Aktiva ingredienser: Humant papillomavirusvaccin [typ 6, 11, 16, 18] (rekombinant, adsorberat)
Gardasil, injektionsvätska, suspension
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
GARDASIL INJEKTIONSBAR FJÄDRING
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
1 dos (0,5 ml) innehåller ungefär:
Humant papillomvirus1 typ 6 L1 -protein 20 mcg
Humant papillomvirus1 typ 11 L1 -protein 40 mcg
Humant papillomvirus1 typ 16 L1 -protein 40 mcg
Humant papillomvirus1 typ 18 L1 -protein 20 mcg
1 Humant papillomvirus = HPV.
2 L1-protein i form av virusliknande partiklar som produceras av jästceller (Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 (Strain 1895)) med rekombinant DNA-teknik.
3 adsorberades på amorft aluminiumhydroxifosfatsulfatsadjuvans (0,225 milligram Al).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Injektionsvätska, suspension.
Innan skakning kan Gardasil framstå som en klar vätska med en vit fällning. Efter att ha omrörts noggrant framstår den som en vit, opaliserande vätska.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Gardasil är ett vaccin indikerat för användning från 9 års ålder för att förebygga:
- precancerösa könsskador (i livmoderhalsen, vulva och slidan), precancerösa analskador, livmoderhalscancer och analcancer orsakade av olika onkogena typer av humant papillomvirus (HPV)
- könsskador (condyloma acuminata) orsakade av specifika typer av HPV
Se avsnitt 4.4 och 5.1 för viktig information om stödjande data för terapeutiska indikationer.
Användningen av Gardasil måste fastställas i enlighet med officiella rekommendationer.
04.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Individer från 9 till 13 år inklusive
Gardasil kan administreras enligt ett schema med 2 doser (0,5 ml vid 0,6 månader) (se avsnitt 5.1).
Om den andra dosen vaccin ges tidigare än 6 månader efter den första dosen ska alltid en tredje dos ges.
Alternativt kan Gardasil administreras enligt ett schema med 3 doser (0,5 ml vid 0, 2, 6 månader).
Den andra dosen ska ges minst en månad efter den första dosen och den tredje dosen minst tre månader efter den andra dosen. Alla tre doser ska administreras inom 1 år.
Individer 14 år och äldre
Gardasil ska administreras enligt ett schema med 3 doser (0,5 ml efter 0, 2, 6 månader).
Den andra dosen ska ges minst en månad efter den första dosen och den tredje dosen ska ges minst 3 månader efter den andra dosen. Alla tre doser ska administreras inom 1 års period.
Användningen av Gardasil måste ske i enlighet med officiella rekommendationer.
Pediatrisk population:
Säkerhet och effekt för Gardasil för barn under 9 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt 5.1).
Det rekommenderas att personer som får en första dos Gardasil slutför vaccinationskursen med Gardasil (se avsnitt 4.4).
Behovet av en boosterdos har inte fastställts.
Administreringssätt
Vaccinet ska administreras genom intramuskulär injektion. Den föredragna platsen är deltoidregionen i överarmen eller det överlägsna anterolaterala området i låret.
Gardasil får inte injiceras intravaskulärt. Subkutan och intradermal administrering har inte studerats. Dessa administreringssätt rekommenderas inte (se avsnitt 6.6).
04.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne.
Individer som utvecklar symptom som tyder på överkänslighet efter att ha fått en dos Gardasil ska inte få ytterligare doser Gardasil.
Administrering av Gardasil bör skjutas upp hos personer som lider av akut allvarlig febersjukdom. Men förekomsten av en mindre infektion, såsom en mild övre luftvägsinfektion eller en mild feber, är inte en kontraindikation mot immunisering.
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Beslutet att vaccinera en patient måste ta hänsyn till risken för tidigare HPV -exponering och den potentiella fördelen med vaccination.
Som med alla injicerbara vacciner bör adekvat medicinsk behandling alltid vara lättillgänglig vid en sällsynt anafylaktisk reaktion efter administrering av vaccinet.
Synkope (svimning) kan inträffa efter, eller till och med före, någon vaccination, särskilt hos ungdomar, som ett psykogent svar på nålinjektion.Detta fenomen kan åtföljas av olika neurologiska störningar som övergående synstörningar, parestesi och toniska rörelser. -Kloniska lemmar under återhämtningsfas Därför bör vaccinerade patienter hållas under observation i cirka 15 minuter efter administrering av vaccinet.
Det är viktigt att lämpliga rutiner finns för att undvika skador orsakade av svimning.
Som med alla andra vacciner garanterar vaccination med Gardasil kanske inte alla vaccinerade individer.
Gardasil skyddar endast mot sjukdomar som orsakas av HPV -typerna 6, 11, 16 och 18, och i begränsad utsträckning mot sjukdomar som orsakas av vissa relaterade HPV -typer (se avsnitt 5.1). Därför måste lämpliga försiktighetsåtgärder mot sexuellt överförbara sjukdomar fortsätta att följas.
Gardasil är endast indicerat för profylaktisk användning och har ingen effekt på aktiva infektioner eller etablerad klinisk HPV -sjukdom. Gardasil visade sig inte ha en terapeutisk effekt. Vaccinet är därför inte indicerat för behandling av livmoderhalscancer, högkvalitativa dysplastiska lesioner i livmoderhalsen, vulva och vagina eller könsvårtor. Vaccinet är inte heller indicerat för att förhindra progression av andra befintliga skador relaterade till humant papillomvirus.
Gardasil förhindrar inte skada på grund av en HPV -typ av vaccin hos personer som är infekterade med samma HPV -typ vid vaccinationstillfället (se avsnitt 5.1).
För användning av Gardasil hos vuxna kvinnor måste variationen i förekomsten av HPV -typer i olika geografiska områden beaktas.
Vaccination ersätter inte rutinmässig cervikal screening. Eftersom inget vaccin är 100% effektivt och eftersom Gardasil inte skyddar mot alla typer av HPV eller redan existerande HPV-infektioner, förblir rutinmässig livmoderhalsundersökning kritisk och bör göras i enlighet med lokala rekommendationer.
Vaccinets säkerhet och immunogenicitet utvärderades hos personer med känd HIV -infektion (Human Immunodeficiency Virus) i åldern 7 till 12 år (se avsnitt 5.1). Personer med nedsatt immunsvar, på grund av användning av stark immunsuppressiv terapi, en genetisk defekt eller andra orsaker, kanske inte svarar på vaccinet.
