BIFRIZIDE - BIPACKSEDEL - BROSCHYRER

Huvud / broschyrer / 2021

Bifrizide - Bipacksedel

Indikationer Kontraindikationer Försiktighetsåtgärder vid användning Interaktioner Varningar Dosering och användningssätt Överdosering Oönskade effekter Hållbarhet och lagring Annan information

Aktiva ingredienser: Zofenopril (Zofenopril -kalcium), Hydroklortiazid

Bifrizide 30 mg / 12,5 mg filmdragerade tabletter

Varför används Bifrizide? Vad är det för?

Bifrizide innehåller 30 mg zofenoprilkalcium och 12,5 mg hydroklortiazid som aktiva ingredienser

Zofenopril -kalcium är ett kardiovaskulärt läkemedel som tillhör en grupp blodtryckssänkande läkemedel som kallas angiotensinkonverterande enzym (ACE) -hämmare.
Hydroklortiazid är ett diuretikum som verkar genom att öka mängden urin som produceras.

Bifrizide används för att behandla lätt till måttligt högt blodtryck (hypertoni) när det inte kan kontrolleras genom att ta läkemedlet zofenopril ensamt.

Kontraindikationer När Bifrizide inte ska användas

Ta inte Bifrizide om:

är bortom den tredje graviditetsmånaden (det är bättre att undvika att ta Bifrizide även i de tidiga stadierna av graviditeten - se avsnittet "graviditet").
du är allergisk (överkänslig) mot zofenopril eller mot "hydroklortiazid eller mot något annat innehållsämne i läkemedlet (se avsnitt 6:" Vad Bifrizide innehåller "och den sista delen av avsnitt 2:" "Bifrizide innehåller laktos").
du är allergisk (överkänslig) mot andra ämnen som härrör från sulfonamider (t.ex. hydroklortiazid som är en produkt som härrör från sulfonamid).
har haft tidigare allergiska reaktioner mot en annan ACE -hämmare, såsom captopril eller enalapril.
har en historia av svår svullnad och klåda runt ansikte, näsa och hals (angioneurotiskt ödem) i samband med tidigare behandling med ACE -hämmare eller har ärftligt / idiopatisk angioneurotiskt ödem (snabb svullnad i hud, vävnader, matsmältningskanal och andra organ).
lider av allvarliga lever- eller njurproblem.
lider av förträngning av njurarnas artärer.
du har diabetes eller nedsatt njurfunktion och du behandlas med ett blodtryckssänkande läkemedel som innehåller aliskiren.

Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Bifrizide

Tala med din läkare innan du tar Bifrizide om:

har lever- och njurproblem.
har högt blodtryck på grund av ett njurproblem eller förträngning av artären som leder till njurarna (renovaskulärt hypertoni).
nyligen genomgått en njurtransplantation.
är i dialys.
du är på LDL -aferes (ett förfarande som liknar njurdialys som rensar ditt blod från skadligt kolesterol).
har onormalt höga nivåer av hormonet aldosteron i blodet (primär aldosteronism)
har förträngning av hjärtklaffen (aortastenos) eller förtjockning av hjärtväggarna (hypertrofisk kardiomyopati).
har eller har lidit av psoriasis (hudsjukdom som kännetecknas av fjällande rosa områden)
genomgår desensibilisering ("allergiinjektioner") för insektsbett.
lider av lupus erythematosus (en störning i immunsystemet, din kropps försvarssystem)
tenderar att ha låga kaliumnivåer i blodet, särskilt om du har förlängt QT -syndrom (en typ av EKG -abnormitet) eller om du tar digitalis (för att pumpa hjärtat)
har diabetes
om du har kärlkramp eller sjukdom som påverkar hjärnan, eftersom lågt blodtryck kan leda till hjärtinfarkt eller stroke
om du tar något av följande läkemedel som används för att behandla högt blodtryck:
- en "angiotensin II -receptorantagonist" (AIIRA) (även känd som sartaner - t.ex. valsartan, telmisartan, irbesartan), särskilt om du har diabetesrelaterade njurproblem;
- aliskiren.

Din läkare kan kontrollera din njurfunktion, blodtryck och mängden elektrolyter (till exempel kalium) i ditt blod med jämna mellanrum.

Se även information under rubriken "Ta inte Bifrizide".

Hydroklortiaziden i läkemedlet Bifrizide kan orsaka överkänslighet i huden mot solljus eller artificiella UV -strålar. Sluta ta Bifrizide och tala om för din läkare om du utvecklar utslag, kliande områden eller känslig hud under behandlingen (se även avsnitt 4).

Antidopningstest: Bifrizide kan ge positiva resultat i antidopningstestet.

Om ditt blodtryck blir för lågt under behandling med Bifrizide, särskilt efter den första dosen (detta är mycket vanligare om du också har tagit andra diuretika, är uttorkad eller på en saltfattig diet, eller om du har en sjukdom eller diarré) . Om detta händer, meddela din läkare omedelbart och lägg dig sedan på rygg (se även avsnitt 4).

Om du behöver opereras, berätta för din narkosläkare att du tar Bifrizide innan du får narkos, vilket hjälper narkosläkaren att kontrollera ditt blodtryck och din puls under proceduren.

Du bör tala om för din läkare om du tror att du är (eller kan vara) gravid. Användning av Bifrizide rekommenderas inte i de tidiga graviditetsstadierna och ska inte tas om du är bortom den tredje graviditetsmånaden, eftersom läkemedlet kan orsaka allvarlig skada på ditt barn om det används i detta skede (se avsnittet "graviditet") .).

Barn och ungdomar

Användning av Bifrizide rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år eftersom dess säkerhet inte har fastställts.

Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan ändra effekten av Bifrizide

Tala om för din läkare om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.

Tala särskilt om för din läkare om du tar:

läkemedel som ökar kaliumnivåerna i blodet (t.ex. trimetoprim, kaliumtillskott, kaliumsparande diuretika, såsom spironolakton, triamteren, amilorid), kaliuminnehållande saltsubstitut
andra läkemedel som påverkar nivåerna av kemikalier i blodet (adrenokortikotropt hormon - ACTH - används för att stimulera kroppens produktion av vissa hormoner, injektioner av amfotericin B, karboxonexolon, stimulerande laxermedel)
litium (används för att behandla humörstörningar)
bedövningsmedel
narkotiska läkemedel (t.ex. morfin)
antipsykotiska läkemedel (används för att behandla schizofreni och liknande sjukdomar)
tricykliska antidepressiva medel, t.ex. amitriptylin och klomipramin
andra läkemedel mot högt blodtryck och vasodilatatorer (inklusive betablockerare, alfablockerare och diuretika som hydroklortiazidfurosemid, torasemid) Din läkare kan behöva justera din dos och / eller vidta andra försiktighetsåtgärder: om du tar en angiotensin II -receptorantagonist (AIIRA) ) eller aliskiren (se även information under "Ta inte Bifrizide" och "Varningar och försiktighetsåtgärder")
nitroglycerin och andra nitrater som används vid bröstsmärta (angina)
antacida inklusive cimetidin (används för att behandla halsbränna och magsår)
cyklosporin (används efter organtransplantation) och andra immunsuppressiva läkemedel (läkemedel som bryter ner kroppens försvar)
läkemedel som används mot gikt (t.ex. probenecid, sulfinpyrazon och allopurinol)
insulin och andra orala antidiabetika
cytostatika (används vid behandling av cancer eller vid sjukdomar som påverkar immunsystemet)
kortikosteroider (kraftfulla antiinflammatoriska läkemedel) - prokainamid (används för att kontrollera oregelbunden hjärtslag)
icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID, såsom aspirin eller ibuprofen)
sympatomimetiska läkemedel (läkemedel som påverkar nervsystemet, inklusive vissa läkemedel som används för att behandla astma, hösnuva och pressoraminer som adrenalin)
kalciumsalter
digitalis (används för att hjälpa hjärtat att pumpa)
kolestyramin och kolestipolhartser (används för att sänka kolesterolet)
läkemedel som används för att slappna av muskler (t.ex. tubokurarin)
amantidin (ett antiviralt läkemedel)

Bifrizide med mat, dryck och alkohol

Bifrizide kan tas antingen med mat eller på tom mage, men alltid med vatten. För att underlätta sväljning kan tabletten delas i två delar för att sväljas efter varandra.

Alkohol ökar den hypotensiva (blodtryckssänkande) effekten av Bifrizide; be din läkare om mer information om att dricka alkohol medan du tar detta läkemedel.

Varningar Det är viktigt att veta att:

Graviditet och amning

Graviditet

Om du är gravid, tror att du kan vara gravid eller planerar att bli gravid, rådfråga din läkare innan du tar detta läkemedel. Din läkare kommer vanligtvis att råda dig att sluta ta Bifrizide innan du blir gravid eller så snart du vet att du är gravid och kommer att råda dig att ta ett annat läkemedel istället för Bifrizide. Att ta Bifrizide rekommenderas inte i de tidiga stadierna av graviditeten. Graviditet och ska inte tas efter den tredje graviditetsmånaden, eftersom läkemedlet kan orsaka allvarlig skada på ditt barn om det används efter den tredje graviditetsmånaden.

