som behandlades med pioglitazon hade en genomsnittlig minskning av HbA1c med 0,45% jämfört med dem som fortsatte ensam med insulin och en minskning av insulindosen i pioglitazongruppen.
HOMA -analysen visar att pioglitazon förbättrar betacellens funktion samt ökar känsligheten för insulin. Kliniska studier på två år har visat att denna effekt bibehålls.
I ett års kliniska prövningar orsakade pioglitazon konsekvent en statistiskt signifikant minskning av albumin / kreatininförhållandet från baslinjen.
Effekten av pioglitazon (monoterapi 45 mg mot placebo) utvärderades i en liten 18-veckors studie på patienter med diabetes typ 2. Pioglitazon var associerat med betydande viktökning. Visceralt fett minskade signifikant medan det ökade fettmassan utanför buken. Dessa förändringar i fördelningen av kroppsfett med pioglitazon åtföljdes av en ökning av insulinkänsligheten. I de flesta kliniska prövningar observerades minskningar av totala triglycerid- och fettsyranivåer i plasma och ökningar av HDL -kolesterolnivåer jämfört med placebo, med små men inte kliniskt signifikanta ökningar av LDL -kolesterolnivåer. I tvååriga kliniska prövningar reducerade pioglitazon totalt triglycerider i plasma och fria fettsyror och ökade HDL-kolesterolnivåer jämfört med placebo, metformin och gliclazid. Pioglitazon orsakade inte statistiskt signifikanta ökningar av LDL -kolesterolnivåer jämfört med placebo, medan minskningar observerades med metformin och gliclazid. I en 20-veckors studie, förutom att minska fastande triglycerider, reducerade pioglitazon postprandial hypertriglyceridemi med effekt på både absorberade och hepatiskt syntetiserade triglycerider Dessa effekter var oberoende av effekterna av pioglitazon på blodglukos och är statistiskt signifikant olika tillstånd än glibenklamid.
I PROactive, en kardiovaskulär utgångsstudie, randomiserades 5238 patienter med typ 2-diabetes mellitus och befintlig större makrovaskulär sjukdom till pioglitazon eller placebo utöver pågående antidiabetisk och kardiovaskulär terapi i upp till 3,5 år. Studiepopulationen hade en medelålder på 62 år, medeltiden för diabetes var 9,5 år. Ungefär en tredjedel av patienterna tog insulin i kombination med metformin och / eller en sulfonylurea. För att vara berättigad måste patienterna ha haft en eller flera av följande tillstånd: hjärtinfarkt, stroke, perkutan hjärtkirurgi eller koronar bypass -transplantat, akut koronarsyndrom, kranskärlssjukdom eller perifer obstruktiv artärsjukdom. Nästan hälften av patienterna hade tidigare ett hjärtinfarkt och cirka 20% hade haft en Cirka hälften av studiepopulationen hade minst två av inkluderingskriterierna för kardiovaskulär historia. Nästan alla patienter (95%) tog kardiovaskulära läkemedel (betablockerare, ACE -hämmare, angiotensin II -antagonister, kalciumkanalblockerare, nitrater, diuretika, aspirin, statiner, fibrater).
Även om studien inte uppfyllde den primära slutpunkten, som var en sammansatt slutpunkt för alla orsaker till dödlighet, icke-dödligt hjärtinfarkt, stroke, akut koronarsyndrom, större benamputation, koronar och benrevaskularisering, tyder resultaten på att det inte finns några långa term kardiovaskulära problem med användning av pioglitazon. Förekomsten av ödem, viktökning och hjärtsvikt ökade dock. Ingen ökning av dödligheten på grund av hjärtsvikt observerades.
Metformin
Metformin är en biguanid med hypoglykemiska effekter, vilket minskar både fasta och postprandialt blodsocker. Det stimulerar inte insulinsekretion så det framkallar inte hypoglykemi.
