Aktiva ingredienser: Ezetimibe
EZETROL 10 mg tabletter
Varför används Ezetrol? Vad är det för?
EZETROL är ett läkemedel för att minska förhöjda kolesterolnivåer.
EZETROL minskar nivåerna av totalt kolesterol, det "dåliga" kolesterolet (LDL -kolesterol) och de fetter som kallas triglycerider i blodet. EZETROL ökar också nivåerna av "bra" kolesterol (HDL -kolesterol).
Ezetimibe, den aktiva ingrediensen i EZETROL, verkar genom att minska absorptionen av kolesterol från tarmen.
Minskningen av kolesterolnivåer orsakade av EZETROL kommer utöver den som orsakas av statiner (en grupp läkemedel som verkar genom att minska kroppens egen produktion av kolesterol)
. Kolesterol är en av flera fettämnen som finns i blodomloppet. Totalt kolesterol består huvudsakligen av LDL -kolesterol och HDL -kolesterol.
LDL -kolesterol kallas ofta "dåligt" kolesterol eftersom det kan byggas upp i artärväggarna och bilda plack. Med tiden kan denna plackuppbyggnad leda till förträngning av artärerna. Denna förträngning kan bromsa eller blockera blodflödet till vitala organ som hjärta och hjärna. Denna blockering av blodflödet kan orsaka hjärtinfarkt eller stroke.
HDL -kolesterol kallas ofta "bra" kolesterol eftersom det hjälper till att förhindra att dåligt kolesterol byggs upp i artärerna och skyddar mot hjärtsjukdomar.
Triglycerider är en annan form av fett i blodet som kan öka risken för hjärtsjukdomar.
Det används för patienter som inte kan kontrollera sina kolesterolnivåer genom att sänka kolesterolnivån med enbart kost. Du måste vara på en kolesterolsänkande kost när du tar detta läkemedel.
EZETROL används som tillägg till din kolesterolsänkande kost om du har:
- en förhöjd kolesterolnivå i blodet (primär hyperkolesterolemi [familjär och icke-familjär heterozygot])
- tillsammans med ett statin, när ditt kolesterol inte kontrolleras tillräckligt med ett statin enbart
- ensam, när statinbehandling är olämplig eller inte tolereras
- en ärftlig sjukdom (homozygot familjär hyperkolesterolemi) som ökar kolesterolnivån i blodet. Du kommer också att förskrivas ett statin och kan förskrivas en annan behandling
- en ärftlig sjukdom (homozygot sitosterolemi, även känd som fytosterolemi) som ökar nivåerna av växtsteroler i blodet.
EZETROL hjälper dig inte att gå ner i vikt
Kontraindikationer När Ezetrol inte ska användas
Om du får EZETROL ordinerat tillsammans med ett statin, läs bipacksedeln för det specifika läkemedlet du skriver ut.
Ta inte EZETROL om:
- du är allergisk (överkänslig) mot ezetimib eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (se avsnitt Förpackningens innehåll och annan information).
Ta inte EZETROL tillsammans med ett statin om:
- du har för närvarande leverproblem
- är gravid eller ammar.
Försiktighetsåtgärder för användning Vad du behöver veta innan du tar Ezetrol
- berätta för din läkare om alla tillstånd du har, inklusive allergier;
- din läkare bör beställa ett blodprov innan du påbörjar EZETROL -terapi tillsammans med ett statin. Detta för att kontrollera hur din lever fungerar;
- Din läkare kan också be dig att ta blodprov för att kontrollera hur din lever fungerar efter att du har börjat ta EZETROL tillsammans med ett statin.
Om du har måttliga eller svåra leverproblem rekommenderas inte användning av EZETROL.
Säkerheten och effekten av EZETROL som ges i kombination med vissa kolesterolsänkande läkemedel, fibrater, har inte fastställts.
Barn
EZETROL rekommenderas inte för barn under 10 år.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan ändra effekten av Ezetrol
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana.
Tala särskilt om för din läkare om du tar läkemedel med något av följande verksamma ämnen:
- cyklosporin (används ofta hos organtransplanterade patienter)
- läkemedel med en aktiv substans som förhindrar blodproppar, såsom warfarin, fenprocoumon, acenocoumarol eller fluindion (antikoagulantia)
- kolestyramin (används också för att sänka kolesterolet), eftersom det förändrar effektiviteten av EZETROL
- fibrater (används också för att sänka kolesterolet).
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Ta inte EZETROL tillsammans med ett statin om du är gravid, om du försöker bli gravid eller om du tror att du kan vara gravid. Om du blir gravid medan du tar EZETROL tillsammans med ett statin måste du omedelbart avbryta båda behandlingarna och kontakta din läkare.
Det finns ingen erfarenhet av användning av EZETROL under graviditet utan statin. Om du är gravid, be din läkare om lämpliga rekommendationer innan du använder EZETROL
Ta inte EZETROL tillsammans med ett statin om du ammar, eftersom det inte är känt om de två läkemedlen utsöndras i bröstmjölk. EZETROL, även om det tas på egen hand utan statin, ska inte användas under amning. Fråga din läkare om lämpliga rekommendationer.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om råd innan du tar något läkemedel.
Köra och använda maskiner
Inga effekter av EZETROL på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner förväntas. Det bör dock beaktas att vissa människor kan bli yr när de har tagit EZETROL.
EZETROL innehåller laktos
EZETROL tabletter innehåller ett socker som kallas laktos. Om din läkare har fått veta att du inte tål vissa sockerarter, kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Ezetrol: Dosering
Ta alltid EZETROL enligt läkarens anvisningar. Fortsätt att ta dina andra kolesterolsänkande läkemedel, såvida inte din läkare säger till dig att sluta använda dem. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
- Innan du börjar ta EZETROL måste du följa en kolesterolsänkande diet.
- Du måste fortsätta att följa denna kolesterolsänkande kost medan du tar EZETROL.
Vuxna, ungdomar och barn (10 till 17 år): Dosen är en 10 mg tablett EZETROL en gång dagligen som ska tas i munnen.
Du kan ta EZETROL när som helst på dygnet och oavsett måltider.
Om din läkare har ordinerat EZETROL tillsammans med ett statin kan de två läkemedlen tas samtidigt. I detta fall, se även de specifika doseringsanvisningarna som finns i bipacksedeln för det andra förskrivna läkemedlet.
Om din läkare har ordinerat EZETROL tillsammans med ett annat kolesterolsänkande läkemedel som innehåller den aktiva substansen kolestyramin eller något annat läkemedel som innehåller bilsekvestranter, ska du ta EZETROL minst 2 timmar före eller 4 timmar efter att du tagit gallsekvestreringsmedlet.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Ezetrol
Om du har tagit för stor mängd av EZETROL
Kontakta din läkare eller apotekspersonal.