Matdags

Om du ammar eller ska börja amma, rådfråga din läkare innan du tar detta läkemedel. Bifrizide rekommenderas inte för ammande mödrar och din läkare kan välja ett annat läkemedel som är lämpligt för dig om du vill fortsätta amma, särskilt om du ammar ett nyfött eller för tidigt fött barn.

Köra och använda maskiner

Detta läkemedel kan orsaka yrsel eller trötthet. Kör inte fordon eller använd maskiner om dessa förhållanden inträffar.

Bifrizide innehåller laktos

Denna produkt innehåller laktos; om du vet att du inte tål vissa sockerarter, kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.

Dos, metod och administreringstid Hur man använder Bifrizide: Dosering

Ta alltid Bifrizide enligt läkarens anvisningar. Kontakta din läkare om du är osäker.

Den rekommenderade dosen av Bifrizide är en tablett per dag.

Bifrizide kan tas med mat eller på tom mage. Det är att föredra att ta tabletten med vatten.

Användning till barn och ungdomar

Användning av detta läkemedel rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år. Om du är över 65 år och har nedsatt njurfunktion kanske Bifrizide inte är rätt medicin för dig (se avsnitt 2 - "Varningar och försiktighetsåtgärder.")

Om du har glömt att ta Bifrizide

Om du har glömt att ta en dos av läkemedlet, ta nästa dos så snart du kommer ihåg det. Men om tiden för din nästa dos är nära, hoppa över den missade dosen och ta din nästa schemalagda normala dos vid vanlig tidpunkt. Ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd tablett.

Om du slutar att ta Bifrizide

Rådgör alltid med din läkare innan du avbryter behandlingen med Bifrizide. Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användning av Bifrizide.

Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Bifrizide

Om du av misstag har tagit fler tabletter än du borde, kontakta din läkare eller närmaste akutmottagning omedelbart (ta eventuella kvarvarande tabletter, lådan eller denna bipacksedel med dig om möjligt). De vanligaste symptomen och tecknen på en överdos är lågt blodtryck med svimning (hypotoni), mycket långsam puls (bradykardi), förändringar i blodkemi (elektrolyter), njurfunktion, överdriven urinering som resulterar i uttorkning, illamående och sömnighet, muskelspasmer , hjärtrytmstörningar (särskilt om du tar digitalis eller andra läkemedel mot hjärtrytmproblem).

Biverkningar Vilka är biverkningarna av Bifrizide

Liksom alla läkemedel kan Bifrizide orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.

Följande biverkningar rapporterades i kliniska studier med Bifrizide:

Vanliga biverkningar (förekommer hos färre än var tionde person som behandlas):

yrsel
huvudvärk
hosta.

Mindre vanliga biverkningar (förekommer hos färre än 1 av 100 behandlade personer):

infektioner
bronkit
öm hals
ökning av kolesterol och / eller andra lipider i blodet, ökning av blodsocker, kalium, urinsyra, kreatinin och leverenzymer
minskning av kalium i blodet
sömnlöshet
dåsighet, svimning, muskelstelhet (hypertoni)
angina, hjärtinfarkt, förmaksflimmer, hjärtklappning
värmevallningar, lågt blodtryck, högt blodtryck
illamående, matsmältningsbesvär, gastrit, inflammation i tandköttet, muntorrhet, magont
snabb svullnad, särskilt läppar, kinder, ögonlock, tunga, gom, struphuvud, med möjliga plötsliga andningssvårigheter (angioneurotiskt ödem). Om du har något av detta betyder det att du har en "allvarlig allergi mot Bifrizide. Du kan behöva akut läkarvård eller bli inlagd på sjukhus.
hudsjukdomar som kännetecknas av rosa fjällande områden (psoriasis), akne, torr hud, klåda, nässelfeber
ryggvärk
ökad mängd urin (polyuri)
generaliserad svaghet (asteni), influensaliknande symptom, perifer svullnad (vanligtvis runt anklarna)
impotens

Följande biverkningar har inte rapporterats i kliniska prövningar med Bifrizide, men har rapporterats för zofenoprilkalcium och / eller andra ACE -hämmare, så de kan också uppstå vid användning av Bifrizide:

Trötthet (trötthet). Svårt lågt blodtryck i början av behandlingen eller när dosen ökas, med yrsel, synförändring, svimning, lågt blodtryck vid stående.
Bröstsmärta, muskelvärk och / eller kramper
Förändrad medvetenhet, plötslig yrsel, plötslig suddig syn eller svaghet och / eller känselförlust vid beröring på ena sidan av kroppen (övergående ischemisk attack eller stroke).
Minskad njurfunktion, förändringar i den dagliga mängden urin, förekomst av protein i urinen (proteinuri)
Kräkningar, diarré, förstoppning
Allergiska hudreaktioner med peeling, rodnad, slapphet och hudutbrott (toxisk epidermal nekrolys), försämring av psoriasis, håravfall (alopeci).
Ökad svettning
Förändringar i humör, depression, sömnstörningar
Förändrade hudförnimmelser som brännande, stickningar, stickningar (parestesi)
Störd balans, förvirring, ringningar i öronen (tinnitus), smakförändringar, dimsyn.
Andningssvårigheter, förträngning av luftvägarna i lungorna (bronkospasm), bihåleinflammation, täppt eller rinnande näsa (rinit), inflammation i tungan (glossit)
Gulning av huden (gulsot), inflammation i levern eller bukspottkörteln (hepatit, pankreatit), tarmobstruktion (ileus).
Förändringar i blodprov, antal röda blodkroppar, vita blodkroppar eller trombocyter eller minskning av antalet blodkroppar (pancytopeni): kontakta din läkare om du märker att du lätt får blåmärken eller har oförklarlig halsont eller feber.
Ökning av bilirubin och urea i blodet.
Anemi på grund av nedbrytning av röda blodkroppar (hemolytisk anemi), som kan uppstå om du har G6PD-brist (glukos-6-fosfatdehydrogenas).

Följande biverkningar har inte rapporterats i kliniska prövningar med Bifrizide, men har rapporterats för hydroklortiazid, så de kan också uppstå vid användning av Bifrizide:

Förändring i produktionen av nya blodkroppar genom benmärgen (benmärgsfel)
Feber, hela organismen allergisk reaktion (anafylaktisk reaktion)
Förändrade nivåer av kroppsvätskor (uttorkning) och blodkemikalier (elektrolyter), gikt, diabetes, metabolisk alkalos.
Apati, nervositet, agitation.
Kramper, minskad medvetenhet, koma, pares
Gulad syn (xantopsi), försämring av närsynthet, minskad tårskada
Vertigo (snurrande känsla)
Hjärtrytmstörningar (arytmier), förändringar i elektrokardiogrammet
Bildning av blodproppar i venerna (trombos) och embolier, cirkulationskollaps (chock)
Andningsstress, lunginflammation (lunginflammation), bildning av fibrös vävnad i lungorna (interstitiell lungsjukdom), ansamling av vätska i lungorna (lungödem)
Törst, aptitlöshet (anorexi), brist på tarmrörelse (paralytisk ileus), överdriven gas i magen, inflammation i spottkörtlarna (sialadenit), ökat blodamylas (ett enzym i bukspottkörteln, hyperamylasemi), inflammation i gallblåsan (gallblåsan)
Lila fläckar på huden (purpura), ökad hudkänslighet för solljus, utslag (särskilt ansiktsbehandling) och / eller röda fläckar som kan orsaka ärrbildning (kutan lupus erythematosus), inflammation i blodkärl som resulterar i vävnadsnekros (vaskulit nekrotiserande)
Akut njursvikt (med minskad urinproduktion och ökad vätska och avfallsprodukter i kroppen), inflammation i bindväven inuti njurarna (interstitiell nefrit), socker i urinen.

Rapportering av biverkningar

Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det italienska läkemedelsmyndighetens nationella rapporteringssystem - webbplats: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. detta läkemedel.

Giltighetstid och lagring

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn

Förvara inte Bifrizide vid högst 30 ° C

Använd inte Bifrizide efter utgångsdatumet ("EXP") som står på ytterkartongen och blisterförpackningen.

Förvara alltid dina tabletter i originalförpackningen.

Kasta inga läkemedel i avloppet. Fråga din apotekare hur du ska kasta läkemedel som du inte längre använder. Detta hjälper till att skydda miljön.

Deadline "> Annan information

Vad Bifrizide innehåller

De aktiva ingredienserna är 30 mg zofenoprilkalcium och 12,5 mg hydroklortiazid.

