Aktiva ingredienser: Anidulafungin
ECALTA 100 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning
Indikationer Varför används Ecalta? Vad är det för?
ECALTA innehåller den aktiva substansen anidulafungin och används hos vuxna för att behandla en typ av svampinfektion i blodet eller andra inre organ som kallas invasiv candidiasis. Infektionen orsakas av celler av en typ av svamp (jäst) som kallas Candida.
ECALTA tillhör en grupp läkemedel som kallas echinocandins. Dessa läkemedel används för att behandla svåra svampinfektioner.
ECALTA förhindrar normal utveckling av svampcellväggar. I närvaro av ECALTA har svampceller ofullständiga eller defekta cellväggar och detta gör dem sköra eller oförmögna att växa.
Kontraindikationer När Ecalta inte ska användas
Använd inte ECALTA:
- om du är allergisk mot anidulafungin, andra echinocandiner (t.ex. CANCIDAS) eller något annat innehållsämne i detta läkemedel.
Försiktighetsåtgärder för användning Vad du behöver veta innan du tar Ecalta
Tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du använder ECALTA. Din läkare kan besluta att övervaka
- leverfunktion mer noggrant om du utvecklar leverproblem under behandlingen.
- om du får bedövningsmedel under behandling med ECALTA.
Barn
ECALTA ska inte ges till patienter under 18 år.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan ändra effekten av Ecalta
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.
Börja inte ta andra läkemedel eller sluta använda dem utan din läkares eller apotekspersonalens godkännande.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Effekten av ECALTA hos gravida kvinnor är inte känd. Därför rekommenderas inte användning av ECALTA under graviditet. Kvinnor i fertil ålder måste använda en lämplig preventivmetod. Kontakta din läkare omedelbart om du blir gravid medan du behandlas med ECALTA.
Effekten av ECALTA hos ammande kvinnor är inte känd Fråga din läkare eller apotekspersonal om råd innan du använder.
ECALTA under amning Fråga din läkare eller apotekspersonal om råd innan du tar något läkemedel.
ECALTA innehåller fruktos
Detta läkemedel innehåller fruktos (en typ av socker). Om din läkare har fått veta att du inte tål vissa sockerarter, kontakta din läkare innan du använder detta läkemedel.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Ecalta: Dosering
ECALTA kommer alltid att beredas och administreras av en läkare eller sjukvårdspersonal (du hittar mer information om beredningsmetoden för detta läkemedel i slutet av bipacksedeln i avsnittet för läkare och vårdpersonal).
Behandlingen börjar med 200 mg den första dagen (laddningsdos). Detta kommer att följas av en daglig dos på 100 mg (underhållsdos).
ECALTA ges en gång om dagen genom långsam (dropp) infusion i en ven. Detta kommer att ta minst 1,5 timmar för underhållsdosen och 3 timmar för laddningsdosen.
Din läkare kommer att bestämma behandlingens längd och mängden ECALTA du kommer att få varje dag och kommer att kontrollera ditt svar på behandlingen och ditt tillstånd.
I allmänhet bör behandlingen fortsätta i minst 14 dagar från den sista dagen då Candida upptäcktes i blodet.
Om du har glömt att använda ECALTA
Eftersom detta läkemedel kommer att ges till dig under noggrann medicinsk övervakning är det osannolikt att en dos kommer att missas. Tala dock om för din läkare eller apotekspersonal om du tror att en dos har missats.
Du ska inte ges en dubbel dos av din läkare.
Om du slutar att ta ECALTA
Om din läkare slutar ta ECALTA ska det inte ha någon effekt.
Din läkare kan ordinera ett annat läkemedel efter behandling med ECALTA för att fortsätta behandlingen av svampinfektionen eller för att förhindra att den återkommer.
Om de ursprungliga symptomen på infektionen återkommer, tala omedelbart med din läkare eller annan vårdpersonal.
Om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel, fråga din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.
Rekonstitution
Varje injektionsflaska måste rekonstitueras under aseptiska förhållanden med 30 ml vatten för injektionsvätskor för att få en koncentration på 3,33 mg / ml. Beredningstiden kan vara upp till 5 minuter. Efter en senare spädning måste lösningen kasseras om det finns partiklar eller missfärgning.
Den beredda lösningen kan förvaras upp till 25 ° C i upp till 24 timmar före nästa utspädning.
Spädning och infusion
Innehållet i den beredda injektionsflaskan måste överföras under aseptiska förhållanden till en intravenös påse (eller flaska) innehållande natriumklorid för infusion 9 mg / ml (0,9%) eller glukos för infusion 50 mg / ml (5%) för att få en koncentration av anidulafungin lika med 0,77 mg / ml. Tabellen nedan visar de volymer som behövs för varje dos.
Spädningskrav för administration av ECALTA
A: Natriumklorid för infusion 9 mg / ml (0,9%) eller glukos för infusion 50 mg / ml (5%)
B: Koncentrationen av infusionslösningen är 0,77 mg / ml Infusionshastigheten bör inte överstiga 1,1 mg / min (motsvarande 1,4 ml / min vid beredning och utspädning enligt instruktionerna).
