Aktiva ingredienser: Rituximab
MabThera 100 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning
Förpackningsinsatser från Mabthera finns tillgängliga för förpackningsstorlekar:- MabThera 100 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning
- MabThera 500 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning
- MabThera 1400 mg lösning för subkutan injektion
Indikationer Varför används Mabthera? Vad är det för?
Vad är MabThera
MabThera innehåller den aktiva substansen "rituximab", en typ av protein som kallas en "monoklonal antikropp" som binder till ytan på vissa vita blodkroppar, kallade B -lymfocyter. När rituximab binder till ytan på dessa celler, dödar det dem.
Vad används MabThera för
MabThera kan användas för att behandla många olika tillstånd hos vuxna. Din läkare kan ordinera MabThera för att behandla:
a) Non-Hodgkins lymfom
Non-Hodgkins lymfom är en sjukdom i lymfvävnaden (en del av immunsystemet) som involverar B-lymfocyter, en speciell typ av vita blodkroppar.
MabThera kan ges som monoterapi (ensam) eller tillsammans med andra läkemedel som tillsammans kallas 'kemoterapi'.
Hos patienter vars behandling visar sig vara effektiv kan MabThera användas som underhållsterapi i 2 år efter avslutad första behandling.
b) Kronisk lymfatisk leukemi
Kronisk lymfatisk leukemi (CLL) är den vanligaste formen av vuxen leukemi. CLL involverar en särskild lymfocyt, B -cellen, som har sitt ursprung i benmärgen och mognar i lymfkörtlarna. Patienter med CLL har för många onormala lymfocyter, vilket blir till ackumuleras huvudsakligen i benmärgen och i blodet. Proliferationen av dessa onormala B -lymfocyter är orsaken till de symtom du kan ha. MabThera i kombination med kemoterapi förstör dessa celler som gradvis avlägsnas från kroppen genom biologiska processer.
c) Reumatoid artrit
MabThera används för att behandla reumatoid artrit. Reumatoid artrit är en sjukdom som påverkar lederna. B -lymfocyter är ansvariga för några av de symtom du har. MabThera används för att behandla reumatoid artrit hos personer som har provat andra läkemedel men slutat fungera, inte fungerat tillräckligt bra eller orsakat biverkningar. MabThera tas vanligtvis med ett annat läkemedel som kallas metotrexat. MabThera saktar ner den ledskada som orsakas av reumatoid artrit och ökar förmågan att utföra normala dagliga aktiviteter.
Det bästa svaret på MabThera har setts hos dem som har ett positivt blodprov för reumatoid faktor (RF) och / eller anticyklisk citrullinerad peptid (anti-CCP). Båda testerna är vanligtvis positiva vid reumatoid artrit och hjälper till att bekräfta diagnosen.
d) Granulomatos med polyangiit och mikroskopisk polyangiit
MabThera används för induktion av remission av granulomatos med polyangiit (formellt kallad Wegeners sjukdom) eller mikroskopisk polyangiit, i samband med glukokortikoider.Granulomatos med polyangiit och mikroskopisk polyangiit är två former av inflammation i blodkärlen som huvudsakligen påverkar lungan och njurarna, men kan även påverka andra organ. B -lymfocyter är inblandade i orsaken till dessa tillstånd.
Kontraindikationer När Mabthera inte ska användas
Ta inte MabThera:
- om du är allergisk mot rituximab, andra proteiner som liknar rituximab eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6);
- om du för närvarande har en "allvarlig aktiv infektion;
- om ditt immunsystem är svagt;
- om du har allvarligt hjärtsvikt eller svår okontrollerad hjärtsjukdom och har reumatoid artrit, granulomatos med polyangiit eller mikroskopisk polyangiit.
Ta inte MabThera om något av ovanstående gäller dig. Om du är osäker, tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du får MabThera.
Försiktighetsåtgärder för användning Vad du behöver veta innan du tar Mabthera
Tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du får MabThera:
- om du har haft en hepatitinfektion tidigare eller kan ha det nu, som i ett fåtal fall kan MabThera orsaka att hepatit B återaktiveras, vilket i mycket sällsynta fall kan vara dödligt. Patienter med en historia av hepatit B -infektion kommer att övervakas noggrant av läkaren för eventuella tecken på denna infektion;
- om du någonsin har lidit av hjärtproblem (såsom angina, hjärtklappning eller hjärtsvikt) eller har haft andningsproblem.
Om något av ovanstående gäller dig (eller om du är osäker), tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du får MabThera. Din läkare kan behöva vara extra uppmärksam på dig när du tar MabThera.
Om du har reumatoid artrit, granulomatos med polyangiit eller mikroskopisk polyangiit, tala med din läkare
- om du tror att du har en infektion, till och med en mild, till exempel en förkylning. De celler som påverkas av MabThera används för att bekämpa infektioner och du måste vänta tills infektionen har försvunnit innan du tar MabThera. Tala också om för din läkare om du har haft många infektioner tidigare eller om du lider av allvarliga infektioner.
- om du tror att du behöver vaccinationer inom en snar framtid, inklusive vaccinationer som behövs för att resa till andra länder Vissa vacciner ska inte ges samtidigt som MabThera eller månaderna efter att du tagit MabThera. Din läkare kommer att överväga om du kan få några vacciner innan du tar MabThera.
Barn och ungdomar
Tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du ger detta läkemedel om du eller ditt barn är under 18 år, eftersom det för närvarande inte finns mycket information om användning av MabThera till barn och ungdomar.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Mabthera
Tala om för din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel, inklusive receptfria läkemedel och växtbaserade läkemedel, eftersom MabThera kan påverka hur vissa läkemedel fungerar och vice versa.
Säg särskilt till din läkare:
- om du tar läkemedel för att behandla högt blodtryck Du kan bli ombedd att sluta ta dessa läkemedel i 12 timmar innan du tar MabThera, eftersom vissa människor upplever blodtrycksfall när de tar MabThera;
- om du tidigare har tagit läkemedel som påverkar immunsystemet - t.ex. kemoterapi eller immunsuppressiva läkemedel.
Om något av ovanstående gäller dig (eller om du är osäker), tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du får MabThera.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet, amning och fertilitet
Tala om för din läkare eller sjuksköterska om du är gravid, misstänker eller planerar att bli gravid, eftersom MabThera kan passera moderkakan och påverka barnet.
Om det finns en möjlighet att du kan bli gravid måste du och din partner använda effektivt preventivmedel under MabThera -behandlingen och inom 12 månader efter det att ni fick den senaste MabThera -behandlingen.
MabThera kan passera över i bröstmjölk, så du ska inte amma under behandlingen med detta läkemedel, inte heller i 12 månader efter att du fick din senaste behandling med MabThera.
Köra och använda maskiner
Det är inte känt om MabThera påverkar förmågan att framföra fordon och använda verktyg eller maskiner.
Dosering och användningssätt Hur man använder Mabthera: Dosering
Administrering
MabThera kommer att ges till dig av en läkare eller sjuksköterska med erfarenhet av att använda denna behandling.De kommer att övervaka dig noga under administrering av detta läkemedel för att upptäcka eventuella biverkningar.
MabThera ges alltid som en droppvis infusion i en ven (intravenös infusion).
Läkemedel som ges före varje MabThera -infusion
Du kommer att få andra läkemedel (premedicinering) före MabThera -infusionen för att undvika eller minska förekomsten av eventuella biverkningar.
Hur mycket och hur ofta kommer du att få terapi
a) Om du behandlas för non-Hodgkins lymfom
- Om du endast får MabThera
MabThera kommer att ges till dig en gång i veckan i 4 veckor. Upprepade behandlingskurser med MabThera är möjliga.
- Om du får MabThera i kombination med kemoterapi
Du kommer att få MabThera samma dag som du får kemoterapi; deras administration sker i allmänhet var tredje vecka i högst åtta gånger
- Om du svarar bra på behandlingen kan MabThera ges till dig som underhållsbehandling varannan till var tredje månad i två år. Baserat på ditt svar på läkemedlet kan din läkare ändra denna administreringsplan.
b) Om du behandlas för kronisk lymfatisk leukemi
Om du behandlas med MabThera i kombination med kemoterapi får du MabThera -infusioner på dag 0 i cykel 1, sedan på dag 1 i varje cykel i totalt 6 cykler. Varje cykel varar i 28 dagar. Kemoterapi ska ges efter MabThera -infusionen. Din läkare kommer att avgöra om du ska få samtidig stödjande behandling.
c) Om du behandlas för reumatoid artrit
Varje behandlingscykel består av två separata infusioner, administrerade med ett 2-veckors intervall mellan varandra. Upprepade behandlingskurser med MabThera är möjliga. Baserat på tecken och symtom på din sjukdom, kommer din läkare att bestämma när han ska ge dig ytterligare kurser. Detta kan hända om flera månader.
d) Om du behandlas för granulomatos med polyangiit eller mikroskopisk polyangiit
Behandling med MabThera innefattar fyra separata infusioner som ges varje vecka. Kortikosteroider ges genom injektion innan behandling påbörjas med MabThera. Oral kortikosteroidadministration kan när som helst startas av din läkare för att behandla ditt tillstånd.
Om du har ytterligare frågor angående användningen av detta läkemedel, fråga din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Mabthera
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
De flesta biverkningar är milda eller måttliga, men i vissa fall kan de vara svåra och kräver behandling. Sällan har några av dessa reaktioner varit dödliga.
Infusionsreaktioner
Under eller inom de första 2 timmarna efter den första infusionen kan du utveckla feber, frossa och darrningar.Mindre vanligt kan vissa patienter ha smärta på infusionsstället, blåsor, kliande hud, illamående, trötthet, huvudvärk, andningssvårigheter, svullnad i tunga eller hals, irritation eller rinnande näsa, kräkningar, varm eller varm hjärtklappning, hjärtinfarkt eller minskad antal trombocyter. Om du har hjärtsjukdom eller angina kan dessa reaktioner bli värre. Om du upplever något av dessa symtom ska du omedelbart tala om för personen som ger dig infusionen, eftersom infusionshastigheten kan behöva sänkas eller stoppas. Ytterligare behandling kan behövas, till exempel med antihistamin eller paracetamol. löst eller förbättrat kan infusionen återupptas. Dessa reaktioner är mindre benägna att inträffa efter den andra infusionen. Din läkare kan besluta att avbryta behandlingen med MabThera om dessa reaktioner är allvarliga.
Infektioner
Tala omedelbart för din läkare om du har några tecken på en infektion, inklusive:
- feber, hosta, ont i halsen, sveda vid urinering, svaghet eller allmänt obehag;
- minnesförlust, oroligt tänkande, svårigheter att gå eller synförlust - dessa kan bero på en mycket sällsynt "allvarlig infektion som har varit dödlig (progressiv multifokal leukoencefalopati eller PML). Du kan lättare utveckla infektioner under behandlingen. med MabThera.
- Dessa är ofta förkylningar, men det har förekommit fall av lunginflammation eller urinvägsinfektioner. Dessa tillstånd listas i "listan under" Andra biverkningar "nedan.
Om du behandlas för reumatoid artrit hittar du även denna information på patientkortet som din läkare kommer att ge dig. Det är viktigt att du har med dig detta varningskort och visar det för din familjemedlem eller någon annan annars ta hand om henne.
Hudreaktioner
Mycket sällan kan allvarliga hudreaktioner med blåsbildning uppstå, vilket kan vara livshotande. Rödhet, ofta förknippad med blåsor, kan uppträda på huden eller slemhinnorna, såsom inuti munnen, könsorganen eller ögonlocken, och feber kan förekomma. Tala omedelbart för din läkare om du får något av dessa symtom.
Andra biverkningar
a) Om du behandlas för non-Hodgkins lymfom eller kronisk lymfatisk leukemi
Mycket vanliga biverkningar (kan drabba fler än 1 av 10 personer):
- bakteriella eller virusinfektioner, bronkit
- lågt antal vita blodkroppar, med eller utan feber, eller trombocyter (blodkroppar)
- illamående
- områden med skallighet i hårbotten, frossa, huvudvärk
- sänkning av immunsystemet - på grund av en minskning av mängden av vissa antikroppar som kallas 'immunglobuliner' (IgG) i blodet som hjälper kroppen att skydda sig mot infektioner.
Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer):
- blodinfektioner (sepsis), lunginflammation, bältros, förkylning, bronkialinfektion, svampinfektioner, infektioner av okänt ursprung, bihåleinflammation, hepatit B
- lågt antal röda blodkroppar (anemi), lågt antal av alla blodkroppar
- allergiska reaktioner (överkänslighet)
- högt blodsocker, viktminskning, svullnad i ansikte och kropp, höga nivåer av "enzymet" LDH "i blodet, låga kalciumnivåer i blodet
- onormala känslor i huden - som domningar, stickningar, stickningar, brännande känsla av utsträckt hud, minskad beröring
- känsla av rastlöshet, svårigheter att somna
- markerad rodnad i ansiktet och andra hudområden som en följd av utvidgning av blodkärl
- yrsel eller ångest
- ökad tårbildning, problem med tårkanaler, ögoninflammation (konjunktivit)
- kontinuerlig ringning i öronen, smärta i örat
- hjärtproblem - såsom hjärtinfarkt, oregelbunden eller snabb puls
- högt eller lågt blodtryck (sänkning av blodtrycket, särskilt när du står)
- sammandragning av musklerna i luftvägarna som orsakar väsande andning (bronkospasm), inflammation, irritation i lungorna, halsen och bihålorna, andfåddhet, rinnande näsa
- kräkningar, diarré, magont, hals- och munirritation eller sårbildning, sväljproblem, förstoppning, matsmältningsbesvär
- ätstörningar: otillräckligt matintag som leder till viktminskning
- nässelfeber, ökad svettning, nattliga svettningar
- muskelproblem - som muskelstelhet, led- eller muskelsmärta, rygg- och nacksmärta
- allmän sjukdomskänsla, rastlöshet eller trötthet, darrningar, tecken på influensa
- misslyckande med flera organ.
Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer):
- blödningsproblem, minskad produktion av röda blodkroppar och ökad förstörelse av röda blodkroppar (hemolytisk och aplastisk anemi), svullnad eller förstoring av lymfkörtlarna
- lågt humör och förlust av intresse eller nöje att göra aktiviteter, nervositet
- problem relaterade till smak - till exempel förändringar i smakkänslan
- hjärtproblem - som långsam puls eller bröstsmärta (angina)
- astma, otillräcklig mängd syre som når kroppens organ
- uppblåsthet i magen.
Mycket sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 personer):
- kortlivad ökning av mängden vissa typer av antikroppar (immunglobuliner - IgM) i blodet, kemisk förändring i blodet på grund av nedbrytning av döende cancerceller
- skador på nerverna i armar och ben, förlamning av ansiktet
- hjärtsvikt
- inflammation i blodkärlen, inklusive de som orsakar hudsymtom
- andningssvikt
- skada på tarmväggen (perforering)
- allvarliga hudproblem med blåsbildning, potentiellt dödlig. Rödhet, ofta förknippad med blåsor, kan uppträda på huden eller slemhinnorna, såsom inuti munnen, könsorganen eller ögonlocken, och feber kan förekomma.
- njursvikt
- allvarlig synförlust.