Övriga ingredienser är:

Tablettkärna: mikrokristallin cellulosa, laktosmonohydrat, majsstärkelse, hypromellos, kolloidal vattenfri kiseldioxid, magnesiumstearat.
Beläggning: Opadry Pink 02B24436 (hypromellos, titandioxid (E 171), makrogol 400, röd järnoxid (E172), makrogol 6000 (se punkt 2 "Bifrizide innehåller laktos")

Hur Bifrizide ser ut och förpackningens innehåll

Bifrizide 30 mg / 12,5 mg tabletter är pastellröda, runda, något bikonvexa filmdragerade tabletter med en streck på ena sidan. Poänglinjen på tabletten är att underlätta brytning för att lättare svälja och inte dela upp i lika stora doser. Tabletterna finns i förpackningar om 14, 28, 30, 50, 56, 90 eller 100 tabletter.

Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.

Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.

Ytterligare information om Bifrizide finns på fliken "Sammanfattning av egenskaper". 01.0 LÄKEMEDLETS NAMN - 02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING - 03.0 LÄKEMEDELSFORM - 04.0 KLINISKA UPPGIFTER - 04.1 Terapeutiska indikationer - 04.2 Dosering och administreringssätt - 04.3 Kontraindikationer - 04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder - 04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion - 04.6 Graviditet och amning - 04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner - 04.8 Biverkningar - 04.9 Överdosering - 05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER - 05.1 "Farmakodynamiska egenskaper - 05.2 Farmakokinetiska egenskaper" - 05.3 Prekliniska säkerhetsdata - 06.0 FARMACEUTISKA UPPGIFTER - 06.1 Hjälpämnen - 06.2 Inkompatibilitet " - 06.3 Hållbarhet" - 06.4 Särskilda förvaringsanvisningar - 06.5 Primärförpackningens art och förpackningens innehåll - 06.6 Anvisningar för användning och hantering - 07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE ALL "PLACERING PÅ MARKNADEN - 08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNING FÖR GODKÄNNANDE - 09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDE - 10.0 DATUM FÖR ÖVERSIKT AV TEXTEN - 11.0 FÖR RADIOFÖRSÄLJNING, FULLSTÄNDIGA DATA OM INTERN RADIATIONS DOSIMETRY - KRAFT PÅ INSTRUKTIONER - 12.0 INSTRUKTIONER FÖR RADIO

01.0 LÄKEMEDLETS NAMN -

BIFRIZID -TABLETTER Täckta med film

02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING -

Varje filmdragerad tablett innehåller 28,7 mg zofenopril (motsvarande 30 mg zofenoprilkalcium) och 12,5 mg hydroklortiazid.

Hjälpämnen med kända effekter:

Varje filmdragerad tablett innehåller 56,20 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

03.0 LÄKEMEDELSFORM -

Pastellröda, runda, något bikonvexa filmdragerade tabletter med en snedstreck på ena sidan.

Mätlinjen på tabletten är avsedd att underlätta brytning för att lättare svälja och inte dela upp i lika stora doser.

04.0 KLINISK INFORMATION -

04.1 Terapeutiska indikationer -

Behandling av mild till måttlig essentiell hypertoni.

Denna kombination med fast dos är indicerad för patienter vars blodtryck inte är tillräckligt kontrollerat med enbart Zofenopril.

04.2 Dosering och administreringssätt -

Allmän

BIFRIZIDE ska tas en gång dagligen, med eller utan mat.

Dostitrering med de enskilda komponenterna (dvs. Zofenopril och hydroklortiazid) rekommenderas innan du byter till den fasta doskombinationen.

När det är kliniskt lämpligt kan en övergång från monoterapi till kombination med fast dos övervägas.

För att underlätta att svälja kan tabletterna delas upp i två delar som ska sväljas en efter en vid administreringstillfället.

Vuxna (18 till 65 år)

Patienter som inte är hypovolemiska eller utan saltutarmning:

Den vanligtvis effektiva dosen är en tablett en gång om dagen.

Patienter med misstänkt hypovolemi eller saltutarmning

Användning av BIFRIZIDE rekommenderas inte

Äldre (över 65 år)

Dosjusteringar krävs inte hos äldre med normalt kreatininclearance.

Hos äldre med minskat kreatininclearance (mindre än 45 ml / min) rekommenderas inte användning av BIFRIZIDE.Kreatininclearance kan uppskattas från serumkreatininnivåer med hjälp av Cockroft-Gault-formeln:

Kreatininclearance (ml / min) = (140 år) xx vikt (kg) 72 x serumkreatinin (mg / dL)

Denna formel ger kreatininclearance hos män. Hos kvinnor måste det erhållna värdet multipliceras med 0,85.

Pediatrisk population (under 18 år)

BIFRIZIDs säkerhet och effekt hos barn och ungdomar har inte fastställts, därför rekommenderas inte användning av det till barn och ungdomar.

Patienter med nedsatt njurfunktion och i dialys

Hos hypertensiva patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatinclearance> 45 ml / min.) Kan BIFRIZIDE användas med samma dosering och behandling (en gång dagligen) som patienter med normal njurfunktion.

Hos patienter med måttlig till svår dysfunktion (kreatin clearance

Hos patienter med svår njurfunktionsfunktion (kreatininclearance

Hos hypertensiva patienter som genomgår dialys rekommenderas inte användning av BIFRIZIDE.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Hos hypertensiva patienter med lätt till måttlig nedsatt leverfunktion där monoterapidosen på 30 mg Zofenopril uppnås kan samma dosering som för patienter med normal leverfunktion användas. BIFRIZIDE är kontraindicerat hos hypertensiva patienter med allvarlig nedsatt leverfunktion.

04.3 Kontraindikationer -

• Andra och tredje trimestern av graviditeten (se avsnitt 4.4 och 4.6).

• Överkänslighet mot Zofenopril eller någon annan ACE -hämmare.

• Överkänslighet mot hydroklortiazid eller andra sulfonamid-härledda ämnen.

• Överkänslighet mot något hjälpämne.

• Tidigare angioneurotiskt ödem i samband med tidigare behandling med ACE -hämmare.

• Ärftligt / idiopatiskt angioneurotiskt ödem.

• Allvarligt nedsatt leverfunktion.

• Svår nedsatt njurfunktion (kreatininclearance

• Bilateral stenos i njurartärerna eller ensidig stenos vid en enda njure.

• Samtidig användning av Bifrizide med aliskireninnehållande läkemedel är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (glomerulär filtrationshastighet GFR

04.4 Varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning -

ZOFENOPRIL

Hypotoni:

Liksom andra ACE -hämmare och diuretika kan BIFRIZIDE orsaka en avsevärd minskning av blodtrycket, särskilt efter den första dosen, även om symtomatisk hypotoni sällan har rapporterats hos okomplicerade hypertensiva patienter. & EGRAVE; detta är mer sannolikt att inträffa hos patienter med hypovolemi och elektrolytutarmning orsakad av diuretisk behandling, låg natriumdiet, dialys, diarré eller kräkningar, eller hos patienter med allvarligt reninberoende hypertoni (se avsnitt 4.5 och 4.8).

Hos patienter med hjärtsvikt, med eller utan associerad njurinsufficiens, har symtomatisk hypotoni observerats. & EGRAVE; detta tillstånd är mer sannolikt att inträffa hos patienter med en allvarligare grad av hjärtsvikt, behandlade med höga doser loopdiuretika, med hyponatremi eller nedsatt njurfunktion.

Hos patienter med hög risk för symtomatisk hypotoni bör behandlingen påbörjas under noggrann medicinsk övervakning, helst på sjukhuset, med en låg dos och noggrann dostitrering.

Om möjligt bör behandling med diuretika avbrytas tillfälligt när behandling med Zofenopril påbörjas.

Dessa överväganden är också tillämpliga på patienter med angina pectoris eller med cerebrovaskulär sjukdom där en överdriven sänkning av blodtrycket kan orsaka hjärtinfarkt eller cerebrovaskulära händelser.

Vid hypotoni ska patienten ligga i ryggläge. Volymetrisk utbredning kan krävas genom intravenös administrering av saltlösning. Starten av hypotoni efter administrering av den första dosen utesluter inte möjligheten till noggrann titrering av dosen av läkemedelskomponenterna när händelsen har försvunnit helt.

Patienter med renovaskulär hypertoni:

Hypertensiva patienter med bilateral stenos av njurartärerna eller stenos av afferent artär till en ensam njure vid behandling med ACE -hämmare har en ökad risk att utveckla svår hypotoni och njurinsufficiens. Diuretikbehandling kan vara en bidragande orsak. Förlust av njurfunktion. Det kan också inträffa med endast små förändringar i serumkreatininnivåerna även hos patienter med ensidig njurartärstenos.

Hos dessa patienter ska behandlingen påbörjas under noggrann medicinsk övervakning, med låga doser, noggrann titrering och övervakning av njurfunktionen.

