Aktiva ingredienser: Flukonazol
Diflucan 50 mg hårda kapslar
Diflucan 100 mg hårda kapslar
Diflucan 150 mg hårda kapslar
Diflucan 200 mg hårda kapslar
Diflucan -förpackningsinsatser är tillgängliga för förpackningsstorlekar: - Diflucan 50 mg hårda kapslar, Diflucan 100 mg hårda kapslar, Diflucan 150 mg hårda kapslar, Diflucan 200 mg hårda kapslar,
- Diflucan 10 mg / ml pulver för oral suspension
- Diflucan 2 mg / ml infusionsvätska, lösning
Varför används Diflucan? Vad är det för?
Diflucan tillhör en grupp läkemedel som kallas "svampdödande medel". Den aktiva ingrediensen är flukonazol.
Diflucan används för att behandla jästinfektioner och kan användas för att förhindra candida -infektioner. Den vanligaste orsaken till jästinfektioner är en jäst som kallas Candida.
Vuxna
Din läkare kan ordinera detta läkemedel för att behandla följande svampinfektioner:
- Kryptokockmeningit - en "svampinfektion i hjärnan
- Coccidioidomycosis - en sjukdom i bronkopulmonärt system
- Infektioner orsakade av Candida och finns i blodomloppet, organ (t.ex. hjärta, lungor) eller urinvägar
- Mukosal candidiasis - munslemhinneinfektion, halsinfektion och muninflammation från tandprotes
- Genital candidiasis - infektion i slidan eller penis
- Hudinfektioner - t.ex. fotsvamp, ringorm, klåda i underlivet, nagelinfektioner
Diflucan kan ordineras till dig för:
- förhindra återkommande av kryptokock meningit
- förhindra att mucosal candidiasis återkommer
- minska återfall av vaginal candidiasis
- förhindra Candida -infektioner (om ditt immunsystem är svagt eller inte fungerar som det ska)
Barn och ungdomar (0 till 17 år)
Din läkare kan ordinera detta läkemedel för att behandla följande svampinfektioner:
- Mukosal candidiasis - infektion i munslemhinnan, infektion i halsen
- Infektioner orsakade av Candida och finns i blodomloppet, organ (t.ex. hjärta, lungor) eller urinvägar
- Kryptokockmeningit - en "svampinfektion i hjärnan
Diflucan kan ordineras till dig för:
- förhindra Candida -infektioner (om ditt immunsystem är svagt eller inte fungerar som det ska)
- förhindra återkommande av kryptokock meningit
Kontraindikationer När Diflucan inte ska användas
Ta inte Diflucan
om du är allergisk mot flukonazol, mot andra läkemedel som du har använt för att behandla svampinfektioner eller mot något annat innehållsämne i detta läkemedel. Dina symtom kan vara klåda, rodnad i huden eller andningssvårigheter
- om du tar astemizol, terfenadin (antihistaminläkemedel som används för att behandla allergier)
- om du tar cisaprid (används för att behandla magbesvär)
- om du tar pimozid (används för att behandla psykiska störningar)
- om du tar kinidin (används för att behandla hjärtarytmier)
- om du tar erytromycin (ett antibiotikum som används för att behandla bakteriella infektioner)
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Diflucan
Tala med din läkare eller apotekspersonal innan du tar Diflucan
- om du har lever- eller njurproblem
- om du har hjärtsjukdom, inklusive hjärtarytmi
- om du har onormala kalium-, kalcium- eller magnesiumnivåer i blodet
- om du har svåra hudreaktioner (klåda, rodnad i huden eller andningssvårigheter).
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan ändra effekten av Diflucan
Tala omedelbart för din läkare om du tar
astemizol, terfenadin (antihistamin som används för att behandla allergier) eller cisaprid (används för att behandla magbesvär) eller pimozid (används för att behandla psykiska störningar) eller kinidin (används för att behandla hjärtarytmier) eller erytromycin (antibiotika som används för att behandla bakteriella infektioner), eftersom de kan inte tas med Diflucan.
Det finns några läkemedel som kan interagera med Diflucan. Tala om för din läkare om du tar något av följande läkemedel:
- rifampicin eller rifabutin (antibiotika mot bakteriella infektioner)
- alfentanil, fentanyl (anestetika)
- amitriptylin, nortriptylin (antidepressiva)
- amfotericin B, vorikonazol (svampdödande medel)
- läkemedel som tunnar blodet för att förhindra blodproppar (warfarin eller liknande läkemedel)
- bensodiazepiner (midazolam, triazolam eller liknande läkemedel) som används för att sova eller för ångest
- karbamazepin, fenytoin (används för att behandla anfall)
- nifedipine, isradipine, amlodipine, felodipine och losartan (används för att behandla högt blodtryck - högt blodtryck)
- cyklosporin, everolimus, sirolimus eller takrolimus (används för att förhindra avstötning av transplantation)
- cyklofosfamid, vinca -alkaloider (vinkristin, vinblastin eller liknande läkemedel) som används för att behandla cancer
- halofantrin (används för att behandla malaria)
- statiner (atorvastatin, simvastatin, fluvastatin och liknande läkemedel) som används för att minska höga kolesterolnivåer
- metadon (används för att behandla smärta)
- celecoxib, flurbiprofen, naproxen, ibuprofen, lornoxicam, meloxicam, diklofenak (icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel-NSAID)
- orala preventivmedel
- prednison (steroid)
- zidovudin, även känd som AZT; saquinavir (används för HIV -patienter)
- läkemedel mot diabetes som klorpromamid, glibenklamid, glipizid eller tolbutamid
- teofyllin (används för att kontrollera astma)
- vitamin A (kosttillskott)
- ivakaftor (används för att behandla cystisk fibros)
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Diflucan med mat och dryck
Du kan ta medicinen med eller utan mat
Graviditet, amning och fertilitet
Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga din läkare eller apotekspersonal innan du tar detta läkemedel.
Du kan fortsätta amma efter att ha tagit en enda dos Diflucan upp till 200 mg.
Du ska inte amma om du tar upprepade doser Diflucan.
Köra och använda maskiner
Man bör komma ihåg att yrsel eller kramper kan uppstå när man kör bil eller använder maskiner.
Diflucan innehåller laktos (mjölksocker)
Detta läkemedel innehåller en liten mängd laktos (mjölksocker). Om din läkare har fått veta att du inte tål vissa sockerarter, kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Diflucan: Dosering
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
Svälj kapseln hel med ett glas vatten. Det är bäst att ta kapslarna vid samma tidpunkt varje dag.
De rekommenderade doserna av detta läkemedel som ska tas beroende på infektionen listas nedan:
Vuxna
Tonåringar mellan 12 och 17 år
Ta alltid den dos som din läkare ordinerat (eller dosen för vuxna eller för barn).
Barn upp till 11 år
Den maximala dosen för barn är 400 mg per dag.
Dosen baseras på barnets vikt i kilogram.
Användning för barn i åldern 0 till 4 veckor
Användning för barn i åldern 3 till 4 veckor:
Samma dos som beskrivs ovan men administreras en gång varannan dag. Maxdosen är 12 mg per kg kroppsvikt var 48: e timme.
Användning till spädbarn under 2 veckors ålder:
Samma dos som beskrivs ovan men ges en gång var tredje dag. Maxdosen är 12 mg per kg kroppsvikt var 72: e timme. Äldre Samma dos som för vuxna ska användas om du inte har njurproblem.
