Aktiva ingredienser: Sorafenib
Nexavar 200 mg filmdragerade tabletter
Varför används Nexavar? Vad är det för?
Nexavar används för behandling av hepatokarcinom.
Nexavar används också för att behandla njurcancer (avancerat njurcellscancer) när det är i ett avancerat skede och när standardterapi inte har hjälpt till att stoppa det eller anses olämpligt.
Nexavar används för att behandla sköldkörtelcancer (differentierad sköldkörtelcancer).
Nexavar är en så kallad multikinashämmare. Det fungerar genom att bromsa tillväxttakten för cancerceller och blockera blodtillförseln som gör att cancerceller kan växa.
Kontraindikationer När Nexavar inte ska användas
Ta inte Nexavar
- om du är allergisk mot sorafenib eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Nexavar
Tala med din läkare eller apotekspersonal innan du tar Nexavar.
Var särskilt försiktig med Nexavar
- Om hudproblem uppstår. Nexavar kan orsaka utslag och hudreaktioner, särskilt på händer och fötter. Dessa effekter kan vanligtvis behandlas av läkaren. Annars kan läkaren avbryta behandlingen eller stoppa den helt.
- Om du har högt blodtryck. Nexavar kan orsaka en ökning av blodtrycket; din läkare kommer att kontrollera ditt blodtryck regelbundet och kan ordinera läkemedel för att behandla högt blodtryck.
- Om du har blödningsproblem eller om du tar warfarin eller fenprokomon. Behandling med Nexavar kan leda till ökad blödningsrisk. Om du tar warfarin eller fenprokomon, läkemedel som tunnar blodet för att förhindra blodproppar, kan det finnas en ökad risk för blödning.
- Om du har bröstsmärtor eller hjärtproblem. Din läkare kan besluta att avbryta behandlingen eller sluta helt.
- Om du har en hjärtsjukdom, till exempel en "elektrisk signalstörning som kallas" QT -förlängning ".
- Om du är på väg att opereras eller precis har opererats. Nexavar kan påverka sårläkning. Om du ska opereras kommer din behandling med Nexavar förmodligen att avbrytas. Din läkare bestämmer sedan när den ska tas tillbaka.
- Om du behandlas med irinotekan eller docetaxel, som också är läkemedel mot cancer, kan Nexavar öka effekterna och särskilt biverkningarna av dessa läkemedel.
- Om du tar neomycin eller andra antibiotika. Effekten av Nexavar kan minska - om du har allvarligt leversvikt Du kan få förvärrade biverkningar när du tar detta läkemedel.
- Om du har nedsatt njurfunktion. Din läkare kommer att övervaka din vatten- och elektrolytbalans.
- Fertilitet. Nexavar kan minska fertiliteten hos både män och kvinnor. Tala med din läkare om detta gäller dig.
- Gastrointestinal perforering kan uppstå under behandlingen (se avsnitt 4: Möjliga biverkningar). I detta fall kommer läkaren att avbryta behandlingen.
- Om du har sköldkörtelcancer kommer din läkare att kontrollera nivåerna av kalcium och sköldkörtelhormon i ditt blod.
Tala om för din läkare om något av detta gäller dig. Du kan behöva behandling för dessa problem, eller så kan din läkare ändra dosen av Nexavar eller helt avbryta behandlingen (se även avsnitt 4: Möjliga biverkningar).
Barn och ungdomar
Nexavar har ännu inte studerats hos barn och ungdomar.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel som kan förändra effekten av Nexavar
Vissa läkemedel kan påverka Nexavar eller påverkas av det. Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kanske tar något av läkemedlen på denna lista eller andra läkemedel, inklusive receptfria sådana:
- Rifampicin, neomycin eller andra läkemedel som används för att behandla infektioner (antibiotika)
- Hypericum perforatum, även känt som "johannesört, en örtbehandling mot depression
- Fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital, behandlingar mot epilepsi och andra sjukdomar
- Dexametason, en kortikosteroid som används för olika sjukdomar
- Warfarin eller fenprokomon, antikoagulantia som används för att förhindra blodproppar
- Doxorubicin, capecitabin, docetaxel, paklitaxel och irinotecan, används vid behandling av cancer.
- Digoxin, används vid behandling av lätt eller måttligt hjärtsvikt
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Undvik att bli gravid när du behandlas med Nexavar. Om du är i fertil ålder måste du använda effektivt preventivmedel under behandling med Nexavar. Om du blir gravid medan du behandlas med Nexavar, tala omedelbart med din läkare som avgör om behandlingen ska fortsätta eller avbrytas.
Du ska inte amma ditt barn medan du behandlas med Nexavar, eftersom detta läkemedel kan störa ditt barns tillväxt och utveckling.
Köra och använda maskiner
Det finns ingen anledning att tro att Nexavar påverkar förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Nexavar: Dosering
Den rekommenderade dosen Nexavar för vuxna är två 200 mg tabletter två gånger om dagen.
Dessa motsvarar en daglig dos på 800 mg, eller fyra tabletter per dag. Ta Nexavar tabletter med ett glas vatten, mellan måltiderna eller med låg till medelfettig mat. Ta inte detta läkemedel med mycket fet mat, eftersom det kan minska deras effektivitet. Om du planerar att äta mycket fet mat, ta tabletterna minst 1 timme före eller 2 timmar efter lunch. Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
Det är viktigt att ta detta läkemedel vid ungefär samma tid varje dag för att hålla koncentrationen i blodet konstant.
Detta läkemedel tas vanligtvis så länge kliniska fördelar noteras och det finns inga oacceptabla biverkningar.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Nexavar
Om du har tagit för stor mängd av Nexavar
Tala omedelbart för din läkare om du eller någon annan har tagit mer än den föreskrivna dosen. Att ta för mycket Nexavar gör biverkningar mer sannolika eller allvarligare, särskilt diarré och hudreaktioner. Din läkare kan berätta att du ska sluta ta detta läkemedel.
Om du har glömt att ta Nexavar
Om du har glömt att ta en dos, ta den så snart du kommer ihåg det. Om din nästa dos är strax efter, glöm den missade dosen och fortsätt med din frekvens
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Nexavar
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem. Detta läkemedel kan också förändra resultaten av vissa blodprov.
