Aktiva ingredienser: Acenocoumarol
SINTROM 1 mg tabletter
SINTROM 4 mg tabletter
Indikationer Varför används Sintrom? Vad är det för?
Sintrom är ett läkemedel som tillhör den farmakoterapeutiska gruppen av antitrombotika - vitamin K -antagonister.
Sintrom är indicerat för behandling och förebyggande av tromboemboliska sjukdomar.
Kontraindikationer När Sintrom inte ska användas
- Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot besläktade kumarinderivat eller mot något hjälpämne;
- Graviditet
- Hos kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel (se avsnitt 4.6 "Fertilitet, graviditet och amning").
- Patienter utan samarbete och utan tillsyn med en därmed förknippad hög risk för att behandlingen inte följs
Sintrom är också kontraindicerat i alla sjukdomstillstånd där risken för blödning är större än den möjliga kliniska nyttan, till exempel:
- hemorragisk diates och / eller bloddyskrasi;
- omedelbart före eller efter kirurgi i centrala nervsystemet, liksom oftalmiska operationer och traumatiserande kirurgi med omfattande vävnadsexponering;
- magsår eller i närvaro av blödning i mag -tarmkanalen, urogenitala luftvägarna eller andningssystemet, liksom vid cerebrovaskulära blödningar, akut perikardit och perikardial effusion och bakteriell endokardit;
- svår hypertoni;
- svår leverinsufficiens (se "Dos, metod och administreringstid")
- svår njurinsufficiens (se "Dos, metod och administreringstid");
- ökad fibrinolytisk aktivitet såsom efter operationer i lungorna, prostata, livmodern, etc. och vid akut pankreatit;
- allvarligt cirkulationssvikt med lever från stasis.
Hypericum perforatum -preparat ska inte tas samtidigt med läkemedel som innehåller acenokumarol, på grund av risken för minskade plasmanivåer och minskad terapeutisk effekt av acenokumarol (se "Interaktioner").
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Sintrom
Administrering av Sintrom under amning kräver försiktighet (se "Fertilitet, graviditet och amning").
Leverinsufficiens
För patienter med mild till måttlig leverinsufficiens bör försiktighet iakttas eftersom syntesen av koagulationsfaktorer också kan försämras eller det kan finnas underliggande trombocytdysfunktion (se även "Dos, metod och administreringstid"). Användning till patienter med svår leverinsufficiens är kontraindicerad (se "Kontraindikationer").
Njursvikt
På grund av risken för ackumulering av metaboliter i närvaro av nedsatt njurfunktion, bör försiktighet iakttas hos patienter med mild till måttlig njurinsufficiens (se även "Dos, metod och administreringstid"). Användning till patienter med svår njurinsufficiens är kontraindicerad (se "Kontraindikationer").
Hjärtsvikt
Vid allvarligt hjärtsvikt bör ett reducerat doseringsschema och frekventa laboratoriekontroller antas, eftersom aktivering eller gammakarboxylering av koagulationsfaktorer kan minska vid leverstockning (se även "Dos, metod och tid för At belöningsstadiet kan det dock vara nödvändigt att öka dosen.
Blodsjukdomar
Särskild försiktighet bör iakttas hos patienter med känd eller misstänkt protein C- eller protein S -brist eftersom administrering av acenokumarol har associerats med vävnadsnekros (se "Biverkningar").
Pediatrisk population
Inga adekvata och välkontrollerade studier har utförts på den pediatriska populationen och den optimala dosen, säkerheten och effekten hos denna population är inte känd.
Användning hos äldre
Hos äldre patienter (≥ 65 år) rekommenderas särskild uppmärksamhet och mer frekvent övervakning av protrombintid och INR (se även "Dos, metod och administreringstid").
Noggrann medicinsk övervakning krävs i fall där tillstånd eller sjukdomar kan minska proteinbindningen av Sintrom; till exempel tyrotoxikos, tumörer, njursjukdom, infektioner och inflammation.
Störningar i gastrointestinal absorption kan förändra den antikoagulerande effekten av Sintrom.
Under behandling med antikoagulantia kan intramuskulära injektioner orsaka hematom och är därför kontraindicerade. Intravenösa och subkutana injektioner leder däremot inte till sådana komplikationer.
Pågående behandling av diagnostiska, tand- och kirurgiska operationer
Vissa tand- eller kirurgiska diagnostiska ingrepp (angiografi, ländryggen) kan kräva "avbrott eller dosjustering av behandlingen med SINTROM. Riskerna och fördelarna bör beaktas vid avbrott av behandlingen med SINTROM, även under korta perioder. L" INR måste bestäms omedelbart före varje procedur. Hos patienter som genomgår minimalt invasiva ingrepp som måste antikoaguleras före, under eller omedelbart efter sådana procedurer kan en justering av dosen SINTROM för att hålla INR på den lägsta nivån av det terapeutiska intervallet säkert möjliggöra underhåll av dosen. " antikoagulation.
Under behandling med Sintrom rekommenderas att patienter bär ett kort som vid en olycka varnar för pågående antikoagulantia.
Farmakogenetik
Genetisk variation i synnerhet i förhållande till gener som kodar för CYP2C9- och VKORC1 -proteiner kan avsevärt påverka dosen acenokumarol som behövs för att uppnå önskad klinisk effekt.
Interaktioner Vilka droger eller livsmedel kan förändra effekten av Sintrom
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana.
Det finns många möjliga interaktioner mellan kumariner och andra läkemedel. Mekanismerna som är involverade i dessa interaktioner inkluderar: störningar i absorption, hämning eller induktion av det enzymatiska metabolismsystemet och minskad tillgänglighet av vitamin K som krävs för gammakarboxylering av protrombinkomplexfaktorer. Det är viktigt att notera att vissa läkemedel kan interagera med fler Varje behandling kan medföra en risk för interaktioner även om inte alla interaktioner är signifikanta. Därför är behovet av noggrann övervakning och frekventa koagulationstester (vanligtvis två gånger i veckan) när du använder något läkemedel för första gången i kombination med Sintrom eller om en samtidig läkemedel avbryts.
Interaktioner för vilka samtidig användning inte rekommenderas
Effekter av andra läkemedel på acenokumarol
Följande läkemedel förstärker den antikoagulerande effekten av acenokumarol och / eller förändrar hemostas och ökar därmed risken för blödning:
- Antikoagulantia (angående användning av heparin i situationer som kräver snabb antikoagulering, se "Dos, metod och administreringstid"
- Trombocythämmande medel
- Trombolytik
- Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)
- Serotoninåterupptagshämmare
Användning av Sintrom i samband med dessa ämnen rekommenderas därför inte.Vid användning i kombination med dessa läkemedel måste koagulationstester utföras oftare.
