Aktiva ingredienser: Clopidogrel
CLOPIDOGREL DOC Generici 75 mg filmdragerade tabletter
Varför används Clopidogrel - generiskt läkemedel? Vad är det för?
Clopidogrel innehåller klopidogrel och tillhör en grupp läkemedel som kallas trombocythämmande medel. Trombocyter är mikroskopiska element i blodet som klumpar ihop sig vid blodkoagulering. Genom att förhindra denna klumpning minskar trombocythämmande läkemedel risken för att blodproppar bildas (ett fenomen som kallas trombos).
Klopidogrel tas av vuxna för att förhindra att blodproppar (trombi) bildas i härdade blodkärl (artärer), en process som kallas aterotrombos, vilket kan orsaka aterotrombotiska händelser (såsom stroke, hjärtinfarkt eller död).
Clopidogrel har ordinerats dig för att förhindra blodproppar och för att minska risken för dessa allvarliga händelser eftersom:
- du har ett tillstånd som kallas härdning av artärerna (även kallat ateroskleros), t.ex.
- du tidigare har haft en hjärtinfarkt, stroke eller ett tillstånd som kallas perifer artärsjukdom, eller
- du tidigare har lidit av svår bröstsmärta som kallas 'instabil angina' eller 'hjärtinfarkt' (hjärtinfarkt). För att behandla detta tillstånd kan din läkare ha placerat en stent i din blockerade eller förminskade artär för att återställa blodflödet.Din läkare kan också ha ordinerat acetylsalicylsyra (ett ämne som finns i många läkemedel som används för att lindra smärta och minska feber, t.ex. förhindra blodproppar)
- du har en oregelbunden hjärtslag, ett tillstånd som kallas ”förmaksflimmer” och inte kan ta läkemedel som kallas ”orala antikoagulantia” (vitamin K -antagonister) som förhindrar att nya blodproppar bildas och existerar. Du har fått höra att "orala antikoagulantia" är effektivare än acetylsalicylsyra eller den kombinerade användningen av CLOPIDOGREL DOC Generici och acetylsalicylsyra vid behandling av detta tillstånd. Om du inte kan ta "orala antikoagulantia" och inte har ökad risk för blödning kan din läkare ha ordinerat Clopidogrel Plus acetylsalicylsyra.
Kontraindikationer När Clopidogrel inte ska användas - Generiskt läkemedel
Ta inte CLOPIDOGREL DOC Generici:
- om du är allergisk mot klopidogrel eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6)
- om du har aktiv blödning, såsom ett "magsår eller blödning i ett område av hjärnan;
- om du har svår leversjukdom. Om du tror att något av detta gäller dig, eller om du är i tvivel, kontakta din läkare innan du använder Clopidogrel.
Försiktighetsåtgärder för användning Vad du behöver veta innan du tar Clopidogrel - Generiskt läkemedel
Om någon av de situationer som nämns nedan inträffar, tala med din läkare innan du tar Clopidogrel:
- om du har en blödningsrisk som:
- ett medicinskt tillstånd som sätter dig i riskzonen för inre blödningar (t.ex. "magsår)
- en blodsjukdom som gör dig benägen för inre blödningar (blödning inuti vävnad, organ eller led i kroppen)
- en allvarlig skada - nyligen opererad (inklusive tandkirurgi)
- operation (inklusive tandkirurgi) planerad för de kommande sju dagarna
- om du har haft en blodpropp i en "artär i hjärnan (ischemisk stroke) som har inträffat under de senaste sju dagarna
- om du har en njure- eller leversjukdom
- om du någonsin har haft en allergi eller reaktion mot något läkemedel som används för att behandla din sjukdom.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Clopidogrel - Generiskt läkemedel
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel, även receptfria sådana.
Vissa läkemedel kan påverka användningen av Clopidogrel eller vice versa.