Väldigt vanligt:
kan drabba fler än 1 av 10 personer
- diarre
- illamående (illamående)
- känner sig svag eller trött (trötthet)
- smärta (inklusive smärta i munnen, buken, huvudvärk, benvärk, cancervärk)
- håravfall (alopeci)
- rodnad eller smärta i handflatorna eller fotsålen (hud-fot-hudreaktion)
- klåda eller utslag
- Han retched
- blödning (inklusive blödning i hjärnan, tarmväggen och luftvägarna)
- högt blodtryck eller ökat blodtryck (hypertoni)
- infektioner
- aptitlöshet (anorexi)
- förstoppning
- ledvärk (artralgi)
- feber
- viktminskning
- torrhet i huden
Allmänning:
kan drabba upp till 1 av 10 personer
- influensaliknande sjukdom
- matsmältningsbesvär (dyspepsi)
- sväljsvårigheter (dysfagi)
- inflammation eller muntorrhet, smärta i tungan (stomatit och inflammation i slemhinnan)
- låga kalciumnivåer i blodet (hypokalcemi)
- låga kaliumnivåer i blodet (hypokalemi)
- muskelsmärta (myalgi)
- känslighetsstörningar i fingrar och tår, inklusive stickningar och domningar (perifer sensorisk neuropati)
- depression
- erektionsproblem (impotens)
- röstförändringar (dysfoni)
- acne
- inflammerad, torr eller flagnande hud (dermatit, hudskalning)
- hjärtsvikt
- hjärtinfarkt (hjärtinfarkt) eller bröstsmärta
- tinnitus (ringningar i öronen)
- njursvikt
- höga proteinnivåer i urinen (proteinuri)
- allmän svaghet eller förlust av styrka (asteni)
- minskat antal vita blodkroppar (leukopeni och neutropeni)
- minskat antal röda blodkroppar (anemi)
- lågt antal trombocyter i blodet (trombocytopeni)
- inflammation i hårsäckarna (follikulit)
- minskad sköldkörtelaktivitet (hypotyreos)
- låga nivåer av natrium i blodet (hyponatremi)
- förändringar i smakkänslan (dysgeusi)
- rodnad i ansiktet och ofta andra hudområden (rodnad)
- rinnande näsa (rinnande näsa)
- halsbränna (gastroesofageal refluxsjukdom)
- hudcancer (keratoakantom / skivepitelcellscancer)
- förtjockning av hudens yttre lager (hyperkeratos)
- plötslig ofrivillig sammandragning av en muskel (muskelspasmer)
Ovanlig:
kan drabba upp till 1 av 100 personer
- maginflammation (gastrit)
- ont i magen (buken) på grund av pankreatit, inflammation i gallblåsan och / eller gallgångar
- gulning av hud eller ögon (gulsot) orsakad av höga halter av gallpigment (hyperbilirubinemi)
- allergiska reaktioner (inklusive hudreaktioner och nässelfeber)
- uttorkning
- bröstförstoring (gynekomasti)
- andningssvårigheter (lungsjukdom)
- eksem
- överdriven sköldkörtelaktivitet (hypertyreoidism)
- flera hudutslag (erythema multiforme)
- högt blodtryck
- gastrointestinal perforering
- reversibelt ödem på baksidan av hjärnan som kan vara associerad med huvudvärk, förändrat medvetande, anfall och synbesvär inklusive synförlust (posterior reversibel leukoencefalopati)
- plötslig, allvarlig allergisk reaktion (anafylaktisk reaktion)
Sällsynt:
kan drabba upp till 1 av 1000 personer
- allergisk reaktion med svullnad i huden (t.ex. ansikte, tunga) som kan orsaka andningssvårigheter och sväljning (angioödem)
- onormal hjärtrytm (QT -förlängning)
- Leverinflammation, vilket kan leda till illamående, kräkningar, buksmärtor och gulsot (läkemedelsinducerad hepatit)
- ett "solbränna-liknande utslag på huden som tidigare utsatts för strålbehandling och kan vara allvarlig (aktinliknande dermatit)
- allvarliga hudreaktioner och / eller slemhinnor som kan inkludera smärtsamma blåsor och feber, med avlägsnande av stora hudområden (Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys)
- onormal muskelnedbrytning som kan leda till njurproblem (rabdomyolys)
- njurskada som orsakar förlust av stora mängder protein i urinen (nefrotiskt syndrom)
- inflammation i blodkärlen i huden som kan uppträda som utslag (leukocytoklastisk vaskulit)
Okänt:
frekvensen kan inte uppskattas utifrån tillgängliga data
- nedsatt hjärnfunktion som kan vara associerad med t.ex. sömnighet, beteendeförändringar eller förvirring (encefalopati)
Rapportering av biverkningar
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på kartongen efter Utg.dat. Och på varje blister efter Utg.dat. Utgångsdatumet avser den sista dagen i den månaden.
Förvara inte detta läkemedel vid högst 25 ° C.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte längre använder. Detta hjälper till att skydda miljön.
Vad Nexavar innehåller
- Den aktiva ingrediensen är sorafenib. Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg sorafenib (som tosylat).
- Övriga innehållsämnen är: Tablettkärna: kroskarmellosnatrium, mikrokristallin cellulosa, hypromellos, natriumlaurylsulfat och magnesiumstearat. Tablettbeläggning: hypromellos, makrogol, titandioxid (E 171) och röd järnoxid (E 172)
Hur Nexavar ser ut och förpackningens innehåll
Nexavar 200 mg filmdragerade tabletter är röda och runda, med Bayer-korset på ena sidan och "200" på den andra sidan. De finns i kartonger med 112 tabletter, innehållande fyra tydliga kalenderblister med 28 tabletter vardera.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
NEXAVAR 200 MG
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg sorafenib (som tosylat).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett (tablett).
Röda, runda, bikonvexa, filmdragerade tabletter märkta med ett Bayer-kors på ena sidan och "200" på den andra.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Hepatokarcinom
Nexavar är indicerat för behandling av hepatocellulärt karcinom (se avsnitt 5.1).
Njurcellscancer
Nexavar är indicerat för behandling av patienter med avancerat njurcellscancer som misslyckats med tidigare interferon alfa- eller interleukin-2-behandling, eller som anses vara berättigade till sådan behandling.
Differentierad sköldkörtelcancer
Nexavar är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastatisk, progressiv, radiojod eldfast differentierad sköldkörtelcancer (papillär / follikulär / Hürthle -cell).
04.2 Dosering och administreringssätt
Behandling med Nexavar bör ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av användning av behandlingar mot cancer.
Dosering
Den rekommenderade dosen Nexavar för vuxna är 400 mg sorafenib (två 200 mg tabletter) två gånger dagligen (motsvarande en total daglig dos på 800 mg).
Behandlingen ska fortsätta så länge klinisk nytta observeras, eller tills oacceptabla toxiciteter uppträder.
Justering av dosen
Hantering av misstänkta biverkningar kan kräva tillfälligt avbrott eller dosreduktion av sorafenibbehandling.
När en dosreduktion krävs under behandlingen av hepatocellulärt karcinom (hepatocellulärt karcinom, HCC) och njurcellscancer (njurcellscancer, RCC), bör dosen av Nexavar reduceras till två 200 mg sorafenib tabletter en gång dagligen (se avsnitt 4.4).
När en dosreduktion krävs under behandlingen av differentierad sköldkörtelcancer (differentierat sköldkörtelcancer, DTC), bör dosen Nexavar reduceras till 600 mg sorafenib per dag i uppdelade doser (två 200 mg tabletter och en 200 mg tablett med tolv timmars mellanrum).