Interaktioner att tänka på
Följande läkemedel kan förstärka den antikoagulerande effekten av acenokumarol:
Allopurinol, anabola steroider, androgener, antiarytmiska medel (såsom amiodaron, kinidin, propafenon), antibakteriella medel (såsom clindamycin, penicilliner, andra och tredje generationens cefalosporiner, kloramfenikol, makrolider, fluorokinoloner, neomycin, tetracyklin, , imidazolderivat (t.ex. metronidazol och, även vid lokal administrering, mikonazol), paracetamol, statiner, sulfonamider, inklusive cotrimoxazol (= sulfametoxazol + trimetoprim), sulfonylurea (såsom tolbutamid och klorpropamid), hormoner, tamoxifen, tramadol, prokinetiska medel (cisaprid, antacida (magnesiumhydroxid) och viloxazin, 5-fluorouracil och analoger, vitamin E, kortikosteroider (såsom dexametason, metylprednisolon, prednison).
Bredspektrumantibiotika kan öka effekterna av acenokumarol genom att minska tarmfloran som producerar vitamin K.
Följande läkemedel kan minska den antikoagulerande effekten av acenokumarol:
Aminoglutetimid, antineoplastiska läkemedel (azatioprin, 6-merkaptopurin), barbiturater, karbamazepin, kolestyramin (se avsnitt 4.9), hiv-proteashämmare, griseofulvin, orala preventivmedel, rifampicin och tiaziddiuretika, bosentan. förväntade, bör patienter som tar Sintrom, särskilt de som lider av nedsatt leverfunktion, begränsa alkoholkonsumtionen.
Effekter av acenocoumarol på andra läkemedel
Vid samtidig behandling med hydantoinderivat (t.ex. fenytoin) kan serumkoncentrationen av hydantoin öka. Under samtidig behandling med sulfonylureaderivat kan den hypoglykemiska effekten av dessa läkemedel öka.
Interaktioner med CYP450
Vissa CYP450 -isoenzymer är inblandade i metabolismen av acenokumarol. Därför:
- CYP2C9 -hämmare har potential att öka effekten (ökad INR) av acenokumarol genom att öka exponeringen för acenokumarol.
- Inducerare av CYP2C9, 2C19 och / eller 3A4 har potential att minska effekten (minskad INR) av acenokumarol genom att minska exponeringen för acenokumarol.
Kostkomponenter rika på vitamin K.
Kostkomponenter som är rika på vitamin K kan motverka effekterna av acenokumarol. Vissa växtbaserade preparat kan orsaka blödning när de tas ensamma (till exempel vitlök och Ginkgo biloba) och kan ha antikoagulantia, trombocythämmande och / eller fibrinolytiska medel. Dessa effekter förväntas vara additiva till de antikoagulerande effekterna av SINTROM. Omvänt kan vissa växtbaserade produkter minska effekten av SINTROM (t.ex. koenzym Q10, johannesört, ginseng). Vissa växtbaserade preparat och livsmedel kan interagera med SINTROM genom interaktioner med CYP450 (t.ex. echinacea, grapefruktjuice, ginko, hydraste, johannesört).
Patientens svar bör övervakas med ytterligare INR -bestämningar om något växtbaserat preparat startas eller stoppas.
Några växtbaserade preparat som kan påverka koagulation listas nedan som referens, även om denna lista inte ska anses vara uttömmande. Många växtbaserade preparat har flera vanliga namn och vetenskapliga namn. De mest kända vanliga namnen på växtbaserade preparat ges nedan.
a Innehåller kumariner, har trombocythämmande egenskaper och kan ha koagulerande egenskaper på grund av det möjliga innehållet av vitamin K.
b Innehåller kumariner och salicylater.
c Innehåller kumariner och har fibrinolytiska egenskaper.
d Innehåller kumariner och har trombocythämmande egenskaper.
e Det har trombocythämmande och fibrinolytiska egenskaper.
Johannesört (Hypericum perforatum)
Den terapeutiska effekten av acenokumarol kan minskas genom samtidig administrering av preparat baserade på johannesört (Hypericum perforatum) Detta beror på induktion av de enzymer som är ansvariga för läkemedels metabolism av dessa preparat som därför inte får administreras. samtidigt med acenokumarol. Induktionseffekten kan kvarstå i minst 2 veckor efter avslutad behandling med Hypericum perforatum -produkter. Om en patient tar Hypericum perforatum -produkter samtidigt med acenokumarol, bör INR -värdena övervakas och behandlingen med det senare ska avbrytas. Övervaka INR -värden noga, eftersom de kan öka efter att Hypericum perforatum har stoppats. Dosen acenocoumarol kan behöva justeras.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Fertilitet, graviditet och amning
Fråga din läkare eller apotekspersonal om råd innan du tar något läkemedel.
Graviditet
Sintrom, liksom andra kumarinderivat, kan associeras med medfödda missbildningar av embryot. Sintrom är därför kontraindicerat hos gravida kvinnor (se "Kontraindikationer") eller hos dem som kan bli gravida. Kvinnor i fertil ålder bör vidta effektiva preventivmedel under behandlingen. med Sintrom.
Matdags
Sintrom passerar över i bröstmjölk, mängderna är små och begränsade. Beslutet att amma bör övervägas med försiktighet och kan innefatta koagulationstest och bedömning av K -vitaminstatus hos spädbarn innan kvinnan får råd att amma. Ammande kvinnor som behandlas med Sintrom bör övervakas noggrant för att säkerställa att de rekommenderade PT / INR -värdena inte överskrids. Vid amning ska den nyfödda ges 1 mg vitamin K1 per vecka för profylax.
Fertilitet
Det finns inga tillgängliga data om användning av Sintrom och dess effekter på människans fertilitet.
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Sintrom har inget känt inflytande på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter rekommenderas dock att ha med sig ett intyg om aktuell antikoagulant terapi för att informera räddare om en olycka inträffar.
Viktig information om några av hjälpämnena
Sintrom innehåller laktos. Om din läkare har fått veta att du inte tål vissa sockerarter, kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.
Dosering och användningssätt Hur man använder Sintrom: Dosering
Biverkningar kan minimeras genom att använda den lägsta effektiva dosen under kortast möjliga behandlingstid som behövs för att kontrollera symtomen (se "Försiktighetsmått för användning").
Dosering
Allmän befolkning Känsligheten för antikoagulantia varierar från patient till patient och kan också variera under behandlingens gång.
Därför är det viktigt att utföra regelbundna protrombintid (PT) / International Normalized Ratio (INR) analyser och justera dosen baserat på resultaten från dessa analyser. Om detta inte är möjligt ska Sintrom inte användas.
Den dagliga dosen ska alltid förskrivas som en enda dos. Jämför också "Försiktighetsåtgärder för användning" och "Interaktioner" för att anpassa dosen till de olika kliniska tillstånden.
Sintrom finns i 1 och 4 mg tablettform. För intag av låga doser rekommenderas att använda 1 mg tabletter som tillåter större noggrannhet.
Initial dosering
Sintromdosen måste individualiseras.
Vanlig startdos av Sintrom är mellan 2 mg / dag och 4 mg / dag utan laddningsdos om PT / INR -värdena innan behandling påbörjas ligger inom det normala intervallet. Behandling kan också påbörjas. Med en laddningsdos, vanligtvis 6 mg den första dagen följt av 4 mg den andra dagen.