Ingen känd frekvens (frekvensen med vilken dessa biverkningar uppstår är inte känd):
- icke-omedelbar minskning av vita blodkroppar
- minskning av antalet trombocyter strax efter infusion - reversibelt tillstånd, men i sällsynta fall potentiellt dödligt
- hörselnedsättning, förlust av andra sinnen.
b) Om du behandlas för reumatoid artrit
Mycket vanliga biverkningar (kan drabba fler än 1 av 10 personer):
- infektioner som lunginflammation (bakteriell)
- smärta vid urinering (urinvägsinfektion)
- allergiska reaktioner som sannolikt kommer att inträffa under infusionen men som kan inträffa upp till 24 timmar efter infusionen
- förändringar i blodtryck, illamående, utslag, feber, kliande känsla, rinnande eller täppt näsa, nysningar, skakningar, snabb hjärtslag och trötthet
- huvudvärk
- förändringar i laboratorietester som krävs av läkaren. Dessa inkluderar en minskning av mängden av vissa specifika proteiner i blodet (immunglobuliner) som hjälper till att skydda mot infektion.
Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer):
- infektioner som bronkial inflammation (bronkit)
- en känsla av smärta och fullhet bakom näsan, kinderna och ögonen (bihåleinflammation), smärta i buken, kräkningar och diarré, andningssvårigheter
- fotsvampinfektion (fotsvamp)
- höga kolesterolnivåer i blodet
- onormala känslor på huden, såsom domningar, stickningar, stickningar eller brännande, ischias, migrän, yrsel
- håravfall
- ångest, depression
- matsmältningsbesvär, diarré, sura uppstötningar, irritation och / eller sår i halsen och munnen
- smärta i mage, rygg, muskler och / eller leder.
Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer):
- överflödig vätskeretention i ansikte och kropp
- inflammation, irritation och / eller spänning i lungorna, halsen, hosta
- hudreaktioner, inklusive nässelfeber, klåda, utslag
- allergiska reaktioner inklusive väsande andning eller andnöd, svullnad i ansikte och tunga, kollaps.
Mycket sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 personer):
- ett komplex av symtom som uppstår inom några veckor efter infusionen av MabThera inklusive allergiska reaktioner såsom utslag, klåda, smärtsamma leder, svullna lymfkörtlar och feber
- allvarliga hudreaktioner med blåsor som kan vara livshotande. Rödhet, ofta förknippad med blåsor, kan uppträda på huden eller slemhinnorna, såsom inuti munnen, könsorganen eller ögonlocken, och feber kan förekomma.
Andra sällan rapporterade biverkningar från behandling med MabThera inkluderar en minskning av antalet vita blodkroppar (neutrofiler) som används för att bekämpa infektioner. Vissa infektioner kan vara allvarliga (se infektionsinformation i detta avsnitt).
c) Om du behandlas för granulomatos med polyangiit eller för mikroskopisk polyangiit
Mycket vanliga biverkningar (kan drabba fler än 1 av 10 personer):
- infektioner, såsom lunginfektioner, urinvägsinfektioner (smärtsam urinering), förkylningar och herpesinfektioner
- allergiska reaktioner som sannolikt kommer att inträffa under infusionen men som kan inträffa upp till 24 timmar efter infusionen
- diarre
- hosta eller andfåddhet
- näsblod
- ökat blodtryck
- smärta i leder eller rygg
- muskelryckningar eller skakningar
- känner dig yr
- darrningar (darrningar, ofta i händerna)
- sömnstörningar (sömnlöshet)
- svullnad i händer och anklar.
Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer):
- dålig matsmältning
- förstoppning
- hudutslag, inklusive akne eller fläckar
- rodnad eller rodnad i huden
- Täppt i näsan
- muskelstelhet eller muskelvärk
- smärta i muskler eller händer eller fötter
- lågt antal röda blodkroppar (anemi)
- lågt antal blodplättar i blodet ökar mängden kalium i blodet
- förändringar i hjärtrytm eller puls snabbare än normalt.
Mycket sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 personer):
- allvarliga hudreaktioner med blåsor som kan vara livshotande. Rödhet, ofta förknippad med blåsor, kan uppträda på huden eller slemhinnorna, såsom inuti munnen, könsorganen eller ögonlocken, och feber kan förekomma.
- återkommande av en tidigare hepatit B -infektion.
MabThera kan också orsaka förändringar i de laboratorietester som krävs av din läkare.
Om du tar MabThera i kombination med andra läkemedel kan några av de biverkningar du upplever bero på de andra läkemedlen.
Rapportering av biverkningar
Om du får några biverkningar, tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Du kan hjälpa till ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatumet som anges på kartongen efter Utg.dat. Utgångsdatumet avser den sista dagen i månaden.
Förvaras i kylskåp (2 ° C - 8 ° C). Förvara behållaren i ytterförpackningen för att skydda den från ljus.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte längre använder. Detta hjälper till att skydda miljön.
Vad MabThera innehåller
- Den aktiva substansen i MabThera är rituximab. Injektionsflaskan innehåller 100 mg rituximab (10 mg / ml).
- Övriga innehållsämnen är natriumcitrat, polysorbat 80, natriumklorid, natriumhydroxid, saltsyra och vatten för injektionsvätskor.
Hur MabThera ser ut och förpackningens innehåll
MabThera är en klar och färglös lösning som levereras som ett koncentrat för infusionsvätska, lösning. Injektionsflaskorna på 10 ml finns i förpackningar om 2 injektionsflaskor.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
MABTHERA 100 MG KONCENTRAT FÖR INFUSIONSLÖSNING
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje ml innehåller 10 mg rituximab.
Varje injektionsflaska innehåller 100 mg rituximab.
Rituximab är en genetiskt konstruerad chimär mus / human monoklonal antikropp bestående av ett glykosylerat immunglobulin med humana IgG1 -konstanta regioner och murina lätta kedjor med variabel region.
Antikroppen produceras med användning av en däggdjurscellsuspensionskultur (äggstock av kinesisk hamster) och renas genom affin kromatografi och jonbyte, inklusive specifika virala inaktiverings- och avlägsnandeförfaranden.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Koncentrat för infusionsvätska, lösning.
Klar och färglös vätska.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
MabThera är indicerat för vuxna för följande indikationer:
Non-Hodgkins lymfom (NHL)
MabThera är indicerat för behandling av tidigare obehandlade patienter med stadium III-IV follikulärt lymfom i kombination med kemoterapi.
MabThera underhållsbehandling är indicerad för behandling av follikulära lymfompatienter som svarar på induktionsbehandling.
MabThera monoterapi är indicerat för behandling av patienter med stadium III-IV follikulärt lymfom som är kemoresistenta eller är i andra eller efterföljande återfall efter kemoterapi.
MabThera är indicerat för behandling av patienter med CD20-positivt diffust B-cell non-Hodgkins lymfom i kombination med CHOP-kemoterapi (cyklofosfamid, doxorubicin, vincristin, prednisolon).
Kronisk lymfatisk leukemi (CLL)
MabThera i kombination med kemoterapi är indicerat för behandling av patienter med tidigare obehandlad och återfallande / refraktär kronisk lymfatisk leukemi. Endast begränsade data om effekt och säkerhet finns tillgängliga för patienter som tidigare behandlats med monoklonala antikroppar, inklusive MabThera, eller för patienter som är eldfasta mot tidigare behandling med MabThera plus kemoterapi.
Se avsnitt 5.1 för ytterligare information.
Reumatoid artrit
MabThera i kombination med metotrexat är indicerat för behandling av svår aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter som har uppvisat ett "otillräckligt svar eller" intolerans mot andra sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD), inklusive en eller flera hämmare av tumörnekrosfaktorn. (TNF).
MabThera har visat sig minska hastigheten på ledskadeprogression bedömd med röntgenstrålar och förbättra fysisk funktion när den ges i kombination med metotrexat.
Granulomatos med polyangiit och mikroskopisk polyangiit
MabThera i kombination med glukokortikoider är indicerat för induktion av remission hos vuxna patienter med granulomatos med (Wegeners) polyangiit (GPA) och svår aktiv mikroskopisk polyangiit (MPA).
04.2 Dosering och administreringssätt
MabThera ska administreras under noggrann övervakning av en erfaren vårdpersonal och i en miljö med omedelbar tillgång till återupplivningsutrustning (se avsnitt 4.4).
Förmedicinering med ett febernedsättande läkemedel och en antihistamin, till exempel paracetamol och difenhydramin, bör alltid tas före varje administrering av MabThera.
Hos patienter med non-Hodgkins lymfom och kronisk lymfatisk leukemi (CLL) bör premedicinering med glukokortikoider övervägas om MabThera inte ges i kombination med glukokortikoidhaltig kemoterapi.
Hos patienter med reumatoid artrit bör premedicinering med intravenös metylprednisolon 100 mg avslutas 30 minuter före infusion av MabThera för att minska förekomsten och svårighetsgraden av infusionsrelaterade reaktioner (IRR).
Hos patienter med granulomatos med polyangiit (Wegeners) eller mikroskopisk polyangiit rekommenderas intravenös metylprednisolon i en dos på 1000 mg / dag i 1 till 3 dagar innan den första infusionen av MabThera (den sista dosen metylprednisolon kan administreras samma dag som den första infusionen av MabThera) Detta bör följas av oral prednison i en dos av 1 mg / kg / dag (80 mg / dag bör inte överskridas och avsmalning bör göras så snabbt som möjligt beroende på det kliniska tillståndet) under och efter behandling med MabThera.
Dosering
& EGRAVE; Det är viktigt att kontrollera läkemedelsetiketten för att säkerställa att lämplig formulering (intravenös eller subkutan) administreras till patienten enligt ordination.
Non-Hodgkins lymfom
Follikulärt non-Hodgkins lymfom
Föreningsterapi
Den rekommenderade dosen MabThera i kombination med kemoterapi för induktionsbehandling av tidigare obehandlade eller återfallande / eldfasta patienter med follikulärt lymfom är 375 mg / m2 kroppsyta per cykel, i upp till 8 cykler.
MabThera ska administreras på dag 1 i varje cellgiftscykel efter i.v. glukokortikoidkomponenten i kemoterapi, om tillämpligt.
Underhållsterapi
• Tidigare obehandlat follikulärt lymfom
Den rekommenderade dosen MabThera som används som underhållsbehandling för tidigare obehandlade follikulära lymfompatienter som har svarat på induktionsbehandling är: 375 mg / m2 kroppsyta en gång varannan månad (börjar 2 månader efter den sista dosen av behandlingen). Induktion) fram till sjukdomen progression eller för en maximal period på två år.
• Återfallande / eldfast follikulärt lymfom
Den rekommenderade dosen MabThera som används som underhållsbehandling för patienter med återfallande / resistent follikulärt lymfom som har svarat på induktionsbehandling är 375 mg / m2 kroppsyta en gång var tredje månad (startar 3 månader efter den sista dosen av behandlingen). sjukdomsprogression eller under högst två år.
Monoterapi
• Återfallande / eldfast follikulärt lymfom
Den rekommenderade dosen MabThera monoterapi som används som induktionsbehandling för vuxna patienter med stadium III-IV follikulärt lymfom som är kemoresistenta eller är i sitt andra eller efterföljande återfall efter kemoterapi är 375 mg / m2 kroppsyta, administrerad som en intravenös infusion. en gång i veckan i fyra veckor.
För återbehandling med MabThera -monoterapi för patienter som har svarat på tidigare behandling med MabThera -monoterapi för återfallande / refraktärt follikulärt lymfom, är den rekommenderade dosen 375 mg / m2 kroppsyta, administrerad som intravenös infusion en gång i veckan i fyra veckor. (Se avsnitt 5.1 ).
Sprid stort B-cell non-Hodgkins lymfom
MabThera måste användas i kombination med CHOP -kemoterapi. Den rekommenderade dosen är 375 mg / m2 kroppsyta, administrerad på dag 1 i varje kemoterapicykel i 8 cykler efter intravenös infusion av glukokortikoidkomponenten i CHOP. Säkerheten och effekten av MabThera i kombination med andra kemoterapier vid diffust stor B-cell non-Hodgkins lymfom har ännu inte fastställts.
Dosjusteringar under behandlingen
Inga dosreduktioner av MabThera rekommenderas. När MabThera ges i kombination med kemoterapi bör standarddosreduktioner för kemoterapiläkemedel tillämpas.
Kronisk lymfatisk leukemi
För patienter med CLL rekommenderas profylax med adekvat hydrering och administrering av urikostater med start 48 timmar före behandlingens början för att minska risken för tumörlyssyndrom.För CLL -patienter vars lymfocyttal är> 25 x 109 / L rekommenderas att administrera prednison / prednisolon 100 mg intravenöst omedelbart före MabThera -infusionen för att minska hastigheten och svårighetsgraden av akuta infusionsreaktioner och / eller cytokinfrisättningssyndrom.
Den rekommenderade dosen av MabThera i kombination med kemoterapi hos tidigare obehandlade och återfallande / refraktära patienter är 375 mg / m2 kroppsyta givet dag 0 i den första behandlingscykeln följt av 500 mg / m2 kroppsyta som ges dag 1 i varje efterföljande cykel i totalt 6 cykler. Kemoterapi bör ges efter infusion med MabThera.
Reumatoid artrit
Patienter som får MabThera ska ges patientkortet för varje infusion.
En kurs av MabThera består av två intravenösa infusioner på 1000 mg vardera. Den rekommenderade dosen av MabThera är 1000 mg genom intravenös infusion, följt av en andra 1000 mg intravenös infusion två veckor senare.
Behovet av ytterligare behandling bör bedömas 24 veckor efter föregående cykel. Återbehandling bör göras vid den tidpunkten om kvarvarande sjukdomsaktivitet kvarstår, annars bör återbehandling fördröjas tills återstående sjukdomsaktivitet återkommer.
Tillgängliga data tyder på att kliniskt svar vanligtvis uppnås inom 16 till 24 veckor efter en initial behandlingskurs. Hos patienter som inte ser terapeutisk nytta inom denna tidsperiod bör noga övervägas om behandlingen ska fortsätta.
Granulomatos med polyangiit och mikroskopisk polyangiit
Patienter som behandlas med MabThera ska ges patientkortet för varje infusion.
Den rekommenderade dosen av MabThera för induktionsbehandling av remission av granulomatos med polyangiit och mikroskopisk polyangiit är 375 mg / m2 kroppsyta, administrerad genom intravenös infusion en gång i veckan i 4 veckor (4 totalt infusioner).
För patienter med granulomatos med polyangiit och mikroskopisk polyangiit, rekommenderas profylax mot lunginflammation under och efter behandling med MabThera. Pneumocystis jiroveci, (PCP), efter behov.
Särskilda populationer
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för MabThera hos barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Det finns inga tillgängliga data.
Äldre patienter
Ingen dosjustering är nödvändig hos äldre patienter (äldre än 65 år).
Administreringssätt
Den beredda MabThera -lösningen ska administreras genom intravenös infusion genom en särskild linje. Det ska inte administreras som en intravenös push eller bolus. Patienterna bör övervakas noggrant med början på cytokinfrisättningssyndrom (se avsnitt 4.4) Patienter som utvecklar svåra reaktioner, särskilt svår dyspné, bronkospasm eller hypoxi, ska få infusionen att avbrytas omedelbart. Patienter med non-Hodgkins lymfom bör sedan utvärderas med avseende på förekomst av tumörlyssyndrom genom att utföra lämpliga laboratorietester och för närvaro av lunginfiltration med röntgen på bröstet.I alla patienter ska infusionen inte återupptas förrän fullständig upplösning av alla symptom och normalisering av laboratorievärden och röntgen på bröstet. Först då kan infusionen återupptas med en initial hastighet minskad med hälften av den tidigare använda. Skulle samma allvarliga biverkningar inträffa igen bör beslutet att avbryta behandlingen noga övervägas från fall till fall.
Milda eller måttliga infusionsrelaterade reaktioner (se avsnitt 4.8) svarar i allmänhet på en minskning av infusionshastigheten. Eftersom symtomen förbättras kan infusionshastigheten ökas.