Du bör särskilt berätta för din läkare om du tar:
- orala antikoagulantia, läkemedel som används för att minska blodproppar,
- en icke-steroid antiinflammatorisk medicin som vanligtvis används för att behandla smärtsamma och / eller inflammatoriska tillstånd i muskler eller leder,
- heparin eller något annat injicerbart läkemedel som används för att minska blodproppar,
- omeprazol, esomeprazol eller cimetidin, läkemedel som används för att behandla magproblem,
- flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacin eller kloramfenikol, läkemedel som används för att behandla bakterie- eller svampinfektioner,
- en selektiv serotoninåterupptagshämmare (inklusive men inte begränsat till fluoxetin eller fluvoxamin), läkemedel som normalt används för att behandla depression,
- moklobemid, ett läkemedel som används för att behandla depression,
- karbamazepin eller oxkarbazepin, läkemedel som används för att behandla vissa former av epilepsi,
- tiklopidin, andra trombocythämmande medel.
Om du har haft svår bröstsmärta (instabil angina eller hjärtinfarkt) kan du ha fått Clopidogrel i kombination med acetylsalicylsyra, ett ämne som finns i många läkemedel som används för att lindra smärta och minska feber. Enstaka användning av acetylsalicylsyra (högst 1 000 mg om 24 timmar) bör generellt inte orsaka problem, men långvarig användning under andra omständigheter bör diskuteras med din läkare.
CLOPIDOGREL DOC Generici med mat och dryck
Clopidogrel kan tas med eller utan mat.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Medan du tar Clopidogrel:
- Du bör tala om för din läkare om du behöver opereras (inklusive tandkirurgi).
- Du bör omedelbart tala om för din läkare om du utvecklar ett medicinskt tillstånd (även känt som trombotisk trombocytopenisk Purpura eller PTT) som inkluderar feber och blåmärken under huden som ser ut som röda prickar, med eller utan oförklarlig extrem trötthet, förvirring, gulning av huden eller ögon (gulsot) (se avsnitt 4 "Möjliga biverkningar").
- Om du skär eller skadar dig kan det ta längre tid än vanligt för blödningen att sluta. Detta beror på hur läkemedlet fungerar eftersom det förhindrar att blodproppar bildas. För mindre skärsår och skador, som att skära dig själv eller raka dig, är detta vanligtvis inte ett problem. Men om du är orolig för din blödning ska du genast kontakta din läkare (se avsnitt 4 'Möjliga biverkningar').
- Din läkare kan beställa blodprov. Barn och ungdomar Ge inte detta läkemedel till barn eftersom det inte är effektivt.
Graviditet och amning
Det är att föredra att inte ta detta läkemedel under graviditeten.
Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga din läkare eller apotekspersonal innan du tar detta läkemedel. Om du blir gravid när du tar Clopidogrel, kontakta din läkare omedelbart, eftersom det rekommenderas att inte ta Clopidogrel medan du är gravid.
Du ska inte amma medan du tar detta läkemedel.
Om du ammar eller planerar att amma, rådfråga din läkare innan du tar detta läkemedel.
Köra och använda maskiner
Det är osannolikt att Clopidogrel påverkar förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
CLOPIDOGREL DOC Generici innehåller laktos
Om din läkare har fått veta att du inte tål vissa sockerarter, kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Clopidogrel - Generiskt läkemedel: Dosering
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
Om du har haft svår bröstsmärta (instabil angina eller hjärtinfarkt) kan din läkare ge dig 300 mg Clopidogrel (4 tabletter à 75 mg) en gång i början av behandlingen. Därefter är den rekommenderade dosen en tablett. 75 mg Clopidogrel DOC Generici per dag, ska tas oralt med eller utan mat, och samtidigt varje dag.
Clopidogrel ska tas så länge din läkare anser att det är nödvändigt.
Om du har glömt att ta Clopidogrel
Om du har glömt att ta en dos, men kommer ihåg inom 12 timmar efter din vanliga tid, ta en tablett genast och ta sedan nästa vid den vanliga tiden.
Om det har gått mer än 12 timmar, ta helt enkelt din normala dos vid vanlig tidpunkt. Ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd tablett.