Om PT / INR -värdena initialt ligger utanför det normala intervallet, bör behandlingen påbörjas med försiktighet.
Äldre patienter (≥ 65 år), patienter med leversjukdom eller allvarligt hjärtsvikt med nedsatt leverfunktion eller undernärda patienter kan kräva lägre doser i början av behandlingen och under underhållsperioden (se "Försiktighetsmått för användning").
Börjar med den andra eller tredje dosen Sintrom och tills koaguleringstillståndet har stabiliserats inom målområdet bör PT / INR -mätningen utföras dagligen. Intervallet mellan testerna kan därefter förlängas, baserat på stabiliteten i PT / INR -resultaten. Det rekommenderas att alltid ta prover för laboratorietester vid samma tid på dagen.
Underhållsterapi och koagulationsanalys
Underhållsdosen varierar från patient till patient och dess lämplighet bör kontrolleras individuellt på grundval av PT / INR -värden. PT / INR -värdena måste tas med jämna mellanrum, dvs. minst en gång i månaden.
Underhållsdosen placeras normalt mellan 1 och 8 mg / dag baserat på den enskilda patienten, den underliggande sjukdomen, den kliniska indikationen och den önskade antikoagulationsintensiteten.
Baserat på den kliniska indikationen finns den optimala antikoagulationsintensiteten eller målintervallet vanligtvis vid INR -värden mellan 2,0 och 3,5 (se tabell 1). I enskilda fall kan högre INR -värden, upp till 4,5, krävas.
Tabell 1 - INR * rekommenderas för oral antikoagulant terapi
* Protombintiden (PT), som återspeglar minskningen av vitamin K -beroende koagulationsfaktorer VII, X och II, beror på reaktionen hos tromboplastinet som används för PT -testet. Responskapaciteten för respektive lokal tromboplastin jämfört med Världshälsoorganisationens internationella referenspreparat uttrycks som International Sensitivity Index (ISI).
International Normalized Ratio (INR) infördes för att standardisera PT. INR är förhållandet mellan PT för patientens antikoagulerade plasma och PT för en normal plasma, med samma tromboplastin i samma testsystem som ökas till makten med det värde som definieras av International Sensitivity Index.
Avbrytande av behandlingen
Behandlingen med Sintrom kan vanligtvis avbrytas utan att det behövs en avsmalnande av läkemedlet. Det har dock observerats att i extremt sällsynta fall och hos vissa högriskpatienter (t.ex. efter hjärtinfarkt) kan "rebound hyperkoagulering" uppstå. Hos sådana patienter bör behandlingen med antikoagulantia avbrytas gradvis.
Missad dos
Den antikoagulerande effekten av Sintrom kvarstår i mer än 24 timmar. Om patienten glömmer att ta den föreskrivna dosen Sintrom vid den schemalagda tiden ska dosen tas så snart som möjligt inom samma dag. Patienten ska inte ta dosen. missad dos genom att fördubbla den dagliga dosen för att kompensera för missade doser, men du bör kontakta din läkare.
Omvandling från heparinbehandling
I kliniska situationer som kräver snabb antikoagulering är initial behandling med heparin att föredra, eftersom den antikoagulerande effekten av Sintrom inte är omedelbar. Omvandling till Sintrom kan påbörjas samtidigt med heparinbehandling eller kan skjutas upp i överensstämmelse med den kliniska situationen. För att säkerställa fortsatt antikoagulation, det är lämpligt att fortsätta med full dos heparinbehandling i minst 4 dagar efter start av Sintrom och att fortsätta heparinbehandling tills INR ligger inom målintervallet i minst två på varandra följande dagar. Noggrann övervakning av antikoagulation krävs under övergångsfasen.
Behandling under tandvård och kirurgi
Patienter som behandlas med Sintrom och genomgår kirurgiska eller invasiva ingrepp kräver noggrann övervakning av deras koagulationsstatus. Under vissa förhållanden, till exempel när operationsplatsen är begränsad och tillgänglig för att möjliggöra effektiv användning av lokala hemostatiska ingrepp, kan mindre tand- och kirurgiska ingrepp utföras under fortsatt antikoagulation utan risk för blödning. Beslutet att avbryta Sintrom, även under en kort tid, måste noga överväga de enskilda riskerna och fördelarna. Införandet av antikoagulantia överbryggande terapi - till exempel med heparin - måste baseras på noggrann övervägande av de förväntade riskerna för tromboembolism och blödning.
Särskilda populationer
Njursvikt
På grund av den ökade blödningsrisken är användning av Sintrom kontraindicerad hos patienter med svår njurinsufficiens. För patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion bör försiktighet iakttas (se även "Kontraindikationer" och "Försiktighetsåtgärder för" användning ")
Leverinsufficiens
På grund av den ökade blödningsrisken är användning av Sintrom kontraindicerad hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion. För patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion bör försiktighet iakttas (se även "Kontraindikationer" och "Försiktighetsåtgärder för" användning ")
Pediatrisk population
Det finns otillräcklig information från kontrollerade kliniska prövningar om användning hos barn.Säkerhet och effekt för SINTROM hos barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts.
Äldre (≥ 65 år)
Användning hos äldre patienter kan kräva lägre initial- och underhållsdoser. Särskild uppmärksamhet och mer frekvent övervakning av protrombintid och INR rekommenderas (se även "Försiktighetsmått för användning").
Administreringssätt
Den dagliga dosen ska alltid tas vid samma tidpunkt på dagen. Tabletten ska sväljas hel med ett glas vatten.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Sintrom
Även om enstaka doser, även mycket höga, i allmänhet inte är farliga, kan de kliniska manifestationerna av överdosering inträffa vid långvarig användning av högre dagliga doser än vad som är nödvändigt för behandling.
tecken och symtom
Den enskilda patientens känslighet för orala antikoagulantia, överdosens omfattning och behandlingens varaktighet påverkar manifestationen och svårighetsgraden av effekterna.
Blödningar i olika organ är den viktigaste manifestationen av den kliniska bilden. De kan ha form av hudblödning (80%), hematuri (52%), epistaxis, hematemes, gastrointestinal blödning, vaginal blödning, ledblödning, hematom, tandköttsblödning.
Ytterligare symtom inkluderar takykardi, hypotoni, cirkulationsstörningar på grund av blodförlust, illamående, kräkningar, diarré och buksmärtor.
Laboratorietester visar ett extremt högt PT / INR-värde, en uttalad förlängning av omkalkning eller protrombintid och förändringar i gammakarboxyleringen av faktorerna II, VII, IX och X.
Behandling
Behovet eller önskvärden av behandling med ipecac sirap, magsköljning utöver aktivt kol och administrering av kolestyramin är kontroversiell.Fördelarna med dessa behandlingar med avseende på risk för blödning måste vägas för varje patient.
Nöd- och stödåtgärder
Vid allvarlig blödning, vid vilken nivå som helst av INR, kan koagulationsfaktorer återställas till normala värden genom administrering av färskt helblod eller frysta plasmakoncentrat, protrombinkomplexkoncentrat eller rekombinant faktor VIIa kompletterat med vitamin K1.