När lösningen och behållaren tillåter, bör parenterala läkemedel inspekteras visuellt före administrering av partiklar eller missfärgning. Om det finns partiklar eller missfärgning måste lösningen kasseras.
Endast för engångsbruk. Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Ecalta
Om du är orolig för att du kan ha fått mer ECALTA än du borde, tala omedelbart för din läkare eller annan vårdpersonal.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Ecalta
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem. Några av dessa biverkningar kommer att observeras av din läkare när han övervakar ditt svar och tillstånd.
Livshotande allergiska reaktioner, inklusive andningssvårigheter med väsande andning eller försämring av redan existerande utslag, har rapporterats sällan under administrering av ECALTA.
Allvarliga biverkningar - kontakta din läkare eller annan vårdpersonal omedelbart om du upplever något av följande:
- Kramper (passar)
- Rodnad
- Hudutslag, klåda
- Värmevallningar
- Urtikaria
- Plötslig sammandragning av luftvägsmusklerna som kan orsaka väsande andning eller hosta
- Andningssvårigheter
Andra biverkningar
Mycket vanliga biverkningar (kan drabba fler än 1 av 10 personer) är:
- Låga kaliumnivåer i blodet (hypokalemi)
- Diarre
- Illamående
Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer) är:
- Kramper (passar)
- Huvudvärk
- Han retched
- Förändringar i leverfunktionstester
- Hudutslag, klåda
- Förändringar i njurfunktionstester
- Förändring av gallflödet från gallblåsan till tarmen (kolestas)
- Höga blodsockernivåer
- Högt blodtryck
- Lågt blodtryck
- Plötslig sammandragning av luftvägsmusklerna som kan orsaka väsande andning eller hosta
- Andningssvårigheter
Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer) är:
- Koagulationsstörningar
- Rodnad
- Värmevallningar
- Magont
- Urtikaria
- Smärta vid injektionsstället
Biverkningar av okänd frekvens (frekvensen kan inte uppskattas utifrån tillgängliga data) är:
- Allergiska reaktioner som är livshotande
Rapportering av biverkningar
Om du får biverkningar, tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet V. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till. för att ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn. Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatumet som står på etiketten Utgångsdatumet avser den sista dagen i den månaden.
Förvaras i kylskåp (2 ° C - 8 ° C).
Den beredda lösningen kan förvaras upp till 25 ° C i upp till 24 timmar. Infusionslösningen kan förvaras vid 25 ° C (rumstemperatur) i upp till 48 timmar eller förvaras fryst i minst 72 timmar och ska ges vid 25 ° C (rumstemperatur) inom 48 timmar.
Kasta inte mediciner i avloppsvatten eller hushållsavfall.
Annan information
Vad ECALTA innehåller
Den aktiva ingrediensen är anidulafungin. Varje injektionsflaska med pulver innehåller 100 mg anidulafungin
Övriga innehållsämnen är: fruktos, mannitol, polysorbat 80, vinsyra, natriumhydroxid (för pH -justering), saltsyra (för pH -justering).
Hur ECALTA ser ut och förpackningens innehåll
ECALTA finns som förpackning innehållande 1 injektionsflaska med 100 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.
Pulvret är vitt till benvitt.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
ECALTA 100 MG PULVER FÖR KONcentrat FÖR INFUSIONSLÖSNING
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje injektionsflaska innehåller 100 mg anidulafungin.
Den beredda lösningen innehåller 3,33 mg / ml anidulafungin och den utspädda lösningen innehåller 0,77 mg / ml anidulafungin.
Hjälpämne med kända effekter: fruktos 102,5 mg per injektionsflaska.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Pulver för koncentrat till infusionsvätska, lösning.
Vitt till benvitt fast lyofilisat.
Den rekonstituerade lösningen har ett pH på 3,5 till 5,5.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Behandling av invasiv candidiasis hos vuxna patienter (se avsnitt 4.4 och 5.1).
04.2 Dosering och administreringssätt
ECALTA -behandling ska inledas av en läkare med erfarenhet av behandling av invasiva svampinfektioner. Prover av svampkulturer bör samlas in innan behandling påbörjas.Terapi kan påbörjas innan kulturtestresultat är kända och kan anpassas i enlighet med detta när dessa resultat blir tillgängliga.
Dosering
En enda 200 mg laddningsdos bör administreras den första behandlingsdagen, följt av 100 mg per dag därefter. Behandlingstiden bör baseras på patientens kliniska svar. I allmänhet bör svampdödande behandling fortsätta i minst 14 dagar efter den senaste positiva kulturen.
Varaktighet av behandlingen
Det finns otillräckliga data för att stödja användningen av 100 mg -dosen under en behandlingsperiod som överstiger 35 dagar.
Patienter med nedsatt njur- och leverfunktion
Inga dosjusteringar krävs hos patienter med lätt, måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion. Ingen dosjustering krävs hos patienter med någon grad av nedsatt njurfunktion, inklusive patienter som genomgår dialys. ECALTA kan administreras oavsett när dialys utförs (se avsnitt 5.2).
Andra speciella patientpopulationer
Inga dosjusteringar krävs hos vuxna patienter baserat på kön, vikt, etnicitet, HIV -positivitet eller hos äldre patienter (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för ECALTA hos barn under 18 år har inte fastställts. För närvarande tillgängliga data beskrivs i avsnitt 5.2 men det är inte möjligt att härleda den rekommenderade regimen.