Detta vaccin ska administreras med försiktighet till personer med trombocytopeni eller någon annan koagulationsstörning eftersom blödning kan uppstå hos dessa individer efter intramuskulär administrering.
Långsiktiga förlängningsstudier pågår för närvarande för att bestämma skyddets varaktighet (se avsnitt 5.1).
Det finns inga säkerhets-, immunogenicitets- eller effektdata som stöder utbytbarheten av Gardasil med andra HPV -vacciner.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
I alla kliniska studier utesluts personer som hade fått immunglobuliner eller humana blodprodukter inom 6 månader före den första vaccindosen.
Använd med andra vacciner
Samtidig administrering (dock på olika injektionsställen för injicerbara vacciner) av Gardasil med hepatit B (rekombinant) vaccin stör inte immunresponsen mot HPV-typer. Seroprotektiv anti-HB-nivå ≥ 10 mIU / ml) påverkades inte (96,5% för samtidig vaccination och 97,5% för hepatit B -vaccin administrerat ensamt).
Genomsnittliga geometriska anti-HB-antikroppstitrar reducerades vid samtidig administrering, men den kliniska betydelsen av denna observation har inte fastställts.
Gardasil kan administreras samtidigt med ett kombinerat boostervaccin innehållande difteri (d) och stelkramp (T) tillsammans med kikhosta [acellulär komponent] (ap) och / eller [inaktiverad] poliomyelit (IPV) (dTap-vaccin, dT-IPV, dTap- IPV) utan att på något sätt störa immunsvaret mot de olika komponenterna i varje vaccin. En lägre trend i anti-HPV GMT-nivåer observerades dock i gruppen patienter som fick samtidig administrering.
Den kliniska betydelsen av denna observation är okänd. Dessa data är baserade på resultat som observerats i en klinisk studie genom att administrera ett kombinations-dTap-IPV-vaccin samtidigt med den första dosen Gardasil (se avsnitt 4.8).
Samtidig administrering av Gardasil med andra vacciner än de som nämnts ovan har inte studerats.
Använd med hormonella preventivmedel
I kliniska prövningar använde 57,5% av kvinnorna i åldern 16 till 26 år och 31,2% av kvinnorna i åldern 24 till 45 år som fick Gardasil hormonella preventivmedel under vaccinationsperioden. Användningen av hormonella preventivmedel verkar inte ha påverkat immunsvaret mot Gardasil.
04.6 Graviditet och amning
Graviditet
Inga specifika vaccinstudier har utförts på gravida kvinnor. Under det kliniska utvecklingsprogrammet utvecklade 3 819 kvinnor (varav 1 894 fick vaccinet och 1 925 placebo) minst en graviditet. Inga signifikanta skillnader rapporterades i typen av abnormiteter eller andelen misslyckade graviditeter hos kvinnor som fick Gardasil och de som fick placebo. Dessa data om gravida kvinnor (mer än 1 000 drabbade fall) indikerar ingen missbildning eller foster / neonatal toxicitet.
Data om administrering av Gardasil under graviditet har inte gett några rapporter om användarsäkerhet. Sådana uppgifter är dock otillräckliga för att rekommendera användning av Gardasil under graviditeten.Vaccination bör därför skjutas upp tills graviditeten är klar.
Matdags
Hos ammande mödrar som fick Gardasil eller placebo under vaccinationsperioden i de kliniska prövningarna var förekomsten av biverkningar hos mödrar och spädbarn jämförbar mellan vaccinet och placebogruppen. Dessutom var vaccinets immunogenicitet jämförbar mellan ammande mödrar och kvinnor som ammade inte under vaccinadministration.
Därför kan Gardasil användas under amning.
Fertilitet
Djurstudier visar inte direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Ingen effekt på fertiliteten hos hanar observerades hos råttor (se avsnitt 5.3).
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier av effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts.
04.8 Biverkningar
A. Sammanfattning av säkerhetsprofilen
I sju kliniska prövningar (inklusive 6 placebokontrollerade) fick inskrivna individer Gardasil eller placebo på dagen för inskrivningen och cirka 2 och 6 månader efter inskrivningen. Få individer (0,2%) avbröt försöket på grund av biverkningar. Säkerheten bedömdes, både för hela studiepopulationen (6 studier) och för en fördefinierad undergrupp av studiepopulationen (1 studie), baserat på vaccinationskortövervakning (VRC - vaccinationskort), inom 14 dagar efter varje injektion av Gardasil eller placebo. Individer som övervakades på grundval av övervakning via VRC -vaccinationskortet inkluderade 10 088 individer som fick Gardasil (inklusive 6 995 kvinnor i åldrarna 9 till 45 år och 3093 män i åldern 9 till 26 år, vid tidpunkten för inskrivning) och 7 995 personer som fick placebo ( 5 692 honor och 2 303 hanar).
De vanligaste biverkningarna som observerades var de på injektionsstället (77,1% av de vaccinerade inom 5 dagar efter varje vaccinationspass) och huvudvärk (16,6% av de vaccinerade). Dessa biverkningar var generellt milda eller måttliga i intensitet.
B. Sammanfattningstabell över biverkningar
Kliniska studier
Tabell 1 visar de vaccinrelaterade biverkningarna som observerades hos patienter som fick Gardasil med en frekvens på minst 1,0%, och också oftare än de som observerades hos patienter som fick placebo. Reaktionerna grupperades efter frekvens enligt följande konvention :
[Mycket vanligt (≥ 1/10); Vanliga (≥ 1/100 till
Erfarenhet efter marknadsföring
Tabell 1 innehåller även ytterligare biverkningar som spontant rapporterats under användning av Gardasil efter marknadsföring världen över. Eftersom dessa händelser har rapporterats frivilligt från en befolkning av osäker storlek är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller fastställa en orsak samband med vaccinexponering. Följaktligen definieras frekvensen av dessa biverkningar som "okänd".
Tabell 1: Biverkningar efter administrering av Gardasil under studier klinisk övervakning och eftermarknadsföring
* Biverkningar efter marknadsföring (frekvensen kan inte beräknas utifrån tillgänglig data)
1 I kliniska prövningar observerades yrsel som en vanlig biverkning hos kvinnor. Hos män observerades inte yrsel oftare hos vaccinerade försökspersoner än hos patienter som fick placebo.