Motgift
Vitamin K1 (fytomenadion) kan motverka den hämmande effekten av Sintrom på hepatisk gammakarboxylering av vitamin K-beroende koagulationsfaktorer inom 3-5 timmar.
Vid kliniskt obetydlig blödning (INR <4,5), såsom kort epistax eller små isolerade hematom, är en tillfällig dosreduktion eller utelämnande av en dos Sintrom ofta tillräcklig.
Vid hög INR (4,5-9 INR) med obetydlig blödning, utelämna en eller två doser Sintrom och administrera 1-2,5 mg vitamin K1 oralt, särskilt hos patienter med ökad risk för blödning.
Vid hög INR (INR> 9) med icke-signifikant blödning, avbryt behandlingen med Sintrom och administrera 2,5-5 mg vitamin K1 oralt. Vid måttlig till svår blödning kan Sintrom administreras igen när INR ligger inom målområdet.
Vid oavsiktlig förtäring / intag av en för hög dos Sintrom, meddela din läkare omedelbart eller gå till närmaste sjukhus.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har några frågor om hur du använder Sintrom
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Sintrom
Liksom alla läkemedel kan Sintrom orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Biverkningar (tabell 2) listas efter systemorganklasser i MedDRA. Inom varje system-organklass rankas biverkningarna efter frekvens, de vanligaste reaktionerna först.I varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad. För varje biverkning tillhandahålls dessutom motsvarande frekvenskategori med följande konvention (CIOMS III): mycket vanligt (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 - <1/10), ovanliga (≥ 1/1000 - <1/100); sällsynta (≥ 1 /10 000 - <1 /1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), inte känd (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data).
Blödningar
Blödning i olika delar av kroppen är de vanligaste rapporterade komplikationerna med Sintrom och har relaterats till doseringen, patientens ålder och arten av den underliggande sjukdomen (men inte behandlingstiden).
Tabell 2
* normalt förknippad med medfödd brist på protein C eller dess protein S -kofaktor
Att följa instruktionerna i bipacksedeln minskar risken för biverkningar.
Rapportering av biverkningar
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Biverkningar kan också rapporteras direkt via det nationella rapporteringssystemet på www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om läkemedlets säkerhet.
Giltighetstid och lagring
Utgångsdatum: se utgångsdatumet som står tryckt på förpackningen.
Utgångsdatumet avser produkten i intakt förpackning, lagrad korrekt.
Varning: använd inte läkemedlet efter utgångsdatumet som anges på förpackningen.
Läkemedel ska inte kastas i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare hur du ska kasta läkemedel som du inte använder längre. Detta hjälper till att skydda miljön.
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Sammansättning och läkemedelsform
Sintrom 1 mg tabletter
Varje tablett innehåller: Aktiv ingrediens: 1 mg acenokumarol. Hjälpämnen: vattenfri kolloidal kiseldioxid; hypromellos; laktosmonohydrat; magnesiumstearat; majsstärkelse; talk.
Sintrom 4 mg tabletter
Varje tablett innehåller: Aktiv ingrediens: 4 mg acenokumarol. Hjälpämnen: vattenfri kolloidal kiseldioxid; laktosmonohydrat; magnesiumstearat; majsstärkelse; förgelatiniserad majsstärkelse.
Farmaceutisk form och innehåll
Sintrom 1 mg tabletter: 20 och 100 tabletter. Sintrom 4 mg tabletter: 20 fyrkantiga tabletter.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
SINTROM TABLETTER
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Aktiv ingrediens: 3- [α- (4-nitrofenyl) -β-acetyl-etyl] -4-hydroxikumarin (= acenokumarol) som en racemisk blandning. Acenocoumarol är ett derivat av 4-hydroxikoumarin.
Hjälpämnen med kända effekter: laktosmonohydrat
Förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1
03.0 LÄKEMEDELSFORM
1 mg tabletter
Vit, rund, platt, med något avfasade kanter, CG -bokstäver präglade på ena sidan, AA -bokstäver präglade på andra sidan.
4 mg tabletter
Vit, rund, platt, med något avfasade kanter, CG -bokstäver präglade på ena sidan, tvärstick på den andra sidan med bokstaven A på varje urtavla.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Behandling och förebyggande av tromboemboliska sjukdomar.
04.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Allmän befolkning
Känsligheten för antikoagulantia varierar från patient till patient och kan också variera under behandlingens gång.
Därför är det viktigt att utföra regelbundna protrombintid (PT) / International Normalized Ratio (INR) analyser och justera dosen baserat på resultaten från dessa analyser. Om detta inte är möjligt ska Sintrom inte användas.
Den dagliga dosen ska alltid förskrivas som en enda dos.
För dosjustering till olika kliniska tillstånd, se avsnitt 4.4 och 4.5.
Sintrom finns i 1 och 4 mg tablettform. För intag av låga doser rekommenderas att använda 1 mg tabletter som tillåter större noggrannhet.
Initial dosering
Sintromdosen måste individualiseras.
Vanlig startdos av Sintrom är mellan 2 mg / dag och 4 mg / dag utan laddningsdos om PT / INR -värdena innan behandling påbörjas ligger inom det normala intervallet. Behandling kan också påbörjas. Med en laddningsdos, vanligtvis 6 mg den första dagen följt av 4 mg den andra dagen.
Om de initiala PT / INR -värdena ligger utanför det normala intervallet, bör behandlingen påbörjas med försiktighet.
Äldre patienter (≥ 65 år), patienter med leversjukdom eller allvarligt hjärtsvikt med nedsatt leverfunktion eller undernärda patienter kan behöva lägre doser i början av behandlingen och under underhållsperioden (se avsnitt 4.4).
Börjar med den andra eller tredje dosen Sintrom och tills koaguleringstillståndet har stabiliserats inom målområdet bör PT / INR -mätningen utföras dagligen. Intervallet mellan testerna kan därefter förlängas, baserat på stabiliteten i PT / INR -resultaten. Det rekommenderas att alltid ta prover för laboratorietester vid samma tid på dagen.
Underhållsterapi och koagulationsanalys
Underhållsdosen varierar från patient till patient och dess lämplighet bör kontrolleras individuellt på grundval av PT / INR -värden. PT / INR -värdena måste tas med jämna mellanrum, dvs. minst en gång i månaden.
Underhållsdosen placeras normalt mellan 1 och 8 mg / dag baserat på den enskilda patienten, den underliggande sjukdomen, den kliniska indikationen och den önskade antikoagulationsintensiteten.
Baserat på den kliniska indikationen finns den optimala antikoagulationsintensiteten eller målintervallet i allmänhet vid INR -värden mellan 2,0 och 3,5 (se tabell 1). I enskilda fall kan högre INR -värden, upp till 4,5, krävas.
Tabell 1 - INR * rekommenderas för oral antikoagulant terapi
* Protombintiden (PT), som återspeglar minskningen av vitamin K -beroende koagulationsfaktorer VII, X och II, beror på reaktionen hos tromboplastinet som används för PT -testet. Responskapaciteten för respektive lokal tromboplastin jämfört med Världshälsoorganisationens internationella referenspreparat uttrycks som International Sensitivity Index (ISI).