Första infusionen
Den rekommenderade initiala infusionshastigheten är 50 mg / h; efter de första 30 minuterna kan den ökas i steg om 50 mg / timme var 30: e minut, upp till maximalt 400 mg / timme.
Efterföljande infusioner
För alla indikationer
Efterföljande doser av MabThera kan administreras med en initial infusionshastighet på 100 mg / h och ökas med 100 mg / h med 30 minuters intervall, upp till maximalt 400 mg / h.
Endast för reumatoid artrit
Alternativt system för snabbare administrering av efterföljande infusioner
Om patienten inte har upplevt en allvarlig infusionsrelaterad reaktion med den första eller efterföljande infusionen med 1000 mg dos MabThera enligt standardinfusionsschemat, kan den andra och efterföljande infusionen ges snabbare, i samma takt koncentration av de tidigare infusionerna (4 mg / ml för en volym på 250 ml).
Starta infusionen med en hastighet av 250 mg / h de första 30 minuterna och sedan med 600 mg / h de närmaste 90 minuterna. Om den snabbare infusionen tolereras väl kan samma infusionsschema användas för administrering av efterföljande infusioner .
Den snabbare infusionen ska inte ges till patienter med kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive arytmier, eller som tidigare har upplevt allvarliga reaktioner på infusion av rituximab eller tidigare biologisk behandling.
04.3 Kontraindikationer
Kontraindikationer för användning vid icke-Hodgkins lymfom och kronisk lymfatisk leukemi
Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot murina proteiner eller mot något annat hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Aktiva, allvarliga infektioner (se avsnitt 4.4).
Patienter i ett allvarligt immunförsvar.
Kontraindikationer för användning vid reumatoid artrit, vid granulomatos med polyangiit och mikroskopisk polyangiit
Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot murina proteiner eller mot något annat hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Aktiva, allvarliga infektioner (se avsnitt 4.4).
Patienter i ett allvarligt immunförsvar.
Svår hjärtsvikt (New York Heart Association klass IV) eller svår, okontrollerad hjärtsjukdom (se avsnitt 4.4 för andra hjärtsjukdomar).
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
För att förbättra spårbarheten för biologiska läkemedel bör produktnamnet MabThera tydligt registreras i patientjournalen.
Progressiv multifokal leukoencefalopati
Alla patienter som behandlas med MabThera för reumatoid artrit, granulomatos med polyangiit och mikroskopisk polyangiit måste få patientens varningskort vid varje infusion. Varningskortet innehåller viktig säkerhetsinformation för patienter angående risken för potentiellt stora infektioner, inklusive progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
Mycket sällsynta dödliga fall av PML har rapporterats efter användning av MabThera. Patienter bör övervakas med jämna mellanrum för nya eller förvärrade neurologiska symtom eller för tecken som tyder på PML. Vid misstänkt PML bör ytterligare administrering göras. Avbrytas tills diagnosen PML har uteslutits. Läkaren bör utvärdera patienten för att avgöra om symtomen är indikativa på neurologisk dysfunktion och, om så är fallet, om dessa symtom möjligen kan tyda på PML. Neurologisk rådgivning bör sökas om det är kliniskt indikerat.
Om du är osäker bör ytterligare utvärdering övervägas, inklusive tester som MR, helst med kontrast, testning av cerebrospinalvätska (CSF) för att utvärdera JC -virus -DNA och upprepade neurologiska utvärderingar.
Läkare bör vara särskilt uppmärksamma på symptom som tyder på PML som patienten kanske inte märker (till exempel kognitiva, neurologiska eller psykiatriska symtom). Patienten bör också rådas att informera sin partner eller vårdgivare om behandlingen, eftersom de kan märka symptom som patienten inte är medveten om.
Om en patient utvecklar PML måste administrering av MabThera avbrytas permanent.
Efter rekonstitution av immunsystemet hos immunkompromitterade patienter med PML noterades stabilisering eller förbättring. Det är inte känt om tidig upptäckt av PML och avbrott av MabThera -behandling kommer att leda till liknande stabilisering eller förbättring.
Non-Hodgkins lymfom och kronisk lymfatisk leukemi
Infusionsrelaterade reaktioner
MabThera är associerat med infusionsrelaterade reaktioner, som potentiellt kan associeras med frisättning av cytokiner och / eller andra kemiska mediatorer.
Denna uppsättning reaktioner, som inkluderar cytokinfrisättningssyndrom, tumörlyssyndrom och anafylaktiska och överkänslighetsreaktioner, beskrivs nedan. Dessa reaktioner är inte specifikt relaterade till administreringssättet för MabThera och kan observeras med båda formuleringarna.
Allvarliga och dödliga infusionsrelaterade reaktioner har rapporterats under användning efter marknadsföring av MabThera intravenös formulering, med debut som inträffar inom 30 minuter till 2 timmar efter initiering av den första IV-infusionen av MabThera. Dessa reaktioner kännetecknades av pulmonella händelser och i vissa fall inkluderade snabb tumörlys och symptom på tumörlyssyndrom samt feber, frossa, frossa, hypotoni, urtikaria, angioödem och andra symtom (se avsnitt 4.8).
Svårt cytokinfrisättningssyndrom kännetecknas av svår dyspné, ofta åtföljd av bronkospasm och hypoxi, liksom feber, frossa, frossa, nässelfeber och angioödem. Detta syndrom kan vara associerat med vissa funktioner i tumörlyssyndrom som hyperurikemi, hyperkalemi, hypokalcemi, hyperfosfatemi, akut njursvikt, förhöjd laktatdehydrogenas (LDH) koncentration och kan vara associerad med akut andningssvikt och död. Akut andningssvikt kan åtföljas av händelser som pulmonell interstitiell infiltration eller lungödem, synligt på röntgen på bröstet. Syndromet uppträder ofta inom en till två timmar efter start av den första infusionen. Patienter som tidigare haft lunginsufficiens eller lungtumörsinfiltration kan ha ökad risk för dåliga utfall och bör behandlas med större försiktighet. Patienter som utvecklar allvarligt cytokinfrisättningssyndrom bör avbryta infusionen omedelbart (se avsnitt 4.2) och ges aggressiv symtomatisk behandling. lunginfiltration löses eller utesluts.
Ytterligare behandling av patienter efter fullständig upplösning av symtom och tecken har sällan resulterat i att allvarligt cytokinfrisättningssyndrom återkommer.
Patienter med hög tumörbörda eller högt antal (≥ 25 x 109 / L) av cirkulerande neoplastiska celler, såsom CLL -patienter, som kan ha ökad risk för särskilt allvarligt cytokinfrisättningssyndrom, bör behandlas med största försiktighet. Dessa patienter bör övervakas mycket noga under den första infusionen. Det bör övervägas att använda en reducerad infusionshastighet för den första infusionen hos sådana patienter eller en uppdelad dos över två dagar under den första cykeln och varje efterföljande cykel om lymfocyttalet fortfarande är> 25 x 109 / l.
Infusionsrelaterade biverkningar av alla slag (inklusive cytokinfrisättningssyndrom åtföljt av hypotoni och bronkospasm hos 10% av patienterna) har observerats hos 77% av patienterna som behandlats med MabThera (se avsnitt 4.8). Dessa symtom är i allmänhet reversibla. Med avbrottet av MabThera -infusionen och med administrering av febernedsättande läkemedel, antihistaminer och, ibland, syre, intravenös saltlösning eller bronkodilaterande läkemedel och glukokortikoider vid behov.För allvarliga reaktioner se cytokinfrisättningssyndrom som beskrivs ovan.
Anafylaktiska och andra överkänslighetsreaktioner har rapporterats hos patienter efter intravenös administrering av proteiner. Till skillnad från cytokinfrisättningssyndrom inträffar vanligtvis överkänslighetsreaktioner inom några minuter efter infusionens start. Vid en allergisk reaktion under administrering av MabThera, läkemedel för behandling av överkänslighetsreaktioner, t.ex. epinefrin (adrenalin), antihistaminer och glukokortikoider bör finnas tillgängliga för omedelbar användning Kliniska manifestationer av anafylaksi kan likna kliniska manifestationer av cytokinfrisättningssyndrom (beskrivet ovan). Reaktioner som tillskrivs överkänslighet har rapporterats mindre ofta än de som tillskrivs cytokinfrisättning.
Ytterligare reaktioner som rapporterats i vissa fall var hjärtinfarkt, förmaksflimmer, lungödem och akut reversibel trombocytopeni.Hypotoni kan uppstå vid administrering av MabThera, därför bör övervägande av avbrytande av antihypertensiva läkemedel 12 timmar före MabThera -infusionen göras.
Hjärtsjukdomar
Fall av angina pectoris, hjärtarytmier, såsom förmaksfladder och flimmer, hjärtsvikt och / eller hjärtinfarkt har inträffat hos patienter som behandlats med MabThera. Därför bör patienter med en historia av hjärtsjukdomar och / eller kardiotoxisk kemoterapi övervakas noggrant.
Hematologisk toxicitet
Även om MabThera inte är myelosuppressivt i sig, bör särskild försiktighet iakttas vid behandling av patienter med autolog benmärgstrombocytneutrofiler och andra riskgrupper med förmodligen nedsatt benmärgsfunktion utan att inducera myelotoxicitet.
Kompletta blodtal, inklusive neutrofil- och trombocytantal, bör utföras regelbundet under behandling med MabThera.
Infektioner
Allvarliga infektioner, inklusive dödsfall, kan uppstå under behandling med MabThera (se avsnitt 4.8).
MabThera får inte användas till patienter med allvarliga aktiva infektioner (t.ex. tuberkulos, sepsis och opportunistiska infektioner, se avsnitt 4.3).
Läkare bör vara försiktiga när de överväger användning av MabThera till patienter med historia av återkommande eller kroniska infektioner eller med underliggande tillstånd som ytterligare kan predisponera patienter för allvarliga infektioner (se avsnitt 4.8).
Fall av reaktivering av hepatit B har rapporterats hos patienter som fick MabThera, inklusive rapporter om fulminant hepatit med dödlig utgång. De flesta av dessa patienter fick också cytotoxisk kemoterapi. Begränsad information från en studie på patienter med återfallande / refraktär CLL tyder på att behandling med MabThera också kan förvärra utfallet av primära hepatit B. Infektioner med hepatit B -virus (HBV) bör utföras hos alla patienter. Innan behandling med MabThera startas och bör inkludera minst HBsAg- och HBcAb -dosering. Dessa test kan sedan kompletteras med andra lämpliga markörer enligt lokala riktlinjer. Patienter med aktiv hepatit B -infektion ska inte behandlas med MabThera. Patienter med positiv hepatit B -serologi (både HBsAg och HBcAb) bör utvärderas av en hepatologkliniker innan behandling påbörjas och bör övervakas och följas upp enligt lokala kliniska standarder för att förhindra återaktivering av hepatit B.
Mycket sällsynta fall av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har rapporterats efter användning av MabThera vid NHL och CLL (se avsnitt 4.8). De flesta patienter hade fått MabThera i kombination med kemoterapi eller som en del av ett hematopoetisk stamcellstransplantationsprogram.
Immunisering
Säkerheten för immunisering med levande virusvacciner efter MabThera-behandling har inte studerats för NHL- och CLL-patienter och vaccination med levande virusvacciner rekommenderas inte. Patienter som behandlas med MabThera kan få icke-virusvaccinationer. Men svarsfrekvenser på icke-levande virus I en icke-randomiserad studie hade patienter med återfallande låggradig NHL som fick MabThera monoterapi jämfört med obehandlade friska frivilliga kontroller en lägre respons på vaccination med stelkrampförstärkningsantigener (16% mot 81%) och Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigener (4% mot 76% vid utvärdering för> 2-faldig ökning av antikroppstiter). CLL förväntas ha liknande resultat med tanke på likheterna mellan de två sjukdomarna, men detta har inte utvärderats av kliniska studier . preterapeutiska antikroppar mot en antigenpanel (Streptococcus pneumoniae, influensa A, påssjuka, röda hund, vattkoppor) bibehölls i minst 6 månader efter behandling med MabThera.
Hudreaktioner
Allvarliga hudreaktioner som toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) och Stevens-Johnsons syndrom, några med dödlig utgång, har rapporterats (se avsnitt 4.8). I händelse av sådana händelser, om en relation till MabThera misstänks, ska behandlingen avbrytas permanent. Reumatoid artrit, granulomatos med polyangiit och mikroskopisk polyangiit.
Populationer med reumatoid artrit som är naiva för metotrexat (MTX)
Användning av MabThera rekommenderas inte till MTX-naiva patienter eftersom ett gynnsamt nytta-riskförhållande inte har fastställts.
Infusionsrelaterade reaktioner
MabThera är associerat med infusionsrelaterade reaktioner (IRR), som kan vara associerade med frisättning av cytokiner och / eller andra kemiska mediatorer.Premedicinering med smärtstillande / febernedsättande läkemedel och ett antihistaminläkemedel ska alltid administreras före varje infusion av MabThera Hos patienter med reumatoid artrit bör premedicinering med glukokortikoider alltid ges före varje infusion av MabThera för att minska frekvensen och svårighetsgraden av IRR (se avsnitt 4.2 och 4.8).
Allvarliga fall av IRR med dödlig utgång har rapporterats hos patienter med reumatoid artrit efter marknadsföringen.
Vid behandling av reumatoid artrit var de flesta infusionsrelaterade reaktionerna i kliniska prövningar milda till måttliga i intensitet. De vanligaste symptomen var allergiska reaktioner som huvudvärk, klåda, halsirritation, rodnad, utslag, nässelfeber, högt blodtryck och feber. I allmänhet var andelen patienter som upplevde någon infusionsreaktion högre efter den första infusionen än efter den andra i någon behandlingscykel. Incidensen av IRR minskade i efterföljande behandlingar (se avsnitt 4.8). De rapporterade reaktionerna var i allmänhet reversibla med att minska infusionshastigheten eller stoppa administreringen av MabThera och ta antipyretika, antihistaminer och ibland syre, intravenös saltlösning eller bronkodilatatorer och glukokortikoider, om det behövs. Övervaka patienter noga. tillstånd och de som har upplevt tidigare kardiopulmonala biverkningar Beroende på svårighetsgraden av IRR och det ingripande som krävs, avbryt administreringen av MabThera tillfälligt eller permanent. I de flesta fall kan infusionen återupptas genom att minska hastigheten till 50% (t.ex. från 100 mg / h till 50 mg / h) när symtomen har försvunnit helt.
Läkemedel för behandling av överkänslighetsreaktioner, t.ex. epinefrin (adrenalin), antihistaminer och glukokortikoider bör finnas tillgängligt för omedelbar användning vid allergiska reaktioner under administrering av MabThera.
Det finns inga data om säkerheten för MabThera hos patienter med måttligt hjärtsvikt (NYHA klass III) eller svår, okontrollerad hjärtsjukdom. Hos patienter som behandlats med MabThera har redan existerande tillstånd av hjärtisemi, såsom angina pectoris, observerats bli symtomatiska, liksom förmaksflimmer och fladdrar. Därför hos patienter med en historia av hjärtsjukdom och hos dem som har tidigare reaktioner kardiopulmonala biverkningar, risken för kardiovaskulära komplikationer till följd av infusionsreaktioner bör övervägas före behandling med MabThera och patienter bör övervakas noggrant under administrering. MabThera infusion.
IRR för patienter med granulomatos med polyangiit och mikroskopisk polyangiit liknade dem som observerades i kliniska studier som utförts på patienter med reumatoid artrit (se avsnitt 4.8).