Administreringssätt
Endast för intravenös administrering.
ECALTA måste rekonstitueras med vatten för injektionsvätskor i en koncentration av 3,33 mg / ml och därefter spädas till en koncentration av 0,77 mg / ml. För instruktioner om beredning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.
Det rekommenderas att ECALTA administreras med en infusionshastighet som inte överstiger 1,1 mg / min (motsvarande 1,4 ml / min när pulvret rekonstitueras och späds enligt instruktionerna). Infusionsrelaterade reaktioner är sällsynta när infusionshastigheten för anidulafungin inte överstiger 1,1 mg / min (se avsnitt 4.4).
ECALTA får inte administreras som en bolus.
04.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Överkänslighet mot andra läkemedel i echinocandinklassen.
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
ECALTA har inte studerats hos patienter med endokardit, osteomyelit eller meningit från Candida.
Effekten av ECALTA har endast utvärderats hos ett begränsat antal neutropeniska patienter (se avsnitt 5.1).
Hepatiska effekter
En ökning av leverenzymnivåerna har observerats hos friska försökspersoner och hos patienter som behandlats med anidulafungin. Kliniskt signifikanta leverförändringar har inträffat hos vissa patienter med allvarliga underliggande medicinska tillstånd som behandlas med flera samtidiga läkemedel tillsammans med anidulafungin. Episoder med signifikant nedsatt leverfunktion, hepatit och leversvikt var ovanliga i kliniska studier. Patienter med förhöjda leverenzymer under behandling med anidulafungin bör övervakas för eventuell försämring av leverfunktionen och bedöma risk-nytta-balansen för fortsatt anidulafunginbehandling.
Anafylaktiska reaktioner
Anafylaktiska reaktioner, inklusive chock, har rapporterats vid användning av anidulafungin.Om sådana reaktioner inträffar ska administrering av anidulafungin avbrytas och lämplig behandling tillämpas.
Infusionsrelaterade reaktioner
Infusionsrelaterade biverkningar, inklusive utslag, urtikaria, rodnad, klåda, dyspné, bronkospasm och hypotoni, har rapporterats under behandling med anidulafungin. Infusionsrelaterade biverkningar är ovanliga när infusionshastigheten inte överstiger 1, 1 mg / min.
Förvärring av infusionsrelaterade reaktioner efter samtidig administrering av bedövningsmedel observerades i en icke-klinisk studie (hos råttor) (se avsnitt 5.3) Den kliniska relevansen av denna effekt är okänd, men försiktighet krävs när anidulafungin administreras tillsammans med bedövningsmedel.
Fruktosinnehåll
Patienter med sällsynta ärftliga problem med fruktosintolerans bör inte ta detta läkemedel.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Anidulafungin är inte ett kliniskt relevant substrat, inducerare eller hämmare av cytokrom P450 -isoenzymer (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Det är viktigt att påpeka att studierna i vitro de utesluter inte helt möjligheten till interaktioner in vivo.
Interaktionsstudier har utförts med anidulafungin och andra läkemedel för vilka samtidig administrering är sannolik. Ingen dosjustering av dessa läkemedel eller av anidulafungin rekommenderas när det senare administreras tillsammans med cyklosporin, vorikonazol och takrolimus och ingen dosjustering av anidulafungin rekommenderas när det ges tillsammans med amfotericin B eller rifampicin.
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
04.6 Graviditet och amning
Graviditet
Det finns inga adekvata data från användning av anidulafungin hos gravida kvinnor.
Milda utvecklingseffekter observerades hos kaniner som behandlats med andidulafungin under graviditeten i närvaro av maternell toxicitet (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människor är okänd. Därför rekommenderas inte användning av anidulafungin under graviditet.
Matdags
Djurstudier har visat att anidulafungin utsöndras i bröstmjölk. Det är inte känt om anidulafungin utsöndras i bröstmjölk. Ett beslut om att fortsätta / avbryta amning eller behandling med anidulafungin måste fattas med hänsyn till fördelarna med amning för barnet och nyttan av anidulafunginbehandling för modern.
Fertilitet
För anidulafungin sågs inga effekter på fertiliteten i studier som utförts på han- och honråttor (se avsnitt 5.3).
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier har gjorts om förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
04.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Femton hundra sextiofem patienter behandlades med enstaka eller flera doser intravenös anidulafungin i kliniska prövningar: 1308 patienter i fas 2/3 kliniska prövningar (923 patienter med invasiv candidiasis / candidiasis, 355 patienter med oral / esofageal candidiasis, 30 patienter med invasiv aspergillos) och 257 patienter i fas 1 -studier.