International Normalized Ratio (INR) infördes för att standardisera PT. INR är förhållandet mellan PT för patientens antikoagulerade plasma och PT för en normal plasma, med samma tromboplastin i samma testsystem som ökas till makten med det värde som definieras av International Sensitivity Index.
Avbrytande av behandlingen
Behandlingen med Sintrom kan vanligtvis avbrytas utan att det behövs en avsmalnande av läkemedlet.
Det har dock observerats att i extremt sällsynta fall och hos vissa högriskpatienter (t.ex. efter hjärtinfarkt) kan "rebound hyperkoagulering" uppstå. Hos sådana patienter bör behandlingen med antikoagulantia avbrytas gradvis.
Missad dos
Den antikoagulerande effekten av Sintrom kvarstår i mer än 24 timmar. Om patienten glömmer att ta den föreskrivna dosen Sintrom vid den schemalagda tiden, ska dosen tas så snart som möjligt inom samma dag.Patienten ska inte ta den missade dosen genom att fördubbla den dagliga dosen för att kompensera för missade doser, utan bör kontakta sin läkare.
Omvandling från heparinbehandling
I kliniska situationer som kräver snabb antikoagulering är initial behandling med heparin att föredra, eftersom den antikoagulerande effekten av Sintrom inte är omedelbar. Omvandling till Sintrom kan påbörjas samtidigt med heparinbehandling eller kan skjutas upp i överensstämmelse med den kliniska situationen. För att säkerställa fortsatt antikoagulation, det är lämpligt att fortsätta med full dos heparinbehandling i minst 4 dagar efter start av Sintrom och att fortsätta heparinbehandling tills INR ligger inom målintervallet i minst två på varandra följande dagar. Noggrann övervakning av antikoagulation krävs under övergångsfasen.
Behandling under tandvård och kirurgi
Patienter som behandlas med Sintrom och genomgår kirurgiska eller invasiva ingrepp kräver noggrann övervakning av deras koagulationsstatus. Under vissa förhållanden, till exempel när operationsplatsen är begränsad och tillgänglig för att möjliggöra effektiv användning av lokala hemostatiska ingrepp, kan mindre tand- och kirurgiska ingrepp utföras under fortsatt antikoagulation utan risk för blödning. Beslutet att avbryta Sintrom, även under en kort tid, måste noga överväga de enskilda riskerna och fördelarna. Införandet av en terapi
överbryggning - till exempel med heparin - måste baseras på noggrann övervägande av de förväntade riskerna för tromboembolism och blödning.
Särskilda populationer
Njursvikt
På grund av den ökade blödningsrisken är användning av Sintrom kontraindicerad hos patienter med svår njurinsufficiens. För patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion bör försiktighet iakttas (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).
Leverinsufficiens
På grund av den ökade blödningsrisken är användning av Sintrom kontraindicerad hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion. För patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion bör försiktighet iakttas (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).
Pediatrisk population
Det finns otillräcklig information från kontrollerade kliniska prövningar om användning hos barn.
Säkerhet och effekt för SINTROM hos barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts.
Äldre (≥ 65 år)
Användning hos äldre patienter kan kräva lägre initialdoser och underhållsdoser. Särskild uppmärksamhet och mer frekvent övervakning av protrombintid och INR rekommenderas (se avsnitt 4.4).
Administreringssätt
Den dagliga dosen ska alltid tas vid samma tidpunkt på dagen. Tabletten ska sväljas hel med ett glas vatten.
04.3 Kontraindikationer
• Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot besläktade kumarinderivat eller mot något hjälpämne, som anges i avsnitt 6.1.
• Graviditet.
• Hos kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel (se avsnitt 4.6 "Fertilitet, graviditet och amning").
• Patienter som inte kan samarbeta och utan tillsyn med en tillhörande hög risk för att behandlingen inte följs
Sintrom är också kontraindicerat i alla sjukdomstillstånd där risken för blödning är större än den möjliga kliniska nyttan, till exempel:
• hemorragisk diates och / eller bloddyskrasi;
• omedelbart före eller efter kirurgi i centrala nervsystemet, liksom oftalmiska operationer och traumatiserande operationer med omfattande vävnadsexponering;
• magsår eller i närvaro av blödning i mag -tarmkanalen, urogenitala luftvägarna eller andningssystemet, liksom vid cerebrovaskulära blödningar, akut perikardit och perikardial effusion och bakteriell endokardit;
• svår hypertoni;
• svår leverinsufficiens (se avsnitt 4.2 "Dosering och administreringssätt");
• svår njurinsufficiens (se avsnitt 4.2 "Dosering och administreringssätt");
• ökad fibrinolytisk aktivitet såsom efter operationer i lungorna, prostata, livmodern och vid akut pankreatit;
• allvarligt cirkulationssvikt med leverstasis.
Hypericum perforatum -preparat ska inte tas samtidigt med läkemedel som innehåller acenokumarol, på grund av risken för minskade plasmanivåer och minskad terapeutisk effekt av acenokumarol (se avsnitt 4.5).
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Administrering av Sintrom under amning kräver försiktighet (se avsnitt 4.6).
Leverinsufficiens
Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion bör försiktighet iakttas eftersom syntesen av koagulationsfaktorer också kan försämras eller det kan finnas underliggande trombocytdysfunktion (se även avsnitt 4.2 och 5.1). Användning till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).
Njursvikt
På grund av risken för ackumulering av metaboliter i närvaro av nedsatt njurfunktion, bör försiktighet iakttas hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.1). Användning till patienter med svår njurinsufficiens är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).
Hjärtsvikt
Vid allvarligt hjärtsvikt bör ett reducerat doseringsschema och frekvent laboratorieövervakning användas, eftersom aktivering eller gammakarboxylering av koagulationsfaktorer kan minskas vid överbelastning av levern (se avsnitt 4.2). kan vara nödvändigt för att höja dosen.
Hematologiska sjukdomar
Särskild försiktighet bör iakttas hos patienter med känd eller misstänkt protein C- eller protein S -brist eftersom administrering av acenokumarol har associerats med vävnadsnekros (se avsnitt 4.8).
Pediatrisk population
Inga adekvata och välkontrollerade studier har utförts på den pediatriska populationen och den optimala dosen, säkerheten och effekten hos denna population är inte känd.
Användning hos äldre
Hos äldre patienter (≥ 65 år) rekommenderas särskild uppmärksamhet och mer frekvent övervakning av protrombintid och INR (se avsnitt 4.2).
Noggrann medicinsk övervakning krävs i de fall tillstånd eller sjukdomar kan minska proteinbindningen av Sintrom, till exempel tyrotoxikos, cancer, njursjukdom, infektion och inflammation.
Störningar i gastrointestinal absorption kan förändra den antikoagulerande effekten av Sintrom.