Hjärtsjukdomar
Fall av angina pectoris, hjärtarytmi, såsom förmaksfladder och flimmer, hjärtsvikt och / eller hjärtinfarkt har inträffat hos patienter som behandlats med MabThera. Därför bör patienter med en historia av hjärtsjukdomar övervakas noggrant (se "Infusionsrelaterade reaktioner" ovan).
Infektioner
Baserat på verkningsmekanismen för MabThera och kunskapen om att B -celler spelar en viktig roll för att upprätthålla normala immunsvar, har patienter en ökad risk för infektioner efter behandling med MabThera (se avsnitt 5.1) Allvarliga infektioner, inklusive dödliga händelser, kan uppstå under behandling med MabThera (se avsnitt 4.8) .MabThera får inte ges till patienter med svår aktiv infektion (t.ex. tuberkulos, sepsis och opportunistiska infektioner, se avsnitt 4.3) eller till allvarligt immunkompromitterade patienter.
(t.ex. när CD4- eller CD8 -värdena är mycket låga). Läkare bör vara försiktiga när de överväger användning av MabThera till patienter med historia av återkommande eller kroniska infektioner eller med underliggande tillstånd som ytterligare kan predisponera patienter för allvarliga infektioner, t.ex. hypogammaglobulinemi (se avsnitt 4.8). Immunglobuliner bestäms innan behandling med MabThera påbörjas.
Patienter som upplever tecken och symtom på infektion efter behandling med MabThera bör omedelbart utvärderas och behandlas adekvat. Innan en påbörjad behandling med MabThera påbörjas bör patienterna utvärderas för eventuell risk för infektioner.
Mycket sällsynta fall av dödlig progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har rapporterats efter användning av MabThera för behandling av reumatoid artrit och autoimmuna sjukdomar inklusive Systemic Lupus Erythematosus (SLE) och vaskulit.
Hepatit B -infektion
Fall av reaktivering av hepatit B, inklusive fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter med reumatoid artrit, granulomatos med polyangiit och mikroskopisk polyangiit som fick MabThera.
Screening för hepatit B -virus (HBV) bör utföras hos alla patienter innan behandling påbörjas med MabThera och bör åtminstone inkludera HBsAg- och HBcAb -testning. Dessa test kan sedan kompletteras med andra lämpliga markörer. Enligt lokala riktlinjer. Patienter med aktiv hepatit B -infektion ska inte behandlas med MabThera. Patienter med positiv hepatit B -serologi (både HBsAg och HBcAb) bör utvärderas av en hepatologkliniker och bör övervakas och följas upp enligt lokala kliniska standarder för att förhindra återaktivering av hepatit B.
Sen debut av neutropeni
Mät neutrofiler före varje behandling med MabThera och med jämna mellanrum upp till 6 månader efter avslutad behandling och vid tecken eller symtom på infektion (se avsnitt 4.8).
Hudreaktioner
Allvarliga hudreaktioner som toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) och Stevens-Johnsons syndrom, några med dödlig utgång, har rapporterats (se avsnitt 4.8). I händelse av sådana händelser, om en relation till MabThera misstänks, ska behandlingen avbrytas permanent.
Immunisering
Läkare bör granska patientens vaccinationsstatus och följa gällande immuniseringsriktlinjer före MabThera -behandlingen.Vaccination bör slutföras minst 4 veckor före den första administreringen av MabThera.
Säkerheten för immunisering med levande virusvacciner efter MabThera -terapi har inte studerats, därför rekommenderas inte vaccination med levande virusvacciner under MabThera -behandling eller under perioden med perifer B -cellutarmning.
Patienter som behandlas med MabThera kan få icke-levande virusvaccinationer. Svarsfrekvensen på icke-levande virusvacciner kan dock minskas. I en randomiserad studie hade patienter med reumatoid artrit som behandlats med MabThera och metotrexat liknande svarsfrekvens som hos patienter som endast fick metotrexat mot stivkrampförstärkningsantigener (39% kontra 42%), reducerade priser mot polysackaridvaccinet. Pneumokocker (43% kontra 82% till minst 2 anti-pneumokockantikroppsserotyper) och KLH-neoantigener (47% kontra 93%), när de ges 6 månader efter MabThera. Om icke-levande virusvaccinationer krävs under MabThera-behandlingen, bör dessa slutföras minst 4 veckor innan nästa MabThera-kurs startar.
I den "globala erfarenheten av upprepade behandlingar av MabThera på ett år i" inställningen av reumatoid artrit, andelarna av patienter med positiva antikroppstitrar mot S. pneumoniae, influensa, påssjuka, röda hund, vattkoppor och stelkrampstoxin liknade i allmänhet baslinjen.
Samtidig / sekventiell användning av andra DMARD vid behandling av reumatoid artrit
Samtidig användning av MabThera och andra antireumatiska behandlingar än de som anges i indikationen och doseringen för reumatoid artrit rekommenderas inte.
Det finns begränsade data från kliniska prövningar för att fullständigt utvärdera säkerheten vid sekventiell användning efter MabThera av andra DMARD (inklusive TNF -hämmare och andra biologiska) (se avsnitt 4.5) Tillgängliga data indikerar att frekvensen av kliniskt relevanta infektioner är oförändrad när sådana behandlingar är används hos patienter som tidigare behandlats med MabThera; patienter bör dock noga observeras för tecken på infektion om biologiska medel och / eller DMARD används efter behandling med MabThera.
Neoplasmer
Immunmodulerande läkemedel kan öka risken för cancer. Baserat på den begränsade erfarenheten av MabThera hos patienter med reumatoid artrit (se avsnitt 4.8) verkar de aktuella uppgifterna inte tyda på någon ökad risk för malignitet, men den möjliga risken för att utveckla solida tumörer kan för närvarande inte uteslutas.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Det finns för närvarande begränsad information om möjliga läkemedelsinteraktioner med MabThera.
Hos CLL-patienter verkar samadministrering med MabThera inte ha någon effekt på farmakokinetiken för fludarabin eller cyklofosfamid. Dessutom finns det ingen uppenbar effekt av fludarabin och cyklofosfamid på farmakokinetiken för MabThera.
Samtidig administrering med metotrexat hade ingen effekt på farmakokinetiken för MabThera hos patienter med reumatoid artrit.
Patienter som har utvecklat antimus eller antikimära antikroppar (HAMA / HACA) kan ha allergiska eller överkänslighetsreaktioner när de behandlas med andra diagnostiska eller terapeutiska monoklonala antikroppar.
Hos patienter med reumatoid artrit fick 283 patienter därefter biologisk DMARD -behandling efter MabThera. Hos dessa patienter var graden av kliniskt relevanta infektioner under MabThera-behandlingen 6,01 per 100 patientår jämfört med 4,97 per 100 patientår efter biologisk DMARD-behandling.
04.6 Graviditet och amning
Preventivmedel hos män och kvinnor
Eftersom rituximab har en lång kvarhållningstid hos patienter med B-cell, bör kvinnor i fertil ålder använda effektiva preventivmetoder under behandlingen och i upp till 12 månader efter avslutad behandling med MabThera.
Graviditet
IgG -immunglobuliner är kända för att passera placentabarriären.
B -cellnivåer hos spädbarn efter maternell exponering för MabThera har inte utvärderats i kliniska prövningar. Det finns inga adekvata och välkontrollerade data från studier på gravida kvinnor, men övergående B-cellutarmning och lymfocytopeni har rapporterats hos spädbarn födda till mödrar som utsatts för MabThera under graviditeten. Liknande effekter observerades i djurstudier (se avsnitt 5.3). Av denna anledning ska MabThera inte ges till gravida kvinnor om inte den möjliga nyttan överväger den potentiella risken.
Amning
Det är okänt om rituximab utsöndras i bröstmjölk. Eftersom mammas IgG utsöndras i bröstmjölk och rituximab detekterades i mjölk från ammande apor, bör kvinnor dock inte amma under behandling med MabThera och i 12 månader efter behandling med MabThera.
Fertilitet
Djurstudier avslöjade inga skadliga effekter av rituximab på reproduktionsorganen.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier av effekterna av MabThera på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts, även om den farmakologiska aktiviteten och de biverkningar som hittills rapporterats tyder på att MabThera inte har någon eller försumbar inverkan på förmågan att framföra fordon eller använda fordon. Att använda maskiner.
04.8 Biverkningar
Erfarenhet av icke-Hodgkins lymfom och kronisk lymfatisk leukemi
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Den övergripande säkerhetsprofilen för MabThera vid non-Hodgkins lymfom och kronisk lymfatisk leukemi är baserad på data från patienter i kliniska prövningar och övervakning efter marknadsföring. Dessa patienter behandlades med MabThera som monoterapi (som induktionsbehandling eller som underhållsbehandling efter induktion) eller i kombination med kemoterapi.
De vanligaste biverkningarna (ADR) hos patienter som fick MabThera var de IRR som inträffade hos majoriteten av patienterna under den första infusionen. Förekomsten av infusionsrelaterade symtom minskar signifikant med efterföljande infusioner och är mindre än 1% efter åtta doser MabThera.
Infektionshändelser (främst bakteriella och virala) inträffade hos cirka 30-55% av NHL-patienter som behandlades i kliniska prövningar och cirka 30-50% av CLL-patienter som behandlades i kliniska prövningar. De vanligaste rapporterade eller observerade allvarliga biverkningarna var:
• IRR (inklusive cytokinfrisättningssyndrom och tumörlyssyndrom), se avsnitt 4.4.
• Infektioner, se avsnitt 4.4.
• Kardiovaskulära händelser, se avsnitt 4.4.
Andra allvarliga biverkningar som rapporterats inkluderar hepatit B -reaktivering och PML (se avsnitt 4.4).
Lista över biverkningar i form av en tabell
Frekvensen av biverkningar som rapporterats med MabThera ensam eller i kombination med kemoterapi sammanfattas i tabell 1. Inom varje frekvensklass listas biverkningar i fallande allvarlighetsgrad.Frekvensen definieras som mycket vanlig (≥ 1/10), vanlig ( ≥ 1/100 till
Biverkningar som identifierats endast under övervakning efter marknadsföring och för vilka en frekvens inte kan uppskattas anges under "inte känd".
Tabell 1 Biverkningar rapporterade i kliniska prövningar eller under övervakning efter marknadsföring hos NHL- och CLL-patienter som behandlats med MabThera som monoterapi / underhåll eller i kombination med kemoterapi
Följande termer har rapporterats som biverkningar under kliniska prövningar; hematologisk toxicitet, neutropen infektion, urinvägsinfektion, sensorisk störning, pyrexi rapporterades dock med en liknande eller lägre förekomst i MabThera -armarna jämfört med kontrollarmarna.
Karakteristiska tecken och symtom på en infusionsrelaterad reaktion har rapporterats hos mer än 50% av patienterna i kliniska studier och har observerats huvudsakligen under den första infusionen, vanligtvis under de första två timmarna. Dessa symptom inkluderar främst feber, frossa och stelhet. Andra symtom inkluderar rodnad, angioödem, bronkospasm, kräkningar, illamående, urtikaria / utslag, trötthet, huvudvärk, halsirritation, rinit, klåda, smärta, takykardi, hypertoni, hypotoni, dyspné, dyspepsi, asteni och symptom på tumörlyssyndrom. Allvarlig infusion -relaterade reaktioner (såsom bronkospasm, hypotoni) inträffade i upp till 12% av fallen. Ytterligare reaktioner som rapporterats i vissa fall var hjärtinfarkt, förmaksflimmer, lungödem och akut reversibel trombocytopeni. Förvärring av redan existerande hjärtsjukdomar som angina pectoris eller kongestivt hjärtsvikt eller svår hjärtsjukdom (hjärtsvikt, hjärtinfarkt, förmaksflimmer), lungödem, flergradssvikt, tumörlyssyndrom, cytokinfrisättningssyndrom, njursvikt och andningsvägar fel har rapporterats med en lägre eller okänd frekvens. Förekomsten av infusionsrelaterade symtom minskade väsentligt med efterföljande infusioner och är
Beskrivning av ett urval av biverkningar
Infektioner
MabThera inducerar utarmning av B-celler hos cirka 70-80% av patienterna, men denna händelse har associerats med en minskning av serumimmunoglobulin hos endast en minoritet av patienterna.
Lokaliserade candida -infektioner som herpes zoster har rapporterats vid högre incidens i MabThera -armen i randomiserade studier. Allvarliga infektioner rapporterades hos cirka 4% av patienterna som behandlades med MabThera som monoterapi. Högre andel av alla infektioner, inklusive grad 3 eller 4 infektioner, observerades under den tvååriga underhållsbehandlingen med MabThera jämfört med observation. Det fanns ingen kumulativ toxicitet när det gäller infektioner som rapporterades under den tvååriga behandlingsperioden. Dessutom, andra allvarliga virusinfektioner, antingen nya, återaktiverade eller förvärrade, har rapporterats under behandling med MabThera, varav några var dödliga. De flesta patienter fick MabThera i kombination med kemoterapi eller som en del av en hematopoetisk stamcellstransplantation. Exempel på dessa allvarliga virusinfektioner är infektioner orsakade av herpetiska virus (Cytomegalovirus, Varicella Zoster -virus och Herpes Simplex), JC -virus (progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)) och virushepatit C. Fall av dödlig PML har också rapporterats under kliniska prövningar och har inträffat ti efter sjukdomsprogression och återbehandling. Fall av reaktivering av hepatit B har rapporterats, varav de flesta inträffade hos patienter som fick MabThera i kombination med cytotoxisk kemoterapi. Hos patienter med återfallande / refraktär CLL var incidensen av grad 3/4 hepatit B-infektion (reaktivering och primär infektion) 2% i R-FC mot 0% i FC. Progression av Kaposis sarkom observerades hos MabThera-exponerade patienter med redan existerande Kaposis sarkom Dessa fall förekom i icke godkända indikationer och majoriteten av patienterna var HIV-positiva.
Hematologiska biverkningar
I kliniska prövningar med MabThera som monoterapi administrerad i 4 veckor inträffade hematologiska abnormiteter hos en minoritet av patienterna och var generellt milda och reversibla. Allvarlig (grad 3/4) neutropeni rapporterades hos 4,2% av patienterna, anemi hos 1,1% och trombocytopeni hos 1,7% av patienterna. Under den tvååriga underhållsbehandlingen med MabThera, leukopeni (5% mot 2%, grad 3/4) och neutropeni (10% mot 4%, grad 3/4) rapporterades med en högre förekomst jämfört med observation. Förekomsten av trombocytopeni var låg (mot CHOP 79%, R-FC 23% motHR 12%), neutropeni (R-CVP 24% mot CVP 14%; R-CHOP 97% mot CHOP 88%, R-FC 30% mot HR 19% vid tidigare obehandlad CLL), pancytopeni (R-FC 3% mot CF 1% vid tidigare obehandlad CLL) rapporterades generellt med högre frekvenser jämfört med enbart kemoterapi. Den högre förekomsten av neutropeni hos patienter som behandlats med MabThera och kemoterapi var dock inte associerad med en högre förekomst av infektioner och infestationer jämfört med patienter som behandlades enbart med kemoterapi. Tidigare obehandlade och återfallande / refraktära CLL -studier visade att hos 25% av patienterna som behandlades med R-FC var neutropeni förlängd (definierat som neutrofilt granulocytantal mindre än 1x109 / l mellan dag 24 och dag 42 efter den sista dosen) eller inträffade med en sen debut (definierad som neutrofil granulocytantal mindre än 1x109 / l efter dag 42 efter den sista dosen hos patienter som inte tidigare haft långvarig neutropeni eller som återhämtat sig före dag 42) efter behandling med MabThera och CF.