Om ytterligare dosreduktion krävs kan Nexavar reduceras till 400 mg sorafenib per dag i uppdelade doser (två 200 mg tabletter med tolv timmars mellanrum) och vid behov reduceras ytterligare till en 200 mg tablett en gång dagligen Efter förbättring av icke-hematologiska biverkningar kan dosen Nexavar ökas.
Pediatrisk population
Nexavars säkerhet och effekt hos äldre barn och ungdomar
Äldre befolkning
För den äldre befolkningen (patienter över 65 år) krävs ingen dosjustering.
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion. Inga data finns tillgängliga för patienter i dialys (se avsnitt 5.2).
Övervakning av vatten- och elektrolytbalansen rekommenderas hos patienter som löper risk för njurinsufficiens.
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs för patienter med Child Pugh A eller B (lätt till måttligt) nedsatt leverfunktion. Inga data finns tillgängliga om patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion hos Child Pugh C (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Administreringssätt
För oral användning
Sorafenib ska administreras mellan måltiderna eller med en lätt eller måttlig fet måltid. Om patienten har för avsikt att äta en fettrik måltid ska sorafenib -tabletter tas minst en timme före eller två timmar efter måltiden.Tabletterna ska sväljas med ett glas vatten.
04.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Dermatologisk toxicitet
Hand-fot hudreaktion (palmar-plantar erytrodysestesi) e utslag representerar de vanligaste biverkningarna av sorafenib. Utslag och hand-fot hudreaktion är vanligtvis grad 1 och 2, enligt i Vanliga toxicitetskriterier (CTC) och uppträder i allmänhet under de första sex veckorna av sorafenibbehandling. Hantering av dermatologisk toxicitet kan innefatta topikal terapi för att lindra symtom, tillfälligt avbrott i behandlingen och / eller en ändring av dosen av sorafenib, eller i svåra eller ihållande fall, definitivt avbrott i dess administrering (se avsnitt 4.8).
Hypertoni
En högre förekomst av arteriell hypertoni observerades hos patienter som behandlats med sorafenib.I dessa patienter var hypertoni vanligtvis mild till måttlig, inträffade i de tidiga behandlingsstadierna och svarade på standard antihypertensiv behandling. Blodtrycket bör övervakas regelbundet och behandlas vid behov enligt gällande medicinsk praxis. Vid allvarlig eller ihållande hypertoni eller hypertensiv kris, trots påbörjad antihypertensiv behandling, rekommenderas att överväga permanent avbrytande av sorafenib -administrering (se avsnitt 4.8).
Blödning
Risken för blödning kan öka efter administrering av sorafenib. Om en blödande episod kräver medicinsk intervention rekommenderas att överväga att avbryta administreringen av sorafenib permanent (se avsnitt 4.8).
Hjärtischemi och / eller hjärtinfarkt
I en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie (studie 1, se avsnitt 5.1) var incidensen av hjärtinfarkt eller ischemi som började behandlas högre i sorafenibgruppen (4,9%) än i behandlingsgruppen. I studie 3 (se avsnitt 5.1) förekom hjärtinfarkt eller hjärtiskemi under behandlingen 2,7% hos patienter som behandlades med sorafenib och 1,3% hos patienter som behandlades med placebo. Patienter med instabil kranskärlssjukdom eller med nyligen hjärtinfarkt uteslöts från dessa studier. Behovet av tillfällig eller permanent avbrott av behandlingen med sorafenib bör övervägas hos patienter som utvecklar hjärtiskemi och / eller infarkt (se avsnitt 4.8).
QT -intervallförlängning
Sorafenib har visat sig förlänga QT / QTc -intervallet (se avsnitt 5.1), vilket kan leda till ökad risk för ventrikulär arytmi Använd sorafenib med försiktighet hos patienter som har eller kan utveckla QTc -förlängning, till exempel patienter med medfödd lång QT. Syndrom, de som behandlas med en hög kumulativ dos av antracykliner, patienter som tar vissa antiarytmika eller andra läkemedel som kan leda till QT -förlängning och de med elektrolytstörningar, till exempel hypokalemi, hypokalcemi eller hypomagnesemi När sorafenib används hos dessa patienter, periodisk elektrokardiografi och elektrolytmätningar (magnesium, kalium och kalcium) bör utföras under behandlingsperioden.
Gastrointestinal perforering
Gastrointestinal perforering är en ovanlig händelse och har rapporterats hos mindre än 1% av patienterna som tar sorafenib. I vissa fall fanns det ingen koppling till uppenbar intra-abdominal tumör. Vid gastrointestinal perforering ska administrering av sorafenib avbrytas (se avsnitt 4.8).
Nedsatt leverfunktion
Inga data finns tillgängliga för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh C). Hos sådana patienter kan exponeringen öka eftersom sorafenib elimineras främst via levern (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Samtidig administrering av warfarin
Sällsynta blödningsepisoder eller en ökning av INR (Internationellt normaliserat
Förhållande) har rapporterats hos vissa patienter som tog warfarin under behandling med sorafenib. Patienter som behandlas med warfarin eller fenprocoumon bör övervakas regelbundet för förändringar i protrombintid, INR eller kliniskt relevanta blödningsepisoder (se avsnitt 4.5 och 4.8).
Komplikationer vid sårläkning
Inga formella studier av effekten av sorafenib på sårläkning har genomförts. Tillfällig suspension av sorafenib rekommenderas av försiktighetsskäl hos patienter som genomgår en större operation. Klinisk erfarenhet av när behandlingen ska startas om efter en större operation är begränsad. Beslutet att återuppta behandlingen med sorafenib efter en större operation bör därför baseras på en klinisk bedömning av adekvat sårläkning.
Äldre befolkning
Fall av njursvikt har rapporterats. Därför bör övervakning av njurfunktionen övervägas.
Interaktion mellan läkemedel
Försiktighet iakttas vid administrering av sorafenib med ämnen som metaboliseras och / eller elimineras övervägande via UGT1A1 (t.ex. irinotekan) eller UGT1A9 (se avsnitt 4.5).
Försiktighet rekommenderas vid samtidig administrering av sorafenib och docetaxel (se avsnitt 4.5).
Kombinationen med neomycin eller med andra antibiotika som kan orsaka allvarliga ekologiska störningar i den gastrointestinala mikrofloran kan leda till minskad biotillgänglighet för sorafenib (se avsnitt 4.5) Risken för en minskning av plasmakoncentrationen av sorafenib bör utvärderas innan start. en behandling med antibiotika.
Högre dödlighet observerades hos patienter med skivepitelcells lungcancer behandlad med sorafenib i kombination med platinabaserad kemoterapi.
I två randomiserade kliniska prövningar, som studerade patienter med icke-småcellig lungcancer (Icke-småcellig lungcancer, NSCLC), riskförhållandet (HR) för total överlevnad i en undergrupp av patienter med skivepitelcells lungcancer var 1,81 (95% KI 1,19, 2,74) hos patienter som behandlades med sorafenib utöver paklitaxel / karboplatinbehandling och 1,22 (95% KI 0,82; 1,80) hos patienter som behandlats med sorafenib utöver gemcitabin / cisplatinbehandling. Ingen dominerande dödsorsak observerades, men en ökad förekomst av andningssvikt, blödning och infektion observerades hos patienter som behandlades med sorafenib utöver platinabaserad terapi.