Om du glömmer att ta
EZETROL Ta inte en dubbel dos; helt enkelt återuppta din vanliga dos vid vanlig tid nästa dag.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Ezetrol
Liksom alla läkemedel kan EZETROL orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Följande termer används för att beskriva hur ofta biverkningar har rapporterats:
- Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 patienter)
- Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 patienter)
- Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 patienter)
- Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 patienter)
- Mycket sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 patienter inklusive isolerade fall)
Kontakta din läkare omedelbart om du upplever oförklarlig muskelsmärta, muskelsårighet eller svaghet. Detta beror på att i sällsynta fall kan muskelproblem, inklusive skada på muskelvävnad som leder till njurskada, vara allvarliga och potentiellt livshotande.
Allergiska reaktioner har rapporterats vid vanlig användning av läkemedlet, inklusive svullnad i ansikte, läppar, tunga och / eller svalg som kan orsaka andningssvårigheter eller sväljning (vilket kräver omedelbar behandling). Använts ensam har följande biverkningar varit rapporterad:
Vanliga: buksmärtor; diarre; flatulens; känner mig trött.
Mindre vanliga: ökningar i vissa leverlaboratoriska tester (transaminaser) eller muskelfunktion (CK); hosta; dålig matsmältning; magont; illamående; ledvärk; muskelryckningar; nacksmärta; minskad aptit; smärta; bröstsmärta; värmevallningar; högt blodtryck.
Dessutom har följande biverkningar rapporterats när läkemedlet användes tillsammans med ett statin:
Vanliga: ökningar i vissa laboratorietester av leverfunktion (transaminaser); huvudvärk; muskelsmärta, muskel ömhet eller svaghet.
Mindre vanliga: stickande känsla; torr mun; klia; utslag; urtikaria; ryggont; muskelsvaghet; smärta i armar och ben; ovanlig trötthet eller svaghet svullnad, särskilt i händer och fötter.
Vid användning tillsammans med fenofibrat har följande vanliga biverkning rapporterats: buksmärtor.
Dessutom har följande biverkningar rapporterats vid allmän användning av läkemedlet:
yrsel muskelvärk; leverproblem; allergiska reaktioner inklusive hudutslag och nässelfeber; förhöjda röda utslag, ibland med målformade lesioner (erythema multiforme); muskelsmärta, muskel ömhet eller svaghet; muskelvävnadsskada; gallblåsstenar eller inflammation i gallblåsan (som kan orsaka buksmärtor, illamående, kräkningar); inflammation i bukspottkörteln ofta åtföljd av svår buksmärta; förstoppning; minskning av antalet blodkroppar, vilket kan orsaka blåmärken / blödningar (trombocytopeni); kittlande känsla; depression; ovanlig trötthet eller svaghet andnöd.
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel.
Giltighetstid och lagring
- Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
- Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på kartongen eller behållaren efter "EXP". Utgångsdatumet avser den sista dagen i den månaden.
- Förvara inte EZETROL vid högst 30 ° C.
Blister: Förvaras i originalförpackningen.
Flaskor: håll flaskan tätt stängd. Dessa åtgärder hjälper till att skydda läkemedlet från fukt.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte längre använder. Detta hjälper till att skydda miljön.
Vad EZETROL innehåller
Den aktiva substansen är ezetimibe. Varje tablett innehåller 10 mg ezetimibe.
Övriga innehållsämnen är: laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, povidon, kroskarmellosnatrium, natriumlaurilsulfat, magnesiumstearat.
Hur EZETROL ser ut och förpackningens innehåll
EZETROL tabletter är vita till benvita, kapselformade tabletter präglade med "414" på ena sidan.
Förpackning:
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 eller 300 tabletter i trycköppna blister eller endosblister med lamina lift-open;
84 eller 90 tabletter i trycköppna blåsor;
50, 100 eller 300 tabletter i trycköppna blåsor per enhetsdos;
100 tabletter i flaskor.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
EZETROL 10 MG TABLETTER
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje tablett innehåller 10 mg ezetimib.
Hjälpämne:
Varje tablett innehåller 55 mg laktosmonohydrat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Läsplatta.
Kapselformade, vita till benvita tabletter cirka 2,60 mm tjocka, präglade med "414" på ena sidan.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Primär hyperkolesterolemi
EZETROL, givet med en HMG-CoA-reduktashämmare (statin), indikeras som tillägg till kost hos patienter med primär hyperkolesterolemi (heterozygot familjär och icke-familjär) som inte är tillräckligt kontrollerade på statiner enbart.
EZETROL monoterapi är indicerat som tillägg till kost hos patienter med primär hyperkolesterolemi (heterozygot familjär och icke-familjär) för vilka statiner anses olämpliga eller inte tolereras.
Homozygot familjär hyperkolesterolemi (homozygot IF)
EZETROL ges med ett statin indikeras som tillägg till kost hos patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi. Patienten kan också utsättas för ytterligare terapeutiska åtgärder (till exempel LDL -aferes).
Familjell sitosterolemi homozygot (Fytosterolemi)
EZETROL är indicerat som kosttillskott hos patienter med homozygot familjär sitosterolemi.
En fördelaktig effekt av EZETROL på kardiovaskulär morbiditet och dödlighet har ännu inte påvisats.
04.2 Dosering och administreringssätt
Patienten ska följa en adekvat kolesterolsänkande diet och fortsätta kosten under behandling med EZETROL.
Läkemedlet ska administreras oralt. Den rekommenderade dosen är en EZETROL 10 mg tablett en gång dagligen. EZETROL kan administreras när som helst på dygnet, oavsett måltider.
När EZETROL tillsätts till ett statin, ska behandlingen fortsättas med den vanliga startdosen som anges för den specifika statinen eller så bör den högre tidigare föreskrivna dosen fortsätta att användas. Under denna omständighet bör databladet för just det statinet konsulteras.
Samtidig administrering med gallsyrasekvestranter
Administrering av EZETROL bör ske antingen minst 2 timmar före eller minst 4 timmar efter administrering av ett gallsyrabindande medel.
Användning hos äldre
Ingen dosjustering krävs hos äldre patienter (se avsnitt 5.2).
Användning till barn
Behandlingsstart måste utföras under överinseende av en specialist.
Barn och ungdomar ≥10 år (pubertetsstatus: pojkar i Tanner steg II och högre och flickor som har varit postmenarche i minst ett år): ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2). Den kliniska erfarenheten hos barn och ungdomar (10 till 17 år) är dock begränsad.
När EZETROL ges tillsammans med ett statin bör doseringsanvisningar för statinet hos barn konsulteras.
Barn> 6 och
Barn
Används vid nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs vid mild (Child-Pugh-poäng 5 till 6) nedsatt leverfunktion. Behandling med EZETROL rekommenderas inte till patienter med måttlig (Child-Pugh-poäng 7 till 9) eller svår (Child-Pugh-poäng> 9), ( se avsnitt 4.4 och 5.2).
Används vid nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs vid nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).
04.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.
När EZETROL ges tillsammans med ett statin, se det tekniska databladet för läkemedlet.
Behandling med EZETROL tillsammans med statin är kontraindicerad under graviditet och amning.
