Immunterapi för Alzheimers sjukdom

. Immunterapi visar sig vara en potentiellt lovande behandlingsstrategi, baserad på human neuropatologi och prekliniska studier.

Immunterapi: terapeutiska mål

Trots forskningsinsatser är de exakta mekanismerna som leder till Alzheimers sjukdom (AD) fortfarande i stort sett okända: detta utgör en begränsning för identifiering av möjliga terapeutiska mål för effektiv immunisering för att förebygga eller modifiera sjukdomen.

Utvecklingen av sjukdomen är inte välkänd, men den antas vara åtminstone delvis och för vissa former av AD kopplad till den förändrade metabolismen av β-amyloid- och tauproteiner som manifesterar sig som en ackumulering av β-amyloidplack och neurofibrillära trassel av tau (NFT) i hjärnan.

Under det senaste decenniet har många ansträngningar gjorts av läkemedelsföretag för att sikta på att eliminera fragment av β-amyloidpeptiden (Aβ) från hjärnan hos patienter med Alzheimers sjukdom genom att administrera:

Aβ -antigener (aktiv vaccination): patienter får injektioner av samma antigen;
Anti-Aβ-antikroppar (passiv vaccination): monoklonala antikroppar (mAb) används mot olika delar av β-amyloidpeptiderna (lösliga, deponerade, oligomera).

kunde leda till en minskning av ackumuleringen av β-amyloid i transgena möss, vilket utvecklade ett överskott av föregångaren till APP-proteinet (Amyloid Precursor Protein).

Även i djurmodeller har det visats att både administrering av vacciner och passiv immunterapi (en term som används när specifika aktiverade effektorimmunceller infunderas direkt till patienten och inte induceras eller expanderas i organismen), ledde till en förbättring av kognitiv prestanda i samband med en ökning av clearance av amyloidplackavlagringar.

Notera. Clearance, i farmakologi, indikerar den virtuella volymen av plasma som renas av ett visst ämne "x" i tidsenheten.

Studier som erhållits genom hjärnbildning (i synnerhet med positronemissionstomografi, PET) visade att bland deltagarna i de kliniska prövningarna av passiv immunterapi med anti-Aβ-antikroppar fanns en minskning av amyloidligander efter 18 månader av Detta föreslog potentialen att minska mängden plackavsatt eller löslig β-amyloid i hjärnan hos Alzheimers patienter.

Hittills har identifieringen av en variant av antikroppar som kan eliminera ackumuleringarna av amyloid som kännetecknar Alzheimers sjukdom, men med få biverkningar, fortfarande målet att sträva efter.

Immunterapi för Alzheimers sjukdom

Shutterstock

När det gäller den terapeutiska aspekten skiljer sig följande:

Aktiv immunterapi: innebär stimulering av immunsystemet för att erhålla ett direkt antikroppssvar mot Aβ -proteinet. Med andra ord är det ett vaccin mot Alzheimers sjukdom.
Passiv immunterapi: som nämnts ovan består den i introduktion av redan etablerade anti-amyloidantikroppar, som har till syfte att förhindra bildandet av Aβ-plack eller öka deras eliminering.

när vi åldras. Vidare observerades att denna minnesförlust inte var associerad med amyloidproteinavlagringar.

Av dessa skäl representerar utvecklingen av en strategi för ett nytt vaccin mot Alzheimers sjukdom ett stort och ständigt utvecklat område inom forskningsområdet. Men den metod som används i de flesta fall fortsätter att ha som mål "aktivering av B -celler ( genom aktiv immunisering) och sedan produktion av specifika antikroppar (med användning av passiv immunisering).

Med tanke på det positiva svaret från djurförsök har testning av vacciner hos patienter med Alzheimers sjukdom också börjat. Vaccinet, känt som AN1792, användes i ett urval av patienter med lätt till måttlig demens som behandlats med en eller flera doser. Den första observationen var att hitta ett variabelt antikroppssvar, där några av dessa patienter inte utvecklade nämnvärda resultat mot antigenet. Av denna anledning, halvvägs genom den kliniska prövningen, tillsats av ett adjuvans, QS-21, för att öka responsen på vaccinet. I fas I av den kliniska utvecklingen producerade en betydande andel av patienterna antikroppar mot Aβ, om än med olika titrar, och inga biverkningar inträffade.