Dessutom observerades biverkningar som ansågs som vaccin eller placebo -relaterade av utredare i kliniska prövningar med en frekvens på mindre än 1%:
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mycket sällsynta: bronkospasm.
Hud och subkutan vävnad
Sällsynta: nässelfeber.
Nio fall (0,06%) av urtikaria rapporterades i Gardasil-gruppen och 20 fall (0,15%) observerades i den adjuvansinnehållande placebogruppen.
Under de kliniska prövningarna rapporterade individer i befolkningen som bedömts för säkerhet vid användning om nya medicinska tillstånd under uppföljningsperioden.Bland de 15 706 individer som fick Gardasil och 13 617 individer som fick placebo rapporterades 39 fall av ospecifik artrit / artropati, inklusive 24 i Gardasil-gruppen och 15 i placebogruppen.
I en klinisk studie med 843 friska ungdomar (män och kvinnor) i åldrarna 11-17 år, visade administrering av den första dosen Gardasil samtidigt med kombinerad difteri, stelkramp, kikhosta [acellulär komponent] och [inaktiverad] poliomyelit, att injektionsstället svullnad och huvudvärk rapporterades oftare efter samtidig administrering. De observerade skillnaderna var
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskbalansen för läkemedlet.Vårdpersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet.
04.9 Överdosering
Det har rapporterats om administrering av högre doser av Gardasil än rekommenderat.
Sammantaget var biverkningsprofilen som rapporterades vid överdosering jämförbar med den för de enstaka rekommenderade doserna Gardasil.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Viralt vaccin, ATC -kod: J07BM01
Handlingsmekanism
Gardasil är ett rekombinant, icke-infektiöst, adjuvanserat kvadrivalent vaccin framställt av högrenade virusliknande partiklar (VLP) från L1-huvudkapsidproteinet från HPV-typ 6, 11, 16 och 18.
VLP innehåller inte viralt DNA, kan inte infektera celler, reproducera eller orsaka sjukdom.
HPV infekterar bara människor, men djurstudier med liknande papillomavirus tyder på att effekten av L1 VLP-vacciner medieras av utvecklingen av ett immunrespons av humoral typ. HPV 16 och HPV 18 beräknas vara ansvariga för cirka 70% av livmoderhalscancer och 75-80% av analcancer; av 80% av adenokarcinom in situ (AIS); av 45-70% av högkvalitativa intraepiteliala neoplasmer i livmoderhalsen (CIN 2/3); 25% av låggradiga intraepiteliala neoplasmer i livmoderhalsen (CIN 1); cirka 70% av högkvalitativa HPV-relaterade intraepiteliala neoplasmer i vulva (VIN 2/3) och vagina (VaIN 2/3) och 80% av HPV -relaterade högkvalitativa anal intraepiteliala neoplasmer (AIN 2/3).
HPV 6 och 11 är ansvariga för cirka 90% av könsvårtorna och 10% av lågkvalitativa cervikala intraepiteliala neoplasmer (CIN 1). CIN 3 och AIS har betraktats som direkta föregångare till livmoderns invasiva cancer i halsen.
Uttrycket "precancerösa könsskador" som rapporteras i avsnitt 4.1 identifierar högkvalitativ intraepitelial neoplasi i livmoderhalsen (CIN 2/3), högkvalitativ intraepitelial neoplasi i vulva (VIN 2/3) och intraepitelial neoplasi av hög kvalitet i slidan (VaIN 2/3).
Termen "anal precancerösa lesioner" som rapporteras i avsnitt 4.1 motsvarar högkvalitativ anal intraepitelial neoplasi (AIN 2/3).
Indikationen baseras på demonstrationen av Gardasils effekt hos kvinnor i åldern 16 till 45 år och män i åldern 16 till 26 år, och på demonstrationen av Gardasils immunogenicitet hos barn och ungdomar i åldern 9 till 15 år.
Kliniska studier
Effekt hos kvinnor i åldern 16 till 26 år
Effekten av Gardasil hos kvinnor i åldern 16 till 26 år utvärderades i 4 randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas II och III kliniska prövningar som omfattade totalt 20 541 kvinnor som var inskrivna och vaccinerade. Utan förundersökning för närvaro av en HPV -infektion.
Primära effektmått inkluderade skador på vulva och vagina (könsvårtor, VIN, VaIN) och alla CIN -grader och livmoderhalscancer relaterade till HPV -typerna 6, 11, 16 eller 18 (protokoll 013, FRAMTID I), CIN 2/3 och " adenokarcinom in situ (AIS) och livmoderhalscancer relaterade till "HPV -typer 16 eller 18 (protokoll 015, FRAMTID II), ihållande infektion och relaterade sjukdomar HPV -typ 6, 11, 16 eller 18 (protokoll 007); och ihållande infektion relaterad till HPV typ 16 (protokoll 005).
Effektresultat presenteras baserat på den kombinerade analysen av olika studieprotokoll.Effektivitet för HPV 16/18 -relaterade CIN 2/3 eller AIS är baserad på data extraherade från protokoll 005 (endast typ 16 -relaterade slutpunkter), 007, 013 och 015. Effekt för alla andra slutpunkter är baserade på protokoll 007, 013 och 015. Mediantiden för uppföljningsperioden för dessa studier i protokoll 005, 007, 013 och 015 var 4, 3, 3 respektive 3 år. Medianen uppföljningstiden för de kombinerade protokollen (005, 007, 013 och 015) var 3,6 år. Resultaten från de enskilda studierna stöder resultaten av de kombinerade analyserna. Gardasil visade sig vara effektivt mot HPV-sjukdomar orsakade av var och en av de fyra HPV -typerna i vaccinet. Vid slutet av studien följdes individer som deltog i de två fas III -studierna (protokoll 013 och protokoll 015) i upp till 4 år (median 3,7 år).
Grad 2/3 cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) (måttlig till svår dysplasi) och adenokarcinom in situ (AIS) har använts i kliniska prövningar som en surrogat klinisk markör för livmoderhalscancer.
Effektivitet hos kvinnor som är naiva mot HPV -typerna i vaccinet
De primära effektanalyserna med avseende på HPV -typerna i vaccinet (HPV 6, 11, 16 och 18) utfördes i populationen per protokoll (PPE) Effekt per protokoll) (t.ex. alla 3 vaccinationer inom 1 år efter inskrivningen, ingen större avvikelse från studieprotokollet och naiva till relevanta HPV -typer före dos 1 och upp till 1 månad efter dos 3 (månad 7) Effekten mättes från besök till månad 7. Totalt sett, 73% av kvinnorna var naiva (PCR -negativa och seronegativa) för alla 4 HPV -typer.