EZETROL tillsammans med ett statin är kontraindicerat hos patienter med aktiv leversjukdom eller med ihållande och obestämda förhöjda serumtransaminaser.
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
När EZETROL ges tillsammans med ett statin, se det tekniska databladet för läkemedlet.
Leverenzymer
I kontrollerade kliniska prövningar där patienter behandlades med EZETROL och statin observerades på varandra följande förhöjningar av transaminaser (≥3 gånger den övre gränsen för normal [ULN]). Om EZETROL administreras samtidigt med ett statin, ska leverfunktionstester utföras vid behandlingens början och enligt rekommendation för statinet (se avsnitt 4.8).
I en kontrollerad klinisk prövning där över 9 000 patienter med kronisk njursjukdom randomiserades till att få Ezetrol 10 mg i kombination med simvastatin 20 mg dagligen (n = 4650) eller placebo (n = 4620) (median uppföljningsperiod på 4,9 år) var incidensen av på varandra följande transaminashöjningar (> 3 ULN) 0,7% för Ezetrol i kombination med simvastatin och 0,6% för placebo (se avsnitt 4.8).
Skelettmuskel
Fall av myopati och rabdomyolys har rapporterats efter marknadsföring med EZETROL.De flesta patienter som utvecklat rabdomyolys behandlades samtidigt med EZETROL och ett statin, men rabdomyolys har rapporterats mycket sällan med EZETROL som monoterapi och mycket sällan med tillägg av EZETROL till andra medel som är kända för att vara associerade med en ökad risk för rabdomyolys. Om myopati misstänks på grund av muskelsymtom eller bekräftas av kreatinfosfokinas (CPK) -nivåer> 10 gånger normalgränsen, ta EZETROL, eventuella statiner och andra läkemedel av denna typ som patienten samtidigt bör avbryta omedelbart .Alla patienter som påbörjar behandling med EZETROL ska informeras om risken för myopati och rådas att omedelbart rapportera om oförklarlig muskelsmärta, ömhet eller svaghet (se avsnitt 4.8).
I en klinisk studie där över 9 000 patienter med kronisk njursjukdom randomiserades till att få Ezetrol 10 mg i kombination med simvastatin 20 mg dagligen (n = 4650) eller placebo (n = 4620) (medianuppföljning på 4,9 år), förekomsten av myopati / rabdomyolys var 0,2% för Ezetrol i kombination med simvastatin och 0,1% för placebo (se avsnitt 4.8).
Leverinsufficiens
På grund av de okända effekterna av den ökade exponeringen för ezetimib hos patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion rekommenderas EZETROL inte (se avsnitt 5.2).
Pediatriska patienter (6 till 17 år)
EZETROLs säkerhet och effekt hos patienter i åldern 6 till 10 år med heterozygot eller okänd familjär hyperkolesterolemi utvärderades i en 12-veckors placebokontrollerad studie. Effekter i denna åldersgrupp har inte studerats. Av ezetimib under behandlingsperioder> 12 veckor (se avsnitt 4.2, 4.8, 5.1 och 5.2).
EZETROL har inte studerats hos patienter under 6 år (se avsnitt 4.2 och 4.8).
Säkerheten och effekten av EZETROL som ges samtidigt med simvastatin hos patienter i åldern 10 till 17 år med heterozygot familjär hyperkolesterolemi utvärderades i en kontrollerad klinisk studie av ungdomar (Tanner stadium II och högre) och flickor i postmenarche i minst ett år.
I denna begränsade kontrollerade studie hade det i allmänhet ingen effekt på sexuell tillväxt eller mognad hos unga pojkar eller flickor, eller någon effekt på menstruationscykellängden hos flickor. Effekterna av ezetimib under en behandlingsperiod> 33 veckor på tillväxt eller könsmognad har dock inte studerats (se avsnitt 4.2 och 4.8).
Säkerhet och effekt för EZETROL som ges samtidigt med simvastatindoser över 40 mg dagligen har inte studerats hos barn mellan 10 och 17 år.
Säkerhet och effekt för EZETROL som ges samtidigt med simvastatin har inte studerats hos barn i åldrarna
Den långsiktiga effekten av EZETROL-terapi för att minska sjuklighet och dödlighet i vuxen ålder har inte studerats hos patienter under 17 år.
Buntar
Säkerhet och effekt för EZETROL administrerat med fibrater har inte fastställts.
Om kolelithiasis misstänks hos en patient som behandlas med EZETROL och fenofibrat, är gallblåsan undersökningar indikerade och behandlingen ska avbrytas (se avsnitt 4.5 och 4.8).
Cyklosporin
Försiktighet bör iakttas när EZETROL -behandling påbörjas i terapeutiska miljöer inklusive användning av cyklosporin. Koncentrationer av ciklosporin bör övervakas hos patienter som behandlas med EZETROL och ciklosporin (se avsnitt 4.5).
Antikoagulantia
Om EZETROL tillsätts till warfarin, ett annat kumarinantikoagulantia eller fluindion, bör International Normalized Ratio (INR) övervakas på lämpligt sätt (se avsnitt 4.5).
Hjälpämnen
Patienter med sällsynta problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
I prekliniska studier visade det sig att ezetimib inte inducerade de cytokrom P450 -enzymer som är inblandade i läkemedelsmetabolismen. Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner observerades mellan ezetimib och läkemedel som utsätts för metabolism av cytokrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 och 3A4 eller N-acetyltransferas.
I kliniska interaktionsstudier hade ezetimib ingen effekt på farmakokinetiken för dapson, dextrometorfan, digoxin, orala preventivmedel (etinylestradiol och levonorgestrel), glipizid, tolbutamid eller midazolam under samtidig administrering. Cimetidin, administrerat samtidigt med ezetimib, hade ingen effekt på biotillgängligheten för ezetimib.
Antacida : Samtidig administrering av antacida minskade absorptionshastigheten för ezetimib men hade ingen effekt på biotillgängligheten av ezetimib. Denna minskning av absorption anses inte vara kliniskt signifikant.
Kolestyramin: samtidig administrering av kolestyramin minskade medelarean under kurvan (AUC) för totalt ezetimib (ezetimibe + ezetimibe-glukuronid) med cirka 55%. Den ytterligare minskningen av lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) på grund av tillsatsen av EZETROL till kolestyramin kan minskas genom denna interaktion (se avsnitt 4.2).
Buntar : Hos patienter som behandlas med fenofibrat och EZETROL bör läkare överväga den möjliga risken för kolelithiasis och gallblåsersjukdom (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Om kolelithiasis misstänks hos en patient som behandlas med EZETROL och fenofibrat, är gallblåsan undersökningar indikerade och behandlingen ska avbrytas (se avsnitt 4.8).
Samtidig administrering av fenofibrat eller gemfibrozil ökade måttligt de totala koncentrationerna av ezetimib (cirka 1,5 respektive 1,7 gånger).