Patienter med njurproblem
Din läkare kan justera dosen utifrån din njurfunktion
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Diflucan
Att ta för många kapslar samtidigt kan orsaka problem. Kontakta din läkare omedelbart eller gå till närmaste sjukhus. Vid en oavsiktlig överdos kan symtomen innefatta hörsel, se, känna och tänka saker som inte är verkliga (hallucinationer och paranoid beteende). Symtomatisk behandling (med lämpliga stödåtgärder och eventuellt magsköljning) kan vara lämpligt.
Om du har glömt att ta Diflucan
Ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd dos. Om du glömmer att ta en dos, ta den så snart som möjligt. Om det är dags för din nästa dos, hoppa över den missade dosen.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Diflucan
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Vissa människor upplever allergiska reaktioner även om allvarliga allergiska reaktioner förekommer sällan. Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Kontakta din läkare omedelbart om du upplever något av följande symtom.
- plötslig väsande andningssvårigheter eller täthet i bröstet
- svullnad i ögonlocken, ansiktet eller läpparna
- klåda över hela kroppen, röd hud eller kliande röda fläckar
- hudutslag
- allvarliga hudreaktioner, till exempel utslag som orsakar blåsor (kan påverka mun och tunga).
Diflucan kan påverka levern. Symptom på leverproblem inkluderar:
- trötthet
- aptitlöshet
- Han retched
- gulning av hud och ögonvitor (gulsot)
Om du får något av dessa symtom, sluta ta Diflucan och tala omedelbart för din läkare
Andra biverkningar
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om någon av biverkningarna blir allvarlig eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel.
Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer) är:
- huvudvärk
- magbesvär, diarré, illamående, kräkningar
- ökning av leverfunktionsvärden i blodprov
- hudutslag.
Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer) är:
- minskning av röda blodkroppar som kan orsaka blekhet, svaghet eller andfåddhet
- minskad aptit
- sömnlöshet, sömnighet
- anfall, yrsel, yrsel, stickningar, stickningar eller domningar, smakförändring
- förstoppning, matsmältningssvårigheter, gasbildning, muntorrhet
- muskelsmärta
- leverskada och gulning av hud och ögon (gulsot)
- svullnad, blåsor (nässelfeber) klåda, ökad svettning
- trötthet, allmän sjukdomskänsla, feber.
Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 personer) är:
- lägre än normala nivåer av vita blodkroppar, som hjälper till att försvara sig mot infektion, och trombocyter, som gör det möjligt för blod att koagulera
- förändring i hudfärgning (röd eller lila) som kan orsakas av minskning av trombocyter, andra förändringar i blodkroppar
- förändringar i blodets kemiska sammansättning (höga kolesterolnivåer, fett)
- låga kaliumnivåer i blodet
- frossa
- förändrat elektrokardiogram (EKG), förändring i rytm och puls
- leversvikt
- allergiska reaktioner (ibland svåra), inklusive utslag med utbredd blåsbildning och skalning av huden, allvarliga hudreaktioner, svullnad av läppar och ansikte
- håravfall.
Rapportering av biverkningar
Om du får några biverkningar, tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet .agenziafarmaco.gov.it / it / ansvarig. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.
Giltighetstid och lagring
- Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
- Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på etiketten efter EXP. Utgångsdatumet avser den sista dagen i den månaden.
- Förvaras under 30 ° C.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte längre använder. Detta hjälper till att skydda miljön.
Förpackningens innehåll och annan information
Vad Diflucan innehåller
- Den aktiva ingrediensen är flukonazol
- Varje hård kapsel innehåller 50 mg, 100 mg, 150 mg eller 200 mg flukonazol.
- Hjälpämnen är:
Kapselinnehåll: laktosmonohydrat, majsstärkelse, kolloidal vattenfri kiseldioxid, magnesiumstearat och natriumlaurylsulfat.
Hur Diflucan ser ut och förpackningens innehåll
- Diflucan 50 mg hårda kapslar har en vit kropp och en turkost mössa. De har tryckt "Pfizer" och koden "FLU-50" i svart bläck.
- Diflucan 100 mg hårda kapslar har en vit kropp och en blå lock. De har tryckt "Pfizer" och koden "FLU-100" i svart bläck.
- Diflucan 150 mg hårda kapslar har en turkos kropp och en turkos lock. De har tryckt "Pfizer" och koden "FLU-150" i svart bläck.
- Diflucan 200 mg hårda kapslar har en vit kropp och en lila lock. De har tryckt, med svart bläck, orden "Pfizer" och koden "FLU-200"
- Diflucan 50 mg, 100 mg, 150 mg och 200 mg finns i förpackningar innehållande 1, 2, 3, 4, 6, 7, 10, 12, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 60, 100 eller 500 hårda kapslar.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
DIFLUCAN HARD CAPSULES
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje hård kapsel innehåller 50 mg flukonazol
Hjälpämnen: Varje hård kapsel innehåller också 49,70 mg laktosmonohydrat
Varje hård kapsel innehåller 100 mg flukonazol
Hjälpämnen: Varje hård kapsel innehåller också 99,41 mg laktosmonohydrat
Varje hård kapsel innehåller 150 mg flukonazol
Hjälpämnen: Varje hård kapsel innehåller också 149,12 mg laktosmonohydrat
Varje hård kapsel innehåller 200 mg flukonazol
Hjälpämnen: Varje hård kapsel innehåller också 198,82 mg laktosmonohydrat
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Hård kapsel.
Den 50 mg hårda gelatinkapseln har en vit kropp och en turkost mössa märkt med "Pfizer" och koden "FLU-50" i svart bläck. Kapselstorleken är n.4.
100 mg hård gelatinkapsel har en vit kropp och ett blått lock där "Pfizer" och koden "FLU-100" är präglade med svart bläck. Kapselstorleken är # 2.
150 mg hård gelatinkapsel har en turkos kropp och en turkos keps märkt med "Pfizer" och koden "FLU-150" i svart bläck. Kapselstorleken är # 1.
200 mg hård gelatinkapsel har en vit kropp och ett lila lock märkt med "Pfizer" och koden "FLU-200" med svart bläck. Kapselstorleken är n.0.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Diflucan är indicerat för följande svampinfektioner (se avsnitt 5.1).
Diflucan är indicerat för vuxna för behandling av:
• Kryptokockmeningit (se avsnitt 4.4).
• Koccidioidomykos (se avsnitt 4.4).
• Invasiv candidiasis.
• Mukosal candidiasis, inklusive orofaryngeal candidiasis, esofageal candidiasis, candiduri och kronisk mukokutan candidiasis.
• Kronisk atrofisk oral candidiasis (tandprotesstomatit), när tandhygien och lokal behandling är otillräckliga.
• Vaginal candidiasis, akut eller återkommande, när lokal behandling inte är lämplig.
• Balanit från Candidanär lokal terapi inte är lämplig.
• Dermatomykos, inklusive tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor och hudinfektioner från Candida, när systemisk terapi är indikerad.
• Tinea unguinium (onykomykos), när andra behandlingar inte anses lämpliga.
Diflucan är indicerat hos vuxna för profylax av:
• Återkommande av kryptokockmeningit hos patienter med hög risk för återfall.