Patologiska specifika varningar
Differentierat sköldkörtelcancer (DTC)
Innan behandling påbörjas rekommenderas läkare att noggrant utvärdera individuell patientprognos baserat på maximal lesionsstorlek (se avsnitt 5.1), sjukdomsrelaterade symtom (se avsnitt 5.1) och progressionstakt.
Hantering av misstänkta biverkningar kan kräva ett "tillfälligt avbrott eller dosreduktion av sorafenibbehandling. I studie 5 (se avsnitt 5.1) avbröt 37% av försökspersonerna behandlingen tillfälligt och 35% minskade dosen redan i cykel 1 av sorafenibbehandling.
Dosreduktion var endast delvis effektiv för att lindra biverkningar. Upprepade nytta- och riskbedömningar rekommenderas därför, med beaktande av antitumöraktivitet och tolerabilitet.
Blödning i DTC
På grund av den potentiella risken för blödning måste trakeal, bronkial och esofageal infiltration behandlas med lokal behandling innan sorafenib ges till patienter med DTC.
Hypokalcemi i DTC
Vid användning av sorafenib hos patienter med DTC rekommenderas noggrann övervakning av kalciumhalten i blodet. I kliniska prövningar var hypokalcemi vanligare och allvarligare hos patienter med DTC, särskilt hos patienter med tidigare hypoparatyreoidism, jämfört med patienter med njurcellscancer eller hepatokarcinom. Grad 3 och 4 hypokalcemi inträffade. Manifesterades hos 6,8% och 3,4% av sorafenibbehandlade patienter med DTC (se avsnitt 4.8). Allvarlig hypokalcemi bör korrigeras för att förhindra komplikationer som QT -intervallförlängning eller torsades de pointes (se avsnittet QT -intervallförlängning).
Undertryckning av TSH i DTC
I studie 5 (se avsnitt 5.1) observerades ökningar i TSH -nivåer högre än 0,5 mU / L hos patienter som behandlats med sorafenib. Noggrann övervakning av TSH -nivåer rekommenderas vid användning av sorafenib hos patienter med DTC.
Njurcellscancer
Högriskpatienter, enligt definitionen av MSKCC prognostiska gruppen (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), inkluderades inte i den kliniska fas III-studien med njurcellscancer (se studie 1 i avsnitt 5.1) och nytta-risk-förhållandet hos dessa patienter har inte fastställts.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Framkallare av metaboliska enzymer
Administrering av rifampicin i 5 dagar före administrering av en engångsdos sorafenib resulterade i en genomsnittlig minskning av sorafenib AUC med 37%. Andra inducerare av CYP3A4 och / eller glukuronidering (t.ex. hypericum perforatum även känd som "johannesört", fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och dexametason) kan öka metabolismen av sorafenib och därigenom minska dess koncentration.
CYP3A4 -hämmare
Ketokonazol, en potent CYP3A4 -hämmare, administrerad en gång dagligen i 7 dagar till friska manliga frivilliga förändrade inte den genomsnittliga AUC för en enda dos på 50 mg sorafenib.Dessa data tyder på att de kliniska farmakokinetiska interaktionerna av sorafenib med CYP3A4 -hämmare är osannolika.
CYP2B6, CYP2C8 och CYP2C9 substrat
In vitro sorafenib hämmar CYP2B6, CYP2C8 och CYP2C9 med nästan lika kraft. I kliniska farmakokinetiska studier har emellertid samtidig administrering av sorafenib 400 mg två gånger dagligen med cyklofosfamid, ett CYP2B6-substrat eller paklitaxel, ett CYP2C8-substrat, inte resulterat i kliniskt signifikant hämning. Dessa data tyder på att sorafenib vid den rekommenderade dosen 400 mg två gånger dagligen, kanske inte är en hämmare in vivo CYP2B6 eller CYP2C8.
Samtidig behandling med sorafenib och warfarin, ett substrat för CYP2C9, ledde inte till förändringar i genomsnittlig PT-INR jämfört med placebo. Därför också risken för en "hämning in vivo kliniskt relevant CYP2C9 av sorafenib kan anses vara låg. Patienter som tar warfarin eller fenprocoumon bör dock ha sitt INR övervakat regelbundet (se avsnitt 4.4).
CYP3A4, CYP2D6 och CYP2C19 substrat
Samtidig administrering av sorafenib och midazolam, dextrometorfan eller omeprazol, som är substrat för cytokromerna CYP3A4, CYP2D6 respektive CYP2C19, förändrade inte exponeringen för dessa medel. Detta tyder på att sorafenib varken är en hämmare eller en inducerare av dessa isoenzymer. , kliniska farmakokinetiska interaktioner av sorafenib med substrat av dessa enzymer är osannolika.
UGT1A1 och UGT1A9 substrat
In vitro, sorafenib hämmade glukuronidering av UGT1A1 och UGT1A9. Den kliniska relevansen av denna upptäckt är okänd (se nedan och avsnitt 4.4).
Utbildning in vitro om induktion av enzymer i CYP -systemet
CYP1A2- och CYP3A4 -aktiviteter förändrades inte efter exponering av humana hepatocytkulturer för sorafenib, vilket indikerar att sorafenib osannolikt kommer att inducera CYP1A2 och CYP3A4.
Substrat för P-gp
In vitro, sorafenib har visat sig hämma transportproteinet p-glykoprotein (P-gp). Vid samtidig behandling med sorafenib kan en ökning av plasmakoncentrationen av substrat för P-gp, såsom digoxin, inte uteslutas.
Förening med andra antineoplastiska medel
I kliniska studier administrerades sorafenib med ett antal andra antineoplastiska medel vid den vanliga doseringen, inklusive gemcitabin, cisplatin, oxaliplatin, paklitaxel, karboplatin, capecitabin, doxorubicin, irinotekan, docetaxel och cyklofosfamid. Sorafenib hade ingen kliniskt relevant effekt på gemcitabin, cisplatin, karboplatin, oxaliplatin eller cyklofosfamid.
Paklitaxel / karboplatin
• Administrering av paklitaxel (225 mg / m2) och karboplatin (AUC = 6) med sorafenib (≤ 400 mg två gånger dagligen), med ett 3-dagars avbrott i administreringen av sorafenib (de två föregående dagarna och administreringsdagen för paklitaxel / karboplatin ), hade ingen signifikant effekt på paklitaxels farmakokinetik.
• Samtidig administrering av paklitaxel (225 mg / m2, en gång var tredje vecka) och karboplatin (AUC = 6) med sorafenib (400 mg två gånger dagligen, utan avbrott av sorafenib dosering) resulterade i en ökning av sorafenibsexponering med 47%, 29% ökning av paklitaxelexponering och 50% ökning av 6-OH-paklitaxelexponering Karboplatins farmakokinetik påverkades inte.