Om du slutar att ta Clopidogrel:
Avbryt inte behandlingen om inte din läkare säger till dig. Kontakta din läkare eller apotekspersonal innan du avbryter behandlingen.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit en överdos av Clopidogrel - generisk medicinering
Om du har tagit för stor mängd av Clopidogrel
Kontakta din läkare eller akutmottagningen på närmaste sjukhus på grund av risken för ökad blödning.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Clopidogrel - Generiskt läkemedel
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Kontakta din läkare omedelbart om:
- feber, tecken på infektion eller svår svaghet. Dessa effekter kan bero på en sällsynt minskning av vissa blodkroppar
- tecken på leverproblem såsom gulning av hud och / eller ögon (gulsot), med eller utan blödning som uppträder under huden som röda prickar och / eller förvirring (se avsnitt 2 "Varningar och försiktighetsåtgärder")
- svullnad i munnen eller hudsjukdomar som utslag, klåda, blåsbildning i huden. Dessa kan vara tecken på en allergisk reaktion.
Den vanligaste biverkningen som rapporterats med Clopidogrel är blödning.
Blödning kan manifestera sig som blödning i magen eller tarmarna, blåmärken, blåmärken (ovanlig blödning eller blåmärken under huden), näsblod, blod i urinen, i några få fall blödning i ögat, intrakraniellt, lungor och leder.
Om du får långvarig blödning när du tar Clopidogrel
Om du skär eller skadar dig kan det ta längre tid än vanligt för blödningen att sluta. Detta beror på hur läkemedlet fungerar eftersom det förhindrar att blodproppar bildas. För mindre skärsår och skador, som att skära dig själv eller raka dig, är detta vanligtvis inte ett problem. Men om du är orolig för din blödning ska du genast kontakta din läkare (se avsnitt 2 'Varningar och försiktighetsåtgärder').
Andra biverkningar inkluderar:
Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer): Diarré, buksmärtor, matsmältningsbesvär eller halsbränna.
Mindre vanliga biverkningar (kan drabba upp till 1 av 100 personer): Huvudvärk, magsår, kräkningar, illamående, förstoppning, överskott av gas i magen eller tarmarna, utslag, klåda, yrsel, stickningar och domningar.
Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 patienter): Vertigo.
Mycket sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 personer): Gulsot; svår buksmärta med eller utan ryggont feber, andningssvårigheter ibland förknippade med hosta; generaliserade allergiska reaktioner (till exempel allmän värmekänsla med plötslig allmän sjukdomskänsla upp till svimning); svullnad i munnen; blåsor i huden; hudallergi; smärta i munnen (stomatit); minskning av blodtrycket; förvirring; hallucinationer; ledvärk; muskelsmärta; förändringar i matens smak.
Dessutom kan din läkare ha identifierat förändringar i dina blod- och urintester.
Rapportering av biverkningar
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel.
Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet på http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om läkemedlets säkerhet.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på kartongen och blisterförpackningen efter EXP. Utgångsdatumet avser den sista dagen i den månaden.
Se lagringsvillkoren som anges på ytterförpackningen. Om Clopidogrel levereras i PVC / PE / PVDC / aluminiumblister, förvaras under 25 ° C.
Om Clopidogrel levereras i aluminium / aluminiumblister kräver läkemedlet inga särskilda förvaringsförhållanden.
Använd inte detta läkemedel om du märker några synliga tecken på försämring.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte använder längre. Detta skyddar miljön.
Other_information "> Annan information
Vad Clopidogrel DOC Generici innehåller
Den aktiva ingrediensen är klopidogrel. Varje filmdragerad tablett innehåller 75 mg klopidogrel.
Övriga innehållsämnen är (se avsnitt 2 "CLOPIDOGREL DOC Generici innehåller laktos"): mikrokristallin cellulosa, mannitol, hydroxipropylcellulosa, crospovidon (typ A), citronsyremonohydrat, makrogol 6000, stearinsyra, talk i tablettkärnan och hypromellos (E464) , laktosmonohydrat, röd järnoxid (E 172), triacetin (E1518), titandioxid (E 171) i tablettbeläggningen.