• Återkommande av orofaryngeal eller esofageal candidiasis hos HIV -infekterade patienter med hög risk för återfall.
• För att minska förekomsten av återkommande vaginal candidiasis (4 eller fler episoder per år).
• Profylax av candidemi hos patienter med långvarig neutropeni (t.ex. patienter med maligna hematologiska sjukdomar som genomgår kemoterapi eller patienter som får hematopoetisk stamcellstransplantation (se avsnitt 5.1)).
Diflucan är indicerat för fullfödda nyfödda, spädbarn, spädbarn, barn och ungdomar från 0 till 17 år:
Diflucan används vid behandling av slemhinne -candidiasis (orofaryngeal och esofageal), invasiv candidiasis, kryptokock -meningit och vid profylax av candidiasis hos immunkompromitterade patienter. Diflucan kan användas som underhållsterapi för att förhindra återfall av kryptokockmeningit hos barn med hög risk för återfall (se avsnitt 4.4).
Terapi kan inledas innan odling eller andra laboratorietestresultat är kända, men när resultaten blir tillgängliga bör anti-infektiös behandling justeras i enlighet därmed.
Officiella riktlinjer för lämplig användning av svampdödande medel bör övervägas.
04.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Doseringen bör baseras på svampinfektionens art och svårighetsgrad.Behandling av infektioner som kräver flera doser bör fortsätta tills kliniska parametrar eller andra laboratorietester visar att den aktiva svampinfektionen har klarats. En otillräcklig behandlingsperiod kan leda till att den aktiva infektionen återkommer.
Vuxna
Särskilda populationer
Pensionärer
Dosen bör justeras baserat på njurfunktionen (se "Nedsatt njurfunktion').
Nedsatt njurfunktion
Inga justeringar krävs vid behandling av engångsdoser. När behandling med upprepad dosering av flukonazol används till patienter med njurinsufficiens (inklusive den pediatriska populationen) bör emellertid en startdos på mellan 50 mg och 400 mg administreras, baserat på den rekommenderade dagliga dosen för indikationen. Startdos, den dagliga dosen (beroende på indikation) bör ändras enligt följande schema:
Patienter i regelbunden dialys bör få 100% av den rekommenderade dosen efter varje dialyspass; på dagar utan dialys bör patienterna få en reducerad dos baserad på kreatininclearance.
Nedsatt leverfunktion
Begränsade data finns tillgängliga för patienter med nedsatt leverfunktion, därför bör flukonazol administreras med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Pediatrisk population
I den pediatriska populationen bör maximal dos på 400 mg / dag inte överskridas.
Som med liknande infektioner hos vuxna, är behandlingstiden baserad på det kliniska och mykologiska svaret. Diflucan ges som en enda daglig dos.
För pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion, se dosering under "Nedsatt njurfunktion". Farmakokinetiken för flukonazol har inte studerats i den pediatriska populationen med nedsatt njurfunktion (för "term nyfödda" som ofta visar huvudsakligen nedsatt njurfunktion se nedan).
Spädbarn, spädbarn och barn (28 dagar till 11 år):
Tonåringar (12 till 17 år)
Baserat på vikt och pubertetsutveckling måste läkaren utvärdera vilken dosering som är mest lämplig (vuxna eller barn). Kliniska data tyder på att barn har en högre clearance av flukonazol än hos vuxna. En dos på 100, 200 och 400 mg hos vuxna motsvarar en dos på 3, 6 och 12 mg / kg till barn för att uppnå jämförbar systemisk exponering.
Säkerhet och effekt för indikationen genital candidiasis hos den pediatriska populationen har inte fastställts. Säkerhetsdata som för närvarande finns tillgängliga för andra pediatriska indikationer beskrivs i avsnitt 4.8. I de fall behandling av genital candidiasis hos ungdomar (12 till 17 år) är absolut nödvändig, bör dosen vara densamma som för vuxna.
Terminbarn (0 till 27 dagar)
Utsöndring av flukonazol hos nyfödda sker långsamt.Det finns få farmakokinetiska data som stöder denna dosering hos nyfödda (se avsnitt 5.2).
Administreringssätt
Diflucan kan administreras antingen oralt eller via intravenös infusion, beroende på patientens kliniska status. När man byter från den intravenösa till den orala vägen, eller vice versa, är det inte nödvändigt att ändra den dagliga dosen.
Kapslarna måste sväljas hela och oavsett matintag.
04.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen, relaterade azolföreningar eller mot något hjälpämne (se avsnitt 6.1).
Samtidig administrering av terfenadin är kontraindicerat hos patienter som får Diflucan-behandling med flera doser ≥ 400 mg / dag baserat på resultaten från en interaktionsstudie med flera doser. Samtidig administrering av andra läkemedel som förlänger QT -intervallet och metaboliseras via cytokrom P450 (CYP) 3A4, såsom cisaprid, astemizol, pimozid, kinidin och erytromycin, är kontraindicerat hos patienter som får flukonazolbehandling (se avsnitt 4.4 och 4.5).
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Tinea capit
Flukonazol har studerats för behandling av tinea capitis hos barn. Det visade sig inte vara överlägset griseofulvin och den totala framgångsgraden var mindre än 20%. Diflucan ska därför inte användas till tinea capitis.
Kryptokocker
Bevis på flukonazol effektivitet vid behandling av kryptokocker på andra ställen (t.ex. kutan och lungkryptokock) är begränsad och därför är inga dosrekommendationer möjliga.
Djupa endemiska mykoser
Bevisen för flukonazols effekt vid behandling av djupa endemiska mykoser som parakoccidioidomykos, lymfokutan sporotrichos och histoplasmos är begränsade och därför är inga dosrekommendationer möjliga.
Njurar
Diflucan ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).
Lever- och gallvägar
Diflucan ska administreras med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).
Diflucan har associerats med sällsynta fall av allvarlig, ibland dödlig levertoxicitet, särskilt hos patienter med allvarlig underliggande sjukdom. I fall av hepatotoxicitet i samband med flukonazol var det inte möjligt att upprätta ett samband med den dagliga dosen som användes, behandlingstiden, kön eller ålder hos patienten.
Patienter som uppvisar avvikelser i leverfunktionen under behandling med flukonazol bör övervakas noggrant för eventuell allvarligare leverskada.
Patienterna bör informeras om symptom som tyder på allvarliga levereffekter (signifikant asteni, anorexi, ihållande illamående, kräkningar och gulsot). Behandling med flukonazol ska avbrytas omedelbart och patienten bör rådfråga läkare.
Kardiovaskulära systemet
Vissa azoler, inklusive flukonazol, har associerats med en förlängning av QT -intervallet på elektrokardiogrammet. Under efterföljande marknadsföringsfas har mycket sällsynta fall av QT-intervallförlängning och torsades de pointes inträffat hos patienter som tar Diflucan.Dessa fall inkluderade allvarligt sjuka patienter med flera förvirrande riskfaktorer, såsom strukturell hjärtsjukdom, abnormiteter. Elektrolyter och samtidiga läkemedel som kan ha bidragit till rytmavvikelser.
Diflucan ska administreras med försiktighet till patienter med dessa potentiella proarytmiska tillstånd. Samtidig administrering av andra läkemedel som förlänger QT -intervallet och metaboliseras via cytokrom P450 (CYP) 3A4 är kontraindicerat (se avsnitt 4.3 och 4.5).