Dessa data indikerar att ingen dosjustering krävs när paklitaxel och karboplatin administreras samtidigt med sorafenib med ett 3-dagars avbrott i administreringen av sorafenib (två dagar före och dagen för paklitaxel / karboplatinadministration). Observera den kliniska relevansen av ökad exponering för sorafenib och paklitaxel strax efter samtidig administrering av sorafenib utan dosavbrott.
Capecitabin
Samtidig administrering av capecitabin (750-1050 mg / m2 två gånger dagligen, dag 1-14 var 21: e dag) och sorafenib (200 eller 400 mg två gånger dagligen utan dosavbrott) resulterade inte i signifikanta förändringar i exponeringen för sorafenib, men en 15 -50% ökning av capecitabin-exponering och 0-52% ökning av 5-FU-exponering. Den kliniska relevansen av dessa små, blygsamma ökningar av exponering för 5-FU är okänd. Capecitabin och 5-FU vid samtidig administrering med sorafenib.
Doxorubicin / Irinotecan
Samtidig behandling med sorafenib resulterade i en ökning av AUC för doxorubicin med 21%. Vid administrering med irinotekan, vars metabolit SN-38 därefter metaboliseras via UGT1A1-vägen, ökade AUC för SN-38 med 67-120% 26 - 42% i AUC för irinotekan. " Den kliniska relevansen av dessa data är okänd (se avsnitt 4.4).
Docetaxel
Docetaxel (en dos på 75 eller 100 mg / m2 var 21: e dag) administreras samtidigt med sorafenib (200 mg eller 400 mg två gånger dagligen dagarna 2 till 19 i en 21-dagars behandling, med "3 dagar motsvarande docetaxel administrering ) resulterade i en ökning av docetaxel AUC och Cmax med 36 - 80% respektive 16 - 32%. Försiktighet rekommenderas vid samtidig administrering med sorafenib och docetaxel (se avsnitt 4.4).
Förening med andra agenter
Neomycin
Kombinationen med neomycin, ett icke-systemiskt antimikrobiellt medel som används för att utrota den gastrointestinala floran, stör den enterohepatiska recirkulationen av sorafenib (se avsnitt 5.2, Biotransformation och metabolism), vilket resulterar i minskad exponering för sorafenib. Hos friska frivilliga som behandlats med neomycin i 5 dagar minskade den genomsnittliga sorafenib -exponeringen med 54%. Effekterna av andra antibiotika har inte studerats men kommer troligen att bero på deras förmåga att störa mikroorganismer med glukuronidasaktivitet.
04.6 Graviditet och amning
Graviditet
Det finns inga data om användning av sorafenib hos gravida kvinnor.Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet, inklusive missbildningar (se avsnitt 5.3). Sorafenib och dess metaboliter har visat sig passera moderkakan hos råttor, och sorafenib förväntas orsaka skadliga effekter på fostret. Sorafenib ska inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt och endast efter en "noggrann övervägande av moderns behov och risken för fostret".
Kvinnor i fertil ålder bör använda effektivt preventivmedel under behandlingen.
Matdags
Det är okänt om sorafenib utsöndras i bröstmjölk. Hos djur utsöndras sorafenib och / eller dess metaboliter i mjölk. Eftersom sorafenib kan försämra tillväxten och utvecklingen hos det nyfödda barnet (se avsnitt 5.3) bör kvinnor avbryta amningen under behandling med sorafenib.
Fertilitet
Djurstudier visar att sorafenib kan försämra fertiliteten hos män och kvinnor (se avsnitt 5.3).
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier har gjorts om förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Det finns ingen anledning att tro att sorafenib påverkar förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.
04.8 Biverkningar
De viktigaste allvarliga biverkningarna var myokardiskemi och infarkt, gastrointestinal perforering, läkemedelshepatit, blödning och högt blodtryck eller hypertensiv kris.
De vanligaste biverkningarna var diarré, asteni, alopeci, infektion, hand-fot hudreaktion (motsvarar i MedDRA "palmar-plantar erytrodysestesi syndrom") och utslag.
Biverkningar som rapporterats i olika kliniska prövningar eller efter marknadsföring är listade i tabell 1, sorterade efter MedDRA och frekvens. Frekvenser definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1 / 10), vanliga (≥1 / 100,
Inom varje frekvensklass presenteras biverkningar i fallande svårighetsgrad.
Tabell 1: Övergripande biverkningar rapporterade hos patienter i olika kliniska prövningar eller efter marknadsföring.
* Biverkningar kan vara livshotande eller dödliga. Dessa händelser är antingen ovanliga eller mindre frekventa än ovanliga.
** Hand-fot hudreaktion motsvarar palmar-plantar erytrodysestesi syndrom i MedDRA
Läs mer om några biverkningar
Hjärtsvikt
i en företagsstödd klinisk studie rapporterades kongestiv hjärtsvikt som en biverkning hos 1,9% av patienterna som behandlades med sorafenib (N = 2276). I studie 11213 (RCC) rapporterades biverkningar som överensstämde med hjärtsvikt hos 1,7% av sorafenibbehandlade patienter och 0,7% av placebobehandlade patienter. I studie 100554 (HCC) rapporterades sådana händelser hos 0,99% av sorafenibbehandlade patienter och 1,1% av placebobehandlade patienter.
Ytterligare information för särskilda populationer
I kliniska studier inträffade vissa biverkningar, såsom hud-fot-hudreaktion, diarré, alopeci, viktminskning, högt blodtryck, hypokalcemi och keratoakantom / skivepitelcellscancer med en betydligt högre frekvens hos patienter med differentierad sköldkörtelcancer jämfört med patienter inkluderad i njur- eller hepatocellulära cellkarcinomstudier.
Förändringar i laboratorietester hos patienter med HCC (studie 3) och RCC (studie 1)
En ökning av lipas och amylas har rapporterats mycket vanligt.En grad 3 eller 4 ökning av lipas Vanliga toxicitetskriterierBiverkningar (CTCAE) inträffade hos 11% och 9% av patienterna i sorafenibgruppen i studie 1 (RCC) respektive studie 3 (HCC), mot 7% och 9% av patienterna i Sorafenib -gruppen som behandlades med placebo. En CTCAE grad 3 eller 4 amylashöjning inträffade hos 1% och 2% av patienterna i sorafenibgruppen i studie 1 respektive studie 3, mot 3% av patienterna i båda placebogrupperna. Klinisk pankreatit rapporterades hos 2 av 451 patienter behandlas med sorafenib (CTCAE grad 4) i studie 1, hos 1 av 297 patienter som behandlats med sorafenib (CTCAE grad 2) i studie 3 och hos 1 av 451 patienter (CTCAE grad 2) som behandlats med placebo i studie 1.