Säkerhetsprofilen för anidulafungin är baserad på 840 patienter med invasiv candidemi / candidiasis som behandlats med den rekommenderade dagliga dosen på 100 mg i 9 studier. Ursprungligen i 3 studier (en jämförande mot flukonazol, två icke-jämförande) 204 patienter undersöktes; den genomsnittliga varaktigheten av intravenös behandling hos dessa patienter var 13,5 dagar (intervall 1 till 38 dagar) och 119 patienter behandlades med anidulafungin i ≥ 14 dagar. I 6 andra studier (två jämförande mot caspofungin och fyra icke-jämförande) undersöktes 636 patienter, inklusive 53 neutropeniska och 131 med djupvävnadsinfektion; den genomsnittliga varaktigheten av intravenös behandling hos neutropeniska patienter och patienter med djupvävnadsinfektion i dessa studier var 10,0 (intervall 1 till 42) respektive 14,0 (intervall 1 till 42) dagar. Biverkningarna var generellt milda till måttliga i svårighetsgrad och ledde sällan till att behandlingen avbröts.
Infusionsrelaterade biverkningar har rapporterats under behandling med anidulafungin i kliniska prövningar, som sammanfattas i tabell 1, såsom: rodnad, rodnad, klåda, utslag och urtikaria.
Tabellerade biverkningar
Tabellen nedan innehåller biverkningar av alla orsaker (MedDRA-termer) som ses hos 840 försökspersoner behandlade med 100 mg anidulafungin med motsvarande frekvens mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till
Tabell 1. Tabell över biverkningar
* Se avsnitt 4.4.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av läkemedlets nytta / riskbalans.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet. I "bilaga V .
04.9 Överdosering
Som med alla överdoser bör nödvändiga allmänna stödjande åtgärder användas.
Vid överdosering kan de biverkningar som anges i avsnitt 4.8 förekomma.
I kliniska prövningar administrerades oavsiktligt en enda dos på 400 mg anidulafungin som en laddningsdos. Inga biverkningar rapporterades. Ingen dosbegränsande toxicitet observerades i en studie med 10 friska frivilliga. Administrerades en laddningsdos på 260 mg följt av 130 mg dagligen; 3 av 10 försökspersoner rapporterade en övergående och asymptomatisk ökning av transaminaser (≤ 3 x övre normalgräns (ULN)).
ECALTA är inte dialyserbart.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: svampdödande medel för systemiskt bruk, andra svampdödande medel för systemiskt bruk.
ATC -kod: JO2AX06.
Handlingsmekanism
Anidulafungin är ett "halvsyntetiskt echinocandin, en lipopeptid syntetiserad från en jäsningsprodukt av"Aspergillus nidulans.
Anidulafungin hämmar selektivt beta-D-glukan-syntas, ett enzym som finns i svampceller men inte däggdjursceller. Detta innebär en "hämning av bildandet av beta-D-glukan, en väsentlig komponent i svampcellväggen. Anidulafungin har visat en" fungicid aktivitet mot Candida spp. och en "aktivitet mot områdena av aktiv celltillväxt av hyferna Aspergillus fumigatus.
Aktiviteter in vitro
Anidulafungin visade en "aktivitet in vitro mot C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei Och C. tropicalis. För klinisk relevans av dessa data, se "Klinisk effekt och säkerhet" Aspergillus fumigatus.
Isolat med mutationer i hot -spot -regionerna i målgenen har associerats med kliniska misslyckanden eller nystartade svampinfektioner (genombrott). Behandling med caspofungin är involverad i de flesta kliniska fall. Men i djurförsök ger dessa mutationer korsresistens mot alla tre echinocandiner, så tills ytterligare klinisk erfarenhet har erhållits med anidulafungin klassas dessa isolat som resistenta mot echinocandiner.
Aktiviteten in vitro av anidulafungin mot arten av Candida det är inte enhetligt. Specifikt för C. parapsilos MIC (minimihämmande koncentrationer) av anidulafungin är högre än för andra arter av Candida. "European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) har definierat en standardiserad teknik för anidulafungins känslighetstest av arter Candida samt respektive tolkande brytpunkter.
Tabell 2. EUCAST -brytpunkter
1 C. parapsilos har en "inneboende förändring i målgenen, som är den troliga mekanismen som är ansvarig för de högre MIC -värdena än andra arter av Candida. I kliniska studier är resultatet för anidulafungin med C. parapsilos användningen av echinocandiner vid candidemi skilde sig dock inte statistiskt från de andra arterna C. parapsilos det kanske inte anses vara en förstahandsvalsterapi
2 EUCAST bestämde inte icke-artrelaterade brytpunkter för Anidulafungin
Aktiviteter in vivo
Parenteralt administrerat anidulafungin var effektivt mot arter av Candida i immunkompetenta och immunkompromitterade mus- och kaninmodeller. Behandling med anidulafungin förlängde överlevnaden och minskade också bördan av Candida spp. i det berörda organet, när det bestäms med intervaller mellan 24 och 96 timmar från den senaste behandlingen.
Infektioner som studerades hos försöksdjur inkluderade spridd infektion C. albicans hos neutropeniska kaniner, esofageal / orofaryngeal infektion hos neutropeniska kaniner med C. albicans resistent mot flukonazol och spridda infektionsneutropena möss med infektioner C. glabrata resistent mot flukonazol.