Samtidig administrering av EZETROL med andra fibrater har inte studerats.
Fibrater kan öka utsöndringen av kolesterol i gallan, vilket kan leda till kolelithiasis.I djurstudier har ezetimibe ibland ökat kolesterolet i gallblåsan, men inte hos alla arter (se avsnitt 5.3) Risk för litogenicitet i samband med terapeutisk användning av EZETROL kan inte uteslutas.
Statiner : Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner observerades när ezetimibe administrerades samtidigt med atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin eller rosuvastatin.
Ciklosporin: I en studie med åtta post-njurtransplanterade patienter med kreatininclearance> 50 ml / min vid stabila doser av cyklosporin resulterade administrering av en enda 10 mg dos EZETROL i en 3,4-faldig ökning (intervall 2, 3-7,9 gånger) av den genomsnittliga AUC för totalt ezetimib jämfört med en frisk kontrollpopulation från en annan studie (n = 17) som behandlades med ezetimibe ensam.I en annan studie visade en njurtransplanterad patient med svår njurinsufficiens vid behandling med cyklosporin och flera andra läkemedel exponering för total ezetimibe 12 gånger högre än för relativa kontroller behandlade med ezetimibe ensam. I en crossover-studie med två perioder på tolv friska individer resulterade daglig administrering av 20 mg ezetimib i 8 dagar med en enda dos på 100 mg cyklosporin på dag 7 i genomsnitt 15% ökning av AUC för ciklosporin (varierar från 10% minskning till 51% ökning) jämfört med en engångsdos på 100 mg enbart cyklosporin. En kontrollerad studie av effekten av samtidig administrering av ezetimib på cyklosporinexponering hos njurtransplanterade patienter har inte genomförts. Försiktighet bör iakttas när behandling med EZETROL inleds i samband med behandlingar inklusive användning av cyklosporin Ciclosporinkoncentrationer bör övervakas hos patienter som behandlas med EZETROL och cyklosporin (se avsnitt 4.4).
Antikoagulantia: Samtidig administrering av ezetimib (10 mg en gång dagligen) hade ingen signifikant effekt på warfarins biotillgänglighet och protrombintid i en studie av tolv friska vuxna män. Det har dock rapporterats efter marknadsföring om ökningar av International Normalized Ratio (INR) hos patienter som hade tillsatt EZETROL till warfarin eller fluindion. Om EZETROL tillsätts warfarin, ett annat kumarinantikoagulantia eller fluindion, bör INR -värdet övervakas tillräckligt (se avsnitt 4.4).
04.6 Graviditet och amning
Samtidig administrering av EZETROL och ett statin är kontraindicerat vid graviditet och amning (se avsnitt 4.3), se det specifika databladet för statiner.
Graviditet :
EZETROL ska endast ges till gravida kvinnor om det behövs. Inga kliniska data finns tillgängliga om användning av EZETROL under graviditet. Djurstudier om användning av ezetimib enbart har inte visat några direkta eller indirekta skadliga effekter på graviditet, embryofoetal utveckling, födsel eller postnatal utveckling (se avsnitt 5.3).
Matdags :
EZETROL ska inte användas under amning Studier på råttor har visat att ezetimib utsöndras i mjölk Det är inte känt om ezetimib utsöndras i bröstmjölk.
Fertilitet :
Det finns inga kliniska studier om effekterna av ezetimib på fertiliteten hos människa. Ezetimibe hade ingen effekt på fertiliteten hos han- eller honråttor (se avsnitt 5.3).
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier har gjorts om förmågan att framföra fordon och använda maskiner, men när man kör fordon eller använder maskiner bör man ta hänsyn till att yrsel har rapporterats.
04.8 Biverkningar
Kliniska studier och erfarenhet efter marknadsföring
I kliniska prövningar av upp till 112 veckors tid administrerades EZETROL 10 mg / dag till 2 396 patienter ensamma, med en statin till 11 308 patienter eller med fenofibrat till 185 patienter. Biverkningarna var vanligtvis milda och övergående. Den totala förekomsten av biverkningar mellan EZETROL och placebo var likadan. På samma sätt var avbrottshastigheten på grund av biverkningar jämförbar mellan EZETROL och placebo.
EZETROL ges ensamt eller i kombination med ett statin:
Följande biverkningar observerades hos patienter som behandlats med EZETROL (N = 2 396) och vid högre incidens än placebo (N = 1 159) eller hos patienter som behandlats med EZETROL i kombination med ett statin (N = 11 308) och med en incidens högre än med statinet givet ensamt (N = 9 361). Biverkningar efter marknadsföring har härletts från rapporter och inkluderar Ezetrol givet ensamt eller tillsammans med ett statin.
Frekvenser definieras som: mycket vanliga (≥1 / 10); vanliga (≥1 / 100,
EZETROL administreras samtidigt med fenofibrat:
Magtarmkanalen: buksmärtor (vanliga).
I en multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie på patienter med blandad hyperlipidemi behandlades 625 patienter i upp till 12 veckor och 576 patienter i upp till 1 år. I denna studie avslutade 172 patienter som behandlats med EZETROL och fenofibrat 12 veckors behandling och 230 patienter som behandlats med EZETROL och fenofibrat (inklusive 109 behandlade med EZETROL enbart under de första 12 veckorna) slutförde 1 års behandling. Studien var inte utformad för att jämföra behandlingsgrupper för sällsynta händelser. Incidensfrekvensen (95% CI) för kliniskt relevanta ökningar av serumtransaminaser (> 3 X ULN, på varandra följande) var 4,5% och 2,7% för fenofibrat ensamt och för EZETROL samtidigt administrerat med fenofibrat, justerat för behandlingsexponering, respektive motsvarande incidens för kolecystektomi var 0,6% respektive 1,7% för fenofibratmonoterapi respektive för EZETROL som administreras samtidigt med fenofibrat (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Pediatriska patienter (6 till 17 år)
I en studie utförd på pediatriska patienter (6 till 10 år) med heterozygot eller okänd familjär hyperkolesterolemi (n = 138) observerades förhöjningar av ALAT och / eller ASAT (≥3 X ULN, på varandra följande) hos "1,1% (1 patient) av patienterna i ezetimibgruppen kontra 0% av patienterna i placebogruppen. Det fanns inga ökningar i CPK -värden (≥10 X ULN). Inga fall av myopati rapporterades.
I en separat studie på ungdomspatienter (10 till 17 år) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (n = 248) observerades förhöjningar av ALAT och / eller ASAT (≥3 X ULN, i följd) hos 3% av patienterna (4 patienter ) i gruppen ezetimibe / simvastatin mot 2% av patienterna (2 patienter) i gruppen simvastatin som monoterapi; procentsatserna för höjningar av CPK -värden (≥10 X ULN) var 2% (2 patienter) respektive 0%. Inga fall av myopati har rapporterats.
Dessa studier är inte lämpliga för att jämföra sällsynta biverkningar.