Metformin kan verka med tre mekanismer:
minska hepatisk glukosproduktion genom att hämma glukoneogenes och glykogenolys
i muskler, måttligt ökande insulinkänslighet, förbättrad perifer glukosupptagning och utnyttjande
fördröjer tarmabsorption av glukos.
Metformin stimulerar den intracellulära syntesen av glykogen genom att verka på glykogensyntetaset. Metformin ökar transponeringskapaciteten för specifika typer av membranglukostransportörer (GLUT-1 och GLUT-4).
Hos människor har metformin, oavsett effekt på blodsockret, gynnsamma effekter på lipidmetabolismen.Detta har visats vid terapeutiska doser i medellånga eller långsiktiga kontrollerade kliniska prövningar: metformin minskar nivåerna av totalt kolesterol, LDL-kolesterol och triglycerider.
Den prospektiva randomiserade studien (UKPDS) fastställde den långsiktiga fördelen med intensiv glykemisk kontroll vid typ 2-diabetes. Analys av resultaten av överviktiga patienter som behandlats med metformin efter misslyckad diet visade:
en signifikant minskning av den absoluta risken för diabetesrelaterade komplikationer i metformingruppen (29,8 händelser / 1 000 patientår) jämfört med gruppen endast diet (43,3 händelser / 1 000 patientår) p = 0,0023 och jämfört med kombination av sulfonylurea- och insulinmonoterapigrupperna (40,1 händelser / 1 000 patientår) p = 0,0034
en signifikant minskning av den absoluta risken för diabetesrelaterad dödlighet: metformin 7,5 händelser / 1000 patientår, ensam kost 12,7 händelser / 1000 patientår p = 0,017
en signifikant minskning av den absoluta risken för total dödlighet: metformin 13,5 händelser / 1000 patientår jämfört med enbart diet 20,6 händelser / 1000 patientår (p = 0,011) och jämfört med kombinationen av sulfonylurea- och insulinmonoterapigrupperna 18,9 händelser / 1000 patientår (p = 0,021)
en signifikant minskning av den absoluta risken för hjärtinfarkt: metformin 11 händelser / 1000 patientår, ensam kost 18 händelser / 1000 patientår (p = 0,01).
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har befriat innehavaren av godkännandet för försäljning från skyldigheten att lämna in resultat från studier med Competact i alla undergrupper av den pediatriska populationen med diabetes mellitus typ 2. Se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning.
05.2 "Farmakokinetiska egenskaper
Competact
Bioekvivalensstudier på friska frivilliga har visat att Competact är bioekvivalent med improviserad administrering av pioglitazon och metformin.
Mat hade ingen effekt på AUC och Cmax för pioglitazon när Competact administrerades till friska frivilliga, men i fallet metformin, under matningsförhållanden, var den genomsnittliga AUC och Cmax lägre (13% respektive 28%) T fördröjdes från mat med cirka 1,9 timmar för pioglitazon och 0,8 timmar för metformin.
Följande data återspeglar de farmakokinetiska egenskaperna hos de enskilda aktiva substanserna i Competact.
Pioglitazon
Absorption
Efter oral administrering absorberas pioglitazon snabbt och maximal plasmakoncentration av oförändrat pioglitazon uppnås i allmänhet 2 timmar efter dos. Proportionell ökning av plasmakoncentrationen observerades för doser från 2 till 60 mg. Steady state uppnås efter 4 till 7 dagars dosering. Upprepad dosering resulterar inte i ackumulering av läkemedlet eller metaboliter. Absorption påverkas inte av matintaget. Den absoluta biotillgängligheten är större än 80%.
Distribution
Den uppskattade distributionsvolymen hos människor är 0,25 l / kg.
Pioglitazon och alla aktiva metaboliter är i stor utsträckning bundna till plasmaproteiner (> 99%).