Klinisk effekt och säkerhet
Candidemia och andra former av invasiv candidiasis
Säkerhet och effekt av anidulafungin utvärderades i en avgörande, randomiserad, dubbelblind, multicenter, fas 3-klinisk prövning utförd i flera länder på huvudsakligen icke-neutropeniska patienter, med candidemi och hos ett begränsat antal patienter med djupgående infektioner. Candida lokaliserad till vävnaderna eller associerad med bildandet av bölder. Patienter med endokardit, osteomyelit eller meningit från Candida, eller de med infektioner från C. krusei, uteslutits specifikt från studien. Patienter randomiserades till att få anidulafungin (200 mg intravenös laddningsdos följt av 100 mg per dag intravenöst) eller flukonazol (800 mg intravenös laddningsdos följt av 400 mg per dag) och stratifierades med APACHE II -skalan (≤ 20 och> 20) och baserat på närvaron eller frånvaron av neutropeni. Behandlingen administrerades i minst 14 dagar och inte längre än 42 dagar. Patienter i båda behandlingsgrupperna fick byta till oral flukonazol efter minst 10 dagars intravenös behandling, förutsatt att de kunde tolerera den orala behandlingen och var afebrila i minst 24 timmar och de nyare blodkulturerna var negativa för Candida spp.
Patienter som hade fått minst en dos av studieläkemedel och som hade en positiv kultur för Candida spp. från en normalt steril plats före studieregistrering inkluderades i populationen Modified Intent-To-Treat (MITT). I den primära effektanalysen (totalt svar vid slutet av intravenös behandling i MITT-populationer) jämfördes anidulafungin med flukonazol i en pre- definierade tvåstegs statistisk jämförelse (icke-underlägsenhet följt av överlägsenhet). Ett framgångsrikt övergripande svar krävde klinisk förbättring och mikrobiologisk utrotning.Patienterna följdes upp i sex veckor efter avslutad behandling.
Två hundra femtiosex patienter, i åldern 16 till 91 år, randomiserades till behandling och fick minst en dos av studieläkemedlet. De vanligast isolerade arterna vid baslinjebesöket var C. albicans (63,8% anidulafungin, 59,3% flukonazol), följt av C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilos (10,2%, 13,6%) e C. tropicalis (11,8%, 9,3%) - med respektive 20, 13 och 15 stammar av de tre sista arterna i anidulafungingruppen. De flesta patienterna hade APACHE II -poäng ≤ 20 och ett mycket litet antal patienter var neutropeniska.
Effektdata, både globala och relaterade till de olika undergrupperna, visas nedan i tabell 3.
a Beräknat som anidulafungin minus flukonazol
b Med eller utan samtidig candidemi
c Intra-abdominal
d Data presenterad för patienter med en enda patogen vid baslinjen
och 98,3% konfidensintervall för flera jämförelser gjorda i efterföljande tider genom post-hoc-analys.
Dödligheten i både anidulafungin- och flukonazolbehandlingsarmar visas nedan i tabell 4:
Ytterligare data för neutropeniska patienter
Effekten av anidulafungin (200 mg intravenös laddningsdos följt av 100 mg per dag intravenöst) hos vuxna neutropeniska patienter (definierat med ett absolut neutrofiltal ≤ 500 celler / mm3, WBC ≤ 500 celler / mm3 eller utredare klassificerad som neutropen vid baslinjen) med mikrobiologiskt bekräftad invasiv candidiasis utvärderades i en "samlad analys av 5 prospektiva studier (1 jämförande mot caspofungin och 4 öppna, icke-jämförande). Patienterna behandlades i minst 14 dagar. Hos kliniskt stabila patienter var det tillåtet att byta till oral azolbehandling efter minst 5-10 dagars behandling med anidulafungin. Totalt 46 patienter inkluderades i analysen. De flesta patienter hade ensam candidemi (84,8%; 39/46). De patogener som oftast isolerades vid baslinjen var C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilos (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) och C. glabrata (15,2%; 7/46). Den totala framgångssvarfrekvensen vid slutet av intravenös behandling (primär effektpunkt) var 26/46 (56,5%) och vid slutet av alla behandlingar 24/46 (52,2%). Alla dödsorsaker fram till slutet av studien (6-veckors uppföljningsbesök) var 21/46 (45,7%).
Effekten av anidulafungin hos vuxna neutropeniska patienter (definierat med ett absolut neutrofiltal ≤ 500 celler / mm3 vid baslinjen) med invasiv candidiasis utvärderades i en prospektiv, kontrollerad, dubbelblind, randomiserad studie.Kvalificerade patienter behandlades med anidulafungin (200 mg intravenös laddningsdos följt av 100 mg per dag intravenöst) eller caspofungin (70 mg intravenös laddningsdos följt av 50 mg per dag intravenöst.) (2: 1 randomisering). Patienterna behandlades i minst 14 dagar.
Hos kliniskt stabila patienter var det möjligt att byta till oral azolbehandling efter minst 10 dagars studiebehandling. Totalt 14 neutropeniska patienter med mikrobiologiskt bekräftad invasiv candidiasis (MITT -population) (11 anidulafungin, caspofungin) registrerades i studien. De flesta av patienterna hade candidemi ensam. De patogener som oftast isolerades vid baslinjen var C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 caspofungin), C.. parapsilos (2 anidulafungin, 1 caspofungin), C. krusei (2 anidulafungin, 1 caspofungin) C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 caspofungin). Den övergripande framgångsrika svarsfrekvensen vid slutet av intravenös behandling (primär effektpunkt) var 8/11 (72,7%) för anidulafungin och 3/3 (100%) för caspofungin (skillnad -27,3, 95%KI: -80,9, 40,3); den totala framgångssvarfrekvensen vid slutet av alla behandlingar var 8/11 (72,7%) för anidulafungin och 3/100%) för caspofungin (skillnad -27,3, 95%KI: -80, 9, 40,3). Alla dödsorsaker fram till 6-veckors uppföljningsbesök för anidulafungin (MITT-befolkningen) var 4/11 (36,4%) och 2/3 (66,7%) för caspofungin.
