Depression och signalsubstanser
Depression är ett allvarligt psykiatriskt tillstånd som drabbar många människor. Det handlar om humör, sinne och kropp hos patienter som känner sig hopplösa och upplever en känsla av hopplöshet, värdelöshet och hjälplöshet.
Neurotransmittorer syntetiseras inom presynaptisk nervavslutning, lagras i vesiklar och släpps slutligen i synaptväggen (utrymmet mellan presynaptiska och postsynaptiska nervavslutningar) som svar på vissa stimuli.
När de har frigjorts från fyndigheterna interagerar monoaminerna med sina egna receptorer - både presynaptiska och postsynaptiska - för att utföra sin biologiska aktivitet.
På detta sätt möjliggörs överföring av nervimpulsen från en neuron till den andra.
Efter att ha utfört sin funktion tas monoaminerna upp av specifika transportörer och förs tillbaka till presynaptisk nervavslutning.
Vid denna tidpunkt intervenerar monoaminoxidas (eller MAO), som är enzymerna som är ansvariga för metabolismen och nedbrytningen av monoaminer.
Monoaminoxidashämmare (eller MAO -hämmare) kan blockera dessa enzymer; på detta sätt ökar de koncentrationen - och följaktligen aktiviteten - hos de monoaminerga neurotransmittorerna. Denna ökning gör att den depressiva patologin förbättras.
Historia
Upptäckten av MAO -hänt hände av en slump, tack vare utvecklingen av derivat av ett läkemedel som används för behandling av tuberkulos, isoniazid (hydrazid av nikotinsyra).
Hyproniazid - kemisk struktur
Den första analogen av isoniazid som syntetiserades var "iproniazid. Under de kliniska prövningsfaserna av detta derivat noterades en betydande förbättring av humöret hos patienter som lider av tuberkulos, men iproniazid visade sig vara hepatotoxiskt vid de terapeutiska doser som är nödvändiga för att få både en "antituberkulös verkan och ett" antidepressivt medel.
Upptäckten av den antidepressiva verkan av iproniazid gav dock drivkraft i sökandet efter nya hämmare av monoaminoxidas. Denna impuls ledde till syntesen av hydrazinderivat och icke-hydrazinderivat med lägre toxicitet än iproniazid.
Klassificering
Klassificeringen av monoaminoxidashämmare kan i princip göras på två sätt.
Den första indelningen är den som delar MAO -hänsyn till:
- Hydrazinderivat, såsom fenelzin;
- Icke-hydrazinderivatsåsom tranicylpromin, klorgilin och selegilin.
Den andra klassificeringen är den som utförs på grundval av selektiviteten eller inte mot de olika isoformerna av monoaminoxidas.
Faktum är att två isoformer av MAO är kända, monoaminoxidas typ A (MAO-A) och de av typ B (MAO-B).
MAO-A och MAO-B skiljer sig i sin specificitet mot vissa substrat och i den olika fördelningen inom vävnaderna i organismen. Baserat på denna indelning kan vi därför skilja:
- Icke-selektiva och irreversibla MAO-hämmare, såsom fenelzin och tranicylpromin;
- Selektiva MAO-A-hämmare, såsom moklobemid;
- Selektiva MAO-B-hämmare, såsom selegilin. Detta läkemedel används dock inte så mycket vid behandling av depression, utan vid behandling av Parkinsons sjukdom som kännetecknas av en minskad dopaminerg överföring centralt i de nigrostriatala områdena.
Handlingsmekanism
Monoaminoxidaser är enzymer som främst finns i nervvävnader, lever och lungor.
Deras uppgift är att katalysera den oxidativa deamineringen (dvs. eliminering av aminogrupper) av vissa endogena substrat (monoaminer), inklusive adrenalin, noradrenalin, serotonin, dopamin, tyramin och fenyletylamin.
Som nämnts är två isoformer av monoaminoxidas kända, MAO-A och MAO-B som skiljer sig åt i specificitet mot specifika monoaminer och i deras fördelning i olika vävnader.
- MAO-A är mer selektiva för metabolismen av noradrenalin och serotonin.
- MAO-B, å andra sidan, visar större selektivitet för metabolismen av tyramin och dopamin.
De andra monoaminerna metaboliseras av båda isoformerna utan särskild selektivitet.
Oavsett vilken typ av enzymatisk isoform som hämmas är verkningsmekanismen för MAO -hämmare alltid densamma. Dessa läkemedel kan hämma monoaminoxidas som förhindrar metabolism och nedbrytning av endogena monoaminer.
Om monoaminerna inte metaboliseras ökar deras koncentration; därför ökar deras biologiska aktivitet också. Detta leder till en förbättring av den depressiva patologin.
Men innan de utför sin farmakologiska verkan kan MAO -hämmare behöva en första latensperiod som sträcker sig från några dagar till några månader.
Å andra sidan, när den väl utlösts, kan den antidepressiva effekten pågå till och med veckor efter avbrott i behandlingen.