Biotransformation
Pioglitazon metaboliseras i stor utsträckning av levern genom hydroxylering av alifatiska metylengrupper. Detta sker huvudsakligen via cytokrom P450 2C8 även om andra isoformer kan vara inblandade i mindre grad. Tre av de sex identifierade metaboliterna är aktiva (M-II, M-III och M-IV). När hänsyn tas till aktivitet, koncentrationer och proteinbindning bidrar pioglitazon och metaboliten M-III lika till effekten. På denna grund är M-IV: s bidrag till effekten ungefär tre gånger den för pioglitazon, medan den relativa effekten av M-II är minimal.
Utbildning in vitro har inte visat att pioglitazon hämmar någon undertyp av cytokrom P450. Det finns ingen induktion av de främsta inducerbara isoenzymerna av P450 hos människor, 1A, 2C8 / 9 och 3A4.
Interaktionsstudier har visat att pioglitazon inte har någon relevant effekt på vare sig farmakokinetiken eller farmakodynamiken för digoxin, warfarin, fenprocoumon och metformin. Samtidig administrering av pioglitazon med gemfibrozil (en cytokrom P450 2C8 -hämmare) eller rifampicin (en cytokrom P450 2C8 -inducerare) orsakade en ökning eller minskning av plasmakoncentrationerna av pioglitazon (se avsnitt 4.5).
Eliminering
Efter oral administrering av radiomärkt pioglitazon hos människor återfanns huvuddelen av det märkta ämnet i avföringen (55%) och en mindre mängd i urinen (45%). Hos djur kan endast en liten mängd oförändrat pioglitazon detekteras i urin eller avföring Den genomsnittliga halveringstiden för plasmaeliminering hos människor är 5-6 timmar för oförändrat pioglitazon och 16-23 timmar för dess totala aktiva metaboliter.
Pensionärer
Steady-state farmakokinetik är liknande hos patienter 65 år och äldre och hos unga patienter.
Patienter med nedsatt njurfunktion
Hos patienter med nedsatt njurfunktion är plasmakoncentrationerna av pioglitazon och dess metaboliter lägre än de som observerats hos patienter med normal njurfunktion men med liknande oralt clearance för det överordnade läkemedlet. Koncentrationen av fritt (obundet) pioglitazon är således oförändrat.
Patienter med leverinsufficiens
Den totala plasmakoncentrationen av pioglitazon är oförändrad men med en ökad distributionsvolym. Följaktligen reduceras inneboende clearance, associerat med en högre andel obundet pioglitazon.
Metformin
Absorption
Efter att ha tagit en oral dos metformin uppnås T på 2,5 timmar. Den absoluta biotillgängligheten för en 500 mg tablett är cirka 50 - 60% hos friska försökspersoner. Efter att ha tagit en oral dos är den oabsorberade fraktionen som finns i avföringen 20-30%.
Efter oral administrering är absorptionen av metformin mättbar och ofullständig. Metformins absorptionskinetik antas vara icke-linjär. Vid normala doser och dosering av metformin uppnås steady state plasmakoncentrationer inom 24 till 48 timmar. Och är generellt mindre än 1 μg / ml I kontrollerade kliniska prövningar översteg maximala plasmametforminnivåer (Cmax) inte 4 μg / ml, inte ens vid maximala doser.
Mat minskar graden av absorption av metformin och fördröjer det något. Efter administrering av 850 mg dosen observerades en 40% minskning av maximal plasmakoncentration, 25% minskning av AUC och en 35 minuters ökning av tiden till maximal plasmakoncentration. Denna minskning är okänd.
Distribution
Plasmaproteinbindning är försumbar. Metformin distribueras till erytrocyter. Blodtoppen är lägre än plasmatoppen och inträffar ungefär samtidigt.
Röda blodkroppar representerar troligen ett sekundärt fördelningsfack. Den genomsnittliga Vd varierade mellan 63-276 liter.
Biotransformation
Metformin utsöndras oförändrat i urinen. Inga metaboliter har identifierats hos människor.