Inga skillnader i förekomsten av anemi har rapporterats.Få fall av sen neutropeni har rapporterats som inträffade mer än fyra veckor efter den senaste infusionen av MabThera. I den första raden CLL-studien upplevde Binet stadium C-patienter fler biverkningar i R-FC-armen än i FC-armen (R-FC 83% mot HR 71%). I studien med återfall / refraktär CLL rapporterades trombocytopeni av grad 3/4 hos 11% av patienterna i RFC -gruppen mot 9% av patienterna i CF -gruppen.
I studier med MabThera på patienter med Waldestroms makroglobulinemi har övergående förhöjningar av serum -IgM -nivåer observerats efter behandlingens början, vilket kan vara associerat med hyperviskositet och relaterade symptom. Den övergående ökningen av IgM återgår i allmänhet till minst nivån. Baslinjen inom 4 månader.
Kardiovaskulära biverkningar
I kliniska prövningar med enbart MabThera rapporterades kardiovaskulära reaktioner hos 18,8% av patienterna med hypotoni och hypertoni som de vanligaste rapporterade händelserna. Fall av arytmier av grad 3 eller 4 (inklusive ventrikulär och supraventrikulär takykardi) och angina pectoris har rapporterats under infusionen. Under underhållsbehandling var förekomsten av grad 3/4 hjärtsjukdomar jämförbara bland behandlade patienter. Med MabThera och observation. rapporterade som allvarliga biverkningar (inklusive förmaksflimmer, hjärtinfarkt, vänsterkammarsvikt, myokardiskemi) hos 3% av patienterna som behandlats med MabThera jämfört med grad 3 och 4 hjärtarytmier, särskilt supraventrikulära arytmier som takykardi och förmaksfladder / fibrillering, var högre i RCHOP -gruppen (14 patienter, 6,9%) jämfört med CHOP -gruppen (3 patienter, 1,5%). Alla dessa arytmier inträffade i samband med MabThera-infusionen eller var associerade med predisponerande tillstånd som feber, infektion, akut hjärtinfarkt eller redan existerande respiratorisk och kardiovaskulär sjukdom. Ingen skillnad observerades mellan R-CHOP- och CHOP-gruppen vad gäller termer förekomst av andra grad 3 och 4 hjärthändelser, inklusive hjärtsvikt, hjärtinfarkt och manifestationer av kranskärlssjukdom. I CLL var den totala förekomsten av grad 3 eller 4 hjärtsjukdomar låg i både första linjestudien (4% R-FC, 3% FC) och studien med återfall / eldfasthet (4% R-FC, 4% FC) .
Andningssystem
Fall av interstitiell lungsjukdom, några med dödlig utgång, har rapporterats.
Neurologiska patologier
Under behandlingsperioden (fas av induktionsbehandling bestående av R-CHOP i upp till åtta cykler) upplevde fyra patienter (2%) behandlade med R-CHOP, alla med kardiovaskulära riskfaktorer, cerebrovaskulära tromboemboliska olyckor under den första behandlingscykeln. Det var ingen skillnad mellan behandlingsgrupperna vad gäller förekomsten av andra tromboemboliska händelser. Däremot hade tre patienter (1,5%) cerebrovaskulära händelser i CHOP -gruppen, som alla inträffade under uppföljningsperioden. -Upp. I CLL, den totala förekomsten av grad 3 eller 4 nervsystemet störningar var låg i både första linjen studie (4% R-FC, 4% FC) och återfall / refraktär studie (3% R-FC, 3% FC) .
Fall av posteriort reversibelt encefalopathysyndrom (PRES) / posteriort reversibelt leukoencefalopatisyndrom (RPLS) har rapporterats. Tecken och symtom inkluderade synstörningar, huvudvärk, anfall och förändringar i mental status, med eller utan associerad hypertoni. En diagnos av PRES / RPLS, kräver bekräftelse med bildbehandling cerebral. De rapporterade fallen har erkänt riskfaktorer för PRES / RPLS, inklusive patientens samtidiga sjukdomsstatus, hypertoni, immunsuppressiv terapi och / eller kemoterapi.
Gastrointestinala störningar
Gastrointestinal perforering har observerats, vilket i vissa fall ledde till döden hos patienter som fick MabThera för behandling av icke-Hodgkins lymfom. I de flesta av dessa fall administrerades MabThera med kemoterapi.
IgG -nivåer
I den kliniska studien som utvärderade MabThera vid underhållsbehandling vid återfallande / eldfast follikulärt lymfom, låg median IgG -nivåer under den nedre gränsen för normal (LLN) (
Ett litet antal spontana och litteraturfall relaterade till hypogammaglobulinemi, i vissa fall allvarliga och som kräver långvarig immunglobulinersättningsterapi, har observerats hos barn som behandlats med MabThera. Konsekvenserna av långvarig utarmning av B-celler hos barn är okända.
Hud och subkutan vävnad
Fall av toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) och Stevens-Johnsons syndrom, några med dödlig utgång, har rapporterats mycket sällan.
Patientpopulationer - MabThera monoterapi
Äldre patienter (≥ 65 år):
Förekomsten av alla grad och grad 3/4 biverkningar var liknande hos äldre jämfört med yngre patienter (
Skrymmande sjukdom
Det fanns en "högre förekomst av grad 3/4 biverkningar hos patienter med skrymmande sjukdom än hos patienter utan skrymmande sjukdom (25,6% mot 15,4%). Förekomsten av alla biverkningar av grad var liknande i dessa två grupper.
Återbehandling
Andelen patienter som rapporterade biverkningar under återbehandling med ytterligare behandlingar med MabThera var liknande andelen patienter som rapporterade biverkningar vid initial exponering (alla grad och grad 3/4 biverkningar).
Patientpopulationer - Kombinationsterapi med MabThera
Äldre patienter (≥ 65 år)
Förekomsten av grad 3/4 biverkningar i blodet och lymfsystemet var högre hos äldre patienter jämfört med yngre patienter (
Erfarenhet av reumatoid artrit
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Den övergripande säkerhetsprofilen för MabThera vid reumatoid artrit är baserad på data från patienter som behandlats i kliniska prövningar och från övervakning efter marknadsföring.
Säkerhetsprofilen för MabThera hos patienter med måttlig till svår reumatoid artrit sammanfattas i avsnitten nedan. I kliniska studier fick mer än 3100 patienter åtminstone en behandling och följdes under en period från 6 månader till mer än 5 år; cirka 2400 patienter fick två eller flera behandlingar med över 1000 patienter som genomgått 5 eller fler kurser. Säkerhetsinformationen som samlats in efter marknadsföring återspeglar den förväntade biverkningsprofil som redan observerats i kliniska studier för MabThera (se avsnitt 4.4).
Patienterna fick 2 1000 mg doser MabThera separerade med ett två veckors intervall, i kombination med metotrexat (10-25 mg / vecka). MabThera -infusioner administrerades efter en intravenös infusion av 100 mg metylprednisolon; patienter fick också oral prednisonbehandling i 15 dagar.
Lista över biverkningar i form av en tabell
Biverkningarna anges i tabell 2. Frekvensen definieras som mycket vanlig (≥ 1/10), vanlig (≥1 / 100 till
De vanligaste biverkningarna som antas bero på att ta MabThera var IRR. Den totala incidensen av IRR i kliniska prövningar var 23% med den första infusionen och minskade med efterföljande infusioner. Allvarliga IRR var ovanliga (0,5% av patienterna) och förekom övervägande under den inledande cykeln. Förutom de biverkningar som observerats i reumatoid artrit har kliniska studier med MabThera rapporterats om progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) och serumsjukdomsliknande reaktion efter marknadsföring.
Tabell 2 Sammanfattning av biverkningar som rapporterats i kliniska prövningar eller under övervakning efter marknadsföring som inträffade hos patienter med reumatoid artrit som fick MabThera.
Upprepade cykler
Upprepade behandlingsförlopp är förknippade med en liknande biverkningsprofil som observerades efter första exponeringen. Frekvensen av alla biverkningar efter den första exponeringen för MabThera var högst under de första 6 månaderna och minskade därefter. Detta var främst fallet för IRR (oftast under den första behandlingen), förvärring av reumatoid artrit och infektioner; alla dessa var vanligare under de första 6 månaderna av behandlingen.
Infusionsrelaterade reaktioner
I kliniska prövningar var de vanligaste biverkningarna (ADR) efter behandling med MabThera IRR (se tabell 2). Av 3189 patienter behandlade med MabThera hade 1135 (36%) minst en IRR med 733/3189 (23%) av patienterna som fick en IRR efter den första infusionen av den första MabThera -behandlingen. Förekomsten av IRR minskar med efterföljande infusioner.I kliniska prövningar upplevde mindre än 1% (17/3189) av patienterna en allvarlig IRR. Det fanns inga Common Toxicity Criteria (CTC) grad 4 IRR och inga dödsfall på grund av IRR i kliniska prövningar. Andelen CTC grad 3 -händelser och IRR som ledde till avbrott i behandlingen minskade under behandlingarna och var sällsynta från cykel 3 och framåt. Intravenös glukokortikoid premedicinering minskade signifikant incidensen och svårighetsgraden av IRR (se avsnitt 4.2 och 4.4). Allvarliga fall av IRR med dödligt utfall har rapporterats efter marknadsföringen.
I en studie avsedd att utvärdera säkerheten för en "snabbare infusion av MabThera hos patienter med reumatoid artrit, tilläts patienter med måttlig till svår aktiv reumatoid artrit som inte upplevde en allvarlig IRR under eller inom 24 timmar efter den första infusionen som studerades, att genomgå en 2-timmars intravenös infusion av MabThera. Patienter med en historisk allvarlig infusionsreaktion på en biologisk terapi för reumatoid artrit fick inte komma in i studien. Incidensen, typerna och svårighetsgraden av IRR överensstämde med historiska data. Inga allvarliga IRR observerades.
Beskrivning av ett urval av biverkningar
Infektioner
Den totala förekomsten av infektioner var cirka 94 per 100 patientår i MabThera-gruppen. Infektioner var mestadels lätta till måttliga och inkluderade främst övre luftvägar och urinvägsinfektioner. De krävde IV-antibiotika det var cirka 4 av 100 patientår. Förekomsten av allvarliga infektioner visade ingen signifikant ökning efter upprepade behandlingar med MabThera. Lägre luftvägsinfektioner (inklusive lunginflammation) rapporterades i kliniska prövningar, med liknande förekomst i MabThera -grupperna jämfört med MabTheragrupperna Kontrollfall av progressiv multifokal leukoencefalopati med dödlig utgång resultat har rapporterats efter användning av MabThera för behandling av autoimmuna sjukdomar. Dessa inkluderar reumatoid artrit och outimmun autoimmuna tillstånd som systemisk lupus erythematosus (SLE) och vaskulit. Återaktivering av hepatit B har rapporterats hos patienter med non-Hodgkins lymfom som fick MabThera i kombination med cytotoxisk kemoterapi. (Se non-Hodgkins lymfom .) Återaktiveringar av hepatit B -infektion har också rapporterats mycket sällan hos RA -patienter som fick MabThera (se avsnitt 4.4).
Kardiovaskulära biverkningar
Allvarliga hjärtreaktioner observerades vid en "förekomst av 1,3 per 100 patientår bland de som behandlades med MabThera och 1,3 per 100 patientår hos patienter som behandlades med placebo. Andelen patienter med hjärtreaktioner (alla eller svåra) ökade inte i de olika cyklerna.
Neurologiska händelser
Fall av posteriort reversibelt encefalopatiskt syndrom (PRES) / bakre reversibelt leukoencefalopatisyndrom (RPLS) har rapporterats. Tecken och symtom inkluderade synstörningar, huvudvärk, anfall och förändrad mental status, med eller utan associerad hypertoni. En diagnos av PRES / RPLS kräver bekräftelse genom hjärnbildning. De beskrivna fallen hade kända riskfaktorer för PRES / RPLS, inklusive patienternas underliggande sjukdom, hypertoni, immunsuppressiv terapi och / eller kemoterapi.
Neutropeni
Fall av neutropeni har observerats efter behandling med MabThera, varav de flesta var övergående och milda eller måttliga i intensitet. Neutropeni kan inträffa flera månader efter administrering av MabThera (se avsnitt 4.4).
I placebokontrollerade kliniska prövningar utvecklade 0,94% (13/382) av patienterna som behandlades med MabThera och 0,27% (2/731) av patienterna som behandlades med placebo svår neutropeni.
Neutropeniska händelser, inklusive allvarlig och ihållande sent debut av neutropeni, av vilka några har associerats med dödliga infektioner, har rapporterats sällan efter marknadsföring.
Hud och subkutan vävnad
Fall av toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) och Stevens-Johnsons syndrom, några med dödlig utgång, har rapporterats mycket sällan.
Laboratoriska avvikelser
Hypogammaglobulinemi (IgG eller IgM under normalgränsen) har observerats hos patienter med reumatoid artrit som behandlats med MabThera. Det var ingen ökning av frekvensen av allmänna eller svåra infektioner efter låga IgG- eller IgM -nivåer (se avsnitt 4.4).
Ett litet antal spontana och litteraturfall relaterade till hypogammaglobulinemi, i vissa fall allvarliga och som kräver långvarig immunglobulinersättningsterapi, har observerats hos barn som behandlats med MabThera. Konsekvenserna av långvarig utarmning av B-celler hos barn är okända.
Erfarenhet av granulomatos med polyangiit och mikroskopisk polyangiit
I en klinisk studie av granulomatos med polyangiit och mikroskopisk polyangiit behandlades 99 patienter med MabThera (375 mg / m2, en gång i veckan i 4 veckor) och glukokortikoider (se avsnitt 5.1).
Lista över biverkningar i form av en tabell
De biverkningar som anges i tabell 3 representerar alla biverkningar som inträffade med incidens ≥ 5% i MabThera -gruppen.
Tabell 3. Biverkningar som inträffar i ≥ 5% av patienterna som fick MabThera och med en högre frekvens än jämförelsegruppen i den 6-månaders viktiga kliniska studien.
Urval av biverkningar
Infusionsrelaterade reaktioner
IRR i kliniska studier som hänvisar till granulomatos med polyangiit och mikroskopisk polyangiit definierades som alla biverkningar som inträffade inom 24 timmar efter infusion och anses infusion relaterade av utredaren i säkerhetspopulationen. 99 patienter behandlades med MabThera och 12% upplevde minst en IRR. Alla IRR var grad 1 eller 2 enligt CTC. Den vanligaste IRR inkluderade cytokinfrisättningssyndrom, värmevallningar, halsirritation och tremor.MabThera gavs i kombination med intravenösa glukokortikoider vilket kan minska förekomsten och svårighetsgraden av dessa händelser.
Infektioner
Hos de 99 patienter som behandlades med MabThera var den totala infektionsfrekvensen cirka 237 per 100 patientår (95% KI 197-285) vid 6-månaders primär slutpunkt. Infektioner var övervägande lätta till måttliga och bestod huvudsakligen av infektioner. tarmkanalen, herpes zoster och urinvägsinfektioner. Antalet allvarliga infektioner var cirka 25 per 100 patientår. Den vanligaste rapporterade allvarliga infektionen i MabThera-gruppen var lunginflammation med en frekvens av 4%.