Hur Clopidogrel ser ut och förpackningens innehåll
Klopidogrel filmdragerade tabletter är rosa, runda, bikonvexa. CLOPIDOGREL DOC Generici levereras i kartonger innehållande 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 filmdragerade tabletter i PVC / PE / PVDC / aluminiumblister eller PA / Al / PVC-folieblister. Aluminium ( aluminium / aluminium).
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
Dosering
• Vuxna och äldre
Klopidogrel ges som en enda daglig dos på 75 mg.
Hos patienter med akut koronarsyndrom:
• akut koronarsyndrom utan höjning av ST -segmentet (instabil angina eller hjärtinfarkt utan Q -vågor): Clopidogrel -behandling bör startas med en enstaka dos på 300 mg och sedan fortsätta med 75 mg en gång dagligen (i kombination med acetylsalicylsyra (ASA) 75 mg -325 mg per dag). Eftersom högre doser av ASA har korrelerats med en högre blödningsrisk, rekommenderas att dosen av ASA inte överstiger 100 mg. Den optimala behandlingstiden har inte formellt fastställts. Datastöd för kliniska prövningar använder upp till 12 månader och maximal nytta sågs efter 3 månader (se avsnitt 5.1).
• Akut hjärtinfarkt med ST -segmenthöjning: klopidogrel ska administreras som en engångsdos på 75 mg med en startdos på 300 mg i kombination med ASA, med eller utan trombolytika. Hos patienter över 75 år bör klopidogrel påbörjas utan laddningsdos. Kombinationsbehandling bör startas så tidigt som möjligt efter symtomuppkomsten och fortsätta i minst 4 veckor. Fördelen med att kombinera klopidogrel med ASA efter fyra veckor har inte studerats i denna inställning (se avsnitt 5.1).
Hos patienter med förmaksflimmer kan klopidogrel administreras som en enda daglig dos på 75 mg. Behandling med ASA (75-100 mg dagligen) bör inledas och fortsätta i kombination med klopidogrel (se avsnitt 5.1).
Om en dos missas:
• inom 12 timmar efter planerat intag: patienten ska ta dosen omedelbart och ta nästa dos vid vanlig tidpunkt.
• om mer än 12 timmar har gått: patienten ska ta nästa dos vid vanlig tid och ska inte ta en dubbel dos.
• Pediatrisk population
Klopidogrel ska inte användas till barn på grund av effektproblem (se avsnitt 5.1).
• Nedsatt njurfunktion
Terapeutisk erfarenhet hos patienter med nedsatt njurfunktion är begränsad (se avsnitt 4.4).
• Nedsatt leverfunktion
Terapeutisk erfarenhet hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion som kan ha hemorragisk diatese är begränsad (se avsnitt 4.4).
Administreringssätt
Oral användning
Tabletten kan tas med eller utan måltider.
04.3 Kontraindikationer -
• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
• Allvarligt nedsatt leverfunktion.
• Patologisk blödning pågår som t.ex. i närvaro av ett magsår eller intrakraniell blödning.
04.4 Varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning -
Blödning och hematologiska patologier
På grund av risken för blödning och hematologiska biverkningar bör utförandet av ett fullständigt blodtal och / eller andra lämpliga test övervägas omedelbart när kliniska symptom som tyder på blödning uppträder under behandlingen (se avsnitt 4.8) Liksom med andra trombocytläkemedel bör klopidogrel användas med försiktighet hos patienter som kan löpa risk för ökad blödning efter trauma, kirurgi eller andra patologiska tillstånd och hos patienter som behandlas med ASA, heparin, glykoproteinhämmare. IIb / IIIa eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) inklusive COX -2 hämmare eller selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI). Patienter bör följas noggrant för tecken på blödning, inklusive ockult blödning, särskilt under de första veckorna av behandlingen och / eller efter hjärtprocedurer invasiva eller kirurgiska ingrepp. Samtidig administrering av klopidogrel och orala antikoagulantia rekommenderas inte eftersom det kan leda till ökad blödningsintensitet (se avsnitt 4.5).
