Aktiva ingredienser: Ivabradine
Corlentor 5 mg filmdragerade tabletter
Corlentor 7,5 mg filmdragerade tabletter
Indikationer Varför används Corlentor? Vad är det för?
Corlentor (ivabradin) är ett hjärtmedicin som används för att behandla:
- symptom på stabil angina pectoris (en sjukdom som orsakar bröstsmärta) hos vuxna patienter vars hjärtfrekvens är högre än eller lika med 70 slag per minut.Den används hos vuxna patienter som inte tål eller inte kan ta hjärtläkemedel som kallas beta. kombination med betablockerare hos vuxna patienter vars tillstånd inte är helt kontrollerat med en betablockerare.
- kronisk hjärtsvikt hos vuxna patienter vars hjärtfrekvens är högre än eller lika med 75 slag per minut.Det används i kombination med konventionell behandling, som inkluderar behandling med en betablockerare eller när betablockerare är kontraindicerade eller inte tolereras.
Om "stabil angina pectoris" (vanligen kallad "angina"):
Stabil angina är en hjärtsjukdom som uppstår när hjärtat inte får tillräckligt med syre.Det förekommer oftast mellan 40 och 50 år. Det vanligaste symptomet på kärlkramp är bröstsmärta eller obehag. Angina är mer sannolikt att uppstå när hjärtat slår snabbt i situationer som "fysisk aktivitet", känslor, exponering för kyla eller efter att ha ätit. Denna ökade hjärtfrekvens kan orsaka bröstsmärta hos personer som lider av angina.
Information om kronisk hjärtsvikt:
Kroniskt hjärtsvikt är en hjärtsjukdom som uppstår när hjärtat inte kan pumpa tillräckligt med blod till resten av kroppen.De vanligaste symptomen på hjärtsvikt är andfåddhet, trötthet, trötthet och svullnad i kroppen.
Hur fungerar Corlentor?
Corlentor fungerar främst genom att minska pulsen med några slag per minut. Detta minskar hjärtats behov av syre, särskilt under de situationer där en hjärtinfarkt är mer sannolikt.
På så sätt hjälper Corlentor att kontrollera och minska antalet anginaattacker. Eftersom en förhöjd puls dessutom påverkar hjärtfunktionen och livslängden för patienter med kronisk hjärtsvikt, hjälper ivabradins specifika hjärtfrekvensförbättring att förbättra hjärtfunktionen och livslängden hos dessa patienter.
Kontraindikationer När Corlentor inte ska användas
Ta inte Corlentor
- om du är allergisk mot ivabradin eller något annat innehållsämne i detta läkemedel
- om din vilopuls före behandling är för låg (mindre än 70 slag per minut)
- om du lider av kardiogen chock (ett hjärtsjukdom behandlat på sjukhus)
- om du lider av hjärtrytmstörning
- om du har en hjärtinfarkt
- om du har mycket lågt blodtryck
- om du lider av instabil angina (en svår form där bröstsmärtor uppträder mycket ofta och med eller utan ansträngning)
- om du har hjärtsvikt som nyligen har förvärrats
- om hjärtslag uteslutande påtvingas av pacemakern;
- om du har allvarliga leverproblem
- om du redan tar läkemedel för att behandla svampinfektioner (t.ex. ketokonazol, itrakonazol), makrolidantibiotika (som iosamycin, klaritromycin, telitromycin eller erytromycin som ges i munnen) eller läkemedel för behandling av HIV -infektioner (såsom nelfinavir, ritonavir) eller nefazodon ( medicin mot depression) eller diltiazem, verapamil (används för högt blodtryck eller angina pectoris);
- om du är en kvinna som kan skaffa barn och inte använder "lämpligt preventivmedel"
- om du är gravid eller försöker skaffa barn
- om du ammar.
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Corlentor
Tala med din läkare eller apotekspersonal innan du tar Corlentor.
- om du lider av störningar i hjärtrytmen (såsom oregelbunden hjärtslag, hjärtklappning, ökad bröstsmärta) eller allvarlig förmaksflimmer (en form av arytmi som får hjärtat att slå oregelbundet) eller en ”EKG -störning som kallas” syndrom av den långa QT ",
- om du lätt tröttnar, känner dig yr eller andfådd (detta kan betyda att ditt hjärta slår för långsamt),
- om du lider av symtom på förmaksflimmer (ovanligt hög (över 110 slag per minut) eller oregelbunden puls i vila utan någon uppenbar anledning som gör det svårt att mäta),
- om du nyligen har haft stroke (hjärninfarkt),
- om du har lätt till måttligt lågt blodtryck,
- om du lider av okontrollerat blodtryck, särskilt efter en förändring i blodtryckssänkande behandling,
- om du har allvarligt hjärtsvikt eller hjärtsvikt med en abnormitet i elektrokardiogrammet (EKG) som kallas "buntgrenblock",
- om du lider av kronisk näthinnesjukdom,
- om du har måttliga leverproblem,
- om du har allvarliga njurproblem.
Om något av ovanstående gäller dig, tala med din läkare omedelbart innan eller medan du tar Corlentor.
Barn
Corlentor ska inte användas till barn och ungdomar under 18 år.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel som kan förändra effekten av Corlentor
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.
Tala om för din läkare om du tar något av följande läkemedel, eftersom dosen Corlentor kan behöva övervakas eller justeras:
- flukonazol (ett svampdödande läkemedel)
- rifampicin (ett antibiotikum)
- barbiturater (för sömnlöshet eller epilepsi)
- fenytoin (för epilepsi)
- Hypericum perforatum eller johannesört (naturläkemedel som används mot depression)
- läkemedel som förlänger QT -intervallet för att behandla rytmstörningar eller andra tillstånd som:
- kinidin, disopyramid, ibutilid, sotalol, amiodaron (för behandling av hjärtrytmstörningar)
- bepridil (för behandling av angina pectoris)
- vissa typer av läkemedel för att behandla ångest, schizofreni eller andra psykoser (som pimozid, ziprasidon, sertindol)
- läkemedel mot malaria (t.ex. meflokin eller halofantrin)
- intravenös erytromycin (ett antibiotikum) - pentamidin (ett antiparasitiskt medel)
- cisaprid (används vid gastroesofageal reflux)
- Vissa typer av diuretika som kan orsaka låga kaliumnivåer i blodet, till exempel furosemid, hydroklortiazid, indapamid (används för att behandla ödem, vid högt blodtryck)
Corlentor med mat och dryck
Undvik grapefruktjuice medan du tar Corlentor
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Ta inte Corlentor om du är gravid eller planerar att bli gravid (se "Ta inte Corlentor"). Om du är gravid och har tagit Corlentor, tala med din läkare.
Ta inte Corlentor om du kan skaffa barn, om du inte använder lämpliga preventivmedel (se "Ta inte Corlentor").
Ta inte Corlentor om du ammar (se "Ta inte Corlentor"). Tala med din läkare om du ammar eller tänker amma eftersom amning ska avbrytas om du tar Corlentor.
Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga din läkare eller apotekspersonal innan du tar detta läkemedel.
Köra och använda maskiner
Corlentor kan orsaka tillfälliga lysande visuella fenomen (en tillfällig ljusstyrka i synfältet, se "Möjliga biverkningar"). Om detta händer dig, var mycket försiktig när du kör eller använder maskiner, särskilt när det kan uppstå plötsliga förändringar i ljusintensiteten, särskilt när du kör på natten.