Halofantrin
Halofantrin har visat sig förlänga QTc -intervallet vid den rekommenderade terapeutiska dosen och är ett substrat för CYP3A4. Samtidig användning av flukonazol och halofantrin rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5).
Dermatologiska reaktioner
Sällsynta episoder av exfoliativa hudreaktioner, såsom Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys, har inträffat med flukonazolbehandling. Patienter med AIDS är mer benägna att utveckla allvarliga hudreaktioner på många läkemedel. Om ett hudutslag kan tillskrivas flukonazol hos en patient som får flukonazol för ytliga svampinfektioner, ska behandlingen med detta läkemedel avbrytas.Om patienter med invasiva / systemiska svampinfektioner utvecklar hudutslag, bör de övervakas noggrant och behandlingen med flukonazol avbrytas om det uppstår bulula lesioner eller erythema multiforme.
Överkänslighet
I sällsynta fall har anafylaksi rapporterats (se avsnitt 4.3).
Cytokrom P450
Flukonazol hämmar kraftigt cytokrom CYP2C9 och hämmar måttligt cytokrom CYP3A4. Flukonazol hämmar också cytokrom CYP2C19. Patienter som behandlas med Diflucan och som samtidigt behandlas med läkemedel som har ett smalt terapeutiskt fönster och metaboliseras genom CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4, bör övervakas (se avsnitt 4.5).
Terfenadin
Samtidig administrering av flukonazol i doser under 400 mg / dag och terfenadin bör övervakas noggrant (se avsnitt 4.3 och 4.5).
Hjälpämnen
Kapslarna innehåller laktosmonohydrat. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Samtidig användning av följande läkemedel är kontraindicerad
Cisaprid
Det har rapporterats om hjärthändelser inklusive torsades de pointes hos patienter som samtidigt får flukonazol och cisaprid. En kontrollerad studie rapporterade att samtidig administrering av flukonazol 200 mg en gång dagligen och 20 mg cisaprid fyra gånger dagligen leder till signifikant ökade plasmanivåer av cisaprid och förlängning av QTc-intervallet. Samtidig administrering av cisaprid och flukonazol är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).
Terfenadin
Interaktionsstudier har utförts efter förekomsten av allvarliga arytmier efter förlängning av QTc -intervallet hos patienter som får andra azol -svampdödande medel och terfenadin.En studie som gjorts med en daglig dos på 200 mg flukonazol visade inte en förlängning av QTc -intervallet. En annan studie med dagliga doser av flukonazol på 400 mg och 800 mg visade att administrering av flukonazol i doser om 400 mg / dag eller högre signifikant ökade plasmanivåerna av terfenadin vid samtidig administrering. Samtidig användning av flukonazol i doser på 400 mg / dag eller högre och terfenadin är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Samtidig administrering av flukonazol i doser under 400 mg / dag och terfenadin bör övervakas noga.
Astemizol
Samtidig användning av flukonazol och astemizol kan minska clearance av astemizol. De resulterande ökningarna i plasmakoncentrationerna av astemizol kan leda till förlängning av QT -intervallet och förekomsten av sällsynta fall av torsades de pointes. Samtidig administrering av flukonazol och astemizol är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).
Pimozid
Även om det inte har studerats in vitro eller in vivo, samtidig administrering av flukonazol och pimozid kan resultera i hämning av metabolismen av pimozid.De resulterande ökningarna i plasmakoncentrationer kan leda till förlängning av QT -intervallet och förekomst av sällsynta fall av torsades de pointes. Samtidig administrering av flukonazol och pimozid är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).
Kinidin
Även om det inte har studerats in vitro eller in vivo, samtidig administrering av flukonazol och kinidin kan resultera i hämning av kinidins metabolism. Användning av kinidin har associerats med förlängning av QT -intervallet och förekomsten av sällsynta fall av torsades de pointes. Samtidig administrering av flukonazol och kinidin är kontraindicerat ( se avsnitt 4.3).
Erytromycin
Samtidig användning av flukonazol och erytromycin kan öka risken för kardiotoxicitet (förlängning av QT -intervallet, torsades de pointes) och därför av plötslig hjärtdöd. Samtidig administrering av flukonazol och erytromycin är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).
Samtidig användning av följande läkemedel rekommenderas inte
Halofantrin
Flukonazol kan öka halofantrinplasmakoncentrationerna på grund av den hämmande effekten på CYP3A4. Samtidig användning av flukonazol och halofantrin kan öka risken för kardiotoxicitet (förlängning av QT -intervallet, torsades de pointes) och därför av plötslig hjärtdöd. Användningen av dessa två läkemedel i kombination bör därför undvikas (se avsnitt 4.4).
Samtidig användning av följande läkemedel innebär försiktighetsåtgärder och dosjusteringar
Andra läkemedels effekter på flukonazol
Rifampicin
Samtidig administrering av flukonazol och rifampicin resulterade i en 25% minskning av AUC och en 20% minskning av halveringstiden för flukonazol. Därför bör en ökning av dosen flukonazol övervägas hos patienter som tar rifampicin samtidigt.
Interaktionsstudier har visat att inga kliniskt signifikanta förändringar i flukonazolabsorption sker vid samtidig administrering av flukonazol med mat, cimetidin, antacida eller efter total kroppsbestrålning för benmärgstransplantation.
Flukonazols effekter på andra läkemedel
Flukonazol är en potent hämmare av cytokrom P450 (CYP) isoenzym 2C9 och en måttlig hämmare av CYP3A4 -isoenzymet. Flukonazol är också en hämmare av CYP2C19 -isoenzymet. Förutom de observerade / dokumenterade interaktioner som anges nedan finns det risk för ökade plasmakoncentrationer av andra föreningar som metaboliseras av isoenzymer CYP2C9 och CYP3A4 administrerade i kombination med flukonazol. Därför bör stor försiktighet iakttas vid förskrivning av dessa kombinationer och noggrann övervakning av patienter. Den hämmande effekten av flukonazol på enzymet kvarstår 4-5 dagar efter avslutad behandling på grund av flukonazols långa halveringstid (se avsnitt 4.3).
Alfentanil
Vid samtidig behandling med intravenös flukonazol (400 mg) och intravenös alfentanil (20 mcg / kg) hos friska frivilliga, fördubblades AUC för alfentanil, möjligen på grund av hämning av CYP3A4. Dosjustering kan behövas. Alfentanil.
Amitriptylin, nortriptylin
Flukonazol ökar effekten av amitriptylin och nortriptylin. 5-nortriptylin och / eller S-amitriptylin kan mätas i början av samtidig behandling och efter en veckas behandling. Om det behövs bör doseringen av amitriptylin / nortriptylin justeras.
Amfotericin B
Samtidig administrering av flukonazol och amfotericin B till infekterade normala och immunsupprimerade möss visade följande resultat: en mild additiv antifungal effekt vid systemiska infektioner från C. albicans, ingen interaktion vid intrakraniella infektioner från Cryptococcus neoformans, och antagonism av de två läkemedlen vid systemiska infektioner från A. fumigatus. Den kliniska betydelsen av resultaten som erhållits i dessa studier är okänd.