Om en patient ska genomgå en elektiv kirurgi för vilken trombocythämmande aktivitet tillfälligt inte är tillrådlig, ska användningen av klopidogrel avbrytas 7 dagar före operationen. Innan någon operation och innan han tar en ny. Medicin Patienter bör informera sin läkare och tandläkare om att de är Clopidogrel förlänger blödningstiden och ska användas med försiktighet hos patienter med blödningsbenägna skador (särskilt gastrointestinala och intraokulära).
Patienter bör varnas för att användning av klopidogrel (ensam eller i kombination med ASA) kan förlänga blödningar och att de ska informera sin läkare om onormal blödning (plats eller varaktighet) som kan inträffa.
Trombotisk trombocytopen purpura (PTT)
Trombotisk trombocytopen purpura (TTP) har rapporterats mycket sällan efter användning av klopidogrel, ibland efter kort exponering. Detta kännetecknas av trombocytopeni och mikroangiopatisk hemolytisk anemi i samband med eller med neurologiska problem, njurfunktion eller feber.
TTP är ett potentiellt dödligt tillstånd som kräver omedelbar behandling inklusive plasmaferes.
Förvärvad hemofili
Förvärvad hemofili har rapporterats efter användning av klopidogrel. Vid isolerad aktiverad Partial Thromboplastin Time (aPTT) förlängning med eller utan pågående blödning, bör förvärvad hemofili övervägas. Patienter med en bekräftad diagnos av förvärvad hemofili bör hanteras och behandlas av medicinska specialister. Behandling med klopidogrel ska avbrytas.
Nyligen ischemisk stroke
På grund av bristen på data kan klopidogrel inte rekommenderas under de första sju dagarna efter akut ischemisk stroke.
Cytokrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetik: När klopidogrel administreras i rekommenderad dos till patienter som är dåliga metaboliserare av CYP2C19, minskar bildandet av den aktiva metaboliten av klopidogrel och effekten på trombocytfunktionen är liten. Tester finns tillgängliga för att identifiera en patients CYP2C19 -genotyp.
Eftersom klopidogrel delvis omvandlas till sin aktiva metabolit av CYP2C19, förväntas användning av läkemedel som hämmar enzymets aktivitet leda till en minskning av de farmakologiska nivåerna av den aktiva metaboliten av klopidogrel. Den kliniska relevansen av denna interaktion är osäker. Som en försiktighetsåtgärd bör samtidig användning av starka eller måttliga CYP2C19 -hämmare avrådas (se avsnitt 4.5 för en lista över CYP2C19 -hämmare; se även avsnitt 5.2).
Korsreaktioner mellan tienopyridiner
Patienter bör utvärderas för klinisk historia av överkänslighet mot tienopyridiner (såsom klopidogrel, tiklopidin, prasugrel) eftersom korsreaktivitet har rapporterats bland tienopyridiner (se avsnitt 4.8). Tienopyridiner kan orsaka måttliga till svåra allergiska reaktioner såsom utslag, angioödem eller hematologiska korsreaktioner som trombocytopeni och neutropeni. Patienter som tidigare har upplevt en allergisk och / eller hematologisk reaktion mot en tienopyridin kan ha en ökad risk att utveckla samma eller en "annan reaktion på" en annan tienopyridin. Övervakning av tecken på överkänslighet hos patienter med känd allergi mot tienopyridiner rekommenderas.
Nedsatt njurfunktion
Terapeutisk erfarenhet av klopidogrel är begränsad hos patienter med nedsatt njurfunktion, därför bör Clopidogrel användas med försiktighet hos dessa patienter (se avsnitt 4.2).
Nedsatt leverfunktion
Terapeutisk erfarenhet av klopidogrel är begränsad hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion som kan ha blödande diates.Klopidogrel bör därför användas med försiktighet hos dessa patienter (se avsnitt 4.2).