Patienter med nedsatt njurfunktion:

Under behandlingen ska njurfunktionen övervakas noggrant efter behov. Fall av njursvikt i samband med administrering av ACE-hämmare har rapporterats, främst hos patienter med allvarligt hjärtsvikt med njursjukdom inklusive njurartärstenos. särskilt vid samtidig administrering av ett diuretikum. Det kan därför vara nödvändigt att minska dosen av de enskilda komponenterna. Noggrann övervakning av njurfunktionen rekommenderas under de första veckorna av behandlingen.

Patienter i dialys:

Dialyspatienter som använder polyakrylnitrilmembran med hög flöde (t.ex. AN 69) och som behandlas med ACE -hämmare kan utveckla anafylaktoida reaktioner som svullnad i ansiktet, rodnad, hypotoni och dyspné inom några minuter efter hemodialysstart. Användning av alternativa membran eller alternativa blodtryckssänkande läkemedel rekommenderas.

Zofenoprils effekt och säkerhet hos patienter med hjärtinfarkt som genomgår hemodialys har inte fastställts, därför ska läkemedlet inte användas till dessa patienter.

Patienter i LDL -aferes:

Patienter som behandlas med en ACE -hämmare som genomgår LDL -aferes med dextransulfat kan utveckla anafylaktiska reaktioner som liknar de som ses hos patienter som genomgår hemodialys med högflödesmembran (se ovan). Det rekommenderas att ett antihypertensivt läkemedel som tillhör en annan klass används för dessa patienter.

Anafylaktiska reaktioner under desensibiliserande behandling eller vid insektsbett:

Sällan har patienter som tar ACE-hämmare under desensibiliserande behandling (t.ex. hymenoptera gift) eller efter insektsbett upplevt livshotande anafylaktiska reaktioner. Hos samma patienter undviks dessa reaktioner genom att tillfälligt avbryta behandling med ACE-hämmare, men de återkom efter oavsiktlig återadministrering av läkemedlet. Därför bör särskild försiktighet iakttas hos patienter som behandlas med ACE -hämmare som genomgår desensibilisering.

Njurtransplantation:

Det finns ingen erfarenhet av administrering av BIFRIZIDE till patienter som nyligen genomgått njurtransplantation. Därför rekommenderas inte användning hos transplantatmottagare.

Primär aldosteronism:

Patienter med primär aldosteronism svarar i allmänhet inte på antihypertensiva läkemedel som verkar genom att hämma renin-angiotensinsystemet. Därför rekommenderas inte användning av Zofenopril i sådana fall.

Angioödem:

Angioödem i ansikte, extremiteter, läppar, slemhinnor, tunga, glottis och / eller struphuvud kan förekomma hos patienter som behandlas med ACE -hämmare, särskilt under de första behandlingsveckorna. I sällsynta fall kan dock allvarligt angioödem utvecklas efter långvarig behandling med angiotensinkonverterande enzymhämmare. Behandling med ACE -hämmare bör avbrytas omedelbart och ersättas med ett medel som tillhör en annan klass av blodtryckssänkande läkemedel.

Angioödem i tungan, glottis eller struphuvudet kan vara dödligt. I dessa fall bör akutbehandling ges som inkluderar, men är inte nödvändigtvis begränsad till, omedelbar subkutan injektion av en 1: 1000 (0) adrenalinlösning., 3 till 0,5 ml) eller en långsam intravenös infusion av adrenalin 1 mg / ml (som ska spädas enligt anvisningarna) under noggrann övervakning av elektrokardiogrammet och blodtrycket. Patienten ska läggas in på sjukhus och hållas under observation i minst 12-24 timmar och utskrivas först efter fullständig upplösning av symtomen.

Även i fall där det bara är svullnad i tungan, utan andningsförändringar, måste patienten observeras, eftersom behandling med antihistaminer och kortikosteroider kanske inte är tillräcklig.

Angiotensinkonverterande enzymhämmare kan orsaka angioödem oftare hos svarta patienter.

Patienter med en historia av angioödem som inte är relaterade till ACE -hämmare kan ha ökad risk för angioödem vid behandling med ACE -hämmare (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer).

Hosta:

Under behandling med ACE-hämmare kan en torr icke-produktiv hosta uppstå som försvinner när behandlingen avbryts. ACE-hämmareinducerad hosta bör övervägas vid differentialdiagnostik av hosta.

Leversvikt:

Sällan har ACE-hämmare associerats med ett syndrom som börjar med kolestatisk gulsot och utvecklas till fulminant levernekros och (ibland) död. Mekanismen för detta syndrom är inte känd. Patienter som får ACE-hämmare som upplever gulsot eller markant förhöjning av leverenzymer bör avbryta behandling med ACE-hämmare och genomgå lämplig medicinsk uppföljning.

Hyperkalemi:

Hyperkalemi kan uppstå under behandling med ACE -hämmare. Denna effekt försvagas i allmänhet av kaliumförlusten som induceras av tiaziddiuretika. Patienter med risk för hyperkalemi inkluderar personer med nedsatt njurfunktion, diabetes mellitus eller patienter som samtidigt använder kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott eller kaliuminnehållande saltsubstitut, eller patienter som samtidigt tar andra aktiva substanser associerade med "ökning av serumkaliumnivåer (t.ex. heparin Om samtidig användning av ovan nämnda medel bedöms lämpligt rekommenderas frekvent övervakning av serumkalium (se avsnitt 4.5).

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Det finns bevis för att samtidig användning av ACE -hämmare, angiotensin II -receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE -hämmare, angiotensin II -receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).

Om terapi med dubbla block anses absolut nödvändigt bör detta endast göras under överinseende av en specialist och med noggrann och frekvent övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

ACE -hämmare och angiotensin II -receptorantagonister ska inte användas samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

Kirurgi / anestesi:

ACE -hämmare kan orsaka hypotoni eller till och med hypotensiv chock hos patienter som genomgår en större operation eller anestesi, på grund av blockering av angiotensin II -bildning som svar på kompenserande reninfrisättning. Om ACE -administrering inte kan stoppas. -Hämmare, noga övervaka blodvolymen.

Aorta- och mitralventilstenos / hypertrofisk kardiomyopati:

ACE -hämmare ska användas med försiktighet hos patienter med mitralventilstenos och blockering av utflödet i vänster kammare och undvikas vid kardiogen chock och hemodynamiskt signifikant obstruktion.

Neutropeni / agranulocytos:

Neutropeni / agranulocytos, trombocytopeni och anemi har rapporterats hos patienter som behandlats med ACE -hämmare. Risken för neutropeni verkar vara relaterad till dosering och typ av läkemedel och är beroende av patientens kliniska status. Det förekommer sällan hos patienter utan komplikationer, men kan förekomma hos patienter med nedsatt njurfunktion i varierande grad, särskilt i samband med kollagenopatier t.ex. systemisk lupus erythematosus, sklerodermi, immunsuppressiv läkemedelsbehandling, allopurinol eller prokainamid eller när det finns en kombination av dessa komplikationer. Några av dessa patienter utvecklade allvarliga infektioner som i vissa fall inte svarade på intensiv antibiotikabehandling. Om Zofenopril används för dessa patienter, bör ett antal vita blodkroppar och ett antal vita blodkroppar göras innan behandlingen påbörjas, med två veckors mellanrum under de tre första månaderna av zofenopril-behandlingen och periodiskt därefter. Under behandlingen ska patienter instrueras att rapportera alla tecken på infektion (t.ex. ont i halsen, feber) när de utför ett antal vita blodkroppar. Zofenopril och andra samtidiga läkemedel (se avsnitt 4.5) ska avbrytas vid neutropeni (neutrofiler under 1000 / mm³) eller om detta misstänks.Tillståndet är reversibelt efter avbrott av ACE -hämmaren.

Psoriasis:

ACE -hämmare bör användas med försiktighet hos patienter med psoriasis.

Proteinuri:

Proteinuri kan förekomma särskilt hos patienter med redan nedsatt njurfunktion eller som tar en relativt hög dos ACE-hämmare. Hos patienter med en njursjukdom i anamnesen ska en kontroll av proteinuri (testremsa på ett urinprov tidigt på morgonen) utföras före behandlingen och regelbundet därefter.

Diabetespatienter:

Hos diabetespatienter som redan behandlas med orala antidiabetika eller insulin ska blodsockernivån övervakas noga under den första månaden av behandling med en ACE -hämmare (se avsnitt 4.5).

Litium:

Samtidig användning av litium och BIFRIZIDE rekommenderas i allmänhet inte (se avsnitt 4.5).

Etnicitet:

Som med andra angiotensinkonverterande enzymhämmare kan zofenopril vara mindre effektivt för att sänka blodtrycket hos svarta patienter. Angiotensinkonverterande enzymhämmare kan också orsaka angioödem oftare hos svarta patienter.