Corlentor innehåller laktos
Om din läkare har fått veta att du inte tål vissa sockerarter, kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Corlentor: Dosering
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
Corlentor ska tas med måltider.
Om du behandlas för stabil angina pectoris
Startdosen bör inte överstiga en Corlentor 5 mg tablett två gånger om dagen. Om du fortfarande har symtom på kärlkramp och tolererar en daglig dos på 5 mg två gånger om dagen väl kan dosen ökas. Underhållsdosen bör inte överstiga 7,5 mg två gånger om dagen. Din läkare kommer att ordinera dosen. Den vanliga dosen är en tablett på morgonen och en tablett på kvällen. I vissa fall (t.ex. om du är äldre) kan din läkare ordinera hälften av dosen, t.ex. en halv 5 mg tablett Corlentor 5 mg (vilket motsvarar 2,5 mg ivabradin) i morgon och en halv 5 mg tablett på kvällen
Om du behandlas för kronisk hjärtsvikt
Vanlig rekommenderad startdos är en Corlentor 5 mg tablett två gånger om dagen, för att vid behov öka till en Corlentor 7,5 mg tablett två gånger om dagen. Din läkare kommer att bestämma den lämpligaste dosen. Vanlig dos är en tablett på morgonen och en tablett på kvällen. I vissa fall (till exempel om du är äldre) kan din läkare ordinera dig att halvera dosen, dvs en halv 5 mg tablett Corlentor 5 mg (vilket motsvarar 2,5 mg ivabradin) på morgonen och en halv 5 mg tablett . kvällen.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Corlentor
Om du har tagit för stor mängd av Corlentor
En hög dos Corlentor kan få dig att känna dig andfådd eller trött eftersom din puls har saktats för mycket. Om detta händer, kontakta din läkare omedelbart.
Om du har glömt att ta Corlentor
Om du har glömt att ta en dos Corlentor, ta nästa dos vid vanlig tidpunkt.
Ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd dos.
Kalendern tryckt på blistret som innehåller tabletterna hjälper dig att komma ihåg när du tog din senaste Corlentor -tablett.
Om du slutar ta Corlentor
Eftersom behandlingen av kärlkramp eller kronisk hjärtsvikt vanligtvis är livstid, bör du tala med din läkare innan du slutar att ta detta läkemedel.
Om du har intrycket att Corlentors effekt är för stark eller för svag, tala med din läkare eller apotekspersonal.
Om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel, fråga din läkare eller apotekspersonal
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Corlentor
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Frekvensen av möjliga biverkningar som anges nedan beskrivs med följande konvention:
mycket vanliga: kan drabba fler än 1 av 10 patienter
vanliga: kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer
ovanlig: kan drabba upp till 1 av 100 patienter
sällsynta: kan förekomma hos upp till 1 av 1000 patienter
mycket sällsynta: kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 patienter
okänd: frekvensen kan inte uppskattas utifrån tillgängliga data.
De vanligaste biverkningarna som uppstår med detta läkemedel är dosberoende och är relaterade till dess verkningsmekanism:
Väldigt vanligt
Ljusa visuella fenomen (korta ögonblick med ökad ljusstyrka, oftast orsakade av plötsliga förändringar i ljusintensitet) De kan också beskrivas som en gloria, färgade blixtar, bildnedbrytning eller flera bilder. Dessa fenomen utvecklas i allmänhet under de första två månaderna av behandlingen, varefter de kan uppstå upprepade gånger och försvinna under eller efter behandlingen.
allmänning
Förändring av hjärtfunktionen (symtomen är en minskning av hjärtfrekvensen). Dessa fenomen uppträder särskilt inom de första 2-3 månaderna efter att behandlingen påbörjats.
Andra biverkningar har också rapporterats:
allmänning
Snabb och oregelbunden sammandragning av hjärtat, onormal hjärtuppfattning, okontrollerat blodtryck, huvudvärk, yrsel och dimsyn (dimsyn).
Ovanlig
Hjärtklappning och oregelbunden hjärtslag, illamående, förstoppning, diarré, buksmärta, yrsel (yrsel), andningssvårigheter (dyspné), muskelkramper, förändringar i laboratorieparametrar: höga nivåer av urinsyra, överskott av eosinofiler (en typ av vita blodkroppar) och förhöjt kreatinin (nedbrytningsprodukt av muskler) i blodet, utslag, angioödem (såsom svullnad i ansikte, tunga eller svalg, andningssvårigheter eller sväljning), lågt blodtryck, svimning, trötthet, svaghet , onormalt hjärtspår på EKG, dubbelseende, nedsatt syn.
Sällsynt
Nässelutslag, klåda, rodnad i huden, obehag.
Mycket sällsynt
Oregelbunden hjärtrytm.
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V.
Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på kartongen och blistret efter "EXP". Utgångsdatumet avser den sista dagen i månaden.
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte längre använder. Detta hjälper till att skydda miljön.
Vad Corlentor innehåller
- Den aktiva substansen är ivabradin (som hydroklorid). Corlentor 5 mg: En filmdragerad tablett innehåller 5 mg ivabradin (motsvarande 5.390 mg ivabradinhydroklorid). Corlentor 7,5 mg: En filmdragerad tablett innehåller 7,5 mg ivabradin (motsvarande 8,085 mg ivabradinhydroklorid).
- De andra komponenterna i tablettkärnan är: laktosmonohydrat, magnesiumstearat (E470B), majsstärkelse, maltodextrin, kolloidal vattenfri kiseldioxid (E551) och i tablettbeläggningen: hypromellos (E464), titandioxid (E171), makrogol 6000, glycerol (E422), magnesiumstearat (E470B), gul järnoxid (E172), röd järnoxid (E172).
Hur Corlentor ser ut och förpackningens innehåll
Corlentor 5 mg tabletter är laxfärgade, avlånga, filmdragerade, prickade på båda sidor, präglade med "5" på ena sidan och på den andra.
Corlentor 7,5 mg tabletter är laxfärgade, triangulära, filmdragerade tabletter präglade med "7,5" på ena sidan och på den andra.
Tabletterna finns i kalenderförpackningar (aluminium / PVC -blister) som innehåller 14, 28, 56, 84, 98, 100 eller 112 tabletter.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
CORLENTOR 5 MG -TABLETTER Täckta med film
▼ Läkemedlet är föremål för ytterligare övervakning. Detta gör det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Vårdpersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar. Se avsnitt 4.8 för information om hur du rapporterar biverkningar.
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En filmdragerad tablett innehåller 5 mg ivabradin (motsvarande 5,390 mg ivabradin som hydroklorid).
Hjälpämne med känd effekt: 63,91 mg laktosmonohydrat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett.
Laxfärgad, avlång, filmdragerad tablett, märkt på båda sidor, präglad med "5" på ena sidan.
Tabletten kan delas i lika stora halvor.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Symtomatisk behandling av kronisk stabil angina pectoris.
Ivabradine är indicerat för symptomatisk behandling av kronisk stabil angina pectoris hos vuxna med kranskärlssjukdom och normal sinusrytm och puls ≥ 70 slag / min. Ivabradine är indicerat:
• hos vuxna som inte kan tolerera eller som har en kontraindikation mot användning av betablockerare
• eller i kombination med betablockerare hos patienter som är otillräckligt kontrollerade med en optimal dos betablockerare.