Patienter med kronisk njursjukdom
I studien av hjärt- och njurskydd (SHARP) (se avsnitt 5.1), som omfattar över 9000 patienter som behandlats med en fastdoskombination av Ezetrol 10 mg med simvastatin 20 mg dagligen (n = 4650) eller placebo (n = 4620), säkerhetsprofilerna var jämförbara under en medianuppföljningstid på 4,9 år. Endast allvarliga biverkningar och avbrott på grund av eventuella biverkningar registrerades i denna studie. Avbrottsfrekvensen på grund av biverkningar var jämförbar (10,4% hos patienter som behandlades med Ezetrol i kombination med simvastatin, 9,8% hos patienter som behandlades med placebo). Förekomsten av myopati / rabdomyolys var 0,2% hos patienter som behandlades med Ezetrol i kombination med simvastatin och 0,1% hos patienter som behandlades med placebo.Konsekventa förhöjningar av transaminaser (> 3 ULN) inträffade hos 0, 7% av patienterna som behandlades med Ezetrol i kombination med simvastatin jämfört med 0,6% av patienterna som behandlats med placebo. I denna studie fanns det ingen statistiskt signifikant ökning av förekomsten av förspecificerade biverkningar, inklusive cancer (9, 4% för Ezetrol i kombination med simvastatin, 9,5% för placebo) , hepatit, kolecystektomi eller komplikationer av gallsten eller pankreatit.
Diagnostiska undersökningar
I monoterapikontrollerade kliniska prövningar var förekomsten av kliniskt viktiga förhöjningar av serumtransaminaser (ALAT och / eller ASAT ≥ 3 X ULN, på varandra följande värden) liknande mellan EZETROL (0,5%) och placebo (0 I samtidiga kliniska prövningar var incidensen 1,3 % för patienter som behandlats med EZETROL i kombination med ett statin och 0,4% för patienter som behandlats med enbart statin. Dessa förhöjningar var i allmänhet asymptomatiska, inte associerade med kolestas och återvände till baslinjen efter avslutad behandling eller med fortsatt behandling (se avsnitt 4.4) .
I kliniska prövningar rapporterades CPK -värden> 10 X ULN för 4 av 1 674 (0,2%) patienter som behandlades med EZETROL ensam jämfört med 1 av 786 (0,1%) patienter som fick placebo och för 1 av 917 patienter (0,1%) co -administreras med EZETROL och ett statin jämfört med 4 av 929 patienter (0,4%) behandlade med enbart statin. Det fanns ingen överdriven myopati eller rabdomyolys associerad med EZETROL jämfört med dess kontrollarm (placebo eller enbart statin). (se avsnitt 4.4.)
04.9 Överdosering
I kliniska studier tolererades generellt väl administrering av ezetimibe 50 mg / dag till 15 friska individer i upp till 14 dagar, eller 40 mg / dag till 18 patienter med primär hyperkolesterolemi i upp till 56 dagar. Hos djur observerades ingen toxicitet efter enstaka orala doser av 5.000 mg / kg ezetimib hos råttor och möss och 3000 mg / kg hos hundar.
Några fall av överdosering med EZETROL har rapporterats; de flesta av dem var inte associerade med negativa erfarenheter. Biverkningar som rapporterats var inte allvarliga. Vid överdosering bör symtomatiska och stödjande åtgärder användas.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: andra lipidmodifierande ämnen. ATC -kod: C10AX09
EZETROL är en del av en ny klass av lipidsänkande ämnen som selektivt hämmar tarmabsorberingen av kolesterol och relaterade växtsteroler EZETROL är aktivt oralt och har en specifik verkningsmekanism som skiljer sig från andra klasser av kolesterolsänkande ämnen (t.ex. : statiner, gallsyrasekvestranter [hartser], fibrinsyraderivat och växt-stanoler). Molekylmålet för ezetimib är steroltransportören, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), som ansvarar för tarmupptag av kolesterol och fytosteroler.
Ezetimibe är lokaliserat på borstkanten i tunntarmen och hämmar absorptionen av kolesterol vilket orsakar en minskning av passage av tarmkolesterol till levern.
Statiner minskar syntesen av kolesterol i levern och dessa distinkta mekanismer ger tillsammans en komplementär minskning av kolesterol. I en 2-veckors klinisk studie av 18 hyperkolesterolemiska patienter hämmade ezetimibe tarmkolesterolabsorptionen med 54% jämfört med placebo.
En rad prekliniska studier utfördes för att bestämma selektiviteten av ezetimib för att hämma absorptionen av kolesterol. Ezetimibe hämmade absorptionen av [14C] -kolesterol utan påverkan på absorptionen av triglycerider, fettsyror, gallsyror, progesteron, etinylöstradiol, eller de fettlösliga vitamin A och D.
Epidemiologiska studier har fastställt att kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet varierar direkt med totalt kolesterol och LDL -kolesterolnivåer och omvänt med HDL -kolesterolnivåer. En fördelaktig effekt av EZETROL på kardiovaskulär morbiditet och dödlighet har ännu inte påvisats.
KLINISKA STUDIER
I kontrollerade kliniska prövningar gav EZETROL antingen ensamt eller i kombination med ett statin signifikant reducerat totalt (C-totalt) kolesterol, lågdensitetslipoprotein (LDL-C) kolesterol, apolipoprotein B (Apo B) och triglycerider (TG) och ökad högdensitetslipoprotein (HDL-C) kolesterol hos patienter med hyperkolesterolemi.
Primär hyperkolesterolemi
I en 8-veckors, dubbelblind, placebokontrollerad studie, 769 patienter med hyperkolesterolemi redan på statinmonoterapi och som inte lyckades uppnå LDL-C-mål enligt National Cholesterol Education Program (NCEP) (sedan 2, 6 till 4,1 mmol / L [100 till 160 mg / dL beroende på baslinjeegenskaper) randomiserades för att få antingen EZETROL 10 mg eller placebo utöver deras redan existerande statinbehandling.
Bland statinbehandlade patienter som inte nådde utgångs-LDL-C-mål (~ 82%), uppnådde signifikant fler patienter randomiserade till EZETROL studiens slutpunkt LDL-C-mål jämfört med patienter randomiserade till placebo, 72%respektive 19%. Motsvarande minskning i LDL-C var signifikant olika (25% och 4% för EZETROL mot placebo respektive). Vidare minskade EZETROL, som läggs till i statinbehandling, signifikant total-C, Apo B, TG och ökad HDL-C jämfört med placebo.
EZETROL eller placebo tillsatt till statinbehandling reducerade median C-reaktivt protein med 10% respektive 0% från baslinjen.
I två 12-veckors placebokontrollerade, randomiserade, dubbelblinda studier med 1719 patienter med primär hyperkolesterolemi, minskade EZETROL 10 mg signifikant total-C (13%), LDL-C (19%), l "Apo B (14 %) och TG (8%) och ökad HDL-C (3%) jämfört med placebo. EZETROL hade inte heller någon effekt på plasmakoncentrationer av fettlösliga vitamin A, D och E över tiden protrombin och, liksom andra lipidsänkande, över tiden läkemedel, förändrade inte produktionen av adrenokortikosteroider.