Hjälpämnen
CLOPIDOGREL DOC Generici innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion -
Orala antikoagulantia: Samtidig administrering av klopidogrel och orala antikoagulantia rekommenderas inte eftersom det kan leda till ökad blödningsintensitet (se avsnitt 4.4). Även om administrering av klopidogrel 75 mg / dag inte förändrade farmakokinetiken för S-warfarin eller International Normalized Ratio (INR) hos patienter på långtidsbehandling med warfarin, ökar samtidig administrering av klopidogrel och warfarin risken för blödning. de oberoende effekterna på hemostas.
Hämmare av glykoprotein IIb / IIIa: klopidogrel ska användas med försiktighet till patienter som samtidigt får glykoprotein IIb / IIIa -hämmare (se avsnitt 4.4).
Acetylsalicylsyra (ASA): ASA modifierar inte den klopidogrel-medierade hämningen av ADP-inducerad trombocytaggregation; emellertid förstärker klopidogrel effekten av ASA på kollageninducerad trombocytaggregation. Samtidig administrering av ASA 500 mg två gånger dagligen under en dag förlängde dock inte signifikant ytterligare klopidogrelinducerad blödningstid. En farmakodynamisk interaktion är möjlig mellan klopidogrel och acetylsalicylsyra, med ökad risk för blödning. Därför bör samtidig användning göras med försiktighet (se avsnitt 4.4). Dock administrerades klopidogrel och ASA tillsammans i upp till 1 år (se avsnitt 5.1).
Heparin: I en klinisk studie utförd på friska försökspersoner, efter administrering av klopidogrel, var ingen modifiering av heparindosen nödvändig och effekten av heparin på koagulation förändrades inte. Samtidig administrering av heparin hade ingen effekt på hämningen av trombocytaggregation inducerad av klopidogrel. En farmakodynamisk interaktion är möjlig mellan klopidogrel och heparin, med ökad risk för blödning, därför bör samtidig användning göras med försiktighet (se avsnitt 4.4).
Trombolytik: säkerheten vid samtidig administrering av klopidogrel, fibrin eller icke-fibrinspecifika trombolytiska läkemedel och hepariner studerades hos patienter med akut hjärtinfarkt. Förekomsten av kliniskt signifikant blödning var liknande den som observerades när trombolytiska läkemedel och heparin administrerades tillsammans med ASA (se avsnitt 4.8).
NSAID: I en klinisk studie utförd på friska frivilliga resulterade samtidig administrering av klopidogrel och naproxen i ökad ockult gastrointestinal blödning. På grund av bristen på interaktionsstudier med andra NSAID är det dock för närvarande oklart om det finns en ökad risk för gastrointestinal blödning med alla NSAID. Följaktligen bör samtidig administrering av NSAID inklusive COX-2-hämmare och klopidogrel utföras med försiktighet (se avsnitt 4.4).
Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI): Eftersom SSRI påverkar trombocytaktiveringen och ökar risken för blödning, bör samtidig administrering av SSRI med klopidogrel göras med försiktighet.
Andra samtidiga terapier: Eftersom klopidogrel delvis omvandlas till sin aktiva metabolit av CYP2C19, förväntas användning av läkemedel som hämmar aktiviteten av detta enzym leda till en minskning av de farmakologiska nivåerna av den aktiva metaboliten av klopidogrel. Den kliniska relevansen av denna interaktion är osäker. Som en försiktighetsåtgärd bör samtidig användning av starka eller måttliga CYP2C19 -hämmare avrådas (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Läkemedel som hämmar CYP2C19 inkluderar omeprazol och esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin, oxikarbazepin och kloramfenikol.
Protonpumpshämmare (PPI):
Administrering av omeprazol, engångsdos på 80 mg / dag och klopidogrel både samtidigt och med 12 timmars mellanrum, minskade exponeringen för den aktiva metaboliten med 45% (laddningsdos) och med 40% (underhållsdos). Minskningen var förknippad med en minskning vid hämning av trombocytaggregation med 39% (laddningsdos) och 21% (underhållsdos). liknande interaktion.