Behandling av kronisk hjärtsvikt
Ivabradin är indicerat vid kronisk hjärtsvikt NYHA klass II till IV med systolisk dysfunktion, hos patienter med sinusrytm och vars puls är ≥ 75 slag / min, i kombination med konventionell behandling inklusive behandling med en betablockerare eller om behandling med en betablockerare är kontraindicerat eller tolereras inte (se avsnitt 5.1).
04.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
För de olika styrkorna finns filmdragerade tabletter innehållande 5 mg och 7,5 mg ivabradin tillgängliga.
Symtomatisk behandling av kronisk stabil angina pectoris
Det rekommenderas att beslutet att påbörja eller titrera behandlingen fattas efter upprepade pulsmätningar, ett EKG eller 24-timmars ambulant övervakning.
Startdosen av ivabradin bör inte överstiga 5 mg två gånger dagligen hos patienter under 75 år. Efter 3-4 veckors behandling, om patienten fortfarande är symptomatisk, om startdosen tolereras väl och om vilopulsfrekvensen förblir över 60 slag per minut, kan dosen ökas till nästa högre dos hos patienter som får 2, 5 mg två gånger dagligen eller 5 mg två gånger dagligen. Underhållsdosen bör inte överstiga 7,5 mg två gånger om dagen.
Om det inte finns någon förbättring av angina -symtom inom 3 månader efter behandlingens början, ska behandlingen med ivabradin avbrytas.
Dessutom, om det bara finns ett begränsat symptomatiskt svar och när det inte finns någon kliniskt relevant minskning av vilopuls inom tre månader, bör behandling övervägas.
Om vilopulsfrekvensen under behandlingen sjunker under 50 slag per minut (bpm) eller om patienten rapporterar symtom relaterade till bradykardi, såsom yrsel, trötthet eller hypotoni, bör dosen titreras, även med tanke på den lägsta dosen på 2,5 mg två gånger en dag (en halv 5 mg tablett två gånger om dagen). Efter dosreduktion ska pulsen övervakas (se avsnitt 4.4). Behandlingen ska avbrytas om hjärtfrekvensen förblir under 50 slag per minut eller om symtomen på bradykardi kvarstår trots dosreduktion.
Behandling av kronisk hjärtsvikt
Behandling bör endast påbörjas hos patienter med stabilt hjärtsvikt. Det rekommenderas att den behandlande läkaren har erfarenhet av behandling av kroniskt hjärtsvikt.
Den vanliga rekommenderade startdosen av ivabradin är 5 mg två gånger dagligen. Efter två veckors behandling kan dosen ökas till 7,5 mg två gånger om dagen om vilopulsen är kontinuerligt över 60 slag / minut eller minskas till 2,5 mg två gånger om dagen (en halv tablett). 5 mg två gånger dagligen) om vilan pulsen förblir kontinuerligt under 50 slag / minut eller om du har symtom relaterade till bradykardi som yrsel, trötthet eller hypotoni. Om hjärtfrekvensen ligger mellan 50 och 60 slag per minut bör dosen 5 mg två gånger dagligen bibehållas.
Om vilopulsfrekvensen minskar under 50 slag per minut (bpm) under behandlingen eller om patienten rapporterar symtom relaterade till bradykardi, ska dosen reduceras till nästa lägre dos hos patienter som får 7, 5 mg två gånger dagligen eller 5 mg två gånger dagligen . Om hjärtfrekvensen kontinuerligt ökar över 60 slag per minut i vila kan dosen titreras till nästa högre dos hos patienter som tar 2,5 mg två gånger dagligen eller 5 mg två gånger dagligen.
Behandlingen ska avbrytas om hjärtfrekvensen förblir under 50 slag per minut eller om symtomen på bradykardi kvarstår (se avsnitt 4.4).
Särskilda populationer
Äldre patienter
Hos patienter 75 år eller äldre bör en lägre startdos (2,5 mg två gånger dagligen, dvs en halv 5 mg tablett två gånger dagligen) övervägas före dosökning om det behövs.
Patienter med nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs hos patienter med njurinsufficiens och kreatininclearance större än 15 ml / min (se avsnitt 5.2).
Inga data finns tillgängliga för patienter med kreatininclearance under 15 ml / min. Ivabradine ska därför användas med försiktighet i denna patientgrupp.
Patienter med leverinsufficiens
Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med lätt leverinsufficiens. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av ivabradin till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion Ivabradine är kontraindicerat hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion eftersom det inte har studerats i denna patientgrupp och en stor ökning av systemkoncentrationen förväntas (se avsnitt 4.3 och 4.5).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt av ivabradin vid behandling av kroniskt hjärtsvikt hos barn under 18 år har inte fastställts.
Tillgängliga data beskrivs i avsnitt 5.1 och 5.2 men ingen rekommendation om dosering kan ges.
Administreringssätt
Tabletterna ska tas oralt två gånger om dagen, dvs. en gång på morgonen och en gång på kvällen, under måltiderna (se avsnitt 5.2).
04.3 Kontraindikationer
- Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1
- Vilopuls under 70 slag per minut, före behandling
- Kardiogen chock
- Akut hjärtinfarkt
- Allvarlig hypotoni (
- Allvarlig leverinsufficiens
- Sinusnodssyndrom
- Sino-förmaksblock
- Akut eller instabil hjärtsvikt
- Personer med pacemaker (puls bestäms uteslutande av pacemakern)
- Instabil angina
- Tredje graders AV -block
- I kombination med potenta cytokrom P450 3A4 -hämmare såsom azol -svampmedel (ketokonazol, itrakonazol), makrolidantibiotika (klaritromycin, erytromycin per os, iosamycin, telitromycin), HIV -proteashämmare (nelfinavir, ritonavir) och nefazodon (se avsnitt 4.5 och 5.2)
- I kombination med verapamil eller diltiazem som är måttliga hämmare av CYP3A4 med pulsreducerande egenskaper (se avsnitt 4.5)
- Graviditet, amning och kvinnor i fertil ålder som inte använder lämpliga preventivmedel (se avsnitt 4.6)
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Särskilda varningar
Brist på fördel i kliniska resultat hos patienter med symtomatisk kronisk stabil angina pectoris
Ivabradine är endast indicerat för symptomatisk behandling av kronisk stabil angina pectoris eftersom ivabradin inte har visat någon fördel på kardiovaskulära utfall (t.ex. hjärtinfarkt eller kardiovaskulär död) (se avsnitt 5.1).
Pulsmätning
Eftersom hjärtfrekvensen kan fluktuera avsevärt över tiden, vid bestämning av hjärtfrekvens innan ivabradinbehandling påbörjas och vid övervägandet av dostitrering hos patienter som får ivabradin, bör upprepade pulsmätningar övervägas, ett EKG eller 24-timmars poliklinisk övervakning. Ovanstående gäller även för patienter med låg puls, särskilt när pulsen sjunker under 50 slag per minut, eller efter en dosreduktion (se avsnitt 4.2).