Under behandling med antikoagulantia kan intramuskulära injektioner orsaka hematom och är därför kontraindicerade. Intravenösa och subkutana injektioner leder inte till sådana komplikationer.
Pågående behandling av diagnostiska, tand- och kirurgiska operationer
Vissa tand- eller kirurgiska diagnostiska ingrepp (angiografi, ländryggen) kan kräva "avbrott eller dosjustering av behandlingen med SINTROM. Riskerna och fördelarna bör beaktas vid avbrott av behandlingen med SINTROM, även under korta perioder. L" INR måste bestäms omedelbart före varje procedur. Hos patienter som genomgår minimalt invasiva ingrepp som måste antikoaguleras före, under eller omedelbart efter sådana procedurer kan en justering av dosen SINTROM för att hålla INR på den lägsta nivån av det terapeutiska intervallet säkert möjliggöra underhåll av dosen. " antikoagulation.
Under behandling med Sintrom rekommenderas att patienter bär ett kort som vid en olycka varnar för pågående antikoagulantia.
Farmakogenetik
Genetisk variation i synnerhet i förhållande till gener som kodar för CYP2C9- och VKORC1 -proteiner kan avsevärt påverka dosen acenokumarol som behövs för att uppnå önskad klinisk effekt.
Viktig information om några av hjälpämnena
Sintrom innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Det finns många möjliga interaktioner mellan kumariner och andra läkemedel. Mekanismerna som är involverade i sådana interaktioner inkluderar: störningar i absorptionen, hämning eller induktion av det enzymatiska metabolismsystemet (främst CYP2C9, se även avsnitt 5) och minskad tillgänglighet av vitamin K som krävs för gammakarboxylering av protrombinkomplexfaktorer. viktig notering att vissa läkemedel kan interagera med mer än en mekanism. Varje behandling kan medföra risken för interaktioner även om inte alla interaktioner är signifikanta. Därav behovet av noggrann övervakning och frekventa koagulationstester (vanligtvis två gånger i veckan) när något läkemedel förskrivs för första gången i kombination med Sintrom eller om ett samtidig läkemedel avbryts.
Interaktioner för vilka samtidig användning inte rekommenderas
Effekter av andra läkemedel på acenokumarol
Följande läkemedel förstärker den antikoagulerande effekten av acenokumarol och / eller förändrar hemostas och ökar därmed risken för blödning:
• Antikoagulantia (angående användning av heparin i situationer som kräver snabb antikoagulering, se avsnitt 4.2)
• Trombocythämmande medel
• Trombolytik
• Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)
• Serotoninåterupptagshämmare
Användning av Sintrom i samband med dessa ämnen rekommenderas därför inte.Vid användning i kombination med dessa läkemedel måste koagulationstester utföras oftare.
Interaktioner att tänka på
Följande läkemedel kan förstärka den antikoagulerande effekten av acenokumarol:
Allopurinol, anabola steroider, androgener, antiarytmiska medel (såsom amiodaron, kinidin, propafenon), antibakteriella medel (såsom clindamycin, penicilliner, andra och tredje generationens cefalosporiner, kloramfenikol, makrolider, fluorokinoloner, neomycin, tetracyklin, tetracyklin, tetracyklin, , imidazolderivat (t.ex. metronidazol och, även när det ges lokalt, mikonazol), paracetamol, statiner, sulfonamider, inklusive ko-trimoxazol (= sulfametoxazol + trimetoprim), sulfonylurea (såsom tolbutamid och klorpropamid), hormoner), tamoxifen, tramadol, pumphämmare, prokinetiska medel (cisaprid, antacida (magnesiumhydroxid) och viloxazin, 5-fluorouracil och analoger, vitamin E, kortikosteroider (såsom dexametason, metylprednisolon, prednison).
Bredspektrumantibiotika kan öka effekterna av acenokumarol genom att minska tarmfloran som producerar vitamin K.
Följande läkemedel kan minska den antikoagulerande effekten av acenokumarol: Aminoglutetimid, antineoplastiska läkemedel (azatioprin, 6-merkaptopurin), barbiturater, karbamazepin, kolestyramin (se avsnitt 4.9), hiv-proteashämmare, griseofulvin, orala preventivmedel, tampicin diuretika.
Eftersom varken svårighetsgraden eller de första symptomen på interaktioner kan förutsägas, bör patienter som tar Sintrom, särskilt de med leversvikt, begränsa deras användning av alkohol.
Effekter av acenocoumarol på andra läkemedel
Vid samtidig behandling med hydantoinderivat (t.ex. fenytoin) kan serumkoncentrationen av hydantoin öka.
Under samtidig behandling med sulfonylureaderivat kan den hypoglykemiska effekten av dessa läkemedel öka.
Interaktioner med CYP450
Vissa CYP450 -isoenzymer är inblandade i metabolismen av acenokumarol. Därför:
• CYP2C9 -hämmare har potential att öka effekten (ökad INR) av acenokumarol genom att öka exponeringen för acenokumarol.
• Induktorer av CYP2C9, 2C19 och / eller 3A4 har potential att minska effekten (lägre INR) av acenokumarol genom att minska exponeringen för acenokumarol.
Kostkomponenter rika på vitamin K.
Kostkomponenter rika på vitamin K kan motverka effekterna av acenokumarol.
Vissa växtbaserade preparat kan orsaka blödning när de tas ensamma (till exempel vitlök och Ginkgo biloba) och kan ha antikoagulantia, trombocythämmande och / eller fibrinolytiska egenskaper. Dessa effekter förväntas vara additiva till de antikoagulerande effekterna av SINTROM ... Omvänt, vissa växtbaserade produkter. kan minska effekten av SINTROM (t.ex. koenzym Q10, johannesört, ginseng). Vissa växtbaserade preparat och livsmedel kan interagera med SINTROM genom interaktioner med CYP450 (till exempel echinacea, grapefruktjuice, ginko, hydraste, johannesört) .
Patientens svar bör övervakas med ytterligare INR -bestämningar om något växtbaserat preparat startas eller stoppas.
Några växtbaserade preparat som kan påverka koagulation listas nedan som referens, även om denna lista inte ska anses vara uttömmande. Många växtbaserade preparat har flera vanliga namn och vetenskapliga namn. De mest kända vanliga namnen på växtbaserade preparat ges nedan.
a Innehåller kumariner, har trombocythämmande egenskaper och kan ha koagulerande egenskaper på grund av det möjliga innehållet av vitamin K.
b Innehåller kumariner och salicylater.
c Innehåller kumariner och har fibrinolytiska egenskaper.
d Innehåller kumariner och har trombocythämmande egenskaper.
e Det har trombocythämmande och fibrinolytiska egenskaper.
Johannesört (Hypericum perforatum)
Den terapeutiska effekten av acenokumarol kan minskas genom samtidig administrering av preparat baserade på johannesört (Hypericum perforatum) Detta beror på induktion av de enzymer som är ansvariga för läkemedels metabolism av dessa preparat som därför inte får administreras. samtidigt med acenokumarol. Induktionseffekten kan kvarstå i minst 2 veckor efter avslutad behandling med Hypericum perforatum -produkter.