Patienter med mikrobiologiskt bekräftad invasiv candidiasis (MITT-population) och neutropeni identifierades i en "sammanslagen analys av 4 liknande designade, öppna, icke-jämförande prospektiva studier. Effekten av anidulafungin (200 mg laddningsdos per intravenös följt av 100 mg per dag intravenöst) utvärderades hos 35 definierade neutropeniska vuxna patienter med ett absolut neutrofiltal ≤ 500 celler / mm3 eller hos 22 patienter med WBC ≤ 500 celler / mm3 eller hos 13 utredare-klassificerade patienter som neutropeniska vid baslinjen. Patienterna behandlades i minst 14 dagar. Hos kliniskt stabila patienter var det tillåtet att byta till oral azolbehandling efter minst 5-10 dagars behandling med anidulafungin. De flesta patienterna hade enbart candidemi (85,7%). De patogener som oftast isolerades vid baslinjen var C. tropicalis (12 patienter), C. albicans (7 patienter), C. glabrata (7 patienter), C. krusei (7 patienter) e C. parapsilos (6 patienter). Den övergripande framgångsrika svarsfrekvensen vid slutet av intravenös behandling (primär effektpunkt) var 18/35 (51,4%) och 16/35 (45,7%) vid slutet av alla behandlingar. Alla dödsorsaker på dag 28 var 10/35 (28,6%). Den totala svarsfrekvensen för framgång vid slutet av intravenös behandling och vid slutet av alla behandlingar var 7/13 (53,8%) för båda de 13 patienter som klassificerades av utredaren som neutropeniska vid baslinjen.
Ytterligare data för patienter med djupa vävnadsinfektioner
Effekten av anidulafungin (200 mg intravenös laddningsdos följt av 100 mg per dag intravenöst) hos vuxna patienter med mikrobiologiskt bekräftad djupvävnadscandidiasis utvärderades i en samlad analys av 5 prospektiva studier från liknande design (1 jämförande och 4 i öppen). Patienterna behandlades i minst 14 dagar. I de fyra öppna studierna var det tillåtet att byta till oral azolbehandling efter minst 5-10 dagars behandling med anidulafungin. Totalt 129 patienter ingick i analysen. Tjugoen patienter (16,3%) hade samtidig candidemi. APACHE II-medelvärdet var 14,9 (intervall 2-44). De vanligaste infektionsställena var bukhålan 54,3%, 70/129), lever- och gallvägarna (7,0%, 9/129), pleurahålan (5,4%, 7/129) och njuren (3,1%, 4/129) Patogenerna som oftast isolerades från djup vävnad vid baslinjen var C. albicans (64,3%; 83/129), C. glabrata (31,0%; 40/129), C. tropicalis (11,6%; 15/129) e C. krusei (5,4%; 7/129). Tabell 5 redovisar den totala framgångsfrekvensen vid slutet av intravenös behandling (primär effektpunkt) och i slutet av alla behandlingar, samt dödlighet av alla orsaker fram till 6-veckors uppföljningsbesök.
ett övergripande framgångssvar definierades som både klinisk och mikrobiologisk framgång
b EOIVT, slut på intravenös behandling; EOT, slut på all behandling
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
Allmänna egenskaper hos farmakokinetiken
Farmakokinetiken för anidulafungin har karakteriserats hos friska frivilliga, i speciella populationer och hos patienter. Låg variabilitet mellan ämnen observerades vid systemisk exponering (variationskoefficient? 25%) stabilt läge uppnåddes den första dagen efter en laddningsdos (två gånger underhållsdosen).
Distribution
Farmakokinetiken för anidulafungin kännetecknas av en snabb distribution halveringstid (0,5-1 timme) och en distributionsvolym på 30-50 L, vilket liknar volymen av total kroppsvätska.
Anidulafungin binds i stor utsträckning (> 99%) till plasmaproteiner. Inga specifika studier av vävnadsfördelning av anidulafungin har utförts på människor. Därför finns ingen information om anidulafungins penetration i cerebrospinalvätskan (CSF) och / eller genom blod-hjärnbarriären.
Biotransformation
Levermetabolism av anidulafungin observerades inte. Anidulafungin är inte ett kliniskt relevant substrat, inducerare eller hämmare av cytokrom P450 -isoenzymer. Det är osannolikt att anidulafungin har kliniskt relevanta effekter på metabolismen av läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450 -isoenzymer.
Anidulafungin omvandlas genom långsam kemisk nedbrytning vid fysiologiska temperaturer och pH till en öppen slinga peptid som saknar svampdödande aktivitet. Halveringstiden för nedbrytning in vitro av anidulafungin under fysiologiska förhållanden är cirka 24 timmar. Open loop -produkten in vivodet omvandlas därefter till peptidnedbrytande medel och elimineras huvudsakligen genom biliär utsöndring.