Graviditet:

Behandling med ACE -hämmare bör inte utföras under graviditeten. Patienter som planerar graviditet bör genomgå en alternativ antihypertensiv behandling för vilken en graviditetssäkerhetsprofil har fastställts, såvida inte fortsatt behandling med ACE -hämmare bedöms vara nödvändig. När graviditet diagnostiserats ska behandlingen med ACE -hämmare avbrytas omedelbart och, om det bedöms lämpligt, alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).

HYDROCHLOROTHIAZIDE

Nedsatt njurfunktion:

Hos patienter med njursjukdom kan tiaziddiuretika öka azotemi.För patienter med nedsatt njurfunktion kan kumulativa effekter av denna aktiva substans inträffa.Om det sker en progression av nedsatt njurfunktion, vilket indikeras av en ökning av icke-proteinkväve, är det nödvändigt att fortsätt till en "noggrann omvärdering av behandlingen, även med hänsyn till suspensionen av diuretikum.

Nedsatt leverfunktion:

Tiaziddiuretika bör användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv leversjukdom, eftersom små förändringar i den vattenkraftsbalansen kan leda till levern koma.

Metaboliska och endokrina effekter:

Terapi med tiaziddiuretika kan försämra glukostoleransen. Dosjusteringar av insulin och orala hypoglykemika kan behövas (se avsnitt 4.5). Latent diabetes mellitus kan bli kliniskt manifest under behandling med tiaziddiuretika. Ökningar av triglycerid- och kolesterolnivåer har associerats med tiaziddiuretisk behandling. Terapi med tiaziddiuretika kan leda till hyperurikemi och / eller gikt hos vissa patienter.

Elektrolyt obalans:

Som med alla patienter som genomgår diuretikabehandling bör periodisk bestämning av serumelektrolyter utföras med lämpliga intervall.

Tiaziddiuretika, inklusive hydroklortiazid, kan orsaka hydroelektrisk obalans (hypokalemi, hyponatremi och hypokloremisk alkalos). Tecken på elektrolytobalans är muntorrhet, törst, svaghet, slöhet, dåsighet, agitation, muskelsmärta och kramper, muskelsvaghet, hypotoni, oliguri, takykardi och gastrointestinala störningar som illamående eller kräkningar.

Även om användning av tiaziddiuretika kan leda till hypokalemi, kan samtidig behandling med zofenopril minska diuretikainducerad hypokalemi. Risken för hypokalemi är större hos patienter med levercirros, hos patienter med kraftig diures, hos patienter med otillräckligt oralt elektrolytintag och hos patienter som samtidigt behandlas med kortikosteroider eller ACTH (se avsnitt 4.5).

Vid varmt väder kan utspädningshyponatremi uppstå hos ödematösa patienter. Kloridbrist är vanligtvis mild och kräver vanligtvis ingen behandling.

Tiaziddiuretika kan minska urin kalciumutsöndring och kan orsaka urin och kan orsaka mild och intermittent ökning av serumkalcium i avsaknad av kända störningar av kalciummetabolismen. Markerad hyperkalcemi kan vara ett uttryck för latent hyperparatyreoidism. Tiaziddiuretika bör avbrytas före testning av bisköldkörteln.

Tiaziddiuretika har visat sig öka urinutsöndringen av magnesium med möjlig hypomagnesemi.

Lupus erythematosus:

Förvärring eller aktivering av systemisk lupus erythematosus har rapporterats i samband med användning av tiaziddiuretika.

Antidopningstest:

Hydroklortiaziden i detta läkemedel kan leda till ett positivt resultat i dopningstestet.

Övrig:

Sensibiliseringsreaktioner kan förekomma hos patienter med eller utan historia av allergi eller bronkial astma.

Fall av ljuskänslighet har rapporterats med tiaziddiuretika (se avsnitt 4.8). Om ljuskänslighetsepisoder inträffar under behandlingen rekommenderas att behandlingen avbryts.Om återadministrering av diuretika anses nödvändigt rekommenderas att områden som utsätts för solljus eller artificiell UVA skyddas

KOMBINATION ZOFENOPRIL / HYDROCHLOROTHIAZIDE

Utöver varningarna för enskilda komponenter måste följande beaktas:

Graviditet:

Användning av BIFRIZIDE rekommenderas inte under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.6).

Patienter med nedsatt njurfunktion:

Med tanke på effekterna av zofenopril och hydroklortiazid hos patienter med nedsatt njurfunktion, ska BIFRIZIDE inte ges till patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance

Risk för hypokalemi:

Kombinationen av en ACE -hämmare med ett tiaziddiuretikum utesluter inte förekomsten av hypokalemi, därför bör regelbunden övervakning av kaliumhalten i serum utföras.

Galaktosintolerans, Lapp laktasbrist, glukos-galaktos malabsorption:

Denna produkt innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.

04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion -

ZOFENOPRIL

Samtidig användning rekommenderas inte

Kaliumsparande diuretika eller kaliumtillskott:

ACE -hämmare minskar kaliumförlust som orsakas av diuretika. Kaliumsparande diuretika t.ex. spirolakton, triamteren eller amilorid, kaliumtillskott eller kaliuminnehållande substitutionssalter kan leda till betydande ökning av serumkaliumnivåer. Om samtidig användning indikeras på grund av ett dokumenterat tillstånd av hypokalemi bör de användas med försiktighet och med frekvent övervakning av serumkalium- och elektrokardiogramnivåer (se avsnitt 4.4).

ACE -hämmare, angiotensin II -receptorantagonister eller aliskiren :

Kliniska prövningsdata har visat att dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren är associerad med en högre frekvens av biverkningar, såsom hypotoni, hyperkalemi och minskad njurfunktion (inklusive akut njursvikt) jämfört med användning av ett enda medel aktivt på RAAS -systemet (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

Samtidig användning kräver försiktighet

Diuretika (tiaziddiuretika eller loopdiuretika):

Tidigare behandling med höga doser diuretika kan leda till vätskeutarmning och risk för hypotoni vid påbörjad behandling med Zofenopril (se avsnitt 4.4). Hypotensiva effekter kan minskas genom avbrott av diuretikum genom att öka vätskeintaget. Och gå upp eller påbörja behandling med en låg dos Zofenopril.

Narkosläkemedel:

ACE -hämmare kan förstärka de hypotensiva effekterna av vissa bedövningsmedel.

Narkotika / tricykliska antidepressiva medel / antipsykotika / barbiturater:

Postural hypotoni kan förekomma.

Andra blodtryckssänkande ämnen (t.ex. betablockerare, alfablockerare, kalciumkanalblockerare):

Additiva eller förstärkande hypotensiva effekter kan förekomma. Använd nitroglycerin och andra nitrater eller andra vasodilatatorer med försiktighet.

Cimetidin:

Det kan öka risken för hypotensiva effekter.

Ciklosporin:

Samtidig användning av ACE -hämmare ökar risken för nedsatt njurfunktion.

Allopurinol, prokainamid, cytostatika eller immunsuppressiva medel:

Samtidig användning av ACE -hämmare ökar risken för överkänslighetsreaktioner.Data från andra ACE -hämmare indikerar en ökad risk för leukopeni vid samtidig användning.

Antidiabetika:

I sällsynta fall kan ACE -hämmare förstärka de hypoglykemiska effekterna av insulin och orala antidiabetika, såsom sulfonureider, hos diabetespatienter. I dessa fall kan det vara nödvändigt att minska dosen av diabetesläkemedlet under samtidig behandling med ACE -hämmare.

Hemodialys med högflödesdialysmembran:

Ökad risk för anafylaktoida reaktioner vid samtidig administrering av ACE -hämmare.

Sympatomimetik:

De kan minska de antihypertensiva effekterna av ACE -hämmare; patienter bör övervakas för att verifiera att de önskade antihypertensiva effekterna uppnås.

Antacida:

De minskar biotillgängligheten för ACE -hämmare.

Mat:

Det kan minska hastigheten men inte mängden zofenoprilabsorption.

Guld:

Nitritoida reaktioner (symtom på vasodilatation inklusive rodnad, illamående, yrsel och hypotoni som kan vara mycket allvarliga) efter injektion av guldprodukter (t.ex. natriumurotiomalat) har rapporterats oftare hos patienter som får ACE -hämmare.

Ytterligare information

CYP -enzymer: Det finns inga direkta kliniska data om interaktionen mellan Zofenopril och andra aktiva substanser som metaboliseras av CYP -enzymer, men in vitro -metabola studier med Zofenopril visade inte på potentiella interaktioner med aktiva ämnen som metaboliseras av CYP -enzymer.

HYDROCHLOROTHIAZIDE

Samtidig användning kräver försiktighet

Kolestyramin och kolestipolhartser:

Absorptionen av hydroklortiazid äventyras av närvaron av jonbyteshartser. Enstaka doser kolestyramin eller kolestipolhartser binder till hydroklortiazid och minskar dess absorption från mag -tarmkanalen med 85% respektive 43% Sulfonamid -diuretika bör tas minst en timme före eller fyra till sex timmar efter att du tagit dessa läkemedel.