Om en patient tar Hypericum perforatum -produkter samtidigt med acenokumarol, bör INR -värdena övervakas och behandlingen med det senare ska avbrytas.
Övervaka INR -värden noga, eftersom de kan öka efter att Hypericum perforatum har stoppats. Dosen acenocoumarol kan behöva justeras.
04.6 Graviditet och amning
Graviditet
Sintrom, liksom andra kumarinderivat, kan vara associerat med medfödda missbildningar av embryot. Sintrom är därför kontraindicerat hos gravida kvinnor (se avsnitt 4.3) eller hos kvinnor som kan bli gravida. Kvinnor i fertil ålder bör använda effektiva preventivmedel under behandling med Sintrom.
Graviditet
Sintrom passerar över i bröstmjölk, mängderna är begränsade. Beslutet att amma bör övervägas med försiktighet och kan innefatta koagulationstest och bedömning av K -vitaminstatus hos spädbarn innan kvinnan får råd att amma. Ammande kvinnor som behandlas med Sintrom bör övervakas noggrant för att säkerställa att de rekommenderade PT / INR -värdena inte överskrids.
Vid amning ska den nyfödda ges 1 mg vitamin K1 per vecka för profylax.
Fertilitet
Det finns inga tillgängliga data om användning av Sintrom och dess effekter på människans fertilitet.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Sintrom har inget känt inflytande på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter rekommenderas dock att ha med sig ett intyg om aktuell antikoagulant terapi för att informera räddare om en olycka inträffar.
04.8 Biverkningar
Biverkningar (tabell 2) listas efter systemorganklasser i MedDRA. Inom varje organsystem klassas biverkningarna efter frekvens, med de vanligaste reaktionerna först.Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad.Vid varje biverkning tillhandahålls dessutom motsvarande frekvenskategori med följande konvention (CIOMS III): mycket vanligt: (≥ 1/10); vanligt (≥ 1/100 -
Blödningar
Blödning i olika delar av kroppen är de vanligaste rapporterade komplikationerna med Sintrom och har relaterats till dosen, patientens ålder och arten av den underliggande sjukdomen (men inte behandlingslängden).
Tabell 2
* normalt förknippad med medfödd brist på protein C eller dess protein S -kofaktor
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskbalansen för läkemedlet. Vårdpersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet. "Adress https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse ".
04.9 Överdosering
Även om enstaka doser, även mycket höga, i allmänhet inte är farliga, kan de kliniska manifestationerna av överdosering inträffa vid långvarig användning av högre dagliga doser än vad som är nödvändigt för behandling.
tecken och symtom
Den enskilda patientens känslighet för orala antikoagulantia, överdosens omfattning och behandlingens varaktighet påverkar manifestationen och svårighetsgraden av effekterna.
Blödningar i olika organ är den viktigaste manifestationen av den kliniska bilden. De kan ha form av hudblödning (80%), hematuri (52%), epistaxis, hematemes, gastrointestinal blödning, vaginal blödning, ledblödning, hematom, tandköttsblödning.
Ytterligare symtom inkluderar takykardi, hypotoni, cirkulationsstörningar på grund av blodförlust, illamående, kräkningar, diarré och buksmärtor.
Laboratorietester visar ett extremt högt PT / INR-värde, en uttalad förlängning av omkalkning eller protrombintid och förändringar i gammakarboxyleringen av faktorerna II, VII, IX och X.
Behandling
Behovet eller önskvärden av behandling med ipecac sirap, magsköljning utöver aktivt kol och administrering av kolestyramin är kontroversiell.Fördelarna med dessa behandlingar med avseende på risk för blödning måste vägas för varje patient.
Nöd- och stödåtgärder
Vid allvarlig blödning, vid vilken nivå som helst av INR, kan koagulationsfaktorer återställas till normala värden genom administrering av färskt helblod eller frysta plasmakoncentrat, protrombinkomplexkoncentrat eller rekombinant faktor VIIa kompletterat med vitamin K1.
Motgift
Vitamin K1 (fytomenadion) kan motverka den hämmande effekten av Sintrom på hepatisk gammakarboxylering av vitamin K-beroende koagulationsfaktorer inom 3-5 timmar.
Vid kliniskt obetydlig blödning (INR
Vid hög INR (4,5-9 INR) med obetydlig blödning, utelämna en eller två doser Sintrom och administrera 1-2,5 mg vitamin K1 oralt, särskilt hos patienter med ökad risk för blödning.
Vid hög INR (INR> 9) med icke-signifikant blödning, avbryt behandlingen med Sintrom och administrera 2,5-5 mg vitamin K1 oralt.
Om det finns tecken på signifikant blödning (vid vilken nivå som helst av INR), avbryt behandlingen med Sintrom och injicera 5-10 mg vitamin K1 intravenöst, mycket långsamt (med en hastighet som inte överstiger 1 mg / minut). Vid blödning kan Sintrom administreras igen när INR ligger inom det förinställda intervallet.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Antitrombotika. K -vitaminantagonister.
ATC -kod: B01AA07
Acenocoumarol, aktiv substans i Sintrom, är ett kumarinderivat och fungerar som en antagonist av vitamin K. Antagonisterna för vitamin K producerar sin antikoagulerande effekt genom inhibering av epoxireduktaset av vitamin K med en följd minskning av gammakarboxyleringen av vissa molekyler av glutaminsyra belägna på olika platser nära båda ändar av koagulationsfaktorer II (protrombin), VII, IX och X, liksom protein C eller dess kofaktorprotein S. Denna gammakarboxylering har ett signifikant samband med interaktionen mellan ovannämnda koagulationsfaktorer och kalciumjoner Utan denna reaktion kan blodkoagulering inte börja.
Baserat på den initiala dosen orsakar acenocoumarol förlängning av PT / INR inom cirka 36-72 timmar. Vid avslutad behandling återgår PT / INR i allmänhet till det normala efter några dagar.
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Acenokumarol, en racemisk blandning av optiska R (+) och S (-) enantiomerer, absorberas snabbt oralt; minst 60% av dosen blir systemiskt tillgänglig. Efter en engångsdos på 10 mg uppnås maximala plasmakoncentrationer på 0,3 ± 0,05 μg / ml inom 1 till 3 timmar Maximal plasmakoncentration och områden under blodkoncentrationskurvan (AUC) är dosproportionella över ett intervall på 8-16 mg.
Plasmakoncentrationer mellan enskilda patienter varierar på ett sådant sätt att ingen korrelation kan fastställas mellan dos, acenokumarolkoncentrationer i plasma och mätbar protrombinnivå.
Distribution
Det mesta av den administrerade dosen fördelas i plasmafraktionen av blodet, där 98,7% är bunden till plasmaproteiner, huvudsakligen albumin. Den skenbara distributionsvolymen är 0,16-0,18 L / kg per liter. "R (+) enantiomer och 0,22 -0,34 L / kg för S (-) enantiomeren.
Acenocoumarol passerar över i bröstmjölk, men endast i mycket små mängder, som inte kan detekteras med vanliga analysmetoder, det passerar också placentabarriären (se avsnitt 4.6).