Neoplasmer
Förekomsten av maligniteter hos patienter som behandlats med MabThera i kliniska studier som hänvisade till granulomatos med polyangiit och mikroskopisk polyangiit var 2,00 per 100 patientår vid det gemensamma studiens slutdatum (när den sista patienten avslutade uppföljningsperioden). -Upp). Baserat på det standardiserade incidensförhållandet verkar förekomsten av maligniteter likna den som tidigare rapporterats hos patienter med ANCA -associerad vaskulit.
Kardiovaskulära biverkningar
Hjärtat inträffade med en hastighet på cirka 273 per 100 patientår (95 % KI 149-470) vid 6-månaders primära slutpunkt. Den allvarliga hjärtfrekvensen var 2,2 per 100 patientår (95 % KI 3-15) Den vanligaste rapporterade biverkningen var takykardi (4%) och förmaksflimmer (3%) (se avsnitt 4.4).
Neurologiska händelser
Fall av posteriort reversibelt encefalopatiskt syndrom (PRES) / bakre reversibelt leukoencefalopatisyndrom (RPLS) har rapporterats. Tecken och symtom inkluderade synstörningar, huvudvärk, anfall och förändrad mental status, med eller utan associerad hypertoni. En diagnos av PRES / RPLS kräver bekräftelse genom hjärnbildning. De beskrivna fallen hade kända riskfaktorer för PRES / RPLS, inklusive patienternas underliggande sjukdom, hypertoni, immunsuppressiv terapi och / eller kemoterapi.
Återaktivering av hepatit B
Ett litet antal fall av hepatit B-reaktivering, några med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter med granulomatos med polyangiit och mikroskopisk polyangiit behandlad med MabThera efter marknadsföringen.
Hypogammaglobulinemi
Hypogammaglobulinemi (IgA, IgG eller IgM under normalgränsen) har observerats hos patienter med granulomatos med polyangiit och mikroskopisk polyangiit behandlad med MabThera. I den 6 månader långa, multicenterade, randomiserade, dubbelblinda, aktivkontrollerade non-inferioritetsstudien i MabThera-gruppen hade 27%, 58%och 51%av patienterna med normala immunglobulinnivåer vid baslinjen låga nivåer av IgA, IgG respektive IgM jämfört med 25%, 50% och 46% av cyklofosfamidgruppen. En ökad frekvens av övergripande infektioner eller allvarliga infektioner observerades inte hos patienter med låga nivåer av IgA, IgG eller IgM.
Neutropeni
I den multicenterade, randomiserade, dubbelblinda, aktivkontrollerade non-inferioritetsstudien av MabThera för granulomatos med polyangiit och mikroskopisk polyangiit, 24% av patienterna i MabThera-gruppen (enkelcykel) och 23% av patienterna i cyklofosfamidgruppen har utvecklat CTC grad 3 eller högre neutropeni. Neutropeni var inte associerad med en observerad ökning av allvarliga infektioner hos patienter som behandlats med MabThera. Effekten av flera behandlingar med MabThera vid utveckling av neutropeni hos patienter med granulomatos med polyangiit och mikroskopisk polyangiit har inte studerats i kliniska studier.
Störningar i hud och subkutan vävnad:
Episoder av toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) och Stevens-Johnsons syndrom, några med dödlig utgång, har rapporterats mycket sällan.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskbalansen för läkemedlet.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet.
04.9 Överdosering
Det finns begränsad erfarenhet från kliniska prövningar på människor med högre doser än de som godkänts för den intravenösa formuleringen av MabThera Den högsta intravenösa dosen av MabThera som testats på människor hittills är 5000 mg (2250 mg / m2), testad. I en dosupptrappningsstudie i patienter med kronisk lymfatisk leukemi. Inga ytterligare säkerhetsskyltar identifierades.
Patienter som upplever överdosering ska omedelbart avbryta infusionen och övervakas noggrant.
Fem fall av överdosering av MabThera har rapporterats efter marknadsföring. Tre av dessa fall rapporterade inga biverkningar. De två biverkningar som rapporterades var influensaliknande symptom med en dos på 1,8 g rituximab och dödligt andningssvikt med en dos på 2 g rituximab.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, monoklonala antikroppar, ATC -kod: L01X C02.
Rituximab binder specifikt till CD20 transmembranantigen, ett icke-glykosylerat fosfoprotein, som finns på pre-B-lymfocyter och mogna B-lymfocyter.Antigenet uttrycks på mer än 95% av alla icke-Hodgkin-celllymfom B (NHL).
CD20 finns i normala och neoplastiska B-celler, men inte på hematopoetiska stamceller, pro-B-celler, normala plasmaceller eller andra normala vävnader. Antigenet internaliseras inte efter antikroppsbindning och sprids inte från cellytan. CD20 cirkulerar inte i blodet som ett fritt antigen och konkurrerar därför inte med antikroppsbindning. Fab -domänen för rituximab binder till CD20 -antigenet på B -lymfocyter och Fc -domänen kan aktivera immunsystemets effektorfunktioner i syfte att orsaka lysering av B -celler.Möjliga mekanismer för effektormedierad celllys inkluderar komplementberoende cytotoxicitet (CDC) genom C1q-bindning och antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet (ADCC) medierad av en eller flera Fcy-receptorer på ytan av granulocyter, makrofager och NK-celler. Bindning av rituximab till CD20 -antigenet på B -lymfocyter har också visat sig inducera celldöd genom apoptos.
Perifera B -celltal minskade under det normala efter administreringen av den första dosen MabThera. Hos patienter som behandlas för hematologisk cancer påbörjas B -cellåterhämtning inom 6 månader efter behandlingen och återgår i allmänhet till normala nivåer inom 12 månader efter avslutad behandling, även om återhämtningen kan vara längre hos vissa patienter (med en median för återhämtning på 23 månader efter induktion terapi). Hos patienter med reumatoid artrit observerades omedelbar utarmning av perifera B -celler efter två infusioner på 1000 mg vardera av MabThera, separerade med ett intervall på 14 dagar. Perifera B -cellantal börjar öka från vecka 24 och tecken på återhämtning ses hos de flesta patienter från vecka 40, både när MabThera ges som monoterapi och när det ges i kombination med metotrexat. En liten andel av patienterna upplevde förlängd perifer B -cellutarmning i 2 år eller mer efter den sista dosen MabThera. Hos patienter med granulomatos med polyangiit eller mikroskopisk polyangiit minskade antalet B -celler i perifert blod till 2 och förblev på denna nivå i de flesta patienter fram till tidpunkt 6 månader. De flesta patienter (81%) visade tecken på rekonstituering av B -celler med antal> 10 celler / μl inom 12 månader och nådde 87% av patienterna efter 18 månader.
Klinisk erfarenhet av icke-Hodgkins lymfom och kronisk lymfatisk leukemi
Follikulärt lymfom
Monoterapi
Initial behandling, varje vecka i 4 doser
I den centrala studien fick 166 patienter med återfallande eller kemoresistent låggradig eller follikulär B-cell NHL 375 mg / m2 MabThera som en intravenös infusion en gång i veckan i fyra veckor. Andelen övergripande svar (ORR) i befolkningen bedömdes enligt "avsikt att behandla analys (ITT) var 48% (95% KI 41% - 56%) med 6% fullständiga svar (CR) och 42% partiella svar (PR). Mediantiden för progression (TTP) för patienter som svarade var 13,0 månader. I en undergruppsanalys var ORR högre hos patienter med IWF histologiska subtyper B, C och D jämfört med dem med IWF histologisk subtyp A (58% vs 12%), hos patienter med större lesionsdiameter 7 cm (53% vs 38% ) och hos patienter med kemokänsligt återfall jämfört med patienter med kemoresistent återfall (definierat som svarstid
ORR hos patienter som tidigare behandlats med autolog benmärgstransplantation (ABMT) var 78% mot 43% hos patienter som inte tidigare behandlats med ABMT. Ålder, kön, lymfom, initial diagnos, närvaro eller frånvaro av skrymmande sjukdom, Normal eller förhöjd LDH , förekomst av extranodal sjukdom hade ingen statistiskt signifikant effekt (Fishers exakta test) på svaret på MabThera. En statistiskt signifikant korrelation identifierades mellan svarsfrekvens och benmärgsinvolvering. 40% av patienterna med benmärgsinvolvering svarade mot 59% av patienterna utan benmärgsinvolvering (p = 0,0186) .Detta fynd stöddes inte av den så kallade "stegvis logistiska regressions" -analysen där följande faktorer identifierades som prognostiska faktorer: histologisk typ, baslinje bcl-2-positivitet, resistens mot senaste kemoterapi och skrymmande sjukdom.
Initial behandling, varje vecka i 8 doser
I en multicenter, enarmad studie fick 37 patienter med återfallande eller kemoresistant, låggradig eller follikulär B-cell NHL MabThera 375 mg / m2 som en intravenös infusion varje vecka i åtta doser. ORR var 57% (95% konfidensintervall (CI): 41% - 73%; CR 14%, PR 43%) med en median TTP -prognos för respondenter på 19,4 månader (intervall 5,3 till 38,9 månader).
Initial behandling, skrymmande sjukdom, varje vecka i 4 doser
I en datapool med 3 studier fick 39 patienter med återfallande eller kemoresistent NHL, skrymmande sjukdom (enkel lesion ≥ 10 cm i diameter), låggradig eller follikulär B-cellsjukdom MabThera 375 mg / m2 som en intravenös infusion varje vecka i fyra doser. ORR var 36% (95% CI 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) med en median TTP för mottagliga patienter på 9,6 månader (intervall 4,5 - 26,8 månader).
Återbehandling, varje vecka i 4 doser
I en multicenter, enarmad studie, behandlades 58 patienter med återfallande eller kemoresistant låggradig eller follikulär B-cell NHL som hade uppnått ett objektivt kliniskt svar på en tidigare behandling med MabThera med 375 mg / m2 MabThera som en intravenös infusion varje vecka för fyra doser. Tre av dessa patienter hade fått två kurser av MabThera före inskrivningen och fick därmed en tredje kurs i studien. Två patienter behandlades två gånger i studien. För de 60 återbehandlingarna i studien var ORR 38% (95% CI 26% - 51%; 10% CR, 28% PR) med en median TTP -projektion för mottagliga patienter på 17,8 månader (intervall 5, 4-26,6) . Dessa data är bättre än TTP som erhållits efter den första kursen av MabThera (12,4 månader).
Initial behandling, i kombination med kemoterapi
I en randomiserad öppen klinisk studie randomiserades totalt 322 tidigare obehandlade patienter med follikulärt lymfom till antingen CVP-kemoterapi (cyklofosfamid 750 mg / m2, vinkristin 1,4 mg / m2 upp till högst 2 mg dag 1 och prednisolon 40 mg / m2 / dag dag 1-5) var tredje vecka i 8 cykler eller MabThera 375 mg / m2 i kombination med CVP (R-CVP). MabThera administrerades den första dagen i varje behandlingscykel. Totalt 321 patienter (162 R-CVP, 159 CVP) fick behandling och analyserades för effekt. Medianuppföljningen av patienterna var 53 månader. R-CVP resulterade i en signifikant fördel jämfört med CVP för det primära effektmåttet, dvs tid till behandlingssvikt (27 månader kontra 6,6 månader, p
Skillnaden mellan behandlingsgrupper i total överlevnad visade en signifikant klinisk skillnad (p = 0,029, log-rank test stratifierat efter centrum): 53 månaders överlevnad var 80,9% för patienter i R-gruppen. CVP jämfört med 71,1% för patienter i CVP -gruppen.
Resultat från tre andra randomiserade studier med MabThera i kombination med icke-CVP-kemoterapiregimer (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) visade också signifikanta förbättringar i svarsfrekvens, tidsberoende parametrar och total överlevnad. De viktigaste resultaten från alla fyra studierna sammanfattas i tabell 4.
Tabell 4 Sammanfattning av nyckelfynd från de fyra randomiserade fas III -studierna som utvärderar nyttan med MabThera med olika kemoterapiregimer vid follikulärt lymfom.
EFS - Event Free Survival
TTP - Tid till progression eller död
PFS - Progressionsfri överlevnad
TTF - Tid till behandlingsfel
OS -procentsatser - överlevnadsfrekvenser vid tidpunkten för analysen
Underhållsterapi
Tidigare obehandlat follikulärt lymfom
I en prospektiv, öppen, internationell, multicenter, fas III-studie fick 1193 patienter med tidigare obehandlat avancerat follikulärt lymfom induktionsbehandling med R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) eller R-FCM (n = 44), baserat på utredarens val. Totalt 1078 patienter svarade på induktionsterapi, varav 1018 randomiserades till MabThera -underhåll (n = 505) eller observation (n = 513). De två behandlingsgrupperna var väl balanserade med avseende på baslinjeegenskaper och sjukdomsstatus. Underhållsbehandling med MabThera bestod av en enda infusion av MabThera administrerat i en dos på 375 mg / m2 kroppsyta varannan månad fram till sjukdomsprogression eller i upp till 2 år.
Efter en median observationstid på 25 månader från randomisering gav underhållsbehandling med MabThera en kliniskt relevant och statistiskt signifikant förbättring av den utredare-utvärderade primära slutpunkten för progressionsfri överlevnad (PFS) jämfört med observation hos patienter. Med tidigare obehandlat follikulärt lymfom (tabell 5).
Betydande fördelar med MabThera-underhållsbehandling observerades också för de sekundära effektmåtten händelsefri överlevnad (EFS), tid till nästa anti-lymfombehandling (TNLT), tid till nästa kemoterapi (TNCT) och övergripande svarsfrekvens (ORR) (tabell 5) . Resultaten av den primära analysen bekräftades med en längre uppföljning (median observationstid: 48 månader och 73 månader) och de uppdaterade resultaten lades till i tabell 5 för att illustrera jämförelsen mellan uppföljningsperioden 25, 48 och 73 månader.
Tabell 5 Underhållsfas: Sammanfattning av effektresultat av MabThera vs. observation efter 73 månaders median observationstid (jämfört med resultaten från den primära analysen baserat på median observationstid på 25 månader och den uppdaterade analysen baserad på median observationstid på 48 månader)
* I slutet av underhåll / observation; # p-värden från chi-square test.
Huvudvärdena motsvarar medianobservationstiden på 73 månader, kursiveringen i parentes inom parentes motsvarar 48 månaders median observationstid och värdena inom parentes motsvarar medianobservationstiden på 25 månader (primär analys).
PFS: progressionsfri överlevnad; EFS: händelsefri överlevnad; OS: total överlevnad; TNLT: tid till nästa anti-lymfombehandling; TNCT: tid till nästa kemoterapibehandling; ORR: övergripande svarsfrekvens: NR: kan inte nås vid avstängning klinisk; ELLER: oddskvot.
Underhållsterapi med MabThera gav konsekvent nytta i alla undergrupper som testades: kön (man, kvinna), ålder (= 60 år), FLIPI-poäng (= 3), induktionsterapi (R-CHOP, R-CVP eller R-FCM) och oavsett av kvaliteten på responsen på induktionsterapi (CR, CRu eller PR). Undersökande analyser av nyttan med underhållsbehandling visade en mindre uttalad effekt hos äldre patienter (> 70 år), men provstorleken var liten.
Återfallande / eldfast follikulärt lymfom
I en prospektiv, öppen, internationell, multicenter, fas III-studie randomiserades 465 patienter med återfallande / resistent follikulärt lymfom i en första fas till induktionsbehandling med CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vincristin och prednisolon; n = 231) o MabThera plus CHOP (R-CHOP, n = 234). De två behandlingsgrupperna var väl balanserade med avseende på baslinjeegenskaper och sjukdomsstatus. Totalt 334 patienter som uppnådde fullständig eller delvis remission efter induktionsbehandling randomiserades till en andra fas till MabThera underhållsterapi (n = 167) eller observation (n = 167). Underhållsbehandling med MabThera bestod av en enda infusion av MabThera med 375 mg / m2 kroppsyta som administreras var tredje månad fram till sjukdomsprogression eller i upp till två år.