Hypofosfatemi är ett mycket vanligt laboratoriefynd och observerades hos 45% och 35% av sorafenibbehandlade patienter i studie 1 respektive studie 3, mot 12% respektive 11% av placebobehandlade patienter. CTCAE grad 3 hypofosfatemi (1-2 mg / dL) förekom i studie 1 hos 13% av sorafenibbehandlade patienter och hos 3% av placebobehandlade patienter, medan det i studie 3 förekom hos 11% av patienterna som behandlades med sorafenib och hos 2% av patienterna som behandlats med placebo Inga fall av CTCAE grad 4 hypofosfatemi har rapporterats (etiologi av hypofosfatemi i samband med sorafenib är okänd.
CTCAE grad 3 eller 4 laboratorieavvikelser, inklusive lymfopeni och neutropeni, observerades hos ≥ 5% av patienterna som behandlades med sorafenib.
Hypokalcemi observerades hos 12% och 26,5% av sorafenibbehandlade patienter jämfört med 7,5% och 14,8% av patienterna i placebogruppen i studie 1 respektive studie 3. Fall av hypokalcemi var milda (CTCAE grad 1 och 2). A CTCAE grad 3 hypokalcemi (6,0 - 7,0 mg / dL) förekom hos 1,1% och 1,8% av patienterna som behandlades med sorafenib och hos 0,2% och 1,1% av patienterna i placebogruppen och en CTCAE grad 4 hypokalcemi (
I studierna 1 och 3 observerades en minskning av kalium hos 5,4% respektive 9,5% av patienterna som behandlades med sorafenib, jämfört med 0,7% och 5,9% av patienterna som fick placebo. De flesta fall av hypokalemi var milda (CTCAE grad 1). I dessa studier inträffade CTCAE grad 3 hypokalemi hos 1,1% och 0,4% av sorafenibbehandlade patienter och 0,2% och 0,7% av patienterna i placebogruppen. Fall av CTCAE grad 4 hypokalemi.
Förändringar i laboratorietester hos patienter med DTC (studie 5)
Hypokalcemi observerades hos 35,7% av sorafenibbehandlade patienter jämfört med 11,0% av patienterna i placebogruppen. De flesta fall av hypokalcemi var lindriga. CTCAE grad 3 hypokalcemi inträffade hos 6,8% av sorafenibbehandlade patienter och 1,9% av patienterna i placebogruppen, medan CTCAE grad 4 hypokalcemi inträffade hos 3,4% av patienterna. Patienter som behandlades med sorafenib och hos 1,0% av patienterna i placebogruppen.
Andra kliniskt relevanta laboratorieförändringar som observerats i studie 5 visas i tabell 2.
Tabell 2: Laboratorieavvikelser som uppstår vid behandling som rapporterats hos DTC-patienter (studie 5) i den dubbelblinda fasen
* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 3.0
** Etiologin för sorafenib -associerad hypofosfatemi är okänd.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som uppstår efter godkännande av läkemedlet är viktigt, eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskförhållandet för läkemedlet.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via den italienska läkemedelsmyndigheten, webbplats : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Överdosering
Det finns inga specifika behandlingar vid överdosering av sorafenib. Den högsta dosen sorafenib som studerats kliniskt är 800 mg två gånger dagligen. Biverkningar som observerades efter denna dosering var främst diarré och dermatologiska reaktioner. Vid misstanke om överdosering ska sorafenib avbrytas och vid behov initieras stödjande behandling.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, proteinkinashämmare.
ATC -kod: L01XE05.
Sorafenib är en kinashämmare som har visat både anti-proliferativa och antiangiogena egenskaper in vitro och in vivo.
Verkningsmekanism och farmakodynamiska effekter
Sorafenib är en kinashämmare som hämmar proliferationen av cancerceller in vitro. Sorafenib hämmar tillväxten av ett brett spektrum av humana tumörer transplanterade till atymiska möss, vilket också resulterar i en minskning av tumörangiogenes.Sorafenib hämmar aktiviteten hos mål som finns i tumörcellen (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT och FLT- 3) och i tumörens blodkärl (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 och PDGFR-Ã). RAF-kinaser är serin / treoninkinaser, medan c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 och PDGFR-ß är receptortyrosinkinaser.
Klinisk effekt
Sorafenibs säkerhet och kliniska effekt har studerats hos patienter med hepatocellulärt karcinom (hepatocellulärt karcinom, HCC), hos patienter med avancerat njurcellscancer (njurcellscancer, RCC) och hos patienter med differentierad sköldkörtelcancer (differentierat sköldkörtelcancer, DTC).
Hepatokarcinom
Studie 3 (studie 100554) var en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, internationell fas III-studie på 602 patienter med hepatocellulär cancer. Baslinjedemografi och sjukdomskarakteristika var jämförbara mellan sorafenib- och placebogrupperna med avseende på Estern Cooperative Oncology Group (ECOG) -klassificering (grad 0: 54% kontra 54%; grad 1: 38% kontra 39%; grad 2: 8% kontra 7%), till TNM -klassificering (steg I:
Studien avslutades efter att en planerad interims Total Survival (OS) analys överskred den fördefinierade effektgränsen. Denna OS-analys visade en statistiskt signifikant ökning av OS för sorafenibbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade patienter (HR: 0,69, p = 0,00058, se tabell 3).
I denna studie är data på patienter med Child Pugh B nedsatt leverfunktion begränsad och endast en Child Pugh C -patient inkluderades.
Tabell 3: Effektresultat från studie 3 (studie 100554) vid hepatokarcinom
CI = konfidensintervall, HR = riskförhållande (sorafenib jämfört med placebo)
* statistiskt signifikant eftersom p-värdet var mindre än standardgränsen för O "Brien Fleming, satt till 0,0077
** oberoende radiologisk granskning
En andra fas III, internationell, multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (studie 4, 11849) utvärderade den kliniska nyttan av sorafenib hos 226 patienter med avancerad levercancer. Denna studie, utförd i Kina, Korea och Taiwan, bekräftade resultaten från studie 3 med avseende på den gynnsamma nytta-riskprofilen för sorafenib (HR (OS): 0,68, p = 0,01414).
I de fördefinierade stratifieringsfaktorerna (ECOG -klassificering, närvaro eller frånvaro av makroskopisk vaskulär invasion och / eller extrahepatisk spridning av tumören) i studier 3 och 4, var HR konsekvent för sorafenib framför placebo. Undersökande undergruppsanalyser föreslog en mindre uttalad behandlingseffekt hos patienter med avlägsna metastaser redan vid baslinjen.
Njurcellscancer
Sorafenibs tolerabilitet och effekt vid behandling av avancerat njurcellscancer (RCC) studerades i två kliniska studier:
Studie 1 (studie 11213) var en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie utförd på 903 patienter. Endast patienter med njurtumörer med klara celler och med låg och medelstor riskfaktor enligt MSKCC registrerades. De slutpunktprimära var total överlevnad (OS, övergripande överlevnad) och progressionsfri överlevnad (PFS, Framsteg Fri Överlevnad).
Ungefär hälften av patienterna hade sitt allmänna tillstånd lika med 0 på ECOG -skalan, och hälften av patienterna tillhörde den prognostiska gruppen med en låg poäng enligt MSKCC -klassificeringen.