I tabell 2 presenteras effektresultaten för de relaterade slutpunkterna som analyserades 2 år efter inskrivningen och i slutet av studien (median uppföljningstid = 3,6 år) i populationen per protokoll.
I en kompletterande analys utvärderades effekten av Gardasil mot HPV 16/18 relaterade CIN 3 och AIS.
Tabell 2: Analys av effekten av Gardasil mot högkvalitativa livmoderhalsskador i PPE-populationen
* Antal personer med minst ett uppföljningsbesök efter den sjunde månaden
** baserat på virologiska bevis, är det första fallet av CIN 3 hos en kroniskt infekterad patient med HPV 52 sannolikt orsakssamband till HPV 52. Endast 1 av de 11 proverna visade sig ha HPV 16 (vid månad 32,5) och var detekteras inte i vävnad som samlats in och undersökts under Loop Electro-Excision Procedure (LEEP). I det andra fallet av CIN 3 som observerades hos en patient infekterad med HPV 51 på dag 1 (i 2 av 9 prover), hittades HPV 16 i en biopsi vid månad 51 (i 1 av 9 prover) och HPV 56 detekterades i 3 av 9 prover vid månad 52 på vävnad som samlats in och undersökts under LEEP.
*** Patienterna följdes upp i upp till 4 år (median 3,6 år)
Obs! Procentvärden och konfidensintervall normaliserades med avseende på uppföljningstiden per person.
I slutet av studien och i de kombinerade protokollen,
effekten av Gardasil mot HPV 6, 11, 16, 18-relaterad CIN 1 var 95,9% (95% KI: 91,4-98,4), effekten av Gardasil mot CIN eller AIS relaterad vid HPV 6, 11, 16, 18, var 96,0% (95% KI: 92,3-98,2), effekten av Gardasil mot VIN2 / 3 och VaIN 2/3 relaterad till HPV 6, 11, 16, 18, var 100% (95% KI: 67,2-100) och 100 % (95% CI: 55,4-100).
Effekten av Gardasil mot HPV 6, 11, 16, 18-relaterade könsvårtor var 99,0% (95% KI: 96,2-99,9).
I protokoll 012 var Gardasils effekt mot 6-månaders definition av ihållande infektion [positiva prover vid två eller flera på varandra följande besök med 6 månaders mellanrum (± 1 månad) eller mer] 98,7 % (95 % KI: 95,1-99,8) för HPV 16 och 100,0% (95% KI: 93,2-100,0) för HPV 18, efter upp till 4 års uppföljning (medelvärde 3,6 år). För 12-månadersdefinitionen av ihållande infektion var effekten 100,0% (95 % CI: 93,9-100,0) mot HPV 16 och 100,0 % (95 % CI: 79,9-100,0) mot HPV 18.
Effekt hos kvinnor med bevis på HPV 6, 11, 16 eller 18 infektion eller sjukdom, dag 1 Det fanns inga tecken på skydd mot sjukdom orsakad av HPV -typerna i vaccinet för vilka kvinnorna var PCR -positiva vid dag 1. Kvinnor som redan hade smittats med en eller flera typer av HPV i vaccinet före vaccination visade sig vara skyddade mot den kliniska sjukdomen som orsakas av de andra HPV -typerna i vaccinet.
Effekt hos kvinnor med och utan HPV 6, 11, 16 eller 18 infektion eller sjukdom
Befolkningen avsikt att behandla modifierad (ITT) inkluderade kvinnor som hade fått minst en vaccination, oavsett baslinje -HPV -status på dag 1 och för vilka fallräkningen började från månad 1 efter dos 1. Denna population liknar den allmänna kvinnliga befolkningen med avseende på förekomsten av HPV -infektion eller sjukdom vid registrering. Resultaten visas i tabell 3.
Tabell 3: Gardasils effekt mot högkvalitativa livmoderhalsskador i befolkningen Modifierad ITT som inkluderade kvinnor oavsett baslinje -HPV -status
* Antal personer med minst ett uppföljningsbesök efter 30 dagar från dag 1
** Procentandelen av effekt beräknas baserat på de kombinerade protokollen. Effektiviteten för HPV 16/18 -relaterade CIN 2/3 eller AIS är baserad på data som extraherats från protokoll 005 (endast typ 16 -relaterade slutpunkter), 007, 013 och 015. Patienter följdes i upp till 4 år (median 3,6 år).
Obs! Procentvärden och konfidensintervall normaliserades med avseende på uppföljningstiden per person.
Effekten mot HPV 6, 11, 16, 18-relaterade VIN 2/3 var 73,3% (95% KI: 40,3- 89,4), mot HPV 6-relaterad VaIN 2/3, 11, 16, 18, var 85,7% ( 95% KI: 37,6- 98,4), och mot HPV 6, 11, 16, 18-relaterade könsvårtor var det 80, 3% (95% KI: 73,9-85,3) i de kombinerade protokollen i slutet av studien.
Totalt sett hade 12% av den kombinerade studiepopulationen ett onormalt Pap -smet som indikerar CIN på dag 1. I "inställningen för kvinnor med onormala Pap -utstrykningar på dag 1 som var naiva mot HPV -typerna i vaccinet på dag 1, l "vaccineffekten var fortsatt hög. Ingen vaccineffekt observerades hos kvinnor med onormala Pap -utstrykningar på dag 1 som redan var infekterade med HPV -typerna i vaccinet.
Skydd mot den totala påverkan av HPV -livmoderhalspatologier hos unga kvinnor i åldrarna 16 till 26 år
Gardasils inverkan på den totala risken för HPV -livmoderhalscancer (t.ex. sjukdomar orsakade av någon typ av HPV) utvärderades med start 30 dagar efter den första dosen hos 17 599 individer som deltog i de två studierna. Av fas III -effekt (protokoll 013 och 015) . Bland kvinnor som var naiva mot de 14 vanliga HPV -typerna och som hade ett negativt Pap -smet på dag 1, minskade administrationen av Gardasil förekomsten av CIN 2/3 eller AIS relaterade till HPV -typer som finns i vaccinet eller inte. 42,7% ( 95% KI: 23,7-57,3) och förekomsten av könsvårtor 82,8% (95% KI: 74,3-88,8) i slutet av studien.