Kortikosteroider, ACTH, amfotericin B (parenteral), karbenoxolon, stimulerande laxermedel:

De kan intensifiera elektrolytutarmningen, särskilt hypokalemi vid samtidig användning av hydroklortiazid.

Kalciumsalter:

En ökning av serumkalciumhalterna, som en följd av minskad utsöndring, kan inträffa efter samtidig administrering med tiaziddiuretika.

Hjärtglykosider:

Hypokalemi eller hypomagnesemi inducerad av tiaziddiuretika gynnar uppkomsten av digitalis-inducerade hjärtarytmier.

Läkemedel associerade med torsades de pointes:

På grund av risken för hypokalemi bör försiktighet iakttas vid samtidig administrering av hydroklortiazid och läkemedel som är associerade med torsades de pointes, såsom vissa antiarytmika, vissa antipsykotika eller andra läkemedel med känd risk för induktion av torsades de pointes.

Pressoraminer (t.ex. adrenalin):

Möjlig minskning av svaret på pressoraminer, men inte tillräckligt för att utesluta administrering med hydroklortiazid.

Muskuloskeletala relaxanter, icke-depolariserande (t.ex. tubokurarin):

Möjlig förstärkning av lyhördheten för muskelavslappnande när den används tillsammans med hydroklortiazid.

Amantadina:

Tiaziddiuretika kan öka risken för biverkningar orsakade av amantadin.

Läkemedel som används vid behandling av gikt (probenecid, sulfinpyrazon, allopurinol):

Dosjustering av urikosurinsläkemedlet kan vara nödvändigt eftersom hydroklortiazid kan öka serumurinsyranivåerna.

Dosen av probenecid eller sulfinpyrazon kan behöva ökas. Samtidig administrering av tiaziddiuretika kan öka förekomsten av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol.

Ytterligare information

Interaktioner med laboratorietester:

På grund av effekterna på kalciummetabolismen kan tiaziddiuretika störa bisköldkörtelns funktionstester.

KOMBINATION ZOFENOPRIL / HYDROCHLOROTHIAZIDE

Förutom interaktionerna relaterade till monokomponenterna måste följande också beaktas:

Samtidig användning rekommenderas inte

Litium: Samtidig användning av tiaziddiuretika kan öka risken för litiumtoxicitet genom att ytterligare öka risken för litiumtoxicitet på grund av samtidig användning av ACE -hämmare. Därför rekommenderas inte användning av BIFRIZIDE i kombination med litium och noggrann övervakning av serumlitiumnivåer bör utföras om samtidig administrering är nödvändig.

Laboratorietester: Tiaziddiuretika kan minska plasmaproteinbundna jodvärden (PBI) i avsaknad av tecken på sköldkörtelns dysfunktion.

Samtidig användning kräver försiktighet

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (inklusive acetylsalicylsyra ≥ 3g / dag): Administrering av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel kan minska den antihypertensiva effekten av ACE-hämmare och diuretika. Dessutom har NSAID och ACE-hämmare rapporterats utöva en effekt additiv på ökningen av serumkalium, medan njurfunktionen kan minska.

Dessa effekter är i princip reversibla och förekommer särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Akut njursvikt kan uppstå sällan, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion, såsom äldre eller uttorkade patienter.

Alkohol: Förstärker den hypotensiva effekten av ACE -hämmare och hydroklortiazid.

Trimetoprim: Samtidig administrering av ACE -hämmare och tiaziddiuretika med trimetoprim ökar risken för hyperkalemi.

04.6 Graviditet och amning -

Använd under graviditet

Zofenopril och HCTZ

Med tanke på effekterna av de enskilda komponenterna i denna kombination under graviditet rekommenderas inte användning av BIFRIZIDE under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). Användning av BIFRIZIDE är kontraindicerad under andra och tredje trimestern av graviditeten (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Zofenopril

Användning av ACE -hämmare rekommenderas inte under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). Användning av ACE -hämmare är kontraindicerad under andra och tredje trimestern av graviditeten (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Epidemiologiska bevis för risken för teratogenicitet efter exponering för ACE -hämmare under graviditetens första trimester har inte varit avgörande. en liten riskökning kan dock inte uteslutas. Om inte fortsatt behandling med ACE -hämmare bedöms nödvändig, bör patienter som planerar graviditet genomgå en alternativ antihypertensiv behandling för vilken en säkerhetsprofil har fastställts för användning under graviditet. Diagnostiserad graviditet, behandling med ACE -hämmare bör avbrytas omedelbart och, om det bedöms lämpligt, alternativ behandling bör Det är känt att exponering för behandling med ACE -hämmare under andra och tredje trimestern av graviditeten kan orsaka fetotoxicitet hos människor (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, fördröjd "kranial ossifikation) och neonatal toxicitet (nedsatt njurfunktion, hypotoni, hyperkalemi) (se 5.3) Vid exponering för ACE -hämmare under andra trimestern under graviditeten rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle Spädbarn vars mödrar har tagit ACE -hämmare bör övervakas noga för risken för hypotoni (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Hydroklortiazid

Erfarenheten av användning av hydroklortiazid under graviditet, särskilt under första trimestern, är begränsad. Djurstudier är otillräckliga.

Hydroklortiazid korsar placentan. Baserat på hydroklortiazids farmakologiska verkningsmekanism kan dess användning under graviditetens andra och tredje trimester äventyra fostrets placenta-perfusion och kan orsaka foster- och nyfödda effekter som gulsot, förändringar av "elektrolytbalansen och trombocytopeni .

Hydroklortiazid ska inte ges vid graviditetsödem, graviditetshypertension eller preeklampsi på grund av risken för placentahypovolemi och hypoperfusion utan fördelar under sjukdomsförloppet.

Hydroklortiazid ska inte användas vid väsentligt högt blodtryck hos gravida kvinnor utom i sällsynta fall där det inte finns några terapeutiska alternativ.

Matdags:

Eftersom ingen information finns tillgänglig om användning av BIFRIZIDE under amning, rekommenderas inte användning av läkemedlet och det är att föredra att använda alternativa behandlingar, för vilka säkerhetsprofilen under amning har utvärderats, särskilt om du ammar ett nyfött eller för tidigt barn .

Hydroklortiazid

Hydroklortiazid utsöndras i bröstmjölk i små mängder. Tiazider i höga doser, orsakar intensiv diures och kan hämma mjölkproduktionen. Användning av Bifrizide under amning rekommenderas inte. Om Bifrizide används under amning. Amning ska doserna hållas så låga. som möjligt.

04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner -

Inga studier av läkemedlets effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Kom ihåg att dåsighet, yrsel eller trötthet ibland kan uppstå när du kör bil eller använder maskiner.

04.8 Biverkningar -

I kontrollerade kliniska prövningar med 597 patienter randomiserade för att få zofenopril plus hydroklortiazid observerades inga specifika biverkningar för detta.

Förening.

Biverkningarna var begränsade till de som tidigare rapporterats med zofenoprilkalcium eller hydroklortiazid.

Förekomsten av biverkningar visade ingen korrelation med kön eller ålder hos patienterna. Tabellen nedan visar alla biverkningar som har rapporterats under kliniska prövningar som åtminstone troligtvis är relaterade till behandling med zofenopril / hydroklortiazid 30 / 12.5. De listas efter organsystemklass och klassificeras med frekvensangivelse enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1 / 10); vanliga (≥1 / 100,

Infektioner och angrepp Ovanlig: Infektion, bronkit, faryngit. Metabolism och näringsstörningar Ovanlig: Hyperkolesterolemi, hyperglykemi, hyperlipidemi, hypokalemi, hyperkalemi, hyperurikemi. Psykiatriska störningar Ovanlig: Sömnlöshet Nervsystemet Allmänning: Svimmelhet, huvudvärk Ovanlig: Somnolens, synkope, hypertoni. Hjärtpatologier Ovanlig: Angina pectoris, förmaksflimmer, hjärtinfarkt, hjärtklappning Vaskulära patologier Ovanlig: Värmevallningar, hypotoni, hypertoni Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Allmänning: Hosta Ovanlig: Dyspné Gastrointestinala störningar Ovanlig: Illamående, dyspepsi, gastrit, tandköttsinflammation, muntorrhet, buksmärtor. Hud och subkutan vävnad Ovanlig: Angioödem, psoriasis, akne, torr hud, klåda, nässelfeber. Muskuloskeletala systemet och bindvävssjukdomar Ovanlig: Ryggvärk Njurar och urinvägar Ovanlig: Polyuri Allmänna störningar och tillstånd på administreringsstället Ovanlig: Asteni, influensaliknande syndrom, perifert ödem Sjukdomar i reproduktionssystemet och bröstet Ovanlig: Erektil dysfunktion Diagnostiska tester Ovanlig: Ökat kreatinin, onormala leverfunktionstester.