PFS bedömdes enligt RECIST -kriterier med en blindad oberoende radiologisk granskning. PFS -analys utfördes på 342 händelser hos 769 patienter. Medianvärdet för PFS var 167 dagar hos sorafenibbehandlade patienter jämfört med 84 dagar hos patienter som fick placebo (HR = 0,44; 95% KI: 0,35 - 0,55; p
En analys tillfällig (andra analysen tillfällig) för total överlevnad (övergripande överlevnad) utfördes på 367 dödsfall hos 903 patienter. Det nominella alfa -värdet för denna analys var 0,0094. Medianöverlevnad var 19,3 månader hos sorafenibbehandlade patienter, jämfört med 15,9 månader hos patienter randomiserade till placebo (HR = 0,77; 95% CI: 0,63-0,95; p = 0,015). Vid tidpunkten för analysen bytte cirka 200 patienter från placebogruppen till sorafenibgruppen.
Studie 2 var en fas II -studie med randomiserad avbrytande av behandling hos patienter med metastatisk cancer, inklusive RCC. Patienter med stabil sjukdom och på sorafenibbehandling randomiserades till placebo eller till fortsatt behandling med sorafenib. PFS hos patienter med RCC var signifikant större (163 dagar) för sorafenibbehandlade patienter än vad som observerades hos patienter som fick placebo (41 dagar) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Differentierat sköldkörtelcancer (DTC)
Studie 5 (studie 14295) var en internationell, multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie utförd på 417 patienter med lokalt avancerad eller metastatisk radiojod eldfast DTC. Progressionsfri överlevnad (PFS), som bestämdes av blindad oberoende radiologisk bedömning baserad på RECIST-kriterier, var studiens primära slutpunkt.Sekundära slutpunkter inkluderade total överlevnad (OS), tumörresponsfrekvens och svarstid Efter progression kunde patienter få öppen sorafenib.
Patienter inkluderades i studien om de utvecklades inom 14 månader före inskrivningen och om de hade en DTC som är eldfast mot radiojod (radioaktivt jod, RAI).DTC refraktär mot RAI definierades som närvaron av en icke-jodförstärkande lesion vid RAI-scintigrafi, eller kumulativ administrering av RAI ≥ 22,2 GBq, eller progression efter RAI-behandling under de senaste 16 månaderna. Registrering eller efter två behandlingar med RAI utfört vid ett maximalt avstånd på 16 månader från varandra.
Grundläggande demografi och patientegenskaper var väl balanserade i de två behandlingsgrupperna. Metastaser fanns i lungorna hos 86%, i lymfkörtlarna hos 51% och i benet hos 27% av patienterna. Den mediana kumulativa radiojodaktiviteten som administrerades före inskrivningen var cirka 14,8 GBq. De flesta patienterna hade papillärt karcinom (56,8%), följt av follikulärt karcinom (25,4%) och dåligt differentierat karcinom (9,6%).
Mediantiden till PFS var 10,8 månader i sorafenibgruppen, jämfört med 5,8 månader i placebogruppen. (HR = 0,587; 95% konfidensintervall (CI): 0,454, 0,758; p ensidig
Effekten av sorafenib på PFS var konstant oavsett geografisk region, ålder över eller under 60 år, kön, histologi och förekomst eller frånvaro av benmetastaser.
I en total överlevnadsanalys utförd 9 månader efter slutdatum för den slutliga PFS-analysen fanns det ingen statistiskt signifikant skillnad i total överlevnad mellan behandlingsgrupperna (HR 0,884; KI 95 %: 0,633; 1,236, ensidig p- värde 0,236). Median OS uppnåddes inte i sorafenib-armen medan det var 36,5 månader i placebogruppen. Ett hundra femtiosju patienter (75%) randomiserade till placebo och 61 patienter (30%) randomiserade till sorafenib fick öppen sorafenib.
Mediantiden för behandlingen i dubbelblind fas var 46 veckor (intervall 0,3-135) för patienter som fick sorafenib och 28 veckor (intervall 1,7-132) för patienter som fick placebo.
Inget fullständigt svar observerades (fullständigt svar, CR) enligt RECIST -kriterier. Den totala svarsfrekvensen (CR + partiellt svar, partiellt svar (PR)), bestämd av oberoende radiologisk utvärdering, var högre i sorafenibgruppen (24 patienter, 12,2%) jämfört med placebogruppen (1 patient, 0,5%), p ensidig
En post-post-analys av undergrupper baserat på maximal tumörstorlek visade en behandlingseffekt på PFS till förmån för sorafenib jämfört med placebo hos patienter med maximal tumörskada på 1,5 cm eller mer (HR 0,54 (95% CI: 0,41-0,71)) , medan en numeriskt lägre effekt registrerades hos patienter med maximal tumörlesionsstorlek mindre än 1,5 cm (HR 0,87 (95% CI: 0,40 -1,89)).
En post-hoc-analys baserad på sköldkörtelcancerrelaterade symtom som förekom vid baslinjeförhållanden visade en behandlingseffekt på PFS till förmån för sorafenib framför placebo hos både symtomatiska och asymptomatiska patienter. HR-värde för fri överlevnadsprogression var 0,39 (95% KI: 0,21- 0,72) för patienter med symtom vid baslinjen och 0,60 (95% CI: 0,45 - 0,81) för patienter utan symtom vid basala tillstånd.
Förlängning av QT -intervallet
I en klinisk farmakologisk studie mättes QT / QTc hos 31 patienter vid baslinjen (förbehandling) och efter behandling. Efter en 28-dagars behandlingscykel, vid tidpunkten för maximal sorafenibkoncentration, förlängdes QTcB med 4 ± 19 msek och QTcF med 9 ± 18 msek, jämfört med baslinjen för placebogruppen. Ingen patient visade ett QTcB- eller QTcF-värde> 500 msek under EKG-övervakning efter behandling (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna in studieresultat för alla undergrupper av den pediatriska populationen för njure- och njurbäckencancer (exklusive nefroblastom, nefroblastomatos, klarcellsarkom, mesoblastiskt nefrom, njurmedullärt karcinom och rabdoid tumör i njurarna) levercancer och intrahepatisk gallgång (exklusive hepatoblastom) och differentierat sköldkörtelcancer (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).
05.2 "Farmakokinetiska egenskaper
Absorption och distribution
Efter administrering av sorafenib -tabletter är den genomsnittliga relativa biotillgängligheten 38 - 49% jämfört med en oral lösning. Absolut biotillgänglighet är okänd. Efter oral administrering når sorafenib maximala plasmanivåer på cirka 3 timmar. Absorberingen av sorafenib reduceras med cirka 30% vid måltid med hög fetthalt jämfört med administrering i fastande tillstånd.
Den genomsnittliga Cmax och AUC ökar mindre än proportionellt med doser över 400 mg två gånger dagligen. Plasmaproteinbindning av sorafenib in vitro är 99,5%.