I den modifierade ITT -populationen var fördelen med vaccinet med avseende på den totala förekomsten av CIN 2/3 eller AIS (orsakad av någon typ av HPV) och könsvårtor mycket lägre, med en minskning på 18,4% (95% KI) : 7,0-28,4) och 62,5% (95% CI: 54,0-69,5), eftersom Gardasil inte har något inflytande på infektionsförloppet eller sjukdomarna som redan förekommer vid vaccinationsstart.
Påverkan på avgörande livmoderhalsbehandlingar
Gardasils inverkan på användningsgraden av avgörande livmoderhalsbehandlingar, oberoende av de typer av HPV som orsakade infektionen, utvärderades hos 18 150 individer inskrivna i protokoll 007, 013 och 015. I den HPV-naiva befolkningen (förstås som naiv) till de 14 vanligaste HPV-typerna och med negativa Pap-utstrykningar på dag 1), minskade Gardasil andelen kvinnor som upplevde en avgörande livmoderhalsbehandling (Loop Electro-Excision Procedure) med 41,9% (95% KI: 27,7-53,5) i slutet av studien. I ITT-populationen var motsvarande minskning 23,9% (95% KI: 15,2-31,7).
Effektivitet på korsskydd
Gardasils effekt mot CIN (valfri kvalitet) och CIN 2/3 eller AIS orsakad av 10 typer av HPV som inte ingår i vaccinet (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , strukturellt relaterad till HPV 16 eller HPV 18, utvärderades baserat på poolade fas III-effektdata (N = 17,599) efter en medianuppföljning på 3,7 år (i slutet av studien). Effekten utvärderades mot slutpunkter såsom sjukdomar orsakade av HPV -typer som inte finns i vaccinet i förspecificerade kombinationer. Studier har inte utformats för att utvärdera effekt mot sjukdomar orsakade av enstaka HPV -typer.
Den primära analysen utfördes i typspecifika populationer, dvs. hos kvinnor som var seronegativa för den typ av HPV som analyserades men som kunde vara seropositiva för andra typer av HPV (96% av den totala befolkningen). Efter 3 år, vid första gången intervallet, "Primäranalysen nådde inte statistisk signifikans för alla fördefinierade slutpunkter. De slutliga resultaten i slutet av studien om den kombinerade förekomsten av CIN 2/3 eller AIS i denna population efter en medianuppföljning på 3,7 år visas i tabell 4. För sammansatta slutpunkter har statistiskt signifikant effekt mot patologier HPV varit visats mot HPV 16 fylogenetiskt relaterade HPV-typer (särskilt HPV 31), medan icke-statistiskt signifikant effekt observerades för HPV 18 fylogenetiskt relaterade HPV-typer (inklusive HPV 45). I förhållande till de 10 enskilda typerna av HPV erhölls endast statistisk signifikans för HPV 31.
Tabell 4: Resultat för CIN 2/3 eller AIS hos individer † naiva för specifika HPV -typer (resultat i slutet av studien)
Effekt hos kvinnor i åldern 24 till 45 år
Effekten av Gardasil hos kvinnor i åldern 24 till 45 år utvärderades i en fas III, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning (protokoll 019, FUTURE III), som omfattade totalt 3 817 kvinnor som de var inskrivna och vaccineras utan förhandsgranskning av förekomsten av "HPV-infektion".
Primära effektmål inkluderade den kombinerade förekomsten av ihållande infektion (6-månaders definition), könsvårtor, vulva och vaginala lesioner, alla grader CIN, AIS och livmoderhalscancer relaterade till HPV-typer. 6, 11, 16 eller 18 och relaterade till HPV-typ 16 eller 18. Mediantiden för uppföljning för denna studie var 4,0 år.
Effektivitet hos kvinnor som är naiva mot HPV -typerna i vaccinet
Primära effektanalyser utfördes i populationen per protokoll (PPE) (dvs. alla tre vaccinationer inom 1 år efter inskrivningen, ingen större avvikelse från studieprotokollet och naiva för relevanta HPV-typer före dos 1 och upp till 1 månad efter dos 3 (Månad 7)). Effekten mättes från besök till månad 7. Sammantaget var 67% av kvinnorna naiva (PCR -negativa och seronegativa) för alla 4 typer av HPV vid inskrivningen. Effekten av Gardasil mot den kombinerade förekomsten av ihållande infektion, könsvårtor, vulva och vaginala lesioner, alla grader CIN, AIS och livmoderhalscancer relaterade till HPV typ 6, 11, 16 eller 18, var 88,7% (95% KI: 78,1 - 94,8).
Gardasils effekt mot den kombinerade förekomsten av ihållande infektion, könsvårtor, skador på vulva och slidan, CIN, AIS och livmoderhalscancer av alla grader relaterade till HPV -typ 16 eller 18 var 84,7% (95% KI: 67,5 - 93.7).
Effekt hos kvinnor med och utan HPV -infektion eller sjukdom 6, 11, 16 eller 18 Befolkningen som analyseras hela uppsättningen (även känd som ITT -befolkningen) inkluderade kvinnor som hade fått minst en vaccination, oavsett baslinje -HPV -status på dag 1, och för vilka fallräkningar började från dag 1. Denna population liknar den allmänna kvinnliga befolkningen jämfört förekomsten av HPV -infektion eller sjukdom vid registrering.
Gardasils effekt mot den kombinerade förekomsten av ihållande infektion, könsvårtor, skador på vulva och slidan, CIN, AIS och livmoderhalscancer av alla grader relaterade till HPV -typ 6, 11, 16 eller 18, var 47,2% (95% CI : 33,5 - 58,2).
Gardasils effekt mot den kombinerade förekomsten av ihållande infektion, könsvårtor, lesioner i vulva och slidan, CIN, AIS och livmoderhalscancer relaterad till HPV typ 16 eller 18, var 41,6% (95% KI: 24,3 - 55.2).