I en multicenter, dubbelblind, kontrollerad klinisk prövning (ENHANCE) randomiserades 720 patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi till att få ezetimibe 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg (n = 357) eller simvastatin 80 mg (n = 363) för 2 år. Studiens primära mål var att undersöka effekten av kombinationsbehandlingen ezetimibe / simvastatin på tjockleken på tunica intima och media (IMT) hos halspulsådern jämfört med simvastatin ensam. Effekten av denna markör är ännu inte påvisad. Surrogat för kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet.
Den primära slutpunkten, den genomsnittliga IMT-förändringen för alla sex halspulssegmenten, var inte signifikant olika (p = 0,29) mellan de två behandlingsgrupperna baserat på ultraljudsmätningar i B-läge. Med ezetimibe 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg eller simvastatin 80 mg ensamt ökade tjockleken på intima och medial tunika med 0,0111 mm respektive 0,0058 mm under den 2-åriga studietiden (vid baslinjen var medelvärdet av IMT-mätning i halspulsådern 0,68 mm respektive 0,69 mm).
Ezetimibe 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg minskade LDL-C, total-C, Apo B och TG betydligt mer än simvastatin 80 mg. För de två behandlingsgrupperna var procentuell ökning av C -HDL liknande. Biverkningar som rapporterats med ezetimibe 10 mg i kombination med simvastatin 80 mg överensstämde med dess kända säkerhetsprofil.
Kliniska studier på pediatriska patienter (6 till 17 år)
I en multicenter, dubbelblind, kontrollerad studie, 138 patienter (59 pojkar och 79 tjejer), 6 till 10 år (medelålder 8,3 år) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (IF heterozygot) eller icke-familjära värden LDL-C baslinjer från 3,74 till 9,92 mmol / L randomiserades till EZETROL 10 mg eller placebo i 12 veckor.
Vid vecka 12 minskade EZETROL signifikant total-C (-21% vs. 0%), LDL-C (-28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. -1%) och icke- HDL-C (-26% mot 0%) jämfört med placebo. Resultaten var liknande mellan de två behandlingsgrupperna för TG och HDL-C (-6% mot + 8% och + 2% mot + 1%, respektive).
I en multicenter, dubbelblind, kontrollerad studie, 142 pojkar (Tanner stadium II och högre) och 106 postmenarche tjejer, 10 till 17 år (medelålder 14,2 år) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (IF heterozygot) med baslinje LDL-C värden mellan 4,1 och 10,4 mmol / L randomiserades till EZETROL 10 mg samtidigt administrerat med simvastatin (10, 20 eller 40 mg) eller simvastatin (10, 20 eller 40 mg) ensam i 6 veckor, EZETROL och simvastatin 40 mg samtidigt -administrerad eller simvastatin 40 mg ensam under de kommande 27 veckorna, och sedan administreras EZETROL och simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) öppen etikett i 20 veckor.
Vid vecka 6 minskade EZETROL samtidigt med simvastatin (alla doser) signifikant total-C (38% mot 26%), LDL-C (49% mot 34%), Apo B (39% mot 27%) och icke- HDL-C (47% mot 33%) jämfört med simvastatin enbart (alla doser). Resultaten var liknande mellan de två behandlingsgrupperna för TG och HDL-C (? 17% vs? 12% respektive +7% vs +6% .) Vid vecka 33 överensstämde resultaten med resultaten vid vecka 6 och betydligt fler patienter på EZETROL och simvastatin 40 mg (62%) uppnådde ett idealiskt terapeutiskt mål enligt NCEP AAP (
Säkerhet och effekt för EZETROL som ges samtidigt med simvastatindoser över 40 mg dagligen har inte studerats hos barn mellan 10 och 17. Säkerhet och effekt för EZETROL som ges samtidigt med simvastatin har inte studerats. pediatriska patienter
Homozygot familjär hyperkolesterolemi (homozygot IF)
En 12-veckors, dubbelblind, randomiserad studie inkluderade 50 patienter med en klinisk och / eller genotypisk diagnos av homozygot IF som behandlades med atorvastatin eller simvastatin (40 mg) med eller utan samtidig LDL-aferes. EZETROL ges med atorvastatin (40 eller 80 mg) eller simvastatin (40 eller 80 mg) minskade LDL-C signifikant med 15% jämfört med att öka dosen simvastatin eller atorvastatin som monoterapi från 40 till 80 mg.
Homozygot sitosterolemi (fytosterolemi)
I en 8-veckors dubbelblind, placebokontrollerad studie randomiserades 37 patienter med homozygot sitosterolemi till att få EZETROL 10 mg (n = 30) eller placebo (n = 7). Vissa patienter behandlades med andra läkemedel (t.ex. statiner, hartser). EZETROL minskade signifikant de två växtsterolerna, sitosterol och campesterol, med 21% respektive 24% från baslinjen. Effekterna av minskade sitosterolnivåer på sjuklighet och dödlighet i denna population är okända.
Förebyggande av större kärlhändelser vid kronisk njursjukdom (CKD)
Studien av hjärt- och njurskydd (SHARP) var en multinationell, randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie av 9438 patienter med kronisk njursjukdom, varav en tredjedel var i dialys vid baslinjen. Totalt 4 650 patienter tilldelades en fastdoskombination av Ezetrol 10 mg med simvastatin 20 mg och 4620 till placebo, och följde under en median på 4,9 år. Patienterna hade en medelålder på 62 år och 63% var män, 72% kaukasiska, 23% diabetiker och för dem som inte var i dialys var den genomsnittliga uppskattade glomerulära filtreringshastigheten (eGFR) 26,5 ml / min. / 1,73 m2. inget lipidbaserat inkluderingskriterium för studien. Den genomsnittliga LDL-C-baslinjen var 108 mg / dL. Efter ett år, inklusive patienter som inte längre tog studieläkemedel, minskades LDL-C med 26% jämfört med placebo med simvastatin 20 mg enbart och med 38% av ezetrol 10 mg i kombination med simvastatin 20 mg.
Den primära jämförelsen som specificerades i SHARP-protokollet var en "intention-to-treat-analys av" större kärlhändelser "(MVE; definierat som icke-dödligt hjärtinfarkt eller hjärtdöd, stroke eller någon revaskulariseringsprocedur) endast hos de patienter som initialt randomiserades till Ezetrol i kombination med simvastatin (n = 4193) eller placebo (n = 4191). Sekundära analyser inkluderade samma sammansatta analyserad för hela den randomiserade kohorten (studiestart eller 1 år) till Ezetrol i kombination med simvastatin (n = 4 650) eller placebo (n = 4620) samt komponenterna i denna komposit.