Eliminering
Metformins renala clearance är> 400 ml / min, vilket indikerar att metformin elimineras genom glomerulär filtrering och tubulär utsöndring. Efter administrering av en oral dos är den uppenbara terminala eliminationshalveringstiden cirka 6,5 timmar. När njurfunktionen försämras minskar renal clearance i proportion till den för kreatinin och därmed förlängs halveringstiden med resulterande i ökad plasmametformin nivåer.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Djurstudier har inte utförts med de kombinerade aktiva substanserna som finns i Competact.
Data nedan är resultaten av studier som utförts med pioglitazon eller metformin separat.
Pioglitazon
I toxikologiska studier inträffade plasmavolymutvidgning med hemodilution, anemi och reversibel excentrisk hjärthypertrofi konsekvent efter upprepad administrering hos möss, råttor, hundar och apor. Dessutom observerades ökad fettavsättning och infiltration. Dessa resultat observerades över alla arter vid plasmakoncentrationer ≤ 4 gånger den kliniska exponeringen. Minskad fostertillväxt inträffade i studier med pioglitazon på djur. Detta kan hänföras till verkan av pioglitazon vid minskande moderins hyperinsulinemi och den ökade insulinresistensen som uppstår under graviditeten, vilket minskar tillgängligheten av metaboliska substrat för fostertillväxt.
Pioglitazon befanns sakna genotoxisk potential i en omfattande serie genotoxicitetstester in vivo och in vitro. En ökad förekomst av hyperplasi (hanar och honor) och tumörer (hanar) i urinblåsans epitel observerades hos råttor som behandlats med pioglitazon i upp till 2 år.
Det har antagits att bildning och närvaro av urinstenar med efterföljande irritation och hyperplasi är den mekanistiska grunden för det tumorigena svaret som observerats hos hanråttan.
En 24-månaders mekanistisk studie på hanråttor visade att administrering av pioglitazon resulterade i en ökad förekomst av hyperplastiska förändringar i urinblåsan.Försurning minskade avsevärt, men avskaffade inte, förekomsten av tumörer, förekomst av mikrokristaller förvärrade det hyperplastiska svaret men var anses inte vara den främsta orsaken till hyperplastiska förändringar.Relevansen för människors tumöreffekter som observerats hos hanråttan kan inte uteslutas.
Det fanns inget tumorigeniskt svar hos båda könen hos möss. Blåshyperplasi observerades inte hos hundar eller apor som behandlats med pioglitazon i upp till 12 månader.
I en djurmodell av familjär adenomatös polypos (FAP) ökade behandling med två andra tiazolidindioner mängden tjocktarmscancer. Relevansen av detta fynd är okänd.
Metformin
Icke-kliniska data om metformin avslöjar ingen särskild fara för människor baserat på konventionella studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepade doser, gentoxicitet, cancerframkallande potential, reproduktionstoxicitet.
Miljöriskbedömning: Klinisk användning av pioglitazon förväntas inte påverka miljön.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Kärnan på surfplattan
Mikrokristallin cellulosa
Povidon (K 30)
Kroskarmellosnatrium
Magnesiumstearat
Beläggningsfilm
Hypromellos
Macrogol 8000
Talk
Titandioxid
06.2 Oförenlighet
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid
3 år.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Aluminium / aluminiumblister i förpackningar med 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) tabletter eller 60 x 1 tabletter i aluminium / aluminium perforerade endosblister.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Inga speciella instruktioner.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Takeda Global Research and Development Center (Europe) Ltd.
61 Aldwych
London WC2B 4AE
Storbritannien
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
EU/1/06/354/001
037225051
EU/1/06/354/002
037225063
EU/1/06/354/003
037225075
EU/1/06/354/004
037225087
EU/1/06/354/005
037225099
EU/1/06/354/006
037225101
EU/1/06/354/007
037225113
EU/1/06/354/008
037225125
EU/1/06/354/009
037225137
EU/1/06/354/010
EU/1/06/354/011
EU/1/06/354/012
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för första godkännandet: 28/07/2006
Datum för den senaste förnyelsen: 27/05/2011