Antikoagulantia
Efter marknadsföring, liksom med andra azol-svampmedel, har blödningsepisoder (kontusioner, epistaxis, gastrointestinal blödning, hematuri och melaena) rapporterats i samband med förlängning av protrombintid hos patienter som samtidigt får behandling med flukonazol och warfarin. Under samtidig behandling med flukonazol och warfarin, förlängdes protrombintiden till det dubbla, möjligen på grund av hämning av warfarinmetabolismen via CYP2C9. Hos patienter som får kumarinantikoagulantia samtidigt med flukonazol ska protrombintiden övervakas noggrant. Dosjustering av warfarin kan också krävas.
Bensodiazepiner (snabb effekt), t.ex. midazolam, triazolam
Efter samtidig administrering av oralt midazolam och flukonazol observerades markanta ökningar av midazolamkoncentrationer och psykomotoriska effekter. Samtidig intag av flukonazol 200 mg och midazolam 7,5 mg oralt ökade AUC och halveringstiden för midazolam med 3,7 respektive 2,2 gånger Fluconazol 200 mg / dag administrerat samtidigt med triazolam 0, 25 mg oralt ökade AUC respektive halva triazolams livslängd med 4,4 respektive 2,3 gånger. Under samtidig behandling med flukonazol observerades förstärkning och förlängning av effekterna av triazolam. När samtidig bensodiazepinbehandling krävs hos patienter som får flukonazol bör en minskning av bensodiazepindoseringen och lämplig patientövervakning vara anses vara.
Karbamazepin
Flukonazol hämmar metabolismen av karbamazepin och en 30% ökning av karbamazepinhalten i serum har observerats. Det finns en risk att en toxisk effekt av karbamazepin utvecklas. Doserjusteringar av karbamazepin kan krävas beroende på mätningar och / eller effekt av koncentrationer.
Kalciumkanalblockerare
Vissa kalciumkanalblockerare (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil och felodipin) metaboliseras av CYP3A4. Flukonazol kan öka den systemiska exponeringen för kalciumkanalblockerare. Frekvent övervakning av biverkningar rekommenderas.
Celecoxib
Vid samtidig behandling med flukonazol (200 mg / dag) och celecoxib (200 mg) ökade celecoxib Cmax och AUC med 68% respektive 134%. I kombination med flukonazol kan celecoxibdosen behöva halveras.
Cyklofosfamid
Samtidig behandling med cyklofosfamid och flukonazol resulterar i en ökning av serumbilirubin och serumkreatinin. De två läkemedlen kan användas i kombination, förutsatt att risken för ökade serumnivåer av bilirubin och kreatinin beaktas.
Fentanyl
Ett dödligt fall av fentanylförgiftning på grund av möjlig interaktion mellan fentanyl och flukonazol har rapporterats. Dessutom visade det sig att flukonazol försenade elimineringen av fentanyl avsevärt hos friska frivilliga. Förhöjda koncentrationer av fentanyl kan leda till andningsdepression. Patienter bör övervakas noga för den potentiella risken för andningsdepression. Dosjusteringar kan behövas. Fentanyl.
HMG-CoA-reduktashämmare
Risken för myopati och rabdomyolys ökar när flukonazol administreras samtidigt med CYP3A4-metaboliserade HMG-CoA-reduktashämmare, såsom atorvastatin och simvastatin, eller CYP2C9, såsom fluvastatin. Om samtidig administrering är nödvändig ska patienten övervakas eftersom symtom på myopati och rabdomyolys kan uppträda och kreatininkinas bör övervakas. Administrering av HMG-CoA-reduktashämmare ska avbrytas om en signifikant ökning av kreatininkinas upptäcks eller om myopati eller rabdiomyolys diagnostiseras eller misstänks.
Immunsuppressiva medel (t.ex. cyklosporin, everolimus, sirolimus och takrolimus)
Cyklosporin: Flukonazol ökar signifikant koncentrationen och AUC för cyklosporin En ökning med 1,8 i AUC för cyklosporin inträffade vid samtidig behandling av flukonazol 200 mg / dag och cyklosporin (2,7 mg / kg / dag). De två läkemedlen kan användas i kombination, vilket minskar dosen av cyklosporin baserat på koncentrationen av cyklosporin i sig.
Everolimus: även om inga studier finns tillgängliga in vivo eller in vitro, kan flukonazol öka serumkoncentrationerna av everolimus genom hämning av CYP3A4.
Sirolimus: Flukonazol ökar plasmakoncentrationerna av sirolimus, förmodligen hämmar metabolismen av sirolimus via CYP3A4 och P-glykoprotein. De två läkemedlen kan användas i kombination med en dosjustering av sirolimus, baserat på effekt / koncentrationsanalyser.
Takrolimus: Flukonazol kan öka serumkoncentrationerna av oralt administrerat takrolimus upp till fem gånger på grund av hämning av metabolismen av takrolimus via CYP3A4 i tarmen. Inga signifikanta farmakokinetiska förändringar hittades vid intravenös administrering av takrolimus. Förhöjningar i takrolimusnivåer har associerats med nefrotoxicitet. Dosen av oralt administrerad takrolimus bör minskas baserat på koncentrationerna av själva takrolimus.
Losartan
Flukonazol hämmar metabolismen av losartan till dess aktiva metabolit (E-31 74), som ligger till grund för mycket av angiotensin II-receptorantagonistaktiviteten som uppstår under behandling med losartan. Patienter bör kontinuerligt övervakas för blodtryck.
Metadon
Flukonazol kan förstärka serumkoncentrationerna av metadon. Dosjustering av metadon kan behövas.
Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)
Cmax och AUC för flurbiprofen ökade med 23% respektive 81% vid administrering i kombination med flukonazol, jämfört med administrering av enbart flurbiprofen. På samma sätt ökade Cmax och "AUC för den farmakologiskt aktiva isomeren [S - (+) - ibuprofen] med 15% respektive 82% när flukonazol administrerades i kombination med racemisk ibuprofen (400 mg) jämfört med administrering av racemisk ibuprofen ensam.
Även om inga specifika studier har utförts kan flukonazol öka den systemiska exponeringen för andra NSAID som metaboliseras av CYP2C9 (t.ex. naproxen, lornoxicam, meloxicam, diklofenak). Frekvent övervakning av biverkningar och NSAID-relaterad toxicitet rekommenderas. Dosjustering av NSAID kan rekommenderas nödvändig.
Fenytoin
Flukonazol hämmar levermetabolismen av fenytoin. Upprepad samtidig administrering av flukonazol 200 mg och fenytoin 250 mg intravenöst orsakade en 75% ökning av fenytoin AUC24 och 128% Cmin. Vid samtidig administrering bör serumkoncentrationer av fenytoin övervakas för att undvika toxicitet av fenytoin.
Prednison
Det fanns en fallrapport av en levertransplanterad patient på prednison som utvecklade akut adrenokortisk insufficiens efter avbrott av tre månaders flukonazolbehandling. Avbrott av flukonazol resulterade förmodligen i en förbättring av CYP3A4 -aktiviteten, vilket ledde till en ökning av metabolismen av prednison. Patienter på långtidsbehandling med flukonazol och prednison bör noggrant övervakas för eventuell förekomst av adrenokortikal insufficiens efter utsättande av flukonazol.