Motstridiga data om de kliniska konsekvenserna av denna farmakokinetiska (PK) / farmakodynamiska (PD) interaktion när det gäller större kardiovaskulära händelser har rapporterats i både kliniska och observationsstudier. Som en försiktighetsåtgärd bör samtidig användning av omeprazol och esomeprazol avrådas (se avsnitt 4.4).
Mindre markant minskning av metabolitexponeringen observerades med pantoprazol och lansoprazol.
Plasmakoncentrationerna av den aktiva metaboliten minskade med 20% (laddningsdos) och 14% (underhållsdos) under samtidig behandling med pantoprazol 80 mg en gång dagligen. Detta var associerat med en minskning av genomsnittlig hämning av trombocytaggregation med 15% respektive 11%. Dessa resultat indikerar att klopidogrel kan administreras med pantoprazol.
Det finns inga tecken på att andra läkemedel som sänker magsyra, såsom H2 -blockerare (utom cimetidin som är en CYP2C19 -hämmare) eller antacida, stör interaktiv trombocytaktivitet hos klopidogrel.
Andra läkemedel: Flera andra kliniska studier har utförts med klopidogrel och andra samtidiga behandlingar för att undersöka potentiella farmakodynamiska och farmakokinetiska interaktioner.
Inga relevanta farmakodynamiska interaktioner observerades när klopidogrel administrerades med atenolol eller nifedipin ensamt eller i kombination. Klopidogrels farmakodynamiska aktivitet påverkades inte signifikant av samtidig administrering av fenobarbital eller östrogen.
Farmakokinetiken för digoxin och teofyllin påverkades inte av samtidig administrering med klopidogrel. Antacida förändrade inte absorptionen av klopidogrel.
Data från CAPRIE -studien indikerar att fenytoin och tolbutamid som metaboliseras av CYP2C9 säkert kan administreras samtidigt med klopidogrel.
Förutom den information som beskrivs ovan om specifika läkemedelsinteraktioner har interaktionsstudier med klopidogrel och vissa läkemedel som vanligen ges till patienter med aterotrombotisk sjukdom inte utförts. Patienter som ingår i kliniska prövningar med klopidogrel fick emellertid flera samtidiga behandlingar, inklusive diuretika, betablockerare, ACE -hämmare, kalciumkanalblockerare, kolesterolsänkande medel, koronar vasodilatatorer, antidiabetika (inklusive insulin), antiepileptika och glykoprotein IIb / IIIa -antagonister utan några bevis på kliniskt signifikanta negativa interaktioner.
04.6 Graviditet och amning -
Graviditet
Eftersom inga kliniska data om exponering för klopidogrel under graviditet finns tillgängliga, är det att föredra att inte använda klopidogrel under graviditet som en försiktighetsåtgärd.
Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter avseende graviditet, embryonal / fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se avsnitt 5.3).
Matdags
Det är okänt om klopidogrel utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat att klopidogrel utsöndras i mjölk. Som en försiktighetsåtgärd ska amning inte fortsätta under behandling med Clopidogrel.
Fertilitet
I djurstudier visade klopidogrel inte nedsatt fertilitet.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner -
Clopidogrel har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.
04.8 Biverkningar -
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Klopidogrel har utvärderats för säkerhet hos mer än 44 000 patienter som har deltagit i kliniska prövningar, inklusive över 12 000 behandlade i 1 år eller mer. I CAPRIE -studien var klopidogrel i en dos av 75 mg / dag totalt sett jämförbart med ASA 325 mg / dag oavsett patientens ålder, kön och ras.Kliniskt relevanta biverkningar observerade i CAPRIE, CURE, CLARITY -studierna, COMMIT och ACTIVE-A diskuteras nedan.
Förutom erfarenhet från kliniska prövningar har biverkningar rapporterats spontant.
Blödning är den vanligaste rapporterade reaktionen i både kliniska prövningar och efter marknadsföring, där den huvudsakligen rapporterades under den första behandlingsmånaden.