Den slutliga effektanalysen omfattade alla patienter som randomiserats i båda delarna av studien.Efter en median observationstid på 31 månader för patienter som randomiserats i induktionsfasen förbättrade R-CHOP signifikant prognosen för patienter med lymfom.Follikulärt återfall / resistent jämfört med CHOP (se tabell 6).
Tabell 6 Induktionsfas: lista över effektresultat av CHOP jämfört med R-CHOP (median observationstid 31 månader).
1) Uppskattningen beräknades med relativ risk.
2) Senaste tumörsvaret bedömt av utredaren. Det "primära" statistiska testet för "svar" var trendtestet av CR kontra PR kontra icke-svar (sid
Förkortningar: NA, inte tillgängligt; ORR: andel globala svar; CR: fullständigt svar; PR: delvis svar.
För patienter som randomiserats till underhållsfasen av studien var mediantiden 28 månader från randomisering till underhåll. Underhållsbehandling med MabThera resulterade i en kliniskt relevant och statistiskt signifikant förbättring av det primära effektmåttet, PFS (tid från randomisering för underhåll till återfall, sjukdomsprogression eller död), jämfört med enbart observation (p
Tabell 7 Underhållsfas: lista över MabThera effektresultat med avseende på observation (28 månaders median observationstid).
NR: har inte nåtts; a: Gäller endast patienter som uppnår CR.
Fördelen med MabThera underhållsbehandling bekräftades i alla undergrupper som analyserades oavsett induktionsbehandling (CHOP eller R-CHOP) eller kvaliteten på responsen på induktionsbehandling (CR eller PR) (tabell 7). Underhållsbehandling med MabThera förlängde signifikant medianen av PFS hos patienter som svarade på induktionsbehandling med CHOP (median av PFS 37,5 månader kontra 11,6 månader, p
Sprid stort B-cell non-Hodgkins lymfom
I en randomiserad, öppen studie fick totalt 399 tidigare obehandlade äldre patienter (i åldern 60 till 80 år) med diffust stort B-celllymfom standardkurser av CHOP-kemoterapi (cyklofosfamid 750 mg / m2, doxorubicin 50 mg / m2, vincristine 1,4 mg / m2 till högst 2 mg givet dag 1, och prednisolon 40 mg / m2 / dag givet dag 1-5) var tredje vecka i åtta cykler, eller MabThera 375 mg / m2 i samband med CHOP (R -HACKA).
MabThera administrerades den första dagen i behandlingscykeln.
Den slutliga analysen av effektdata inkluderade alla randomiserade patienter (197 CHOP, 202 R-CHOP) och presenterade en medianuppföljningstid på cirka 31 månader.De två behandlingsgrupperna var väl balanserade med avseende på sjukdomskarakteristika och status vid baslinjen. Den slutliga analysen bekräftade att R-CHOP-behandling var associerad med en kliniskt relevant och statistiskt signifikant förbättring av varaktigheten av händelsefri överlevnad (den primära effektparametern; händelser var död, återfall eller progression av lymfom eller byte till en ny anti- lymfombehandling) (p = 0,0001). Kaplan-Meier-uppskattningen av medianvaraktigheten av händelsefri överlevnad var 35 månader i R-CHOP-armen mot 13 månader i CHOP-armen, vilket motsvarar en riskminskning med 41%. Efter 24 månader var den övergripande överlevnadsuppskattningen 68,2% i R-CHOP-armen kontra 57,4% i CHOP-armen. En efterföljande analys av den övergripande överlevnadstiden, utförd vid en medianuppföljningstid på 60 månader, bekräftade fördelen med R-CHOP-behandling jämfört med CHOP (p = 0,0071), vilket representerar en 32% riskreduktion.
Analysen av alla sekundära parametrar (responsfrekvens, progressionsfri överlevnad, sjukdomsfri överlevnad, svarstid) verifierade effekten av R-CHOP-behandlingen jämfört med CHOP. Den fullständiga svarsfrekvensen efter 8 cykler var 76,2% i R-CHOP-gruppen och 62,4% i CHOP-gruppen (p = 0,0028). Risken för sjukdomsprogression minskade med 46% och risken för återfall med 51%.
I alla patientundergrupper (kön, ålder, åldersjusterat IPI, Ann Arbor-stadium, ECOG, β2-mikroglobulin, LDH, albumin, B-symptom, skrymmande sjukdom, extranodala platser, benmärgsinvolvering), riskförhållandena händelsefri överlevnad och total överlevnad (RCHOP jämfört med CHOP) var mindre än 0,83 respektive 0,95. R-CHOP var associerat med förbättrad prognos hos både hög- och lågriskpatienter enligt åldersjusterat IPI.
Kliniska laboratoriedata
Inga svar observerades från de 67 patienter som genomgick humant antikropp mot mus (HAMA) -test. Av de 356 patienter som genomgick HACA -testet, 1,1% (4 patienter) testade de positivt.
Kronisk lymfatisk leukemi
I två randomiserade öppna studier randomiserades totalt 817 patienter med tidigare obehandlad CLL och 552 patienter med recidiverande / eldfasta CLL för att få CF-kemoterapi (fludarabin 25 mg / m2, cyklofosfamid 250 mg / m2, dag 1-3) varje 4 veckor för 6 cykler eller MabThera i kombination med FC (R-FC). MabThera administrerades i en dos av 375 mg / m2 under den första cykeln, en dag före kemoterapi och i en dos på 500 mg / m2 på dag 1 i varje efterföljande behandlingscykel. Patienterna uteslöts från den återfallande / eldfasta CLL -studien om de tidigare hade behandlats med monoklonala antikroppar eller var eldfasta (definierade som underlåtenhet att uppnå delvis remission i minst 6 månader) mot fludarabin eller någon nukleosidanalog. Totalt 810 patienter (403 R-FC, 407 FC) för förstahandsstudien (tabell 8a och tabell 8b) och 552 patienter (276 R-FC, 276 FC) för studien med återfall / eldfasthet (tabell 9), analyserades för effekt.
I förstahandsstudien, efter en median observationstid på 48,1 månader, var medianen av PFS 55 månader i R-FC-gruppen och 33 månader i FC-gruppen (p
Övergripande överlevnadsanalys visade en signifikant fördel med RFC-behandling jämfört med CF-kemoterapi ensam (p = 0,0319, log-rank-test) (tabell 8a) PFS-fördel observerades konsekvent i de flesta patientundergrupper som analyserades enligt baslinjesjukdomsrisk (specifikt Binet AC-stadier ) (tabell 8b).
Tabell 8a Första linjens behandling av kronisk lymfatisk leukemi Beskrivning av effektresultat av MabThera plus CF vs. HR ensam - 48,1 månaders median observationstid.
Procentandel svar och procent av CR analyserad enligt chi-square-testet. NR: har inte nåtts; n.a .: inte
tillämplig.
*: Gäller endast patienter som får CR, nPR, PR.
**: Gäller endast patienter som uppnår CR.
Tabell 8b Första linjens behandling av kronisk lymfatisk leukemi Riskförhållande för progressionsfri överlevnad enligt Binet-stadium (ITT)-48,1 månaders median observationstid
CI: Konfidensintervall.
I studien med återfall / eldfasthet var median progressionsfri överlevnad (primär effektmått) 30,6 månader i R-FC-gruppen och 20,6 månader i FC-gruppen (p = 0,0002, log-rank-test).
Fördelen med PFS observerades i nästan alla patientundergrupper som analyserades med utgångspunkt från sjukdomsrisk. En liten men inte signifikant förbättring av total överlevnad rapporterades i R-FC-armen jämfört med FC-armen.
Tabell 9 Behandling av återfallande / refraktär kronisk lymfatisk leukemi - beskrivning av effektresultat av MabThera plus HR jämfört med HR enbart (median 25,3 månaders observationstid).
Procentandel svar och procent av CR analyserad enligt chi-square-testet.
*: gäller endast patienter som får CR, nPR, PR; NR = inte uppnådd; n.a. = ej tillämpligt.
**: Gäller endast patienter som uppnår CR.
Resultaten av andra stödjande studier med MabThera i kombination med andra kemoterapiregimer (inklusive CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin och kladribin) för behandling av tidigare obehandlade och / eller återfallande patienter med CLL / refraktär, visade en "hög andel av globala svar med fördelar i procent av PFS, men med en något högre toxicitet (särskilt myelotoxicitet). Dessa studier stöder användningen av MabThera med vilken kemoterapi som helst.
Data från cirka 180 patienter som förbehandlats med MabThera visade klinisk nytta (inklusive CR) och stöder återbehandling med MabThera.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna in studieresultat med MabThera i alla undergrupper av den pediatriska populationen vid follikulärt lymfom och kronisk lymfatisk leukemi. Se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning.
Klinisk erfarenhet av reumatoid artrit
MabTheras effekt och säkerhet vid lindring av symtom och tecken på reumatoid artrit hos patienter med otillräckligt svar på TNF-hämmare visades i en avgörande, randomiserad, kontrollerad, dubbelblind, multicenterstudie (studie 1).
Studie 1 utvärderade 517 patienter med otillräckligt svar eller intolerans mot ett eller flera TNF -hämmande läkemedel. Kvalificerade patienter hade "aktiv reumatoid artrit, diagnostiserad enligt American College of Rheumatology (ACR) kriterier." MabThera administrerades som 2 intravenösa infusioner. separeras med ett intervall på 15 dagar. Patienterna fick 2 x 1000 mg intravenösa infusioner av MabThera eller placebo i kombination med MTX. Alla patienter fick samtidigt 60 mg prednisolon oralt dag 2-7 och 30 mg dag 8 till 14 efter den första infusionen. Den primära slutpunkten var andelen patienter som uppnådde ett ACR20-svar vid vecka 24. Patienterna följdes upp efter 24 veckor för långsiktiga mål, vilket inkluderade radiografisk bedömning efter 56 veckor och 104 veckor. Under denna period var "81% av patienterna från den ursprungliga placebogruppen fick MabThera mellan veckorna 24 och 56, som en del av en "öppen" protokollförlängningsstudie.
Studier med MabThera hos patienter med scenartrit tidigt (patienter som inte tidigare behandlats med metotrexat och patienter med otillräckligt svar på metotrexat men ännu inte behandlats med TNF-alfa-hämmare) uppfyllde sina primära slutpunkter. MabThera är inte indicerat för dessa patienter eftersom säkerhetsdata om långtidsbehandling med MabThera är otillräckliga, särskilt med avseende på risken att utveckla cancer eller PML.
Resultat av sjukdomsaktivitet
MabThera i kombination med metotrexat ökade signifikant andelen patienter som uppnådde en förbättring av ACR -svaret på minst 20% jämfört med patienter som behandlades enbart med metotrexat (tabell 10). I alla viktiga studier var behandlingsförmånen liknande hos patienter oavsett ålder, kön, kroppsyta, ras, antal tidigare behandlingar eller sjukdomsstatus.
Kliniskt och statistiskt signifikanta förbättringar observerades också i alla enskilda komponenter i ACR -svaret (smärtsamt och svullet ledtal, patientens och läkarens globala bedömning, funktionshinderindex (HAQ), smärta och C -reaktivt protein (mg / dl)).
Tabell 10 Kliniska svarsresultat vid studie 1 primär effektmått (ITT -population).
† Resultat efter 24 veckor.
Betydande skillnad från placebo + MTX al tidpunkt primär: *** p ≤ 0,0001.
Patienter behandlade med MabThera i kombination med metotrexat hade en signifikant större minskning av DAS28 (Sjukdomsaktivitetspoäng) jämfört med patienter som behandlats med enbart metotrexat (tabell 9). På samma sätt i alla studier ett EULAR -svar (European League Against Reumatism) bra till måttlig uppnåddes av betydligt fler patienter som behandlats med MabThera och metotrexat än patienter som behandlats med metotrexat enbart (tabell 10).
Radiologiskt svar
Strukturell ledskada konstaterades radiologiskt och uttrycktes som förändring i modifierad total skarp poäng (mTSS) och dess komponenter, erosionspoäng och minskning av ledgap.
I studie 1, utförd på försökspersoner med otillräckligt svar eller intolerans mot behandlingar med en eller flera TNF -antagonister som fick MabThera i kombination med metotrexat, hade patienter signifikant mindre radiografisk progression vid vecka 56 än de som ursprungligen hade fått metotrexat enbart. Av de patienter som ursprungligen behandlades med metotrexat ensam fick 81% MabThera som räddningsterapi mellan vecka 16 och 24, eller som en förlängning av studien, före vecka 56. Dessutom fick en högre andel patienter som fick den "ursprungliga behandlingen med MabThera" / MTX visade ingen progression av erosiva lesioner under 56 veckor (tabell 11).
Tabell 11 Radiologiska resultat efter 1 år (mITT -population)
150 patienter som ursprungligen randomiserades i studie 1 för placebo + MTX fick minst en kurs av RTX + MTX
om ett år.
* sid
Hämning av graden av ledskadeprogression observerades också på lång sikt.Den 2-åriga radiografiska analysen i studie 1 visade en signifikant minskning av progressionen av strukturella ledskador hos patienter som fick MabThera i kombination med metotrexat jämfört med dem på metotrexat ensam och en signifikant högre andel patienter utan progression av ledskador efter 2 år.
Fysisk funktion och livskvalitetsresultat
Signifikanta minskningar av funktionshinderindex (HAQ-DI) och asteni (FACIT-trötthet) observerades hos patienter som behandlats med MabThera jämfört med patienter som behandlades enbart med metotrexat. Andelen patienter som behandlats med MabThera som visade en kliniskt viktig minimal skillnad (MCID) i HAQ-DI (definierad som en minskning av individuell totalpoäng> 0,22) var också större än den som ses hos patienter som fick metotrexat ensam. (Tabell 12) .
En signifikant förbättring av hälsan när det gäller livskvalitet har visats med en signifikant förbättring av både den fysiska hälsopoängen (PHS) och den psykiska hälsopoängen (MHS) för SF-36. Dessutom har en betydligt högre andel patienter uppnått MCID för dessa poäng (tabell 12).
Tabell 12 Fysisk funktion och livskvalitetsresultat vid vecka 24 i studie 1.
† Resultat vid vecka 24.
Betydande skillnad från placebo till tidpunkt primär: * s
MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS> 5,42, MCID SF-36 MHS> 6,33.
Effekt hos seropositiva patienter med autoantikroppar (RF och eller anti-CCP)
Reumatoid faktor (RF) och / eller cyklisk peptidcitrullinat (anti-CCP) seropositiva patienter som behandlades med MabThera i kombination med metotrexat visade bättre respons än patienter som var negativa till båda.
Effektresultat hos patienter som behandlats med MabThera analyserades baserat på autoantikroppsstatus före behandlingens start. Vid vecka 24 hade patienter som var seropositiva för RF och / eller anti-CCP vid baslinjen signifikant större för att uppnå ACR20 och 50 svar än vid seronegativ behandling patienter (p = 0,0312 och p = 0,0096) (tabell 13). Dessa resultat replikerades i vecka 48, där autoantikroppsseropositivitet signifikant ökade sannolikheten för att uppnå ACR70. Vid vecka 48 är seropositiva patienter 2-3 gånger mer benägna att uppnå ett ACR-svar än seronegativa patienter. Seropositive hade också en signifikant större minskning av DAS28 -ESR än seronegativa patienter.