Mer information om de enskilda komponenterna:

Biverkningar som är kända för varje komponent som administreras som monoterapi kan uppstå under behandling med BIFRIZIDE:

Zofenopril

De vanligaste biverkningarna som är typiska för ACE -hämmare som inträffade i kliniska prövningar på patienter som behandlats med zofenopril är följande:

Nervsystemet Allmänning Svimmelhet, huvudvärk Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Allmänning Hosta Gastrointestinala störningar Allmänning Illamående / kräkningar Hud och subkutan vävnad Ovanlig Utslag Sällsynt Angioödem Muskuloskeletala systemet och bindvävssjukdomar Ovanlig Muskelryckningar Allmänna störningar och tillstånd på administreringsstället Allmänning Trötthet Ovanlig Asteni

Följande biverkningar har observerats i samband med behandling med ACE -hämmare.

Störningar i blodet och lymfsystemet

Agranulocytos och pancytopeni kan förekomma hos ett litet antal patienter.

Det har rapporterats om hemolytisk anemi hos patienter med glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist.

Endokrina patologier

Ingen känd olämplig antidiuretisk hormonsekretion

Metabolism och näringsstörningar

Mycket sällsynta: hypoglykemi

Psykiatriska störningar

I sällsynta fall: depression, humörförändringar, sömnstörningar, förvirrat tillstånd

Nervsystemet

Ibland: parestesi, dysgeusi, balansstörningar.

Ögonbesvär

Sällan: dimsyn

Öron- och labyrintstörningar

Sällan: tinnitus

Hjärtpatologier

Enstaka fall av takykardi, hjärtklappning, arytmi, angina pectoris, hjärtinfarkt har rapporterats vid administrering av ACE -hämmare vid hypotoni.

Vaskulära patologier

Fall av allvarlig hypotoni har inträffat vid initiering eller eskalering av behandlingen. Detta är särskilt fallet i vissa riskgrupper (se Särskilda varningar och försiktighetsåtgärder vid användning) Symtom som yrsel, svaghetskänsla, nedsatt syn och sällan medvetslöshet (synkope) kan uppstå i samband med hypotoni.

Spolning kan sällan förekomma.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Symtom som dyspné, bihåleinflammation, rinit, glossit, bronkit och bronkospasm har rapporterats sällan. Hos en minimal delmängd av patienter har ACE -hämmare associerats med angioneurotiskt ödem som påverkar ansiktet och orofaryngeala vävnader. I enstaka fall angioneurotiskt ödem som påverkar övre luftvägarna som är ansvariga för dödlig obstruktion av luftvägarna.

Gastrointestinala störningar

Ibland kan buksmärtor, diarré, förstoppning och muntorrhet uppstå.

Enstaka fall av pankreatit och ileus har beskrivits i samband med intag av ACE -hämmare.

Mycket sällsynta fall av angioödem i tunntarmen.

Lever- och gallvägar

Enstaka fall av kolestatisk gulsot och hepatit har beskrivits i samband med intag av ACE -hämmare.

Hud och subkutan vävnad

Ibland kan allergiska reaktioner och överkänslighetsreaktioner såsom klåda, urtikaria, erythema multiforme, Steven-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys, psoriasisliknande utblomstring, alopeci uppstå.

Dessa symtom kan åtföljas av feber, myalgi, artralgi, eosinofili och / eller ökade ANA -titrar.

Hyperhidros kan sällan förekomma.

Muskuloskeletala systemet och bindvävssjukdomar

Ibland kan myalgi uppstå

Njurar och urinvägar

Njursvikt kan inträffa eller tillståndet kan intensifieras. Fall av akut njursvikt har rapporterats (se Varningar och försiktighet vid användning).

Urinering kan förekomma sällan.

Sjukdomar i reproduktionssystemet och bröstet

I sällsynta fall kan erektil dysfunktion uppstå.

Allmänna störningar och tillstånd på administreringsstället

I mycket sällsynta fall är perifert ödem och bröstsmärta.

Diagnostiska tester

Ökningar i blodurea och kreatinin kan uppstå, särskilt i närvaro av njurinsufficiens, allvarligt hjärtsvikt och reno-vaskulär hypertoni, som är reversibla vid avbrytande av läkemedlet. "Hematokrit, antal trombocyter och antal vita blodkroppar. Ökningar i serumleverenzym och bilirubinnivåer har också rapporterats.

Hydroklortiazid

Biverkningar som rapporterats vid användning av hydroklortiazid som monoterapi inkluderar följande:

Störningar i blodet och lymfsystemet

Leukopeni, neutropeni / agranulocytos, trombocytopeni, aplastisk anemi, hemolytisk anemi, benmärgsdepression

Störningar i immunsystemet

Anafylaktiska reaktioner

Metabolism och näringsstörningar

Anorexi, uttorkning, gikt, diabetes mellitus, metabolisk alkalos, hyperukemi, elektrolytobalans (inklusive hyponatremi, hypokalemi, hypomagnesemi, hypokloremi, hyperkalcemi), hyperglykemi, hyperamylasemi.

Psykiatriska störningar

Apati, förvirring, depression, nervositet, agitation, sömnstörningar.

Nervsystemet

Kramper, minskad medvetenhet, koma, huvudvärk, yrsel, parestesi, pares.

Ögonbesvär

Xantopsi, dimsyn, närsynthet (förvärrad), minskad tårskada.

Öron- och labyrintstörningar

Yrsel.

Hjärtpatologier

Hjärtarytmi, hjärtklappning.

Vaskulära patologier

Ortostatisk hypotoni, trombos, emboli, chock.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Lunginflammation, interstitiell lungsjukdom, lungödem.

Gastrointestinala störningar

Muntorrhet, illamående, kräkningar, magbesvär, diarré, förstoppning, buksmärtor, paralytisk ileus, flatulens, sialoadenit, pankreatit.

Lever- och gallvägar

Kolestatisk gulsot, kolicystit.

Hud och subkutan vävnad

Klåda, purpura, urtikaria, ljuskänslighetsreaktioner, utslag, kutan lupus erythematosus, nekrotiserande vaskulit, toxisk epidermal nekrolys.

Muskuloskeletala systemet och bindvävssjukdomar

muskelspasmer, myalgi.

Njurar och urinvägar

nedsatt njurfunktion, akut njursvikt, interstitiell nefrit, glykosuri.

Sjukdomar i reproduktionssystemet och bröstet

Erektil dysfunktion.

Allmänna störningar och tillstånd på administreringsstället

Asteni, feber, trötthet, törst.

Diagnostiska tester

Förändringar i elektrokardiogrammet, ökat kolesterol och ökad triglyceridemi.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskbalansen för läkemedlet. Vårdpersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet. "Italian Medicines Agency .

Webbplats: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Överdosering -

Typiska symptom på överdosering är svår hypotoni, chock, stupor, bradykardi, elektrolytstörningar och njursvikt.

Behandlingen är symptomatisk och stödjande.

Vid överdrivet intag bör patienten hållas under noggrann observation, helst på en intensivvårdsavdelning.

Serumelektrolyter och kreatinin bör kontrolleras ofta.

Terapeutiska åtgärder beror på symtomens art och svårighetsgrad.

Om intag har inträffat nyligen kan åtgärder för att förhindra absorption genomföras, såsom magsköljning och administrering av adsorberande medel och natriumsulfat.

Om hypotoni inträffar ska patienten placeras i en säker position och det måste övervägas om det är lämpligt att använda plasmaexpanderare med försiktighet och / eller administrera angiotensin II.

Bradykardi eller svåra vagala reaktioner bör behandlas genom administrering av atropin.

Ansökan om en pacemaker kan övervägas.

ACE -hämmare kan elimineras från blodomloppet genom hemodialys.

Användning av högflödiga polyakrylnitrilmembran bör undvikas. Överdosering med hydroklortiazid är förknippat med elektrolytutarmning (hypokalemi, hypokloremi) och uttorkning till följd av överdriven diures.

De vanligaste tecknen och symtomen på överdosering är illamående och sömnighet.

Hypokalemi kan orsaka muskelspasmer och / eller accentuera hjärtarytmier i samband med samtidig användning av digitalisglykosider eller vissa antiarytmika.

05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER -

05.1 "Farmakodynamiska egenskaper -

Farmakoterapeutisk grupp: ACE -hämmare och diuretika

ATC -kod: C09B A 15

Zofenopril och hydroklortiazid tabletter i kombination

BIFRIZIDE är en kombination med fast dos som innehåller zofenopril, en angiotensinkonverterande enzym (ACE) -hämmare och hydroklortiazid, ett tiaziddiuretikum.

De två komponenterna har komplementära verkningssätt och har en additiv antihypertensiv effekt.