Rifabutin
Flukonazol ökar serumkoncentrationerna av rifabutin, vilket resulterar i en ökning av AUC för rifabutin med upp till 80%. Fall av uveit har rapporterats hos patienter som samtidigt behandlas med flukonazol och rifabutin. Därför måste symtom på rifabutintoxicitet beaktas vid kombinationsbehandling.
Saquinavir
Flukonazol ökar saquinavir AUC och Cmax med cirka 50% respektive 55% på grund av hämning av den metaboliska metabolismen av saquinavir med CYP3A4 och hämning av P-glykoprotein Interaktionen med saquinavir / ritonavir har inte studerats och kan vara mer uttalad. Dosjusteringar av saquinavir kan behövas.
Sulfonylurea
Flukonazol administrerat till friska frivilliga resulterade i förlängning av serumhalveringstiden för samtidigt administrerade oralt administrerade suphonylureas (klorpropamid, glibenklamid, glipizid och tolbutamid) Under samtidig administrering, frekvent övervakning av blodglukosnivåer och adekvat sänkning av sulfonylurea-dosen.
Teofyllin
I en placebokontrollerad interaktionsstudie resulterade administrering av flukonazol 200 mg i 14 dagar i en minskning av genomsnittlig plasmaclearance för teofyllin med 18%. Patienter som behandlas med hög dos teofyllin eller som har ökad risk för teofyllininducerade toxicitetsepisoder bör övervakas noga med avseende på tecken på teofyllintoxicitet vid samtidig behandling med flukonazol, och behandlingen bör justeras därefter om sådana tecken uppträder.
Vinca alkaloider
Även om inga specifika studier har genomförts kan flukonazol öka plasmanivåerna av vinca -alkaloider (t.ex. vincristin och vinblastin), vilket resulterar i neurotoxicitet, vilket är möjligt på grund av den hämmande effekten på CYP3A4.
Vitamin A
I ett rapporterat fall hos en patient som fick samtidig behandling med all-trans-retinsyra (en syraform av vitamin A) och flukonazol, utvecklades centrala nervsystemet oönskade effekter i form av pseudotumor cerebri, som försvann efter avslutad behandling med flukonazol.De två läkemedlen kan användas i kombination, men förekomsten av centrala nervsystemrelaterade oönskade effekter bör beaktas.
Voriconazol (CYP2C9 och CYP3A4 -hämmare)
Samtidig administrering av oralt vorikonazol (400 mg Q12h i 1 dag, sedan 200 mg Q12h i 2,5 dagar) och oral flukonazol (400 mg dag 1, sedan 200 mg Q24h i 4 dagar) till 8 friska manliga försökspersoner resulterade i en ökning av vorikonazol Cmax och AUC för ett medelvärde på 57% (90% CI: 20%, 107%) respektive 79% (90% CI: 40%, 128%). Det har inte definierats vilka dosreduktioner och / eller frekvensen av vorikonazol och flukonazol kan eliminera denna effekt Om vorikonazol används sekventiellt efter flukonazol rekommenderas övervakning av vorikonazolrelaterade biverkningar.
Zidovudine
Flukonazol ökar Cmax och AUC för zidovudin med 84% respektive 74% på grund av en cirka 45% minskning av oralt zidovudinclearance. På samma sätt förlängdes halveringstiden för zidovudin med cirka 128% efter samtidig administrering med flukonazol. Patienter som får denna samtidig behandling bör övervakas för eventuell förekomst av zidovudinrelaterade biverkningar. Risk för minskning av zidovudindoser.
Azitromycin
En öppen, randomiserad, trearmad crossover-studie på 18 friska frivilliga bestämde effekterna av en enkel oral dos på 1200 mg azitromycin på farmakokinetiken av en enkel oral dos på 800 mg flukonazol samt flukonazols effekter på farmakokinetiken Det fanns ingen signifikant farmakokinetisk interaktion mellan flukonazol och azitromycin.
Orala preventivmedel
Två farmakokinetiska studier genomfördes med kombinerad oral preventivbehandling administrerad i kombination med flera doser av flukonazol. Det fanns inga relevanta effekter på nivåerna av de två hormonerna hos patienter som fick flukonazol 50 mg, medan AUC för etinylestradiol och levonorgestrel i gruppen som tog flukonazol 200 mg / dag visade en ökning med 40% respektive 24%. Därför visade användningen av flera doser flukonazol vid dessa doser förändrar inte effekten av en kombinerad oral preventivbehandling.
04.6 Graviditet och amning
Graviditet
Data från flera hundra gravida kvinnor som behandlats med standarddoser av flukonazol (första trimestern, visade inga fostrets biverkningar. Hos spädbarn vars mödrar fick hög dos flukonazolbehandling (400-800 mg / dör) för coccidioidomycosis under en period av ≥ 3 månader , flera medfödda anomalier (inklusive brachycephaly, aurikulär dysplasi, jätte främre fontanel, lårböjning och radiohumeral synostos) har rapporterats. Förhållandet mellan användning av flukonazol och dessa händelser är inte klart.
Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).
Flukonazol i standarddoser och under korta behandlingsperioder ska inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt.
Flukonazol i höga doser och / eller under längre behandlingsperioder ska endast användas under graviditet för livshotande infektioner.
Matdags
Flukonazol passerar över i bröstmjölk och når koncentrationer under plasmanivåerna. Amning kan fortsätta efter administrering av en standarddos av flukonazol 200 mg eller mindre. Amning rekommenderas inte efter upprepad användning eller efter höga doser av flukonazol.
Fertilitet
Flukonazol hade ingen effekt på fertiliteten hos han- eller honråttor (se avsnitt 5.3).
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier har gjorts om Diflucans effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter bör informeras om att yrsel eller kramper ibland kan uppstå (se avsnitt 4.8) under behandling med Diflucan, och att de inte ska köra bil eller använda maskiner om något av dessa symtom uppstår.
04.8 Biverkningar
De vanligaste rapporterade biverkningarna (> 1/10) är huvudvärk, buksmärtor, diarré, illamående, kräkningar, förhöjt alaninaminostransferas, ökad aspartataminotransferas, förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet och utslag.
Följande biverkningar har observerats och rapporterats under behandling med flukonazol, med följande frekvenser: mycket vanliga (≥1 / 10); vanliga (≥1 / 100,
Pediatrisk population
Typ och förekomst av biverkningar och laboratorieförändringar som observerats i pediatriska kliniska prövningar, med undantag för indikationen för genital candidiasis, är jämförbara med de som observerats hos vuxna.
04.9 Överdosering
Det har rapporterats om överdosering med Diflucan och samtidig hallucinationer och paranoid beteende har rapporterats.
Vid oavsiktlig överdosering kan symptomatisk behandling behövas (med "adekvat stödjande behandling och eventuellt magsköljning).
Flukonazol utsöndras mestadels i urinen; tvingad diures ökar sannolikt eliminationshastigheten. En 3-timmars hemodialyspass minskar plasmanivåerna med cirka 50%.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
ATC -klassificering
Farmakoterapeutisk grupp: Svampdödande medel för systemiskt bruk, triazolderivat, ATC -kod: J02AC01.
Handlingsmekanism
Flukonazol är ett triazol -svampdödande medel. Dess huvudsakliga verkningsmekanism är hämning av svampcytokrom P-450-medierad 14 alfa-lanosteroldemetylering, ett viktigt steg i biosyntesen av svampergosterol.