Eliminering
Clearance av anidulafungin är cirka 1 l / timme. Anidulafungin har en övervägande eliminationshalveringstid på cirka 24 timmar, vilket kännetecknar det mesta av plasmakoncentration-tidsprofilen och en terminal halveringstid på 40-50 timmar som kännetecknar profilens slutliga eliminationsfas.
I en enda dos klinisk studie administrerades radiomärkt (14C) anidulafungin (≥ 88 mg) till friska frivilliga. Cirka 30% av den administrerade radioaktiva dosen eliminerades i avföringen under 9 dagar och mindre än 10% av dosen återfanns som oförändrat läkemedel. Mindre än 1% av den administrerade radioaktiva dosen utsöndrades i urinen och detta indikerar försumbar renal clearance . Koncentrationerna av anidulafungin sjönk under de nedre gränserna för kvantifiering 6 dagar efter administrering. Obetydliga mängder läkemedelsbaserad radioaktivitet avslöjades i blod, urin och avföring 8 veckor efter administrering.
Linjäritet
Anidulafungin uppvisar linjär farmakokinetik över ett brett spektrum av enstaka dagliga doser (15-130 mg).
Särskilda patientpopulationer
Patienter med svampinfektioner
Anidulafungins farmakokinetik hos patienter med svampinfektioner liknar den som observerats hos friska individer baserat på populationsfarmakokinetiska analyser. Med 200/100 mg daglig dosering med en infusionshastighet på 1,1 mg / min, Cmax vid stabilt läge och dalkoncentrationerna (Cmin) nådde 7 respektive 3 mg / l, med genomsnittlig AUC vid stabilt läge ca 110 mg • h / l.
Vikt
Även om vikten identifierades som en källa till variation i clearance genom populationsfarmakokinetisk analys, har vikten minimal klinisk betydelse för anidulafungins farmakokinetik.
Tillhörighetskön
Plasmakoncentrationer av anidulafungin hos manliga och kvinnliga frivilliga var liknande. I studier som utförts på multipeldospatienter var läkemedels clearance något snabbare (cirka 22%) hos män.
Pensionärer
Den populationsfarmakokinetiska analysen visade att median clearance skilde sig något mellan den äldre gruppen (ålder ≥ 65 år, median CL = 1,07 l / h) och den icke-äldre gruppen (ålder
Lopp
Farmakokinetiken för anidulafungin var liknande hos kaukasiska, svarta, asiatiska och latinamerikanska patienter.
HIV -positivitet
Dosjusteringar krävs inte hos HIV-positiva patienter, oavsett samtidig antiretroviral behandling.
Leverinsufficiens
Anidulafungin metaboliseras inte av levern. Farmakokinetiken för anidulafungin undersöktes hos personer med nedsatt leverfunktion Child-Pugh grad A, B eller C. Anidulafunginkoncentrationerna ökade inte hos personer med någon grad av nedsatt leverfunktion.
Även om en liten minskning av AUC observerades hos patienter med nedsatt leverfunktion Child-Pugh grad C, låg minskningen inom intervallet av befolkningsuppskattningar som observerats för friska försökspersoner.
Njursvikt
Anidulafungin har försumbar renal clearance (normal njurfunktion. Anidulafungin är inte dialyserbart och kan administreras oavsett när dialys utförs.
Pediatriska patienter
Farmakokinetiken för anidulafungin efter minst 5 dagliga doser undersöktes hos 24 immunkompromitterade barn (2-11 år) och ungdomar (12-17 år) med neutropeni. De stabilt läge uppnåddes den första dagen efter en laddningsdos (två gånger underhållsdosen) och Cmax och AUCss vid stabilt läge ökat på ett dosproportionellt sätt. Systemisk exponering efter administrering av 0,75 mg och 1,5 mg / kg / dag underhållsdos i denna population var jämförbar med den som observerades hos vuxna efter 50 respektive 100 mg / dag administrering.Båda doseringsreglerna tolererades väl av dessa patienter.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
I 3-månadersstudierna observerades bevis på levertoxicitet, inklusive en ökning av enzymer och morfologiska förändringar, hos både råttor och apor behandlade med doser 4-6 gånger den förväntade kliniska terapeutiska exponeringen. Genotoxicitetsstudier in vitro Och in vivo med anidulafungin gav inga tecken på en genotoxisk potential. Långsiktiga djurstudier har inte utförts för att utvärdera anidulafungins cancerframkallande potential.
Administrering av anidulafungin till råttor visade inga effekter på reproduktionen, inklusive fertiliteten hos hanar och honor.
Anidulafungin passerade placentabarriären hos råttor och detekterades i fosterplasma.
Studier av embryofosterets utveckling utfördes med doser mellan 0,2 och 2 gånger (råttor) och mellan 1 och 4 gånger (kaniner) den föreslagna terapeutiska underhållsdosen på 100 mg / dag. Anidulafungin producerade ingen typ av läkemedelsrelaterad utvecklingstoxicitet hos råttor som testades vid maximal dos. Utvecklingseffekterna som observerades hos kaniner (något minskade kroppsvikt) inträffade endast vid den högsta testade dosen, en dos som också gav maternell toxicitet.