Biotransformation / metabolism
Acenocoumarol metaboliseras i stor utsträckning. 6- och 7- hydroxylaterna i båda acenocoumarol-enantiomererna är de viktigaste metaboliterna och cytokrom P450 2C9 är den viktigaste katalysatorn för bildandet av dessa 4 metaboliter. CYP1A2 och CYP2C19 är andra enzymer som är inblandade i metabolismen. (R) -acenokumarol. Genom reduktion av ketongruppen bildas två olika alkoholiska metaboliter. En aminometabolit erhålls genom minskning av nitrogruppen. Alla dessa metaboliter är farmakologiskt inaktiva hos människor, medan de är aktiva i en djurmodell. Variabiliteten relaterad till CYP2C9 står för 14% av den interindividuella variationen i det farmakodynamiska svaret på acenokumarol.
Eliminering
Acenokumarol elimineras från plasma med en halveringstid på 8-11 timmar. Efter oral administrering är den uppenbara plasmaclearance cirka 3,65 l / h. Den totala plasmaclearance för R (+) enantiomeren som har betydligt större antikoagulantaktivitet är lägre än den för S (-) enantiomeren.
Endast 0,12-0,18% av dosen utsöndras oförändrat i urinen Kumulativ utsöndring av metaboliter och oförändrad aktiv substans under en vecka motsvarar 60% av dosen i urinen och 29% av dosen i avföringen.
Särskilda populationer
Äldre patienter
I en studie sågs högre plasmakoncentrationer av acenokumarol (som producerade vissa protrombinnivåer) hos patienter över 70 år efter samma dagliga dos än hos yngre patienter.
Njursvikt
Ingen information finns tillgänglig om den kliniska farmakokinetiken för acenokumarol vid njurinsufficiens Baserat på eliminering av acenokumarol i urinen kan inte möjligheten till ackumulering av metaboliter vid nedsatt njurfunktion uteslutas. Därför är användningen av acenokumarol kontraindicerad hos patienter med svår njurinsufficiens och försiktighet bör iakttas hos patienter med mild till måttlig njurinsufficiens (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4).
Leverinsufficiens
Ingen information finns tillgänglig om den kliniska farmakokinetiken för acenokumarol vid leverinsufficiens. Baserat på metabolismen av acenokumarol och den möjliga minskade enzymaktiviteten är det troligt att clearance av CYP2C9, CYP1A2 och CYP3A4 reduceras.Användning av acenokumarol är därför kontraindicerat hos patienter. med allvarligt nedsatt leverfunktion och försiktighet bör iakttas hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4).
Etnicitet
CYP2C9-enzymsystem uttrycks polymorft och deras frekvens skiljer sig åt över befolkningen.Vid kaukasier har förekomstfrekvenserna för CYP2C9 * 2 och CYP2C9 * 3 12 respektive 8%. Patienter med en eller flera varianter av dessa CYP2C9-alleler har reducerat S- acenokumarol clearance. Hos afrikanska patienter förekommer CYP2C9 * 2 och CYP2C9 * 3 vid allelfrekvenser 1-4% respektive 0,5-2,3% lägre än hos kaukasier. Den japanska befolkningen har lägre allelfrekvenser på 0,1% och 1-6% för CYP2C9 * 2 respektive CYP2C9 * 3.
Underhållsdosen av acenokumarol skiljer sig utifrån genotypen.
Detaljerad genomsnittlig och median underhållsdosinformation baserad på CYP2C9 -genotyp finns i tabellen nedan:
Tabell 3 - Underhållsdos av acenokumarol enligt CYP2C9 -genotyp
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Giftighet
Efter en enda oral och / eller intravenös dos visade acenocoumarol en mild grad av toxicitet hos möss, råttor och kaniner.Hund uppvisade hög akut oral toxicitet.
I studier med upprepade doser var levern det viktigaste målorganet för toxicitet av kumarinderivat, inklusive acenokumarol.Farmakologiskt överdriven administrering av dessa ämnen kan orsaka blödning.
Reproduktionstoxicitet och teratogenicitet
Djurstudier har inte utförts med acenokumarol. Emellertid kan placenta och transplacental interferens med vitamin K-beroende koagulationsfaktorer leda till embryo- eller fostermissbildningar och blödningar hos nyfödda, både djur och människor (se avsnitt 4.6).
Mutagenes
In vitro -test utförda på bakteriella eller däggdjurscellinjer, inklusive ett DNA -reparationstest i råtta hepatocyter, orsakade acenocoumarol och dess metaboliter inga mutagena effekter. En in vitro -studie av humana lymfocyter visade en mild mutagen aktivitet. Men i detta experiment var de effektiva acenokoumarolkoncentrationerna ≥ 188 respektive ≥ 250 mcg / ml (i närvaro respektive utan metabolisk aktivering) 500 till 1000 gånger högre än de som bestämdes i human plasma efter administrering av läkemedlet.
Carcinogenes
Djurkarcinogenicitetsstudier har inte utförts med acenokumarol. Kumarin inducerade en ökad förekomst av lungtumörer och godartade levertumörer hos möss och levertumörer och godartade njurtumörer hos råttor. Levertumörer hos råttor och tumörer hos möss är kända för att vara associerade med artsspecifika metaboliska vägar. Dessa arter.
Det är känt att kumarins hepatotoxicitet och dess derivat hos råttor är associerad med enzyminduktion och att biotransformationen av kumarin och / eller dess metaboliter är karakteristisk för denna gnagarart. Njurtumörer observerade hos hanmöss anses vara artspecifika effekter.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Sintrom 1 mg tabletter: vattenfri kolloidal kiseldioxid; hypromellos; laktosmonohydrat; magnesiumstearat; majsstärkelse; talk.
Sintrom 4 mg tabletter: vattenfri kolloidal kiseldioxid; laktosmonohydrat; magnesiumstearat; majsstärkelse; förgelatiniserad majsstärkelse.
06.2 Oförenlighet
Inga speciella instruktioner.
06.3 Giltighetstid
Sintrom 1 mg tabletter: 3 år
Sintrom 4 mg tabletter: 5 år
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Giftfri ogenomskinlig PVC (eller PVC / PE / PVDC) blister
Sintrom 1 mg tabletter: 20 och 100 tabletter
Sintrom 4 mg tabletter: 20 fyrkantiga tabletter
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Inga speciella instruktioner
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Novartis Farma S.p.A.
Largo Umberto Boccioni, 1 - 21040 Origgio (VA)
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
Sintrom 1 mg tabletter - 20 tabletter - A.I.C.: 011782024
Sintrom 1 mg tabletter - 100 tabletter - A.I.C.: 011782036
Sintrom 4 mg tabletter - 20 tabletter - A.I.C.: 011782012
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Sintrom 1 mg tabletter Godkännande: 31.10.1994 Förnyelse: 01.06.2010
Sintrom 4 mg tabletter Godkännande: 6.11.1956 Förnyelse: 01.06.2010
10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN
AIFA: s beslut i februari 2015