Hjärtarytmier
Ivabradine är inte effektivt vid behandling eller förebyggande av hjärtarytmier och kommer sannolikt att förlora sin effektivitet när en takyarytmi (dvs. ventrikulär eller supraventrikulär takykardi) inträffar. Ivabradine rekommenderas därför inte till patienter med förmaksflimmer eller andra hjärtarytmier som stör funktionen av sinoatriella noden.
Hos patienter som behandlas med ivabradin ökar risken för att utveckla förmaksflimmer (se avsnitt 4.8). Förmaksflimmer har rapporterats vanligare hos patienter som tar samtidig amiodaron eller potenta antiarytmika i klass I. Det rekommenderas att regelbundna kliniska kontroller utförs hos patienter som behandlats med ivabradin för att kontrollera att förmaksflimmer förekommer (långvarig eller paroxysmal). EKG -övervakning, om det är kliniskt indikerat (t.ex. vid förvärrad angina, hjärtklappning, oregelbunden puls).
Patienterna bör informeras om tecken och symtom på förmaksflimmer och bör rådas att kontakta sin läkare om dessa tecken och symtom uppstår.
Om förmaksflimmer utvecklas under behandlingen bör fördelarna och riskerna för fortsatt behandling med ivabradin omprövas noggrant.
Patienter med kronisk hjärtsvikt som uppvisar intraventrikulära ledningsdefekter (vänster buntbuntblock, höger buntbuntblock) och ventrikeldyssynkroni bör övervakas noggrant.
Användning till patienter med andra gradens AV -block
Ivabradine rekommenderas inte till patienter med andra gradens AV -block.
Användning till patienter med nedsatt puls
Ivabradine ska inte ges till patienter med en hjärtfrekvens före behandling under 70 slag per minut (se avsnitt 4.3).
Om vilopulsfrekvensen under behandlingen minskar under 50 slag per minut eller om patienten rapporterar symtom relaterade till bradykardi såsom yrsel, trötthet eller hypotoni, ska dosen reduceras eller behandlingen avbrytas. Om hjärtfrekvensen förblir under 50 slag / minut eller om symtom på grund av bradykardi kvarstår (se avsnitt 4.2).
Kombination med kalciumkanalblockerare
Den kombinerade användningen av ivabradin med kalciumkanalblockerare som sänker hjärtfrekvensen som verapamil eller diltiazem är kontraindicerad (se avsnitt 4.3 och 4.5). Det fanns inget säkerhetsproblem från kombinationen av ivabradin med nitrater och kalciumkanalblockerare av dihydropyridintyp, såsom amlodipin. "Ytterligare effekt" av ivabradin i kombination med kalciumkanalblockerare av typen dihydropyridin har inte påvisats (se avsnitt 5.1).
Kronisk hjärtsvikt
Hjärtsvikt måste vara stabilt innan ivabradinbehandling övervägs Ivabradine ska användas med försiktighet till patienter med NYHA funktionell hjärtsvikt i klass IV, eftersom begränsade data finns tillgängliga för denna population.
Stroke
Användning av ivabradin rekommenderas inte omedelbart efter en stroke eftersom inga data finns tillgängliga.
Visuell funktion
Ivabradin påverkar näthinnans funktion (se avsnitt 5.1) Hittills finns det inga tecken på en toxisk effekt av ivabradin på näthinnan, men effekterna på näthinnans funktion av längre behandling är för närvarande okända. Till ett år. Avbrytande av behandlingen bör övervägas vid oväntad försämring av synfunktionen Försiktighet bör iakttas hos patienter med retinitis pigmentosa.
Försiktighetsåtgärder vid användning
Patienter med hypotoni
Begränsade data finns tillgängliga för patienter med mild till måttlig hypotoni, och därför bör ivabradin användas med försiktighet hos dessa patienter Ivabradine är kontraindicerat hos patienter med svår hypotoni (blodtryck
Förmaksflimmer - Hjärtarytmier
Det finns inga tecken på risk för (överdriven) bradykardi vid återgång till sinusrytm när farmakologisk kardioversion utförs hos patienter som får ivabradin. I avsaknad av omfattande data bör dock icke-brådskande elektrisk kardioversion (DC) övervägas 24 timmar efter det sista intaget av ivabradin.
Användning till patienter med medfött långt QT -syndrom eller behandlade med QT -förlängande läkemedel
Användning av ivabradin till patienter med medfött långt QT -syndrom eller behandlade med QT -förlängande läkemedel bör undvikas (se avsnitt 4.5). Om kombinationen visar sig nödvändig bör noggrann hjärtövervakning utföras.
Minskad puls, såsom den som orsakas av ivabradin, kan förvärra QT -intervallförlängning, vilket kan resultera i allvarliga arytmier, och särskilt Vrid tår.
Hypertensiva patienter som kräver förändringar i antihypertensiv behandling
I SHIFT -studien rapporterade fler patienter episoder av ökat blodtryck på ivabradin (7,1%) än patienter som fick placebo (6,1%). Dessa episoder inträffade oftare strax efter att den antihypertensiva behandlingen ändrats, var övergående och påverkade inte effekten av ivabradinbehandling.
När behandlingsändringar görs hos patienter med kronisk hjärtsvikt som får ivabradin, ska blodtrycket övervakas efter ett lämpligt tidsintervall (se avsnitt 4.8).
Hjälpämnen
Eftersom tabletterna innehåller laktos ska patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption inte ta detta läkemedel.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Farmakodynamiska interaktioner
Kombinationer rekommenderas inte
Läkemedel som förlänger QT
- kardiovaskulära läkemedel som förlänger QT (t.ex. kinidin, disopyramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaron)
- icke-kardiovaskulära läkemedel som förlänger QT (t.ex. pimozid, ziprasidon, sertindol, meflokin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, intravenöst erytromycin)
Samtidig användning av kardiovaskulära och icke-kardiovaskulära QT-förlängande läkemedel med ivabradin bör undvikas eftersom förlängning av QT-intervallet kan förvärras av minskad hjärtfrekvens. Om kombinationen visar sig vara nödvändig bör noggrann uppmärksamhet ägnas. .
Samtidig användning med försiktighetsåtgärder
Diuretika som orsakar kaliumförlust (tiaziddiuretika och loopdiuretika): Hypokalemi kan öka risken för arytmier. Eftersom ivabradin kan orsaka bradykardi är resultatet av kombinationen av hypokalemi och bradykardi en predisponerande faktor för allvarliga arytmier, särskilt hos patienter med både medfödd och läkemedelsinducerat långt QT-syndrom.
Farmakokinetiska interaktioner
Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradin metaboliseras endast av CYP3A4 och är en mycket svag hämmare av detta cytokrom.Ivabradin har visat sig inte påverka metabolismen och plasmakoncentrationerna av andra CYP3A4 -substrat (svaga, måttliga och kraftiga hämmare). CYP3A4 -hämmare och inducerare kan interagera med ivabradin och påverka dess metabolism och farmakokinetik till en kliniskt signifikant nivå.Läkemedelsinteraktionsstudier har fastställt att CYP3A4 -hämmare ökar plasmakoncentrationerna av ivabradin, medan läkemedelsinducerare minskar. En ökning av plasmakoncentrationen av ivabradin kan vara förknippad med risk för överdriven bradykardi (se avsnitt 4.4).