Den primära slutpunktsanalysen visade att Ezetrol i kombination med simvastatin signifikant minskade risken för större vaskulära händelser (749 händelsepatienter i placebogruppen vs. 639 i Ezetrol i kombination med simvastatingruppen) med en relativ riskreduktion på 16% (p = 0,001).
Utformningen av denna studie tillät emellertid inte ett separat bidrag från monokomponenten ezetimib till effekt för att avsevärt minska risken för större kärlhändelser hos patienter med CKD.
De individuella komponenterna i MVE hos alla randomiserade patienter visas i tabell 1. Ezetrol i kombination med simvastatin minskade signifikant risken för stroke och eventuellt revaskulariseringsförfarande, utan några signifikanta numeriska skillnader till förmån för Ezetrol i kombination med simvastatin för icke-dödligt myokardiellt infarkt och hjärtdöd.
bord 1
Större kärlhändelser efter behandlingsgrupp hos alla randomiserade patienter i SHARPa
en Avsikt att behandla analys av alla SHARP-patienter randomiserade till Ezetrol i kombination med simvastatin eller placebo vid baslinjen eller vid 1 år
b MAE; definieras som sammansättningen av icke-dödligt hjärtinfarkt, koronardöd, icke-hemorragisk stroke eller någon form av revaskularisering
Den absoluta minskningen av LDL-kolesterol som uppnåddes med Ezetrol i kombination med simvastatin var lägre bland patienter med ett lägre LDL-C (
Aortastenos
Simvastatin och Ezetimibe för behandling av aortastenos (SEAS) var en multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad studie med en medianvaraktighet på 4,4 år hos 1 873 patienter med asymptomatisk aortastenos (AS), dokumenterad av en högsta aortaflödeshastighet mätt av Doppler mellan 2,5 och 4,0 m / s. Endast patienter registrerades för vilka statinbehandling inte ansågs nödvändigt för att minska risken för aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom. Patienter randomiserades i förhållandet 1: 1 för att få placebo eller ezetimibe 10 mg och simvastatin 40 mg dagligen vid samtidig administrering.
Det primära effektmåttet var sammansättningen av stora kardiovaskulära händelser (MCE) bestående av kardiovaskulär död, kirurgisk aortaklaffersättning (AVR), hjärtsvikt (CHF) till följd av progression av AS, icke-dödligt hjärtinfarkt, koronar bypass bypass (CABG) ), perkutan koronar intervention (PCI), sjukhusvistelse för instabil angina och icke-hemorragisk stroke De viktigaste sekundära slutpunkterna var sammansättningar av delmängder av händelsekategorierna för den primära slutpunkten.
Jämfört med placebo minskade ezetimibe / simvastatin 10/40 mg inte signifikant risken för MCE. Det primära utfallet inträffade hos 333 patienter (35,3%) i gruppen ezetimibe / simvastatin och hos 355 patienter (38,2%) i placebogruppen (riskförhållande i gruppen ezetimibe / simvastatin, 0,96; konfidensintervall 95%, 0,83 till 1,12; p = 0,59) Aortaklaffsbyte utfördes hos 267 patienter (28,3%) i gruppen ezetimibe / simvastatin och hos 278 patienter (29,9%) i placebogruppen (riskförhållande 1,00; 95%KI, 0,84 till 1,18; p = 0,97) Färre patienter hade ischemiska kardiovaskulära händelser i gruppen ezetimibe / simvastatin (n = 148) jämfört med placebogruppen (n = 187) (riskförhållande, 0,78; 95% KI, 0,63 till 0,97; p = 0,02), främst beroende på till det mindre antalet patienter de hade genomgått koronar bypass -ympning.
Cancer förekom oftare i gruppen ezetimibe / simvastatin (105 mot 70, p = 0,01). Den kliniska relevansen av denna observation är osäker eftersom i den större SHARP -studien det totala antalet patienter med någon typ av incidentcancer (438 i gruppen ezetimibe / simvastatin mot 439 i placebogruppen) inte var annorlunda och därför var SEAS -studiens resultat inte annorlunda. bekräftats av SHARP.
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
Absorption : Efter oral administrering absorberas ezetimibe snabbt och konjugeras i stor utsträckning till den farmakologiskt aktiva fenoliska glukuroniden (ezetimib-glukuronid). Medeltaxala plasmakoncentrationer (Cmax) observeras inom 1-2 timmar för ezetimibe-glukuronid och 4-12 timmar för ezetimib Absolut biotillgänglighet för ezetimib kan inte bestämmas eftersom föreningen är praktiskt taget olöslig i ett vattenhaltigt medium lämpligt för injektion.
Samtidig matadministrering (fettrika eller feta måltider) hade ingen effekt på den orala biotillgängligheten för ezetimib vid administrering som EZETROL 10 mg tabletter. EZETROL kan ges med eller utan måltider.
Distribution : Ezetimibe och ezetimibe-glukuronid är bundna till humana plasmaproteiner 99,7% respektive 88-92%.
Biotransformation : Ezetimibe metaboliseras främst i tunntarmen och levern via glukuronidkonjugering (en fas II -reaktion) med efterföljande biliär utsöndring. Minimal oxidativ metabolism (en fas I -reaktion) observerades hos alla utvärderade arter. Ezetimib och ezetimibglukuronid är de huvudsakliga läkemedelshärledda föreningarna som finns i plasma och står för cirka 10-20% respektive 80-90% av det totala läkemedlet som finns i plasma. Både ezetimib och ezetimib-glukuronid elimineras långsamt från plasma. med bevis på signifikant enterohepatisk cykel. Halveringstiden för ezetimib och ezetimib-glukuronid är cirka 22 timmar.
Eliminering : Efter oral administrering av 14C ezetimibe (20 mg) till människor var total ezetimib cirka 93% av den totala plasmoradioaktiviteten. Cirka 78% och 11% av den administrerade radioaktiviteten återfanns i avföringen respektive urinen under en provtagningsperiod på 10 dagar. Efter 48 timmar fanns inga påvisbara nivåer av radioaktivitet i plasma.
Särskilda populationer:
Pediatriska patienter
Farmakokinetiken för ezetimib är liknande mellan barn ≥ 6 år och vuxna. Farmakokinetiska data för den pediatriska populationen
Geriatriska patienter
Plasmakoncentrationerna av totalt ezetimib är ungefär dubbelt så höga hos äldre (≥ 65 år) som hos unga (18-45 år) LDL-C-minskning och säkerhetsprofil är jämförbara mellan äldre och yngre individer behandlade med EZETROL Därför ingen dosjustering är nödvändigt hos äldre.
Leverinsufficiens
Efter administrering av en enstaka dos på 10 mg ezetimib ökade den genomsnittliga AUC för totalt ezetimib cirka 1,7-faldigt hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child Pugh-poäng 5 eller 6), jämfört med friska försökspersoner. I en 14-dagars flerdosstudie (10 mg / dag) på patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh-poäng 7 till 9) ökade genomsnittlig AUC för totalt ezetimib cirka 4 gånger per dag 1 och dag 14 jämfört med friska försökspersoner .Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion. På grund av de okända effekterna av ökad exponering för ezetimib hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion (Child Pugh -poäng> 9) rekommenderas EZETROL inte till dessa patienter (se avsnitt 4.4).