Upprepad dosering av sorafenib i 7 dagar resulterade i 2,5 till 7 gånger ackumulering jämfört med enstaka administrering. Sorafenibs stabila tillstånd uppnås inom 7 dagar, med ett förhållande mellan genomsnittlig topp och lägsta plasmakoncentration på mindre än 2.
Jämviktskoncentrationer av sorafenib administrerat med 400 mg två gånger dagligen bestämdes hos patienter med DTC, RCC och HCC Den högsta medelkoncentrationen observerades hos patienter med DTC (ungefär det dubbla av det som observerades hos patienter med RCC och HCC), men variabiliteten var hög för alla tumörtyper Orsaken till denna högre koncentration hos DTC -patienter är okänd.
Biotransformation och eliminering
Eliminationshalveringstiden för sorafenib är cirka 25 till 48 timmar. Sorafenib metaboliseras främst i levern via CYP3A4-medierad oxidativ metabolism och UGT1A9-medierad glukuronokonjugering. Konjugerad sorafenib kan frigöras i mag -tarmkanalen genom glukuronidasaktiviteten hos vissa bakterier, vilket möjliggör återabsorption av den okonjugerade aktiva ingrediensen. Kombinationen med neomycin har observerats störa denna process, vilket minskar den genomsnittliga biotillgängligheten för sorafenib med 54%.
Sorafenib står för cirka 70 - 85% av analyterna som cirkulerar i steady state -plasma. Åtta metaboliter av sorafenib har identifierats, varav fem har hittats i plasma. Den största metaboliten av sorafenib som cirkulerar i plasma, pyridin-N-oxid, uppvisar styrkain vitro liknande den för sorafenib. Denna metabolit står för cirka 9 - 16% av analyterna som cirkulerar vid steady state.
Efter oral administrering av en dos på 100 mg sorafenib löstes 96% av dosen inom 14 dagar: 77% i avföring och 19% i urinen som glukuronatmetaboliter. Oförändrat sorafenib, som representerar 51% av dosen, återfanns i avföring men inte i urinen, vilket indikerar att utsöndring av den ometaboliserade aktiva substansen i gallan kan bidra till eliminering av sorafenib.
Farmakokinetik i särskilda kategorier av patienter
Analys av demografiska data visade att det inte finns något samband mellan farmakokinetik och ålder (upp till 65 år), kön eller kroppsvikt.
Pediatrisk population
Inga studier har utförts för att verifiera sorafenibs farmakokinetik hos pediatriska patienter.
Lopp
Det finns inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetik mellan kaukasiska och asiatiska patienter.
Nedsatt njurfunktion
I fyra kliniska fas I-studier var sorafenibs exponering vid steady-state hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion liknande den som finns hos patienter med normal njurfunktion.I en klinisk farmakologisk studie (engångsdos på 400 mg sorafenib) observerades inget samband mellan sorafenibs exponering och njurfunktion hos personer med normal njurfunktion eller lätt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion. Inga data finns tillgängliga för patienter som behöver dialys.
Nedsatt leverfunktion
Hos patienter med hepatocellulärt karcinom (HCC) och med nedsatt leverfunktion bedömd som Child-Pugh A eller B (mild till måttlig), var exponeringsvärden jämförbara och inom det intervall som observerades hos patienter utan nedsatt leverfunktion. Farmakokinetiken för sorafenib hos Child-Pugh A- och B-patienter utan HCC liknade den hos friska frivilliga. Det finns inga data för patienter med allvarlig (Child-Pugh C) nedsatt leverfunktion. Sorafenib elimineras främst via levern och exponeringen kan öka i denna patientpopulation.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Den prekliniska säkerhetsprofilen för sorafenib utvärderades hos möss, råttor, hundar och kaniner.
Studier av toxicitet vid upprepade doser avslöjade förändringar i olika organ (degeneration och regenerering) vid lägre exponering än de doser som används i kliniska studier (baserat på en jämförelse av AUC).
Efter upprepad dosering hos unga och växande hundar observerades effekter på ben och tänder vid exponeringar som var lägre än de doser som användes i kliniska studier. Dessa effekter bestod av ojämn förtjockning av lårbens tillväxtplatta, medullär hypoplasi i närheten av de förändrade tillväxtplattorna och förändringar i dentins sammansättning. Liknande effekter inducerades inte hos den vuxna hunden.
Standardprogrammet för genotoxicitetsstudier genomfördes och positiva resultat erhölls eftersom en ökning av kromosomala strukturella aberrationer noterades i en analys. in vitro i däggdjursceller (kinesiska hamster äggstockar) för mätning av klastogenicitet i närvaro av metabolisk aktivering. Sorafenib var inte genotoxiskt i Ames -testet eller mikronukleustestet in vivo i musen. En mellanprodukt i tillverkningsprocessen, som också finns i den slutliga aktiva substansen (in vitro på bakterieceller (Ames -test). Dessutom innehöll satsen sorafenib som testades i det genotoxiska standardbatteriet 0,34% PAPE.
Carcinogenicitetsstudier har inte utförts med sorafenib.
Inga specifika djurstudier har gjorts med sorafenib för att utvärdera effekten på fertilitet. En negativ inverkan på fertiliteten hos män och kvinnor kan dock förväntas, eftersom djurstudier vid upprepade doser har visat förändringar i manliga och kvinnliga reproduktionsorgan vid exponeringar som är lägre än doserna som används i kliniska prövningar (baserat på AUC). Förändringarna bestod vanligtvis av tecken på degeneration och försenad utveckling av testiklar, epididymis, prostata och sädesblåsor hos råttor. Honråttor uppvisade central nekros av corpora lutei och blockering av follikulär utveckling i äggstockarna. Hundar visade tubulär degeneration i äggstockarna. testiklar och oligospermi.
Sorafenib har visat sig vara embryotoxiskt och teratogent vid administrering till råttor och kaniner vid exponeringar som är lägre än doserna som används i kliniska studier. Effekter som observerades inkluderade en minskning av moderns och fostrets kroppsvikt, en ökning av antalet fosterresorptioner och ett ökat antal yttre och viscerala missbildningar.
Miljöriskbedömningsstudier har visat att sorafenibtosylat är potentiellt persistent, bioackumulerande och miljögiftigt. Information om miljorriskbedömningen finns tillgänglig i European Public Assessment Report (EPAR) för detta läkemedel (se avsnitt 6.6).
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Kärnan på surfplattan:
Kroskarmellosnatrium
Mikrokristallin cellulosa
Hypromellos
Natriumlaurylsulfat
Magnesiumstearat
Tabletbeläggning:
Hypromellos
Makrogol
Titandioxid (E 171)
Röd järnoxid (E 172)
06.2 Oförenlighet
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid
3 år.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 25 ° C.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Kartong innehållande 112 filmdragerade tabletter (4 x 28) i transparent blister (PP / aluminium).
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Detta läkemedel kan utgöra en potentiell risk för miljön. Oanvänt läkemedel och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Tyskland
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
EU/1/06/342/001
037154010
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för första godkännandet: 19 juli 2006
Datum för senaste förnyelse: 21 juli 2011
10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN
05/2014