Kontraindikationer för användning i kombination
Samtidig användning av potenta CYP3A4 -hämmare såsom azol -svampdödande medel (ketokonazol, itrakonazol), makrolidantibiotika (klaritromycin, erytromycin per os, iosamycin, telitromycin), HIV -proteashämmare (nelfinavir, ritonavir) och nefazodon är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). De kraftfulla CYP3A4-hämmarna ketokonazol (200 mg en gång dagligen) och iosamycin (1 g en gång dagligen) ökar den genomsnittliga plasmakoncentrationen av ivabradin med 7-8 gånger.
Måttliga CYP3A4 -hämmare: Specifika interaktionsstudier på friska frivilliga och patienter har visat att kombinationen av ivabradin med pulssänkande läkemedel som diltiazem eller verapamil leder till en ökning av ivabradinkoncentrationen (ökning av arean under kurvan). (AUC) av 2-3 gånger) och ytterligare en minskning av hjärtfrekvensen med 5 slag per minut. Samtidig användning av ivabradin och dessa läkemedel är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Kombinationsanvändning rekommenderas inte
Grapefruktjuice: ivabradinkoncentrationen fördubblas efter samtidig administrering med grapefruktjuice. Därför bör intag av grapefruktjuice undvikas.
Försiktighetsåtgärd vid användning i kombination
- Måttliga CYP3A4 -hämmare: Användning av ivabradin i kombination med andra måttliga CYP3A4 -hämmare (t.ex. flukonazol) kan övervägas vid startdosen 2,5 mg två gånger dagligen och om vilopulsfrekvensen är högre vid 70 slag / minut kan hjärtfrekvensen kontrolleras.
- CYP3A4 -inducerare: CYP3A4 -inducerare (t.ex. rifampicin, barbiturater, fenytoin, Hypericum perforatum [Johannesört]) kan minska ivabradinkoncentrationen och aktiviteten. Samtidig användning av CYP3A4 -inducerande läkemedel kan kräva dosjustering av ivabradin. Kombinerad användning av ivabradin 10 mg två gånger dagligen med johannesört har visat sig resultera i en 50% minskning av ivabradins AUC. Intaget av johannesört bör begränsas under behandlingen. Med ivabradin
Andra användningsområden i förening
Specifika läkemedelsinteraktionsstudier har inte visat några kliniskt signifikanta effekter på ivabradins farmakokinetik och farmakodynamik för följande läkemedel: protonpumpshämmare (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, HMG CoA -reduktashämmare (simvastatin), dihydropyridin kalciumkanalblockerare (amlopidin, lacipidin ), digoxin och warfarin Vidare fanns det inga kliniskt signifikanta effekter av ivabradin på farmakokinetiken för simvastatin, amlodipin, lacidipin, på farmakokinetiken och farmakodynamiken för digoxin, warfarin och farmakodynamiken hos aspirin.
Under kliniska prövningar svängbar Fas III följande läkemedel har rutinmässigt kombinerats med ivabradin utan bevis på säkerhet: angiotensinomvandlande enzymhämmare, angiotensin II-antagonister, betablockerare, diuretika, anti-aldosteronmedel, korta och långvariga nitrater, HMG CoA-reduktashämmare , fibrater, protonpumpshämmare, orala antidiabetika, aspirin och andra trombocythämmande läkemedel.
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
04.6 Graviditet och amning
Kvinnor i fertil ålder
Kvinnor i fertil ålder måste använda lämpliga preventivmedel under behandlingen (se avsnitt 4.3).
Graviditet
Data om användning av ivabradin hos gravida kvinnor finns inte eller är begränsade i antal. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet. Dessa studier har visat embryotoxiska och teratogena effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människor. Människor är därför okända ivabradin är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).
Matdags
Djurstudier visar att ivabradin utsöndras i mjölk och därför är ivabradin kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).
Kvinnor som behöver behandling med ivabradin bör sluta amma och välja en alternativ matningsmetod för barnet.
Fertilitet
Studier på råttor visade ingen effekt på manlig och kvinnlig fertilitet (se avsnitt 5.3).
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
En specifik studie genomfördes på friska frivilliga för att utvärdera evabradins möjliga inflytande på körprestanda och ingen förändring av körprestanda hittades, men efter marknadsföring har fall av nedsatt körförmåga rapporterats på grund av visuella symptom. Ivabradin kan orsaka övergående ljusfenomen som huvudsakligen består av fosfener (se avsnitt 4.8). Den möjliga förekomsten av dessa ljusfenomen måste beaktas när du kör eller använder maskiner i situationer där plötsliga förändringar i ljusintensitet kan inträffa, särskilt när du kör på natten.
Ivabradine påverkar inte förmågan att använda maskiner.
04.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Ivabradine har studerats i kliniska prövningar med nästan 45 000 patienter.
De vanligaste biverkningarna som observerats med ivabradin, ljusfenomen (fosfener) och bradykardi är dosberoende och korrelerar med läkemedlets farmakologiska effekt.
Tabell över biverkningar
Följande biverkningar observerades under kliniska studier och listas med följande frekvens: mycket vanliga (≥1 / 10); vanliga (≥1 / 100,
* Frekvens beräknad från kliniska prövningar för biverkningar rapporterade från spontana rapporter
Beskrivning av utvalda biverkningar
Ljusfenomen (fosfener) rapporterades av 14,5% av patienterna, beskrivna som en "övergående ökad ljusstyrka i ett" begränsat område av synfältet. De triggas vanligtvis av plötsliga förändringar i ljusintensitet. Fosfener kan också beskrivas som en gloria, bildnedbrytning (stroboskopisk eller kalejdoskopisk effekt), intensivt färgat ljus eller flera bilder (retinal persistens). Fosfener uppträder vanligtvis inom de första två månaderna av behandlingen, varefter de kan uppstå upprepade gånger.
Fosfener rapporteras i allmänhet av mild eller måttlig intensitet. Alla fosfener försvann under eller efter behandlingen och majoriteten (77,5%) försvann under behandlingen. Mindre än 1% av patienterna ändrade sina dagliga vanor eller var tvungna att avbryta behandlingen på grund av fosfener.
Bradykardi rapporterades av 3,3% av patienterna, mestadels under de första 2-3 månaderna efter behandlingens start. 0,5% av patienterna hade svår bradykardi med en puls som var mindre än eller lika med 40 slag / minut.
I SIGNIFY -studien observerades förmaksflimmer hos 5,3% av patienterna som tog ivabradin jämfört med 3,8% av patienterna i placebogruppen. I en samlad analys av alla dubbelblinda kontrollerade fas II / III kliniska prövningar med minst tre månaders varaktighet, som inkluderade mer än 40 000 patienter, var förekomsten av förmaksflimmer 4,86% hos ivabradinbehandlade patienter, jämfört med 4,08% av kontrollgruppen, som motsvarar ett riskförhållande på 1,26, 95% CI [1,15 - 1,39].
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / risk -förhållandet för läkemedlet.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via webbplatsen: www. agenziafarmaco .gov.it / it / chefer för den italienska läkemedelsmyndigheten.
04.9 Överdosering
Symtom
Överdosering kan leda till allvarlig och långvarig bradykardi (se avsnitt 4.8).
Förvaltning
Allvarlig bradykardi bör behandlas symptomatiskt i specialistläge. Vid bradykardi med dålig hemodynamisk tolerans kan symtomatisk behandling inklusive intravenös användning av beta-agonistläkemedel som isoprenalin övervägas. Vid behov kan tillfällig hjärtstimulering startas.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: hjärtterapi.