Effekt hos kvinnor (16 till 45 år) med bevis på tidigare infektion med en typ av vaccin (seropositiv) HPV som inte längre var detekterbar vid vaccinationsstart (PCR -negativ)
I post hoc -analyser av försökspersoner (som fick minst en dos vaccin) med bevis på tidigare infektion med en vaccintyp (seropositiv) som inte längre var detekterbar (PCR -negativ) vid vaccinationens början, var Gardasils effekt vid förebyggande av tillstånd på grund av återkommande av samma typ av HPV var 100% (95% KI: 62,8 - 100,0; 0 mot 12 fall [n = 2572 försökspersoner från de kombinerade studierna på unga kvinnor]) i jämförelser av CIN 2/3 , VIN 2/3, VaIN 2/3 och könsvårtor relaterade till HPV 6, 11, 16 och 18 hos kvinnor i åldern 16 till 26 år. Effekten var 68,2% (95% KI: 17,9 - 89,5; 6 mot 20 fall [n = 832 försökspersoner från studier som utförts på unga och vuxna kvinnor tillsammans]) mot ihållande infektioner relaterade till HPV 16 och 18 hos kvinnor i åldrarna 16 till 45 år.
Effekt hos män i åldern 16 till 26 år
Effekten utvärderades mot yttre könsvårtor, penis / perineal / perianal intraepitelial neoplasi (PIN) grad 1/2/3 och ihållande infektion, relaterad till HPV typ 6, 11, 16, 18.
Effekten av Gardasil hos män i åldern 16 till 26 år utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie (protokoll 020), som omfattade totalt 4 055 män som var inskrivna och vaccinerade utan förundersökning för HPV-infektion. Mediantiden för uppföljning var 2,9 år.
Effekten mot anal intraepitelial neoplasi (AIN grad 1/2/3) och anal cancer och ihållande intra-anal infektion utvärderades i en undergrupp på 598 män (GARDASIL = 299; placebo = 299), som tillhör Protocol 020, som har självrapporterat samlag med andra män (MSM-befolkning).
MSM -befolkningen har en högre risk för anal HPV -infektion än den allmänna befolkningen; en absolut fördel med vaccination när det gäller förebyggande av anal cancer i allmänheten antas vara mycket låg.
HIV -infektion var ett uteslutningskriterium (se även avsnitt 4.4).
Effekt hos vaccinnaiva män med HPV-typer
De primära effektanalyserna, med avseende på de HPV -typer som finns i vaccinet (HPV 6, 11, 16, 18), utfördes i populationen per protokoll (PPE - dvs alla 3 vaccinationer inom 1 år efter inskrivningen, ingen avvikelse högst med studieprotokoll och naivt för relevanta HPV -typer före dos 1 och upp till 1 månad efter dos 3 (månad 7). Effekten mättes vid besök vid månad 7. Totalt l "83% av männen (87% av heterosexuella försökspersoner och 61 % av patienterna som tillhör MSM -befolkningen) var naiva (PCR -negativa och seronegativa) för alla 4 HPV -typer vid tidpunkten för inskrivning.
Grad 2/3 anal intraepitelial neoplasi (AIN) (måttlig till svår dysplasi) har använts i kliniska prövningar som en surrogat klinisk markör för anal cancer.
Effektresultaten för de relevanta slutpunkterna som analyserades i slutet av studien (mediantid för uppföljning = 2,4 år) i populationen per protokoll presenteras i tabell 5. Effekten mot grad 1/2/3 PIN visades inte.
Tabell 5: Gardasils effekt mot yttre könsskador i PPE * -populationen hos män i åldern 16 till 26 år
* personer som ingår i PPE -befolkningen fick alla tre vaccinationer inom 1 år efter inskrivningen, hade ingen större avvikelse från studieprotokollet och var naiva mot relevanta HPV -typer före dos 1 och upp till 1 månad efter dos 3 (månad 7).
I slutet av studieanalysen med avseende på analskador i MSM-populationen (mediantid för uppföljning 2,15 år) var den förebyggande effekten mot AIN 2/3 relaterad till HPV-typ 6, 11, 16, 18 status 74,9 % (95% KI: 8,8 - 95,4; 3/194 fall mot 13/208) och mot AIN 2/3 relaterade till HPV -typer 16 eller 18 var 86,6% (95% KI: 0,0 - 99,7; 1/194 fall vs 8 /208).
Varaktigheten av skyddet mot anal cancer är för närvarande okänd. I protokoll 020 långtidsförlängningsstudie för 16-26-åriga män, i protokollpopulationen av män som vaccinerats med Gardasil i basstudien, inga fall av HPV-sjukdom (HPV 6/11 relaterade könsvårtor, yttre genitala lesioner från HPV 6/11/16/18 och AIN av vilken grad som helst från HPV 6/11/16/18 i MSM -populationen) har observerats upp till cirka 6 år.
Effekt hos män med eller utan tidigare HPV 6, 11, 16 eller 18 infektion eller sjukdom
Befolkningen under analys hela uppsättningen (även känd som ITT -populationen) inkluderade män som hade fått minst en vaccination, oavsett baslinje -HPV -status på dag 1, och för vilka fallräkningar började från dag 1. Denna population liknar den vuxna manliga allmänna befolkningen med avseende på förekomsten av HPV -infektion eller sjukdom vid inskrivningen.
Effekten av Gardasil mot HPV 6, 11, 16, 18 yttre könsvårtor var 68,1% (95% KI: 48,8 - 79,3).
Effekten av Gardasil mot HPV 6, 11, 16 eller 18 och HPV 16 och 18 -relaterade AIN 2/3 i MSM -undersökningen var 54,2% respektive (95% KI: 18,0 - 75, 3; 18/275 fall vs 39 /276 fall) och 57,5% (95% KI: -1,8 - 83,9; 8/275 fall mot 19/276 fall).
Skydd mot den övergripande effekten av HPV -sjukdomar hos män mellan 16 och 26 år
Gardasils inverkan på den totala risken för yttre könsskada bedömdes efter den första dosen hos 2 545 försökspersoner som deltog i fas III -studie (protokoll 020). Bland män som var naiva mot de 14 vanliga HPV -typerna minskade administrationen av Gardasil förekomsten av yttre könsskador relaterade till HPV -typer som finns eller inte finns i vaccinet med 81,5% (95% KI: 58,0 - 93,0).
I befolkningen under analys hela uppsättningen (FAS) vaccinfördelen jämfört med den totala förekomsten av yttre könsskador (EGL) var lägre, med en minskning med 59,3% (95% KI: 40,0 - 72,9), eftersom Gardasil inte har någon inverkan på infektionsförloppet eller sjukdomarna redan närvarande vid vaccinationens början.