Tabell 13 Sammanfattning av effekt baserad på autoantikroppsstatus vid baslinjen.
Betydande nivåer definierades som * sid
Långtidseffekt med upprepade terapikurer
Behandling med MabThera i kombination med metotrexat i flera cykler resulterade i dramatiska förbättringar av kliniska tecken och symtom på reumatoid artrit, vilket indikerades av ACR, DAS28-VES och EULAR-svar som var tydliga i alla studerade populationer. De observerades. fysisk funktion enligt HAQ-DI-poängen och andelen patienter som uppnådde MCID för HAQ-DI.
Resultat från det kliniska laboratoriet
I kliniska studier testades totalt 392 av 3095 (12,7%) patienter med reumatoid artrit positivt för HACA efter behandling med MabThera. Hos de flesta patienter var starten på HACA inte associerad med klinisk försämring eller ökad risk för reaktioner på efterföljande infusioner.Närvaron av HACA kan vara associerad med förvärring av infusions- eller allergiska reaktioner efter den andra infusionen av efterföljande behandlingar.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna in resultat av studier med MabThera i alla undergrupper av den pediatriska populationen vid autoimmun artrit. Se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning.
Klinisk erfarenhet av granulomatos med polyangiit (Wegeners) och mikroskopisk polyangiit Totalt 197 patienter i åldern 15 år och äldre med aktiv och svår polyangiit med polyangiit (75%) och mikroskopisk polyangiit (24%) registrerades och behandlades i multicenter, randomiserade , dubbelblind, aktiv jämförelse non-inferiority-studie.
Patienterna randomiserades i förhållandet 1: 1 för att få antingen oral cyklofosfamid dagligen (2 mg / kg / dag) i 3-6 månader eller MabThera (375 mg / m2) en gång i veckan i 4 veckor. Alla patienter i cyklofosfamid-armen fick underhållsbehandling med azatioprin under uppföljningen. Patienter i båda armarna fick 1000 mg intravenös bolusmetylprednisolon (eller annan motsvarande dos glukokortikoid) per dag i 1 till 3 dagar, följt av oral prednison (1 mg / kg / dag, högst 80 mg / dag). Prednisonreduktionen slutfördes inom 6 månader efter att studiebehandling påbörjats.Det primära effektmåttet var att uppnå fullständig remission efter 6 månader definierat som en Birmingham vaskulitaktivitet för Wegeners granulomatos (BVAS / WG) på 0, och frånvaro av glukokortikoidbehandling. Standardvärdet för non-inferiority för skillnaden mellan behandlingarna var 20%. Studien visade att MabThera inte var underlägsen cyklofosfamid för fullständig remission (CR) efter 6 månader (tabell 14). Effekt observerades för både nydiagnostiserade patienter och patienter med återfallande sjukdom (tabell 15).
Tabell 14 Andel patienter som uppnådde fullständig remission efter 6 månader (Intent-to-Treat Population *).
Tabell 15 Komplett remission efter 6 månader efter sjukdomsstatus.
Tillskrivning i värsta fall tillämpas på patienter med saknade data.
Fullständig eftergift vid 12 och 18 månader
I MabThera -gruppen uppnådde 48% av patienterna CR vid 12 månader och 39% av patienterna uppnådde CR vid 18 månader. Hos patienter som behandlades med cyklofosfamid (följt av azatioprin för att upprätthålla fullständig remission) uppnådde 39% av patienterna CR vid 12 månader och 33% av patienterna uppnådde CR vid 18 månader. Från månad 12 till månad 18 observerades 8 återfall i MabThera -gruppen jämfört med 4 i cyklofosfamidgruppen.
Återbehandling med MabThera
Baserat på utredarens bedömning fick 15 patienter en andra behandling med MabThera för behandling av återfall av sjukdomsaktivitet som inträffade mellan 6 och 18 månader efter den första kursen av MabThera. Begränsade data från den aktuella studien utesluter alla slutsatser om effekten av efterföljande kurser av MabThera hos patienter med granulomatos med polyangiit och mikroskopisk polyangiit.
Kontinuerlig immunsuppressiv behandling kan vara särskilt lämplig för patienter med risk för återfall (t.ex. med tidigare skov och granulomatos med polyangiit eller patienter med B-cellrekonstituering utöver PR3-ANCA under övervakning). När remission med MabThera har uppnåtts kan fortsättning av immunsuppressiv behandling övervägas för att förhindra återfall. MabTheras effekt och säkerhet vid underhållsbehandling har inte fastställts.
Laboratorietester
Totalt 23/99 (23%) av patienterna som behandlades med MabThera i studien testade positivt för HACA inom 18 månader. Ingen av de 99 patienter som behandlades med MabThera var HACA -positiva vid screening. Den kliniska betydelsen av HACA -utveckling hos patienter som behandlas med MabThera är oklar.
05.2 "Farmakokinetiska egenskaper
Non-Hodgkins lymfom
Baserat på en "populationsfarmakokinetisk analys av 298 NHL -patienter som fått" en eller flera infusioner av MabThera som ett enda medel eller i kombination med CHOP -terapi (doser av MabThera som används från 100 till 500 mg / m2), uppskattar typiska befolkningsuppskattningar för ospecifikt clearance (CL1), specifikt clearance (CL2) med troligt bidrag från B -celler eller tumörmassa och central fackfördelningsvolym (V1) var 0,14 l / dag, 0,59 L / dag respektive 2,7 L. Den median beräknade terminala eliminationshalveringstiden för MabThera var 22 dagar (intervall: 6,1-52 dagar). CD19-positivt cellantal och diameter på mätbara tumörskador baslinje bidrog delvis till variationen i CL2 för MabThera, sett från data från 161 patienter som tog 375 mg / m2 som intravenös infusion i 4 veckodoser. Patienter med högre CD19-positiva celltal eller större tumörskador hade högre CL2. En stor komponent av interindividuell variation kvarstod dock för CL2 efter korrigering för CD19 -positivt cellantal och tumörskada diameter V1 varierade baserat på kroppsytan (Kroppsyta, BSA) och CHOP -terapi. Denna variation i V1 (27,1% och 19,0%) bestämd av BSA -intervallet (1,53 till 2,32 m2) respektive samtidig CHOP -terapi var relativt liten.Alder, kön och prestanda WHO -status hade ingen effekt på farmakokinetiken för MabThera. analys tyder på att justering av dosen av MabThera med någon av de utvärderade kovariaterna osannolikt kommer att resultera i en signifikant minskning av dess farmakokinetiska variation.
MabThera, administrerat som en intravenös infusion i en dos av 375 mg / m2 med veckovisa intervall för 4 doser till 203 NHL -patienter som är naiva till MabThera, resulterade i en genomsnittlig Cmax efter den fjärde infusionen på 486 mcg / ml (intervall: 77,5 - 996, 6 mcg / ml). Rituximab kunde påvisas i patientserum 3 - 6 månader efter avslutad sista behandling.
Efter administrering av MabThera i en dos av 375 mg / m2 som en i.v. med veckovisa intervall för 8 doser till 37 NHL -patienter ökade medelvärdet C för varje efterföljande infusion, allt från ett medelvärde på 243 mcg / ml (intervall: 16 - 582 mcg / ml) efter den första infusionen till 550 mcg / ml (intervall: 171 - 1177 mcg / ml) efter den åttonde infusionen.
Den farmakokinetiska profilen för MabThera vid administrering som 6 infusioner om 375 mg / m2 i kombination med 6 cykler av CHOP -kemoterapi var liknande den som ses med MabThera ensam.
Kronisk lymfatisk leukemi
MabThera administrerades genom intravenös infusion med den första cykeldosen på 375 mg / m2 ökad till 500 mg / m2 för varje efterföljande cykel, i 5 doser, i kombination med fludarabin och cyklofosfamid hos patienter med CLL. Den genomsnittliga Cmax (N = 15) efter den femte infusionen av 500 mg / m2 var 408 mcg / ml (intervall 97-764 mcg / ml) och den genomsnittliga terminala halveringstiden var 32 dagar (intervall 14-62 dagar).
Reumatoid artrit
Efter två intravenösa infusioner av MabThera vid en dos på 1000 mg, med två veckors mellanrum, var den genomsnittliga terminala halveringstiden 20,8 dagar (intervall 8,58 till 35,9 dagar), den genomsnittliga systemiska clearance var 0,23 L / dag (intervall 0,091 till 0,67 L / dag) och den genomsnittliga steady-state distributionsvolymen var 4,6 L (intervall 1,7 till 7,51 L). Befolkningen av samma data gav liknande medelvärden för systemisk clearance och halveringstid, på 0,26 l / dag och 20,4 dagar, respektive. Befolkningsfarmakokinetiska analyser avslöjade att BSA och kön var de mest signifikanta kovarianterna för att förklara interindividuell variation i farmakokinetiska parametrar. Efter justering för BSA hade manliga försökspersoner en högre distributionsvolym och snabbare clearance än kvinnliga försökspersoner. Könsrelaterade farmakokinetiska skillnader ansågs inte vara kliniskt relevanta och ingen dosjustering var nödvändig. Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga för patienter med njur- eller leverinsufficiens.
Rituximabs farmakokinetik utvärderades efter två intravenösa (i.v.) doser på 500 mg och 1000 mg på dag 1 och 15 i fyra studier. I alla dessa studier var farmakokinetiken för rituximab dosproportionell över det begränsade doseringsintervallet. Den genomsnittliga serum -Cmax för rituximab efter den första infusionen varierade från 157 till 171 mcg / ml för 2 x 500 dosen mg och mellan 298 och 341 mcg / ml för dosen 2 x 1000 mg. Efter den andra infusionen var medelvärdet Cmax mellan 183 och 198 mcg / ml för dosen 2 ù 500 mg och mellan 355 och 404 mcg / ml för 2 dosen är 1000 Den genomsnittliga terminala eliminationshalveringstiden var mellan 15 och 16 dagar för 2 x 500 mg dosen och mellan 17 och 21 dagar för 2 dosen är 1000 mg. Cmax var mellan 16 och 19%, högre efter den andra infusionen jämfört till den första infusionen för båda doserna.
Rituximabs farmakokinetik utvärderades efter två i.v. 500 mg och 1000 mg efter upparbetning i den andra cykeln. Den genomsnittliga serum -Cmax för rituximab efter den första infusionen varierade från 170 till 175 mcg / ml för dosen 2 x 500 mg och mellan 317 till 370 mcg / ml för dosen 2 x 1000 mg. Efter den andra infusionen var medelvärdet Cmax 207 mcg / ml för 2 x 500 mg dosen och mellan 377 och 386 mcg / ml för 2 x 1000 mg dosen. Den genomsnittliga terminala eliminationshalveringstiden efter den andra infusionen, efter den andra cykeln, var 19 dagar för 2 x 500 mg dosen och mellan 21 och 22 dagar för 2 x 1000 mg dosen. De farmakokinetiska parametrarna för rituximab var jämförbara över de två behandlingskurserna.
Farmakokinetiska parametrar i populationen av individer med otillräckligt svar på TNF-antikroppar, som utsattes för samma doseringsregim (2 x 1000 mg iv, med 2 veckors mellanrum), var liknande med en genomsnittlig maximal serumkoncentration på 369 mcg / ml och en "halv- livslängd "i genomsnitt 19,2 dagar.
Granulomatos med polyangiit och mikroskopisk polyangiit Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser av data från 97 patienter med granulomatos med polyangiit och mikroskopisk polyangiit som fick 375 mg / m2 MabThera en gång i veckan i fyra veckor var den genomsnittliga terminala eliminationshalveringstiden uppskattad 23 dagar (intervall 9 till 49 dagar). Genomsnittligt clearance och distributionsvolym för rituximab var 0,313 l / dag (intervall 0,166 till 0,726 l / dag) respektive 4,50 l (intervall 2,25 till 7,39L). De farmakokinetiska parametrarna för rituximab hos dessa patienter verkar likna de som ses hos patienter med reumatoid artrit.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Rituximab visade sig vara mycket specifikt för CD20 -antigenet på B -celler. Aptoxicitetsstudier cynomolgus de avslöjade inga andra effekter än den förväntade farmakologiska utarmningen av B -celler i perifert blod och lymfkörtelvävnad.
Evolutionära toxicitetsstudier utfördes på apor cynomolgus med doser upp till 100 mg / kg (behandling på dräktighetsdagarna 20-50) och har visat att det inte finns några tecken på fostertoxicitet på grund av rituximab, men utarmning har observerats i lymfoidorganen i fostrets dosberoende B-cell farmakologi, som upprätthölls fram till efter födseln och var associerad med minskade IgG -nivåer hos drabbade nyfödda djur.B -cellantal återgick till det normala hos dessa djur inom 6 månader efter födseln och påverkade inte immuniseringsreaktionerna.
Standardtester för att undersöka mutagenicitet har inte utförts, eftersom dessa tester inte är relevanta för denna molekyl. Långsiktiga djurstudier för att bestämma den cancerframkallande potentialen för rituximab har inte utförts.
Inga specifika studier har utförts för att bestämma effekterna av rituximab på fertiliteten. I allmänhet vid aptoxicitetsstudiercynomolgus inga skadliga effekter på manliga eller kvinnliga reproduktionsorgan observerades.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Natriumcitrat
Polysorbat 80
Natriumklorid
Natriumhydroxid
Saltsyra
Vatten för injektionsvätskor
06.2 Oförenlighet
Ingen inkompatibilitet observerades mellan MabThera och polyvinylklorid- eller polyetenpåsar eller infusionsutrustning.
06.3 Giltighetstid
30 månader
Lösningen av MabThera beredd för infusionen är fysiskt och kemiskt stabil i 24 timmar vid en temperatur mellan 2 ° C och 8 ° C och därefter i 12 timmar vid rumstemperatur.
Ur mikrobiologisk synvinkel bör den beredda infusionslösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är lagringstider och förhållanden före användning användarens ansvar och brukar normalt inte överskridas. 24 timmar vid en temperatur mellan 2 ° C och 8 ° C, om inte utspädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i kylskåp (2 ° C - 8 ° C). Förvara behållaren i ytterförpackningen för att skydda den från ljus.
Förvaringsförhållanden efter utspädning av läkemedlet, se avsnitt 6.3.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Klara glasflaskor av typ I med en butylgummipropp innehållande 100 mg rituximab i 10 ml. Förpackningar med 2 injektionsflaskor.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
MabThera levereras i sterila, konserveringsfria, icke-pyrogena engångsflaskor.
Aspirera, under sterila förhållanden, den erforderliga mängden MabThera och späd till en beräknad koncentration av 1 till 4 mg / ml rituximab i en infusionspåse innehållande steril, icke-pyrogen natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injektionsvätska, lösning. ) eller 5% D-glukos i vatten. För att blanda lösningen, vänd långsamt påsen för att undvika skumning. Försiktighet måste iakttas för att säkerställa steriliteten hos de beredda lösningarna. Eftersom läkemedlet inte innehåller antimikrobiella konserveringsmedel eller bakteriostatiska medel bör aseptiska tekniker iakttas. Parenterala läkemedel bör kontrolleras visuellt för partiklar eller missfärgning innan de administreras.
Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Storbritannien
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
EU/1/98/067/001
033315019
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för första godkännandet: 2 juni 1998
Datum för senaste förnyelse: 2 juni 2008
10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN
11.0 FÖR RADIO -DRUGS, FULLSTÄNDIGA DATA OM INTERN STRÅLNINGSDOSIMETRI
12.0 FÖR RADIODROGAR, YTTERLIGARE DETALJERADE INSTRUKTIONER OM EXEMPORÄR FÖRBEREDELSE OCH KVALITETSKONTROLL