ATC -kod: C01EB17.
Handlingsmekanism
Ivabradine är ett läkemedel som selektivt minskar hjärtfrekvensen genom att agera genom selektiv och specifik hämning av hjärtstimulatorn DE f, som styr spontan diastolisk depolarisering i sinusnoden och reglerar hjärtfrekvensen. Hjärteffekter är specifika för sinusnoden utan effekt på intraatriell, atrioventrikulär eller intraventrikulär ledningstid, inte heller på myokardkontraktilitet eller ventrikulär repolarisering.
Ivabradine kan också interagera med ström DE h finns i näthinnan och som har egenskaper som ligger mycket nära hjärtströmmen DE f. Denna ström ingriper i det visuella systemets tidsupplösningsprocess, vilket reducerar näthinnesvaret på intensiva ljusstimuli. Under vissa utlösande omständigheter (t.ex. snabba förändringar i ljusstyrka), delvis hämning av DE h från ivabradins sida ligger bakom de ljusfenomen som ibland kan rapporteras av patienter. Ljusfenomen (fosfener) beskrivs som en "övergående ökad ljusstyrka i ett" begränsat område av synfältet (se avsnitt 4.8).
Farmakodynamiska effekter
Den huvudsakliga farmakodynamiska egenskapen för ivabradin hos människor är en specifik dosberoende sänkning av hjärtfrekvensen. Analys av minskad hjärtfrekvens med doser upp till 20 mg två gånger dagligen indikerar att det finns en tendens att nå en platå, vilket överensstämmer med den minskade risken för allvarliga bradykardier med en hastighet under 40 slag per minut (se avsnitt 4.8).
Vid normalt rekommenderade doser är hjärtfrekvensen cirka 10 slag per minut i vila och under träning. Detta leder till minskad hjärtbelastning och syreförbrukning av myokardiet. Ivabradine påverkar inte intrakardiell ledning, kontraktilitet (frånvaro av negativ inotrop effekt) eller ventrikulär repolarisering:
- i elektrofysiologiska kliniska studier hade ivabradin ingen effekt på atrioventrikulära eller intraventrikulära ledningstider eller korrigerat QT -intervall;
- hos patienter med dysfunktion i vänster kammare (fraktion av vänster kammare (LVEF) mellan 30 och 45%) hade ivabradin ingen negativ effekt på utkastningsfraktionen.
Klinisk effekt och säkerhet
Den antianginala och anti-ischemiska effekten av ivabradin utvärderades i fem randomiserade, dubbelblinda kliniska prövningar (tre mot placebo respektive de andra mot atenolol respektive amlodipin). Dessa studier omfattade totalt 4 111 patienter med angina pectoris. , varav 2 617 behandlade med ivabradin.
Ivabradine 5 mg två gånger dagligen visade sig vara effektivt på parametrar för träningstest inom 3-4 veckors behandling.Effekten bekräftades med 7,5 mg två gånger dagligen. I synnerhet fastställdes den extra fördelen jämfört med dosen 5 mg två gånger dagligen i en kontrollerad studie som jämförde med atenolol: den totala träningstiden bedömd till det minsta effektvärdet ökades med cirka 1 minut efter en månads behandling med 5 mg två gånger dagligen och förbättrades ytterligare med nästan 25 sekunder efter en efterföljande 3 månaders tvångstitrering till 7,5 mg två gånger dagligen.I denna studie har de antianginala och anti-ischemiska fördelarna med ivabradin bekräftats hos patienter ≥ 65 år. Effekten av 5 och 7,5 mg två gånger dagligen på de ergometriska testparametrarna visade sig vara konsekvent i alla studier (total träningstid, tid till avbrott av anginal smärtstresstest, tid till anginal smärta och tid till början av 1 mm ST-segmentförskjutning) och var associerad med en minskning av frekvensen av anginala attacker med cirka 70%. Behandlingen två gånger dagligen gav "enhetlig effekt under" 24 timmar.
I en randomiserad placebokontrollerad studie på 889 patienter visade ivabradin som ges förutom atenolol 50 mg en gång dagligen additiv effekt på alla träningstestparametrar (ETT) vid läkemedelsaktiviteten (12 timmar efter oralt intag).
I en randomiserad placebokontrollerad studie på 725 patienter visade ivabradin inte additiv effekt utöver 10 mg amlodipin en gång dagligen vid läkemedelsaktiviteten (12 timmar efter oralt intag). 4 timmar efter oralt intag).
I en randomiserad, placebokontrollerad studie på 1 277 patienter visade ivabradin statistiskt signifikant additiv effekt på behandlingssvar (definieras som minskning av minst 3 anginaattacker per vecka och / eller förlängning med minst 60 sekunder i tid till subnivå). mm av ST -segmentet under stresstestet al löpband) förutom amlodipin 5 mg en gång dagligen eller nifedipin GITS 30 mg en gång dagligen, med lägsta läkemedelsaktivitet (12 timmar efter oralt intag av ivabradin) under en behandlingsperiod på 6 veckor (OR = 1, 3, 95% KI [1,0 -1,7]; p = 0,012). Ivabradine visade inte någon additiv effekt på de andra övningstestparametrarna (sekundära slutpunkter) vid lägst läkemedelsaktivitet, medan det visades additiv effekt vid toppaktivitet (3-4 timmar efter oral ivabradin intag).
Effekten av ivabradin bibehölls fullt ut under behandlingsperioderna på 3 eller 4 månader i de kliniska effektstudierna. Det fanns inga tecken på utveckling av läkemedelstolerans (förlust av effekt) under behandlingen, eller om några fenomen studs efter att behandlingen plötsligt upphört. De antianginala och anti-ischemiska effekterna av ivabradin var associerade med dosberoende sänkning av hjärtfrekvensen och med en signifikant minskning av hastighetstrycksprodukten (puls x systoliskt blodtryck) i vila och under träning. Effekter på blodtryck och perifer kärlresistens var mindre och kliniskt obetydliga.
En ihållande minskning av hjärtfrekvensen visades hos patienter som behandlats med ivabradin i minst ett år (n = 713). Ingen påverkan på lipid- eller kolhydratmetabolism observerades.
Den antianginala och anti-ischemiska effekten av ivabradin bibehålls också hos diabetespatienter (n = 457) med en säkerhetsprofil som liknar den som observerats i den allmänna befolkningen.
En stor utgångsstudie, Vacker, utfördes på 10 917 patienter med kranskärlssjukdom och dysfunktion i vänster ventrikel (LVEF akut hjärtinfarkt eller sjukhusvistelse för nystart eller förvärrad hjärtsvikt. Studien visade ingen skillnad i den sammansatta primära utfallshastigheten. I ivabradin grupp mot placebogruppen (ivabradin relativ risk: placebo 1,00, p = 0,945).
I posthoc -analysen av en undergrupp av patienter med symtomatisk angina vid randomisering (n = 1507) fanns inga säkerhetsrapporter om kardiovaskulär död, sjukhusvistelse för akut hjärtinfarkt eller hjärtsvikt (ivabradin 12,0 % mot placebo 15,5 %, p = 0,05 ).