Påverkan på biopsier och avgörande terapeutiska förfaranden
Gardasils inverkan på frekvensen av genomförda biopsier och EGL -behandlingar oavsett HPV -typer utvärderades hos 2 545 individer som var inskrivna i protokoll 020. I HPVnaive -populationen (naiva till de 14 vanliga HPV -typerna) minskade Gardasil andelen män som hade en biopsi av 54,2% (95% KI: 28,3 - 71,4) och andelen av dem som behandlades 47,7% (95% KI: 18,4 - 67,1) i slutet av studien. I FAS -befolkningen var motsvarande minskning 45,7% ( 95% KI: 29,0 - 58,7) och 38,1% (95% KI: 19,4 - 52,6).
Immunogenicitet
Test för att mäta immunsvaret
En minsta antikroppsnivå i samband med skydd har inte identifierats för HPV -vacciner. Gardasil immunogenicitet utvärderades hos 20 132 flickor och kvinnor i åldern 9 till 26 år (Gardasil n = 10 723; placebo n = 9 409), hos 5 417 pojkar och män i åldern 9 till 26 år (Gardasil n = 3 109, placebo n = 2 308) och hos 3 819 kvinnor i åldrarna mellan 24 och 45 år (Gardasil n = 1 911; placebo n = 1 908).
För att bedöma immunogenicitet för varje typ i vaccinet användes typspecifika immunanalyser, särskilt Luminex Technology-based Competitive Assay (cLIA) med typspecifika standarder. Denna analys mäter antikroppar mot en enda neutraliserande epitop för varje specifik typ av HPV.
Immunsvar mot Gardasil 1 månad efter dos 3
I kliniska studier som utförts på kvinnor i åldern 16 till 26 år visade sig 99,8%, 99,8%, 99,8%och 99,5%av individerna som fick Gardasil vara seropositiva respektive anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 och anti-HPV 18, inom 1 månad efter dos 3. I den kliniska studien på kvinnor i åldrarna 24 till 45 år visade 98,4%, 98,1%, 98,8% och 97,4% av individerna som fick Gardasil seropositivitet mot anti-HPV 6 , anti-HPV 11, anti-HPV 16 respektive anti-HPV 18, 1 månad efter dos 3. I kliniska studier på män i åldern 16 till 26 år, 98,9%, 99,2%, 98,8%och 97,4%av individer som fick Gardasil blev seropositiva för HPV 6, HPV 11, HPV 16 respektive HPV 18, 1 månad efter dos 3. Gardasil inducerade ett "högt geometriskt medelvärde av anti-HPV-antikroppstitrar (GMT) 1 månad efter dos 3 totalt åldersgrupper utvärderade.
Som förväntat för kvinnor i åldern 24 till 45 år (protokoll 019) var antikroppstitrarna lägre än de som observerades hos unga kvinnor i åldern 16 till 26 år. Anti-HPV-nivåerna hos individer i placebogruppen som passerade en HPV-infektion (seropositiv och PCR-negativ) var väsentligt lägre än vaccininducerade nivåer.
Dessutom förblev anti-HPV-nivåer (GMT) hos vaccinerade individer vid eller över serumavstängningsvärdet under uppföljning långsiktiga fas III-studier (se avsnittet om Ihållande av Gardasilsvaret i kliniska studier).
"Överbrygga" effekten av Gardasil mellan kvinnor och flickor
En klinisk studie (protokoll 016) jämförde Gardasils immunogenicitet hos flickor mellan 10 och 15 år med den som observerades hos kvinnor mellan 16 och 23. 100% visade seropositivitet för alla serotyper som ingår i vaccinet inom 1 månad från dos 3.
Tabell 6 ger en jämförelse av anti -HPV 6, 11, 16 och 18 GMT observerade 1 månad efter dos 3 hos flickor i åldern 9 till 15 år jämfört med de som observerats hos kvinnor i åldern 16 till 26 år.
Tabell 6: Immunogenicitet som överbryggar mellan 9-15-åriga flickor och 16-26-åriga kvinnor (per-protokollpopulation) baserat på titrar mätt med cLIA-metoden
Anti-HPV-svar vid månad 7 hos 9-15-åriga flickor var inte lägre än anti-HPV-svar hos 16-26-åriga kvinnor för vilka effekt definierades i fas III-studier Immunogenicitet var åldersrelaterat och vid månad 7 anti-HPV nivåerna var signifikant högre hos yngre individer under 12 år jämfört med äldre.
På grundval av denna immunogenicitetsbryggning extrapoleras Gardasils effekt hos flickor mellan 9 och 15 år.
"Brygga" av Gardasils effekt mellan män och pojkar
Tre kliniska studier (protokoll 016, 018 och 020) användes för att jämföra Gardasils immunogenicitet hos pojkar i åldern 9 till 15 jämfört med män i åldrarna 16 till 26. I den vaccinerade gruppen, eftersom 97, visade 4 till 99,9% seropositivitet för alla serotyper som innehöll i vaccinet inom 1 månad från dos 3.
Tabell 7 jämför anti-HPV GMT 6, 11, 16 och 18, hos pojkar 9 till 15 år gamla jämfört med män i 16 till 26 år 1 månad efter dos 3.
Tabell 7: Immunogenicitet överbryggar mellan 9-15-åriga pojkar och äldre män mellan 16 och 26 år (per-protokollpopulation) baserat på titrar mätt med cLIA-metoden
GMT - genomsnittlig geometrisk titer i mMU / ml (mMU = milli -Merck -enheter)
Anti-HPV-svaren vid månad 7 för pojkar i åldern 9 till 15 var inte lägre än de anti-HPV-svar som observerades hos män i åldrarna 16 till 26 för vilka effekt fastställdes i fas III-studier. Immunogenicitet var åldersrelaterade och anti-HPV-nivåer vid månad 7 var signifikant högre hos yngre individer.
På grundval av denna immunogenicitet överbryggar, dras effekten av Gardasil hos barn mellan 9 och 15 år.
Ihållande av Gardasilsvaret i kliniska studier
För kvinnor i åldern 16-26 år var den längsta uppföljningen av immunogenicitet i protokoll 007 där anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18 GMT observerades. Vid månad 7. GMT minskade genom Månad 24 och stabiliserades sedan till minst månad 60. Den exakta varaktigheten av immunitet efter ett schema med 3 doser har inte fastställts.