Hjärnanidulafunginkoncentrationen var låg (hjärna / plasmaförhållande cirka 0,2) hos oinfekterade vuxna och nyfödda råttor efter en enda dos. Hjärnkoncentrationerna ökade emellertid hos oinfekterade neonatala råttor efter 5 dagliga doser (hjärna / plasmaförhållande cirka 0,7). I flerdosstudier på kaniner med spridd candidiasis och hos möss med CNS -infektion orsakad av Candida, anidulafungin minskade svampbelastningen i hjärnan.
Råttor behandlades med tre doser anidulafungin och bedövades inom en timme med användning av en kombination av ketamin och xylazin. Råttor i gruppen med högre dos rapporterade infusionsrelaterade reaktioner som förvärrades av anestesi. Vissa råttor i gruppen med mellandos rapporterade liknande reaktioner, men endast efter administrering av anestesi.
Inga biverkningar rapporterades hos djur som behandlats med den lägre dosen i närvaro eller frånvaro av anestesi och i den mellanliggande dosgruppen i frånvaro av anestesi, inga infusionsrelaterade reaktioner inträffade.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Fruktos
Mannitol
Polysorbat 80
Vinsyra
Natriumhydroxid (för pH -justering)
Saltsyra (för pH -justering)
06.2 Oförenlighet
Detta läkemedel får inte blandas med andra produkter än de som nämns i avsnitt 6.6.
06.3 Giltighetstid
3 år.
Temperaturutflykter i 96 timmar upp till 25 ° C är tillåtna, och pulvret kan återföras till kylförvaringsförhållanden.
Rekonstituerad lösning:
Den beredda lösningen kan förvaras upp till 25 ° C i upp till 24 timmar.
Den kemiskt-fysiska stabiliteten för den rekonstituerade lösningen vid användning har visats i 24 timmar vid 25 ° C.
Ur mikrobiologisk synvinkel, med beaktande av de optimala aseptiska förhållandena, kan den rekonstituerade lösningen användas upp till 24 timmar senare om den förvaras vid 25 ° C.
Lösning för infusion:
Infusionslösningen kan förvaras vid 25 ° C i 48 timmar eller förvaras fryst i minst 72 timmar.
Den kemisk-fysikaliska stabiliteten för infusionslösningen vid användning har visats i 48 timmar vid 25 ° C.
Ur mikrobiologisk synvinkel, med beaktande av de optimala aseptiska förhållandena, kan infusionslösningen användas under en period av 48 timmar efter beredning om den förvaras vid 25 ° C.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i kylskåp (2 ° C - 8 ° C).
Förvaringsförhållanden efter beredning och utspädning av läkemedlet, se avsnitt 6.3.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
30 ml injektionsflaska av typ I med en elastomer propp (butylgummi med inert polymerbeläggning på ytan i kontakt med produkten och med smörjmedel på ovansidan för att underlätta produktionen) och aluminiumtätning med flip-off stängning.
Förpackning med 1 injektionsflaska.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Inga särskilda anvisningar för destruktion.
ECALTA måste rekonstitueras med vatten för injektionsvätskor och därefter spädas med natriumkloridlösning för injektion 9 mg / ml (0,9%) med glukos 50 mg / ml (5%) endast för infusion. Kompatibiliteten för rekonstituerad ECALTA med intravenösa ämnen, tillsatser eller andra läkemedel än natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) eller glukos 50 mg / ml (5%) har inte fastställts.
Rekonstitution
Varje injektionsflaska måste rekonstitueras under aseptiska förhållanden med 30 ml vatten för injektionsvätskor för att få en koncentration på 3,33 mg / ml. Beredningstiden kan vara upp till 5 minuter. Efter en efterföljande spädning ska lösningen kasseras om det finns partiklar eller missfärgning.
Spädning och infusion
Innehållet i den beredda injektionsflaskan måste överföras under aseptiska förhållanden till en intravenös påse (eller flaska) innehållande natriumklorid för infusion 9 mg / ml (0,9%) eller glukos för infusion 50 mg / ml 5%) för att få en koncentration av anidulafungin lika med 0,77 mg / ml. Tabellen nedan visar de volymer som behövs för varje dos.
Spädningskrav för administration av ECALTA
A Natriumklorid för infusion 9 mg / ml (0,9%) eller glukos för infusion 50 mg / ml (5%)
B Koncentrationen av infusionslösningen är 0,77 mg / ml
Infusionshastigheten bör inte överstiga 1,1 mg / min (motsvarande 1,4 ml / min vid rekonstituering och utspädning enligt instruktionerna) (se avsnitt 4.2, 4.4 och 4.8).
När lösningen och behållaren tillåter, bör parenterala läkemedel inspekteras visuellt före administrering av partiklar eller missfärgning. Om det finns partiklar eller missfärgning måste lösningen kasseras.
Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Pfizer Limited
Ramsgate Road, Sandwich
Kent, CT13 9NJ, Storbritannien.
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
EU/1/07/416/002
038382026
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för första godkännandet: 20 september 2007
Datum för senaste förnyelse: 23 augusti 2012
10.0 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN
26 augusti 2014