Zofenopril är en sulfhydryl ACE -hämmare som verkar genom att blockera enzymet som katalyserar omvandlingen av angiotensin I till vasokonstriktorpeptiden angiotensin II, och leder därmed till en minskning av vasopressoraktiviteten och en minskning av aldosteronsekretion.

Denna senare minskning kan resultera i en ökning av serumkaliumkoncentrationen, tillsammans med natrium- och vätskeförlust.

Minskningen av angiotensin II negativ feedback på reninsekretion leder till en ökning av reninaktivitet i plasma. Den mekanism genom vilken Zofenopril minskar blodtrycket antas främst vara undertryckandet av renin-angiotensin-aldosteronsystemet.

Det angiotensinomvandlande enzymet (ACE) är identiskt med kininas II, ett enzym som bryter ned bradykinin, en kraftig vasodilaterande peptid som verkar spela en roll i den terapeutiska effekten av ACE -hämmare.

Hydroklortiazid är ett diuretikum och blodtryckssänkande medel.

Det verkar på mekanismen för elektrolytreabsorption vid nivån av den distala njurtubuli.

Hydroklortiazid ökar utsöndringen av natrium och klorid i ungefär ekvivalenta mängder.

Natriures kan åtföljas av förlust av kalium och bikarbonat.

Förmodligen genom blockering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet tenderar samtidig administrering av Zofenopril att kompensera kaliumförlusten i samband med dessa diuretika.

Med hydroklortiazid börjar diures inom 2 timmar, toppar på cirka 4 timmar och varar i cirka 6-12 timmar.

Ytterligare information:

Två stora randomiserade kontrollerade studier (ONTARGET (ON going Telmisartan Alone och i kombination med Ramipril Global Endpoint Trial) och VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt användningen av kombinationen av en ACE-hämmare med en antagonist av angiotensin II -receptor.

ONTARGET var en studie utförd på patienter med en historia av kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom eller typ 2 diabetes mellitus i samband med bevis på organskador. VA NEPHRON-D var en studie utförd på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetisk nefropati.

Dessa studier visade ingen signifikant fördelaktig effekt på njur- och / eller kardiovaskulära utfall och dödlighet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och / eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi.

Dessa resultat är också relevanta för andra ACE -hämmare och angiotensin II -receptorantagonister, med tanke på deras liknande farmakodynamiska egenskaper.

ACE -hämmare och angiotensin II -receptorantagonister bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie som syftade till att verifiera fördelen med att lägga till aliskiren till standardterapi av en ACE -hämmare eller angiotensin II -receptorantagonist hos patienter med diabetes mellitus. Typ 2 och kronisk njursjukdom. , kardiovaskulär sjukdom eller båda. Studien avslutades tidigt på grund av ökad risk för biverkningar. Kardiovaskulär död och stroke var båda numeriskt vanligare i aliskirengruppen än i placebogruppen och biverkningar och allvarliga negativa händelser av intresse ( hyperkalemi, hypotoni och nedsatt njurfunktion) rapporterades oftare i aliskirengruppen än i placebogruppen.

05.2 "Farmakokinetiska egenskaper -

Samtidig administrering av zofenopril och hydroklortiazid har liten eller ingen effekt på biotillgängligheten för båda aktiva substanserna.

Kombinationstabletten är bioekvivalent med samtidig administrering av de två enskilda komponenterna separat.

ZOFENOPRIL

Zofenopril är ett prodrug, eftersom den aktiva hämmaren är zofenoprilat, dvs molekylen med den fria sulfhydrylgruppen, som härrör från hydrolys av tioesterbindningen.

Absorption

Zofenopril absorberas snabbt och fullständigt oralt och genomgår nästan fullständig omvandling till zofenoprilat och når maximala blodnivåer 1,5 timmar efter att ha tagit en oral dos zofenopril.

Enkeldos kinetik är linjär över dosintervallet 10 till 80 mg zofenopril och ingen ackumulering sker efter administrering av 15 till 60 mg zofenopril i 3 veckor.

Närvaron av föda i mag-tarmkanalen minskar hastigheten men inte mängden absorption och AUC för zofenoprilat är nästan identiska vid både fastande och icke-fastande förhållanden.

Distribution

En ex vivo uppmätt radiomärkt dos av zofenopril är cirka 88% bunden till plasmaproteiner och distributionsvolymen vid steady state är 96 liter.

Biotransformation

Åtta metaboliter, som svarar för 76% av radioaktiviteten i urinen, har identifierats i urin från människan efter en radiomärkt dos zofenopril. Huvudmetaboliten är zofenoprilat (22%), som metaboliseras av olika vägar, inklusive glukuronkonjugering (17%), cyklisering och glukuronkonjugering (13%), konjugering med cystein (9%) och S-metylering av tiolgruppen (8%).

Eliminering

Intravenöst administrerad radiomärkt zofenoprilat elimineras i urin (76%) och avföring (16%), medan efter administrering av en oral dos radiomärkt zofenopril återfinns 69% och 26% av radioaktiviteten i urin respektive avföring. eliminering (njure och lever). Halveringstiden för zofenoprilat är 5,5 timmar och total clearance är 1300 ml / min efter oral administrering av zofenopril.

Farmakokinetik hos äldre

Dosjusteringar krävs inte hos äldre med normal njurfunktion.

Farmakokinetik vid njurinsufficiens

Baserat på jämförelsen av de viktigaste farmakokinetiska parametrarna för zofenoprilat mätt efter oral administrering av radiomärkt zofenopril, patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance> 45 och 90 ml / min). Hos patienter med måttligt till svårt nedsatt njurfunktion (7-44 ml / min) reduceras eliminationshastigheten med cirka 50% av det normala. Hos patienter med njursjukdom i slutstadiet och som genomgår hemodialys eller peritonealdialys reduceras eliminationshastigheten till 25% av det normala.

Farmakokinetik vid leverinsufficiens

Cmax- och Tmax -värdena för zofenoprilat hos patienter med lätt till måttlig nedsatt leverfunktion efter engångsdos radiomärkt zofenopril är desamma som hos normala patienter.

AUC -värdena hos cirrotiska patienter är dock ungefär dubbelt så höga som för normala patienter, vilket indikerar att startdosen av zofenopril för patienter med lätt till måttlig nedsatt leverfunktion bör vara hälften av det som ges till patienter med funktionell normal lever. Det finns inga farmakokinetiska data för zofenopril och zofenoprilat hos patienter med svår leverfunktionsfunktion, därför är zofenopril kontraindicerat för dessa patienter.

HYDROCHLOROTHIAZIDE

Absorption

Hydroklortiazid absorberas väl efter oral administrering (65-75%).

Plasmakoncentrationer är linjärt relaterade till den administrerade dosen.

Absorptionen av hydroklortiazid beror på tarmens transittid, den ökar när tarmens transittid är långsam, till exempel när den ges tillsammans med mat.

Genom att övervaka plasmanivåerna i minst 24 timmar observerades plasmahalveringstiden från 5,6 till 14,8 timmar och maximala plasmanivåer observerades inom 1-5 timmar efter administrering.

Distribution

Tiaziddiuretika distribueras i stor utsträckning i kroppsvätskor och binder i stor utsträckning (92%) till plasmaproteiner, särskilt albumin, och i detta visar sig de substituerade tiaziddiuretika vara de högst bundna.

Detta resulterar i en lägre renal clearance än de första föreningarna och en längre verkningstid. Inget samband har visats mellan plasmanivåerna av hydroklortiazid och graden av sänkning av blodtrycket.

Eliminering

Hydroklortiazid elimineras främst av njurarna.

Det mesta av tiaziddiuretikumet utsöndras oförändrat i urinen och över 95% av hydroklortiazid återvinns oförändrat i urinen inom 3-6 timmar efter den orala dosen.

Hos patienter med njursjukdom ökar plasmakoncentrationerna av hydroklortiazid och elimineringshalveringstiden förlängs.

Hydroklortiazid passerar placentan men inte blod -hjärnbarriären.

05.3 Prekliniska säkerhetsdata -

Den fasta kombinationen zofenopril / hydroklortiazid visade ingen särskild fara för människa baserat på akut toxicitet, toxicitet vid upprepade doser och genotoxicitetsstudier.

Kombinationens reproduktionstoxicitet studerades hos råttor och kaniner, och zofenopril och hydroklortiazid visade sig inte vara teratogena.

Kombinationen ökade emellertid markant toxicitet hos mamman inducerad av enbart zofenopril hos dräktiga råttor och kaniner. Carcinogenicitetsstudier har inte utförts med kombinationen zofenopril / hydroklortiazid. Carcinogenicitetsstudier utförda på möss och råttor med enbart zofenopril visade inga tecken på cancerframkallande egenskaper.

Icke-kliniska data om hydroklortiazid avslöjar ingen särskild fara för människor baserat på konventionella studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepade doser, gentoxicitet och cancerframkallande potential.