Ackumuleringen av 14 alfa-metylsteroler är relaterad till den därpå följande förlusten av ergosterol i svampcellmembranet och kan vara grunden för den antifungala aktiviteten hos flukonazol.
Det var uppenbart att flukonazol är mer selektivt för svampcytokrom P-450-enzymer än för olika däggdjurscytokrom P-450-enzymsystem.
Det har visat sig att flukonazol 50 mg / dag administrerat i upp till 28 dagar inte förändrar plasmakoncentrationen av testosteron hos män, inte heller koncentrationen av steroider hos kvinnor i fertil ålder. Flukonazol administrerat i doser på 200 till 400 mg per dag gjorde orsakar ingen kliniskt signifikant effekt på endogena steroidnivåer eller svar på ACTH -stimulering hos friska manliga frivilliga Interaktionsstudier med antipyrin visar att en eller flera doser av flukonazol 50 mg inte förändrar dess metabolism.
Känslighet in vitro
In vitro, flukonazol uppvisar svampdödande aktivitet mot de flesta arter av Candida kliniskt vanligast (inklusive C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). där C. glabrata visar ett brett spektrum av känslighet medan C. krusei det är resistent mot flukonazol.
Flukonazol uppvisar också aktivitet in vitro till Cryptococcus neoformans Och Cryptococcus gattoi och även mot endemiska jästsvampar Blastomyces dermatidit, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum Och Paracoccidioides brasiliensis.
Farmakokinetisk / farmakodynamisk relation (PK / PD)
I djurstudier finns det ett samband mellan de lägsta hämmande koncentrationsvärdena (MIC) och effekten mot experimentella mykoser på grund av arten Candida. I kliniska studier finns det ett nästan 1: 1 linjärt samband mellan AUC och flukonazoldos. Det finns också ett direkt, om än ofullkomligt, samband mellan AUC eller dos och ett effektivt kliniskt svar på behandling av oral candidiasis och, i mindre utsträckning, candidemi. På samma sätt är läkning mindre sannolikt för infektioner orsakade av stammar med högre flukonazol -MIC.
Motståndsmekanism (er)
De Candida spp har utvecklat några resistensmekanismer mot azol -svampmedel. Svampstammar som har utvecklat en eller flera av dessa resistensmekanismer är kända för att uppvisa förhöjda MIC till flukonazol, vilket har en negativ inverkan på effekten. in vivo och på klinisk nivå.
Det har rapporterats om superinfektioner med arten från Candida Förutom C. albicans, som ofta är okänsliga för flukonazol (t.ex. Candida krusei). I dessa fall kan alternativ svampdödande behandling behövas.
Brytpunkter (EUCAST)
Baserat på analys av PK / PD -data, känslighet in vitro och kliniskt svar fastställde EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) brytpunkterna för flukonazol för arten Candida(EUCAST Fluconazole rationell dokumentversion 2).
Dessa har delats in i icke-artrelaterade brytpunkter, som huvudsakligen bestämdes på grundval av PK / PD-data och är oberoende av MIC-fördelningar av enskilda arter och artrelaterade brytpunkter för de arter som oftast associeras med infektioner hos "mannen" Brytpunkterna visas i tabellen nedan:
S = Känslig, R = Resistent
A = Icke-artrelaterade brytpunkter bestämdes huvudsakligen på grundval av PK / PD-data och är oberoende av MIC-fördelningar av enskilda arter. De används endast för organismer som inte har specifika brytpunkter.
-- = Känslighetstest rekommenderas inte eftersom läkemedelsbehandling inte är den mest lämpliga för denna art.
IE = Det finns otillräckliga bevis för att läkemedelsbehandling är lämplig för denna art.
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
De farmakokinetiska egenskaperna hos flukonazol är lika med både intravenös och oral administrering.
Absorption
När det administreras oralt absorberas flukonazol väl, med plasmanivåer (och systemisk biotillgänglighet) som överstiger 90% av nivåerna efter intravenös administrering. Oral absorption förändras inte av samtidig intag av mat, topparna för plasmakoncentration vid fasta uppnås efter en period mellan 30 och 90 minuter från intaget. Plasmakoncentrationer är proportionella mot de administrerade doserna.
90% av nivån på stabilt läge den uppnås efter 4 eller 5 dagars upprepad dosering en gång dagligen. Administrering av en laddningsdos (på dag 1) lika med dubbelt den normala dagliga dosen gör att plasmanivåerna kan nå nästan 90% av nivåerna stabilt läge redan på andra dagen.
Distribution
Den skenbara distributionsvolymen är jämförbar med den totala mängden kroppsvatten. Plasmaproteinbindningen är låg (11-12%).
Flukonazol har god penetration i alla studerade organiska vätskor. Nivåerna av flukonazol i saliv och sputum liknar plasmanivåer.För patienter med svampmeningit är CSF -flukonazolnivåer cirka 80% av motsvarande plasmanivåer.
Förhöjda hudkoncentrationer av flukonazol, över serumkoncentrationer, uppnås i stratum corneum, vid epidermis och dermis och svettkörtlar. Flukonazol ackumuleras i stratum corneum. Efter användning av en dos på 50 mg / dag i 12 dagar a flukonazolkoncentration på 73 mcg / g detekterades och 7 dagar efter avslutad behandling var läkemedelsnivån fortfarande lika med 5,8 mcg / g. Efter administrering av en veckodos från 150 mg koncentration av flukonazol i stratum corneum den 7: e dagen terapin var 23,4 mcg / g och 7 dagar efter administrering av den andra dosen var nivåerna fortfarande lika med 7,1 mcg / g.
Efter 4 månaders 150 mg flukonazol en gång i veckan var flukonazolkoncentrationen 4,05 mcg / g hos friska naglar och 1,8 mcg / g i sjuka naglar. Dessutom var flukonazol fortfarande tillgängligt i nagelprover 6 månader efter avslutad behandling.
Biotransformation
Flukonazol metaboliseras endast i mindre omfattning. Av en radioaktiv dos utsöndras endast 11% i modifierad form i urinen Fluconazol är en selektiv hämmare av CYP2C9 och CYP3A4 isoenziner (se avsnitt 4.5). Fluconazol är också en hämmare av CYP2C19 isoenzym.
Exkretion
Plasmaelimineringshalveringstiden för flukonazol är cirka 30 timmar. Den primära elimineringsvägen är renal: cirka 80% av den administrerade dosen återfinns oförändrad i urinen. Klarningen av flukonazol är proportionell mot den för kreatinin. Det finns inga tecken på cirkulation av metaboliter.
Den långa plasmaelimineringshalveringstiden utgör grunden för endosbehandling för vaginal candidiasis, en gång dagligen och en gång i veckan för andra indikationer.
Farmakokinetik vid nedsatt njurfunktion
Hos patienter med svår njurinsufficiens (GFR
Det är därför nödvändigt att minska dosen. Flukonazol avlägsnas genom hemodialys och i mindre utsträckning genom peritonealdialys Efter tre timmars hemodialysbehandling rensas cirka 50% av flukonazol ut ur blodet.
Farmakokinetik hos barn
Farmakokinetiska data utvärderades hos 113 barn från 5 studier: 2 enkeldosstudier, 2 flerdosstudier och en för tidig nyfödd studie. Data från den första studien kunde inte tolkas på grund av förändringar i formuleringarna under studien. Ytterligare data kommer från en medkännande studie.