Tyvärr, efter framgången med denna studie 2001 under fas II, efter utvecklingen av aseptisk meningoencefalopati (en inflammatorisk reaktion av centrala nervsystemet på vaccinet) i en grupp patienter (6%), stoppades den kliniska prövningen.

Trots den tidiga avslutningen av försöket för encefalitfall under fas II-kliniska prövningen, fortsatte forskarna att övervaka patienterna som ingick i studien och mätte deras antikroppssvar med lovande resultat.

Uppföljning av immuniserade patienter med test för att bedöma kognitiv funktion visade att under året efter utvecklingen av antikroppssvaret mot vaccinet uppvisade patienter mindre kognitiv nedgång än patienter där det inte fanns någon påvisbar mängd antikroppar., Några av dessa patienter , efter den första behandlingen som sedan avbröts, visade en viss stabilitet under de följande åren, vilket indikerar att det immunoterapeutiska tillvägagångssättet fortfarande kan visa sig vara fördelaktigt, trots de möjliga biverkningar som markeras. Slutligen visade resultaten av post mortem biopsier att det fanns ett tecken på minskad Aβ -avsättning hos vissa patienter, liksom en signifikant minskning av plackavsättning i flera kortikala regioner. De återstående placken visade ett särskilt utseende som tyder på mikroglia fagocytos.

aktiv vaccination (ansvarig för vaccinets negativa effekter), samtidigt som de viktiga biologiska aktiviteterna i samband med effekten på amyloidavlagringar bibehålls.
På grund av det låga vaccinsvaret som observerats i de olika kliniska prövningarna och påbörjandet av olika T-cellberoende biverkningar har många forskare börjat utvärdera passiva immunterapibehandlingar med monoklonala anti-amyloidantikroppar.
De första studierna på djurmodeller för Alzheimers sjukdom visade att efter intrakraniell administrering av anti-amyloidantikroppar kunde förändringar observeras i amyloidansamlingar och i aktiveringen av mikroglia (celler som tillsammans med neuroner utgör nervsystemet), i en Det observerades till exempel att på en vecka, där administrering av antikroppar utfördes, fanns det hjärnregioner som "renades" från ansamlingar av amyloid och fria antikroppar.
Effekten av passiv immunterapi hos djur med amyloidavlagringar, där systemisk administrering av antikroppar utfördes, verifierades därefter. Dessa djur fick systemisk administrering vid en "ålder av 18-22 månader, vilket motsvarar en" ålder på 65-75 år hos människor. En minskning av kompakta plack med 90% observerades jämfört med kontrolldjur. Som fick kontrollantikroppar istället.
En första rapport om detta experiment avslöjade emellertid att passiv immunterapi kan orsaka mikroblödningar hos djur med amyloidavlagringar vid en äldre ålder, men även de djur som upplevde denna negativa effekt senare hade ändå visat några fördelar när det gäller minnesåterställning.
För att undvika den negativa effekten av mikroblödningar modifierades antikropparna med lämpliga enzymatiska deglykosyleringstekniker.

Uppenbarligen har problemen i samband med aktiv immunisering fått flera läkemedelsföretag att orientera sina kliniska studier med monoklonala antikroppar mot β-amyloidproteinet. Dessa antikroppar inkluderar bapineuzimab (AAB-001), testade i två viktiga kliniska studier på patienter. måttlig Alzheimers.

Bapineuzimab är en rekombinant Aβ monoklonal antikropp riktad mot N-änden av Aβ (AAB-001), som administreras intravenöst. AAB-001-antikroppen är en humaniserad version av den monoklonala m3D6-musantikroppen riktad mot de första 8 aminosyrorna vid N-änden av Ap som har visat sig minska amyloidplack i musmodeller av AD.

För närvarande har andra generationen aktiva vacciner visat en bra säkerhetsprofil och indikationer på ett eventuellt clearance av Aβ-peptider i hjärnan hos AD-patienter, men dessa resultat måste undersökas. Aktiva Aβ-immunterapier är i kliniska prövningar. CAD106, ACC- 001 och Affitope AD02) och passiva anti-Aβ-immunterapier (gantenerumab och crenezumab).

Källor som används

Bakgrundspapper Alzheimers sjukdom och andra demenssjukdomar, B. Duthey, Ph.D; S. Tanna (20 februari 2013 uppdatering 2004 BP 6.11 6.11, prioriterade läkemedel för Europa och världen "En folkhälsosyn för innovation"