En stor klinisk resultatstudie, SIGNIFY, genomfördes på 19 102 patienter med kranskärlssjukdom och utan kliniskt tydligt hjärtsvikt (LVEF> 40%), förutom optimal bakgrundsterapi. En högre dos än den godkända doseringen användes (startdos 7,5 mg två gånger dagligen (5 mg två gånger dagligen, vid ålder ≥ 75 år) och titrerad upp till 10 mg två gånger dagligen.). Det viktigaste effektkriteriet var sammansättningen av kardiovaskulär död eller icke-dödligt hjärtinfarkt. Studien visade ingen skillnad i frekvensen av den sammansatta primära slutpunkten (PCE) i ivabradingruppen mot placebogruppen (relativ risk ivabradin / placebo 1,08, p = 0,197). Bradykardi rapporterades hos 17,9% av patienterna i ivabradingruppen ( 2,1% i placebogruppen). 7,1% av patienterna fick verapamil, diltiazem eller potenta CYP3A4 -hämmare under studien.
En statistiskt signifikant liten ökning av PCE observerades i en förspecificerad undergrupp av patienter med angina vid baslinjen, CCS klass II eller högre (n = 12 049) (årliga hastigheter 3,4% vs 2,9%, relativ risk ivabradin / placebo 1,18, p = 0,018) , men inte i undergruppen för den totala anginala patientpopulationen i CCS ≥ I -klass (n = 14 286) (relativ risk ivabradin / placebo 1.11, p = 0.110).
Den dos som användes i studien, högre än den godkända, förklarade inte helt de erhållna resultaten.
SHIFT-studien är en stor, multicenter, internationell, randomiserad, kontrollerad, dubbelblind placeboutkomststudie på 6 505 vuxna patienter med kronisk hjärtsvikt (≥ 4 veckor), NYHA klass II till IV, med en minskad utkastningsfraktion av vänster kammare (LVEF ≤ 35%) och vilopuls ≥ 70 slag / min.
Patienterna fick konventionell terapi som inkluderade betablockerare (89%), ACE-hämmare och / eller angiotensin II-antagonister (91%), diuretika (83%) och anti-aldosteronmedel (60%). I gruppen behandlad med ivabradin, 67 % av patienterna behandlades med 7,5 mg två gånger dagligen. Medianuppföljningen var 22,9 månader.Ivabradinbehandling var associerad med en genomsnittlig minskning av hjärtfrekvensen på 15 slag / minut från baslinjen på 80 slag / minut. Skillnaden i hjärtfrekvens mellan ivabradinarmen och placebo var 10,8 slag per minut vid 28 dagar, 9,1 slag per minut vid 12 månader och 8,3 slag per minut vid 24 månader.
Studien visade en kliniskt och statistiskt signifikant 18% relativ riskreduktion i frekvensen av den primära sammansatta slutpunkten för kardiovaskulär dödlighet och sjukhusvistelse för förvärrad hjärtsvikt (riskförhållande: 0,82, 95% KI [0,75; 0,90] - p
Behandlingens effekt på den primära sammansatta slutpunkten, dess komponenter och sekundära slutpunkter
Den observerade minskningen av det primära effektmåttet bibehölls oavsett kön, NYHA-klassificering, ischemisk eller icke-ischemisk etiologi av hjärtsvikt och tidigare historia av diabetes eller hypertoni.
I undergruppen av patienter med HR ≥ 75 slag / minut (n = 4150) observerades en större minskning av den primära sammansatta slutpunkten med 24% (riskförhållande: 0,76, 95% KI [0,68; 0,85] - p
I denna undergrupp av patienter överensstämmer säkerhetsprofilen för ivabradin med den totala befolkningens.
En signifikant effekt på den primära sammansatta slutpunkten observerades i den totala gruppen patienter som fick betablockerare (riskförhållande: 0,85, 95% KI [0,76; 0,94]).
I undergruppen av patienter med HR ≥ 75 slag / minut och vid den optimala rekommenderade dosen av betablockerare observerades ingen statistiskt signifikant fördel med den primära sammansatta slutpunkten (riskförhållande: 0,97, 95% KI [0,74; 1, 28]) och andra sekundära slutpunkter, inklusive sjukhusvistelse för förvärrad hjärtsvikt (riskförhållande: 0,79, 95% KI [0,56; 1,10]) eller dödsfall av hjärtsvikt (riskförhållande: 0,69, 95% KI [0,31; 1,53]).
En signifikant förbättring i NYHA -klassen rapporterades vid den senaste undersökningen: den förbättrades hos 887 patienter (28%) som behandlats med ivabradin jämfört med 776 patienter (24%) behandlade med placebo (p = 0,001).
Pediatrisk population
En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie utfördes på 116 barn (17 i åldern 6 till 12 månader, 36 i åldern 1 till 3 år och 63 i åldern 3 till 18 år) med kronisk hjärtsvikt och vidgad kardiomyopati (DCM) förutom den optimala grundbehandlingen. 74 patienter fick ivabradin (med förhållandet 2: 1). Startdosen var 0,02 mg / kg två gånger dagligen i åldersgruppen 6 till 12 månader, 0,05 mg / kg två gånger dagligen i åldersgruppen 1 till 3 år och i åldersgruppen 1 till 3 år. 3 och 18 år med kroppsvikt kroppsvikt ≥ 40 kg. Dosen justerades baserat på det terapeutiska svaret med en maximal dos på 0,2 mg / kg två gånger dagligen, 0,3 mg / kg två gånger dagligen respektive 15 mg / kg två gånger dagligen. I denna studie administrerades ivabradin som en oral flytande formulering eller som en tablett två gånger dagligen. Frånvaron av farmakokinetiska skillnader mellan de två formuleringarna påvisades i en öppen, randomiserad, två-period cross-over-studie utförd på 24 friska vuxna volontärer.
En 20% minskning av hjärtfrekvensen, utan bradykardi, uppnåddes hos 69,9% av patienterna i ivabradingruppen mot 12,2% i placebogruppen under 2 till 8-veckors titreringsperiod (oddsförhållande: E = 17,24, 95% KI [ 5,91; 50,30]).
Den genomsnittliga ivabradindosen som resulterade i en 20% minskning av hjärtfrekvensen var 0,13 ± 0,04 mg / kg två gånger dagligen, 0,10 ± 0,04 mg / kg två gånger dagligen respektive dag och 4,1 ± 2,2 mg två gånger dagligen i åldersundergrupper 1 till 3 år , 3 till 18 år och kroppsvikt
Efter 12 månaders behandling ökade den genomsnittliga utkastningsfraktionen för vänster ventrikel från 31,8% till 45,3% i ivabradingruppen jämfört med en ökning från 35,4% till 42,3% i placebogruppen. C "var en förbättring i NYHA -klassen hos 37,7% av patienterna som behandlades med ivabradin jämfört med 25,0% av patienterna i placebogruppen. Dessa förbättringar var inte statistiskt signifikanta.
Säkerhetsprofilen över ett år liknade den som beskrivs hos vuxna patienter med kronisk hjärtsvikt.
De långsiktiga effekterna av ivabradin på tillväxt, pubertet och allmän utveckling samt långtidseffekten av ivabradinbehandling i barndomen för att minska kardiovaskulär sjukdom / dödlighet har inte studerats.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna resultaten av studier med Corlentor i alla undergrupper av den pediatriska populationen för behandling av angina pectoris.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna in resultaten från studier med Corlentor på barn under 6 månader vid behandling av kronisk hjärtsvikt.