Efter administrering av flukonazol i doser av 2-8 mg / kg till barn i åldern 9 månader till 15 år observerades en AUC på cirka 38 mcg • h / ml för doser på 1 mg / kg. Den genomsnittliga plasmaelimineringshalveringstiden för flukonazol varierade från 15 till 18 timmar och distributionsvolymen efter administrering av flera doser var cirka 880 ml / kg. En högre plasmaelimineringshalveringstid observerades efter enkel administrering., Cirka 24 timmar. är jämförbar med plasmaelimineringshalveringstiden för flukonazol efter en enda administrering av 3 mg / kg intravenöst till barn i åldern 11 dagar till 11 månader. Distributionsvolymen i denna åldersgrupp var cirka 950 ml / kg.
Erfarenheten av flukonazol hos nyfödda är begränsad till farmakokinetiska studier på prematura barn. För 12 prematura barn med en graviditetsålder på cirka 28 veckor var medelåldern vid första dosen 24 timmar (intervall 9-36 timmar) och den genomsnittliga födelsevikten var 0,9 kg (intervall 0,75-1,10 kg). Sju patienter slutförde protokollet; högst fem intravenösa doser av 6 mg / kg flukonazol administrerades var 72: e timme. Den första dagen var den genomsnittliga halveringstiden 74 timmar (intervall 44-185) och minskade sedan, på den sjunde dagen, till ett medelvärde på 53 timmar (intervall 30-131), tills den nådde den trettonde dagen , ett värde på 47 timmar (intervall 27-68). Den första dagen var ytan under kurvan (mcg.h / ml) 271 (intervallet 173-385), för att sedan öka, på den sjunde dagen, upp till ett värdemedelvärde på 490 (intervallet 292-734) och minska istället, på trettonde dagen, till medelvärdet 360 (intervallet 167-566). Den första dagen var distributionsvolymen (ml / kg) 1183 (intervallet 1070-1470), ökade sedan med tiden för att nå ett medelvärde på 1184 (intervallet 510-2130) den sjunde dagen och 1328 ( intervallet 1040-1680) den trettonde dagen.
Farmakokinetik hos äldre
En farmakokinetisk studie genomfördes på 22 patienter, 65 år och äldre, som fick en oral dos på 50 mg flukonazol. Tio av dessa patienter fick diuretika samtidigt. Cmax på 1,54 mcg / ml registrerades 1,3 timmar efter dosering.Den genomsnittliga AUC var 76,4 ± 20,3 mcg • h / ml och den genomsnittliga halveringstiden var 46,2 timmar. Dessa farmakokinetiska parametervärden är högre än de liknande värdena som rapporterats för friska unga manliga frivilliga. Samtidig administrering av diuretika förändrade inte AUC eller Cmax signifikant.Vidare, kreatininclearance (74 ml / min), andelen läkemedel som hittades oförändrad i urinen (0-24 timmar, 22%) och uppskattningar av renal clearance av flukonazol (0,124 ml / min) min / kg) för äldre var i allmänhet lägre än för yngre volontärer.
Därför verkar det förändrade beteendet hos flukonazol i organismen hos äldre patienter vara relaterat till den nedsatta njurfunktionen som är karakteristisk för denna patientgrupp.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Effekter i prekliniska studier observerades endast vid exponeringar som anses ligga långt över de maximala exponeringsnivåerna hos människor, vilket indikerar liten relevans för klinisk användning.
Carcinogenes
Flukonazol visade ingen cancerframkallande potential hos möss och råttor som behandlats oralt i 24 månader i doser om 2,5, 5 eller 10 mg / kg / dag (cirka 2-7 gånger den rekommenderade humana dosen). Hos hanråttor behandlade med 5 och 10 mg / kg / dag hittades en ökad förekomst av hepatocellulära adenom.
Nedsatt fertilitet
Flukonazol påverkade inte fertiliteten hos han- eller honråttor som behandlades oralt med dagliga doser på 5, 10 eller 20 mg / kg eller parenterala doser på 5, 25 eller 75 mg / kg.
Det fanns inga effekter på fostret vid doser av 5 eller 10 mg / kg; vid doser som är lika med eller större än 25 och 50 mg / kg, observerades ökningar av fostrets anatomiska varianter (överlägsna revben, utvidgning av njurbäckenet) och förseningar i benbildning. Vid doser från 80 mg / kg till 320 mg / kg c "var en ökning av embryoletalitet hos råttor, och fosteravvikelser inkluderade vågiga revben, gomspalt och kraniofacial ossifikationsavvikelser."
Kalvningens början var något försenat med orala doser på 20 mg / kg och dystocia och förlängning av förlossningen observerades hos vissa gravida råttor med 20 mg / kg och 40 mg / kg intravenöst. Detta följdes av en liten ökning av antalet dödfödslar och en minskning av neonatal överlevnad vid dessa doser. Effekterna på förlossning hos råttor överensstämmer med den artsspecifika östrogenreducerande egenskapen som orsakas av höga doser av flukonazol. Ingen sådan hormonell störning inträffade hos kvinnor som fick flukonazolbehandling (se avsnitt 5.1).
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Kapselinnehåll:
Laktosmonohydrat
Majsstärkelse
Vattenfri kolloidal kiseldioxid
Magnesiumstearat
Natriumlaurylsulfat
Innehåll i kapslar:
50 mg kapslar
Gelé
Titandioxid (E171)
Patentblå V (E131)
100 mg kapslar
Gelé
Titandioxid (E171)
Erytrosin (E127)
Patentblå V (E131)
150 mg kapslar
Gelé
Titandioxid (E171)
Patentblå V (E131)
200 mg kapslar
Gelé
Titandioxid (E171)
Erytrosin (E127))
Indigo karmin (E132)
Bläck:
Lack, svart järnoxid, N-butylalkohol, uttorkad alkohol, renat vatten, propylenglykol, industriell denaturerad alkohol, isopropylalkohol, stark ammoniaklösning, kaliumhydroxid.
06.2 Oförenlighet
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid
5 år.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 30 ° C.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
50 mg och 150 mg kapslar: klar PVC -blister eller vit ogenomskinlig PVC / PVDC -blister och aluminiumfolie.
100 mg och 200 mg kapslar: klar PVC -blister eller ogenomskinlig vit PVC- och aluminiumfolieblister.
Varje blister innehåller 1, 2, 3, 4, 6, 7, 10, 12, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 60, 100 eller 500 hårda kapslar.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Pfizer Italia S.r.l.
Via Isonzo, 71 - 04100 Latina
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
DIFLUCAN 50 mg hårda kapslar - AIC n. 027267018
DIFLUCAN 100 mg hårda kapslar - AIC n. 027267044
DIFLUCAN 150 mg hårda kapslar - AIC n. 027267020
DIFLUCAN 200 mg hårda kapslar - AIC n. 027267095
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
DIFLUCAN 50 mg hårda kapslar: 2 maj 1989/31 maj 2010
DIFLUCAN 100 mg hårda kapslar: 28 maj 1992 /31 maj 2010
DIFLUCAN 150 mg hårda kapslar: 2 maj 1989/31 maj 2010
DIFLUCAN 200 mg hårda kapslar: 29 juli 1999/31 maj 2010
10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN
2 september 2011