I fas III-studier på kvinnor 16 till 26 år, i slutet av studien, var 90%, 95%, 98%och 60%av individerna som fick Gardasil i den per-protokollpopulation som bedömts för immunogenicitet respektive HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 och anti HPV 18 seropositiv med cLIA-testet.
I fas III-studien på kvinnor i åldrarna 24 till 45 år, efter en medianuppföljning på 4,0 år, var 91,5%, 92,0%, 97,4%och 47,9%av individer som fick Gardasil i den per-protokollpopulation som bedömts för immunogenicitet anti -HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 respektive anti HPV 18 seropositiv med cLIA-testet.
Män som vaccinerats med Gardasil vid 16-26 års ålder i Protocol 020-basstudien kommer att följas i upp till 10 år i förlängningsstudien. Beroende på typ av HPV befanns 48-97% och 82-100% av försökspersonerna vara seropositiva med cLIA- och IgG LIA-testerna 6 år efter vaccinationen.
Vid långsiktig uppföljning hos kvinnor i åldrarna 16 till 45 och hos män i åldrarna 16 till 26, personer som var seronegativa för anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, mätt med cLIA test, i slutet av studien, var fortfarande skyddade mot de kliniska manifestationerna av sjukdomen.
Bevis på anamnestiska svar (immunminne)
Bevis på ett anamnestiskt svar sågs hos vaccinerade kvinnor som var seropositiva för relevanta HPV -typer före vaccinationen. Dessutom visade en undergrupp av vaccinerade kvinnor som fick ytterligare en dos Gardasil 5 år efter vaccinationskuren., En snabb och starkt anamnestiskt svar med anti-HPV GMT-nivåer högre än de som observerades en månad efter dos 3.
HIV-infekterade försökspersoner
En akademisk studie som dokumenterar säkerheten och immunogeniciteten för Gardasil genomfördes på 126 HIV-infekterade patienter i åldern 7 till 12 år (inklusive 96 vaccinerade med Gardasil). Serokonversion till alla fyra antigener förekom hos mer än 96% av individerna. GMT var något lägre än rapporterats i andra studier på personer i samma ålder utan HIV-infektion. Den kliniska relevansen av det mindre svaret är okänd. Säkerhetsprofilen var liknande. den för HIV-fria försökspersoner i andra studier. De uppmätta nivåerna av CD4 eller HIV RNA i plasma påverkades inte av vaccination.
Immunsvar mot Gardasil med hjälp av ett schema med 2 doser hos försökspersoner från 9 till 13 år
En klinisk studie visade att bland flickor som fick 2 doser HPV -vaccin med 6 månaders mellanrum var antikroppssvaret mot 4 typer av HPV en månad efter den sista dosen inte lägre än de svar som observerats bland unga kvinnor. Som fick 3 doser av vaccinet inom 6 månader.
Vid månad 7, i per protokollpopulation, var immunsvaret hos tjejer 9 till 13 år (n = 241) som fick 2 doser Gardasil (vid 0,6 månader) icke-lägre och numeriskt högre än svaret hos kvinnor 16 till 26 år (n = 246) som hade fått 3 doser Gardasil (vid 0, 2, 6 månader).
Vid 36 månaders uppföljning förblev GMT hos flickor (2 doser, n = 86) inte mindre än GMT hos kvinnor (3 doser, n = 86) för alla 4 HPV-typer.
I samma studie, hos flickor 9 till 13 år, var immunsvaret efter ett schema med 2 doser numeriskt lägre än ett schema med 3 doser (n = 248 vid månad 7; n = 82 vid månad 36). Den kliniska relevansen av dessa observationer är okänd.
Skyddstiden för ett 2-doserschema för Gardasil har inte fastställts.
05.2 "Farmakokinetiska egenskaper
Inte tillämpbar.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Enstaka och upprepade doser av toxicitetsstudier och lokala toleransstudier avslöjade ingen särskild risk för människor.
Gardasil inducerade specifika antikroppssvar mot HPV typ 6, 11, 16 och 18 hos gravida råttor efter enstaka eller flera intramuskulära injektioner. Antikroppar mot alla fyra HPV-typer överfördes till avkomman under dräktigheten och möjligen under amningen. Det fanns inga behandlingsrelaterade effekter på utvecklingsparametrar, beteende, reproduktionskapacitet eller fertilitet hos avkomman.
Administrering av Gardasil till hanråttor vid full human dos (120 mikrogram totalt protein) hade ingen effekt på reproduktionskapaciteten, inklusive fertilitet, spermier och rörlighet, och inga tydliga förändringar observerades i testiklarna. Vaccinrelaterade histomorfologier eller effekter på testikelvikt.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Natriumklorid
L-histidin
Polysorbat 80
Natriumborat
Vatten för injektionsvätskor
För adjuvans, se avsnitt 2.
06.2 Oförenlighet
I avsaknad av kompatibilitetsstudier får detta läkemedel inte blandas med andra produkter.
06.3 Giltighetstid
3 år.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i kylskåp (2 ° C - 8 ° C).
Frys inte. Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen för att skydda den mot ljus.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
0,5 ml suspension i en injektionsflaska (glas) med en propp (klorobutylelastomer belagd med FluroTec eller teflon) och en avtagbar plastkåpa (aluminiumtätning), i förpackningar om 1, 10 eller 20 doser.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Vaccinet ska användas som levererat; ingen utspädning eller rekonstituering krävs.
Den fullständiga rekommenderade dosen av vaccinet ska administreras.
Skaka väl före användning. Skakas noggrant omedelbart före användning för att hålla vaccinet i suspension.
Läkemedel som ska administreras parenteralt bör inspekteras visuellt med avseende på förekomst av partiklar och missfärgning före administrering.
Använd inte vaccinet i närvaro av partiklar eller om färgen verkar förändras.
Användning av injektionsflaskan med engångsdos
Dra upp 0,5 ml vaccindos från engångsflaskan med en steril nål och en spruta fri från konserveringsmedel, desinfektionsmedel och tvättmedel. När engångsflaskan har punkterats ska vaccinet tas ut och användas omedelbart och injektionsflaskan ska kasseras.
Förfogande
Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Sanofi Pasteur MSD SNC, 162 avenue Jean Jaurès, 69007 Lyon, Frankrike
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
EU/1/06/357/001
037311014
EU/1/06/357/002
037311026
EU/1/06/357/018
037311180
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för första godkännandet: 20 september 2006
Datum för senaste förnyelse: 22 september 2011
10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN
Juni 2014