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
Under fysiologiska förhållanden frigörs ivabradin snabbt från tabletter och är mycket lösligt i vatten (> 10 mg / ml). Ivabradine är S-enantiomeren och ingen bioomvandling har påvisats. in vivo. Det N-demetylerade derivatet av ivabradin har identifierats som den huvudsakliga aktiva metaboliten hos människor.
Absorption och biotillgänglighet
Ivabradin absorberas snabbt och nästan helt efter oral administrering med en plasmatopp som nås på ungefär en timme under fastande förhållanden. Den absoluta biotillgängligheten för de filmdragerade tabletterna är cirka 40%på grund av den första passeringseffekten i tarmen och levern.
Mat fördröjer absorptionen med cirka en timme och ökar dess närvaro i plasma med 20 till 30%. Det rekommenderas att tabletten tas med måltider för att minska intraindividuell variation i koncentration (se avsnitt 4.2).
Distribution
Ivabradin är cirka 70% bundet till plasmaproteiner och hos patienter är distributionsvolymen vid steady state nära 100 L. Maximal plasmakoncentration efter kronisk administrering vid den rekommenderade dosen 5 mg två gånger dagligen är 22 ng / ml (CV = Genomsnittlig steady-state plasmakoncentration är 10 ng / ml (CV = 38%).
Biotransformation
Ivabradin metaboliseras i stor utsträckning av levern och tarmen genom oxidationer som endast katalyseras av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Den huvudsakliga aktiva metaboliten är N-desmetylderivatet (S18982), med en koncentration på cirka 40% av modermolekylens. Metabolismen av denna aktiva metabolit involverar också CYP3A4. Ivabradine har en låg affinitet för CYP3A4, visar ingen kliniskt relevant induktion eller hämning av CYP3A4 och är därför osannolikt att förändra metabolismen eller plasmakoncentrationerna av CYP3A4 -substrat. Däremot kan potenta hämmare och inducerare väsentligt förändra plasmakoncentrationerna av ivabradin (se avsnitt 4.5).
Eliminering
Ivabradin elimineras med en huvudsaklig halveringstid på 2 timmar (70-75% av AUC) i plasma och en effektiv halveringstid på 11 timmar. Total clearance är cirka 400 ml / min och renal clearance är cirka 70 ml / min. Metaboliter utsöndras i lika delar med avföring och urin. Cirka 4% av en oral dos utsöndras oförändrat i urinen.
Linearitet / Icke linjäritet
Kinetiken för ivabradin är linjär över det orala dosintervallet 0,5-24 mg.
Särskilda populationer
- Äldre: Inga farmakokinetiska skillnader (AUC och Cmax) observerades mellan äldre (≥ 65 år) eller mycket äldre (≥ 75 år) patienter och den allmänna befolkningen (se avsnitt 4.2).
- Njurinsufficiens: effekten av nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15 till 60 ml / min) på ivabradins farmakokinetik är minimal, i enlighet med det blygsamma bidraget från renal clearance (cirka 20%) till total utsöndring. Ivabradin och dess huvudsakliga metabolit S18982 ( se avsnitt 4.2).
- Nedsatt leverfunktion: Hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child Pugh -poäng upp till 7) är AUC för gratis ivabradin och dess huvudsakliga aktiva metabolit cirka 20% högre än hos patienter med normal leverfunktion. Data är otillräckliga för att dra slutsatser hos patienter med måttlig leverinsufficiens. Det finns inga tillgängliga data för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.3).
- Pediatrisk population: Den farmakokinetiska profilen för ivabradin hos pediatriska patienter med kronisk hjärtsvikt i åldrarna 6 månader till 18 år liknar den farmakokinetiska profilen som beskrivs hos vuxna vid tillämpning av ett ålders- och viktbaserat titreringsschema.
Farmakokinetisk / farmakodynamisk (PK / PD) relation
Analys av PK / PD-sambandet visade att hjärtfrekvensen minskar praktiskt taget linjärt med ökande plasmakoncentrationer av ivabradin och S18982 för doser upp till 15-20 mg två gånger dagligen. Vid högre doser är minskningen av hjärtfrekvensen inte längre proportionell mot plasmakoncentrationerna av ivabradin och tenderar att uppnå en platå. Höga koncentrationer av ivabradin, som kan inträffa när ivabradin administreras samtidigt med potenta CYP3A4-hämmare, kan resultera i en överdriven minskning av hjärtfrekvensen även om denna risk minskar med måttliga CYP3A4-hämmare (se avsnitt 4.3, 4.4 och 4.5). PK / PD -förhållandet för ivabradin hos barn med kronisk hjärtsvikt hos barn i åldern 6 månader till 18 år liknar det som beskrivs hos vuxna.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Icke-kliniska data avslöjar ingen särskild fara för människor baserat på konventionella studier av säkerhet farmakologi, toxicitet vid upprepade doser, gentoxicitet, cancerframkallande potential. Reproduktionstoxicitetsstudier har visat att ivabradin inte har någon effekt på fertiliteten hos han- och honråttor.När dräktiga djur behandlades under organogenes med doser nära terapeutiska, observerades en högre förekomst av foster med defekter hos råttor och ett litet antal foster med ectrodactyly hos kaniner.
Hos hundar som behandlats med ivabradin (doser på 2, 7 eller 24 mg / kg / dag) under ett år observerades reversibla förändringar i näthinnans funktion men var inte associerade med skador på de okulära strukturerna. Dessa data överensstämmer med de farmakologiska effekterna av ivabradin och kan hänföras till dess interaktion med strömmen DE h aktiverad vid hyperpolarisering, närvarande i näthinnan, och som delar en bred homologi med hjärtpacemakerströmmen DE f.
Andra långtidsstudier vid upprepade doser och cancerframkallande studier avslöjade inga förändringar av klinisk relevans.
Miljöriskbedömning (Miljöriskbedömning, VAR)
Miljöriskbedömningen av ivabradin utfördes i enlighet med de europeiska riktlinjerna för ERA.
Resultaten av dessa bedömningar stöder avsaknaden av en miljörisk för ivabradin och ivabradin utgör ingen miljöfara.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Nucleus
Laktosmonohydrat
Magnesiumstearat (E470B)
Majsstärkelse
Maltodextrin
Kolloidal vattenfri kiseldioxid (E551)
Beläggningsfilm
Hypromellos (E464)
Titandioxid (E171)
Macrogol 6000
Glycerol (E422)
Magnesiumstearat (E470B)
Gul järnoxid (E172)
Röd järnoxid (E172)
06.2 Oförenlighet
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid
3 år.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Aluminium / PVC -blister i kartonger.
Förpackningar
Kalenderpaket innehållande 14, 28, 56, 84, 98, 100 eller 112 filmdragerade tabletter.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Inga speciella instruktioner.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Frankrike
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
EU / 1/05/317 / 001-007
037060011
037060023
037060047
037060050
037060062
037060074
A.I.C. 037060035 / E: Corlentor 5 mg filmdragerade tabletter - förpackning med 56 tabletter
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för första godkännandet: 25/10/2005
Datum för senaste förnyelse: 25/10/2010
10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN
03/2015