Njursvikt
Efter en engångsdos på 10 mg ezetimib till patienter med svår njursjukdom (n = 8; medelvärde CrCl ≤30 ml / min / 1,73 m2) ökade den genomsnittliga AUC för totalt ezetimib med cirka 1,5 gånger jämfört med friska försökspersoner (n = 9). Detta resultat anses inte vara kliniskt signifikant. Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion.
Ytterligare en patient i denna studie (efter njurtransplantation och behandlad med multipel läkemedelsbehandling inklusive cyklosporin) hade en 12-faldig "exponering för" totalt ezetimib.
Sex
Plasmakoncentrationerna av totalt ezetimib är något högre (cirka 20%) hos kvinnor än hos män LDL-C-minskning och säkerhetsprofil är jämförbara mellan män och kvinnor som behandlas med EZETROL. Ingen dosjustering är därför nödvändig baserat på kön.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Studier av kronisk toxicitet av ezetimib hos djur identifierade inte målorgan för toxiska effekter. Hos hundar som behandlats i fyra veckor med ezetimib (≥0,03 mg / kg / dag) ökade kolesterolkoncentrationen i den cystiska gallan med en faktor 2,5 till 3,5. I en ettårig studie med hundar som behandlats med doser upp till 300 mg / kg / dag, observerades dock inga ökningar av förekomsten av kolelithiasis eller andra hepatobiliära effekter. Dessa data är betydelse för människor är okänd. En risk för litogen effekt i samband med terapeutisk användning av EZETROL kan inte uteslutas.
I samtidig administreringsstudier med ezetimibe och statiner var de toxiska effekterna i huvudsak sådana som vanligtvis associerades med statiner. Några av de toxiska effekterna var mer uttalade än de som ses med statinbehandling ensam. Detta tillskrivs farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktioner vid samtidig administrering. Interaktioner av detta slag förekom inte i kliniska studier. Episoder av myopati inträffade hos råttor endast efter exponering för doser flera gånger högre än den terapeutiska dosen hos människor (cirka 20 gånger AUC -nivån för statiner och 500 till 2000 gånger AUC -nivån för aktiva metaboliter).
I en uppsats in vivo och in vitro Ezetimibe, givet ensamt eller samtidigt med statiner, visade inte genotoxisk potential.Långtids-cancerframkallande tester på ezetimib var negativa.
Ezetimibe hade ingen effekt på fertiliteten hos han- eller honråttor, var inte teratogen hos råttor eller kaniner, och påverkade inte heller prenatal eller postnatal utveckling.Ezetimibe passerade placentabarriären hos dräktiga råttor och behandlade kaniner. / dag. Samtidig administrering av ezetimib och statiner var inte teratogent hos råttor. Hos dräktiga kaniner observerades ett litet antal skelettdeformiteter (sammansmältning av bröstkorgs- och stjärtkotorna, minskat antal halskotor). Administrering av ezetimib i kombination med lovastatin har visat sig ha dödliga effekter på embryot.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Kroskarmellosnatrium
Laktosmonohydrat
Magnesiumstearat
Mikrokristallin cellulosa
Povidon (K29-32)
Natriumlaurylsulfat
06.2 Oförenlighet
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid
3 år.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 30 ° C.
Blister: Förvaras i originalförpackningen för att skydda läkemedlet från fukt.
Flaskor: Håll flaskan väl tillsluten för att skydda läkemedlet från fukt.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Transparent endosblister i polyklorotrifluoretylen / PVC svetsad på en aluminium / papper / polyesterbeläggning med vinylharts. Tabletterna kan extraheras genom att lyfta aluminium / papper / polyesterfolien
Förpackningar med 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 eller 300 tabletter.
Transparent polyklorotrifluoretylen / PVC -blister svetsad på en aluminiumbeläggning med vinylharts. Tabletterna kan extraheras genom att trycka på plastfickan.
Förpackningar med 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 eller 300 tabletter.
Transparent endosblister i polyklorotrifluoretylen / PVC belagd med aluminium. Tabletterna kan extraheras genom att trycka på plastfickan.
Förpackningar med 50, 100 eller 300 tabletter.
HDPE -flaska med polypropylenlock, innehållande 100 tabletter.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Inga speciella instruktioner.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU, Storbritannien
Exklusiv återförsäljare till salu i Italien:
MSD Italia S.r.l.
Via Vitorchiano, 151 - 00189 Rom
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
7 tabletter i enstaka blisterförpackningar PCTFE / PVC / AL / PAPPER AIC n.036016018
10 tabletter i endosförpackningar PCTFE / PVC / AL / PAPPER AIC n.036016020
14 tabletter i endosförpackningar PCTFE / PVC / AL / PAPPER AIC n.036016032
20 tabletter i endosförpackningar PCTFE / PVC / AL / PAPPER AIC n.036016259
28 tabletter i enstaka blisterförpackningar PCTFE / PVC / AL / PAPPER AIC n.036016044
30 tabletter i enstaka blisterförpackningar PCTFE / PVC / AL / PAPER AIC n.036016057
50 tabletter i endosförpackningar PCTFE / PVC / AL / PAPPER AIC n.036016069
98 tabletter i endosförpackningar PCTFE / PVC / AL / PAPPER AIC n.036016071
100 tabletter i endosförpackningar PCTFE / PVC / AL / PAPPER AIC n.036016083
300 tabletter i endosförpackningar PCTFE / PVC / AL / PAPPER AIC n.036016095
7 tabletter i PCTFE / PVC / AL AIC -blister n.036016107
10 tabletter i PCTFE / PVC / AL AIC -blister n.036016119
14 tabletter i PCTFE / PVC / AL AIC -blister n.036016121
20 tabletter i PCTFE / PVC / AL AIC -blister n.036016261
28 tabletter i PCTFE / PVC / AL AIC -blister n.036016133
30 tabletter i PCTFE / PVC / AL AIC -blister n.036016145
50 tabletter i PCTFE / PVC / AL AIC -blister n.036016158
84 tabletter i PCTFE / PVC / AL AIC -blister n.036016234
90 tabletter i PCTFE / PVC / AL AIC -blister n.036016222
98 tabletter i PCTFE / PVC / AL AIC -blister n.036016160
100 tabletter i PCTFE / PVC / AL AIC -blister n.036016172
300 tabletter i PCTFE / PVC / AL AIC -blister n.036016184
50 tabletter i enstaka blisterförpackningar PCTFE / PVC / AL AIC n.036016196
100 tabletter i enstaka blisterförpackningar PCTFE / PVC / AL AIC n.036016208
300 tabletter i enstaka blisterförpackningar PCTFE / PVC / AL AIC n.036016210
100 tabletter i HDPE -flaska AIC n.036016246
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Februari 2007
10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN
April 2015