I CAPRIE-studien hos både klopidogrel- och ASA-behandlade patienter var den totala förekomsten av blödningsmönster 9,3%. Incidensen av allvarliga fall var liknande för klopidogrel och ASA.
I CURE -studien förekom inga överflödiga större blödningar med klopidogrel plus ASA under de 7 dagarna efter koronar bypass -ympning hos patienter som slutade behandlingen mer än 5 dagar före operationen. Under de 5 dagarna före bypass -operationen var incidensen 9,6% för klopidogrel plus ASA och 6,3% för placebo plus ASA.
I CLARITY -studien var det en övergripande ökning av blödning i gruppen clopidogrel plus ASA jämfört med placebo plus ASA -gruppen. Förekomsten av större blödningar var liknande mellan grupperna. Detta resultat var konsekvent i patientgrupperna definierade av baslinjekarakteristika och efter typ av fibrinolytisk eller heparinbehandling.
I COMMIT-studien var den totala graden av icke-cerebral större blödning eller cerebral blödning låg och liknande i de två grupperna.
I ACTIVE-A-studien var den totala frekvensen av större blödningar högre i gruppen clopidogrel + ASA än i placebo + ASA-gruppen (6,7% mot 4,3%). Större blödningar var främst av extrakraniellt ursprung i båda grupperna (5,3% i klopidogrel + ASA -gruppen, 3,5% i placebo + ASA -gruppen), mestadels förekom i mag -tarmkanalen (3,5% mot 1,8%). Överdriven intrakraniell blödning observerades i gruppen clopidogrel + ASA jämfört med placebo + ASA -gruppen (1,4% respektive 0,8%). Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna i frekvensen av dödlig blödning (1,1% i klopidogrel + ASA -gruppen och 0,7% i placebo + ASA -gruppen) och hemorragisk stroke (0,8% respektive 0,6%).
Tabell över biverkningar
Biverkningar som observerats i kliniska studier eller som spontant rapporterats visas i tabellen nedan. Deras frekvens definieras med hjälp av följande konventioner: vanliga (? 1/100,
* Information om klopidogrel med frekvensen "okänd".
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskbalansen för läkemedlet. Vårdpersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet. "Adress http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Överdosering -
Överdosering av klopidogrel kan leda till förlängd blödningstid och följdblödningskomplikationer. Om blödning observeras bör lämplig behandling övervägas.
Det finns ingen känd motgift mot klopidogrels farmakologiska aktivitet.När snabb korrigering av förlängd blödningstid krävs kan en transfusion av trombocyter vända effekterna av klopidogrel.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER -
05.1 "Farmakodynamiska egenskaper -
Farmakoterapeutisk grupp: trombocythämmande medel, exklusive heparin, ATC -kod: B01AC04.
Handlingsmekanism
Clopidogrel är ett förläkemedel, en av dess metaboliter är en hämmare av trombocytaggregation. Clopidogrel måste metaboliseras av CYP450 -enzymer för att producera den aktiva metaboliten som hämmar trombocytaggregation.
Den aktiva metaboliten av klopidogrel hämmar selektivt bindningen av adenosindifosfat (ADP) till dess trombocyt-P2Y12-receptor och hämmar följaktligen ADP-medierad aktivering av GPIIb-IIIa-glykoproteinkomplexet, och därmed hämmas trombocytaggregation.
På grund av den irreversibla bindningen påverkas trombocyter som exponeras för klopidogrel under resten av livet (cirka 7-10 dagar) och återhämtningen av normal trombocytfunktion sker med en kurs beroende på trombocytomsättning. Trombocytaggregation inducerad av andra agonister än ADP inhiberas också genom att blockera amplifieringen av trombocytaktivering på grund av frisatt ADP.
Eftersom den aktiva metaboliten produceras genom aktiviteten hos CYP450 -enzymer, varav några är polymorfa eller hämmas av andra läkemedel, kommer inte alla patienter att ha tillräcklig trombocytinhibering.
Farmakodynamiska effekter
Upprepade doser på 75 mg per dag gav en markant hämning av ADP-inducerad trombocytaggregation från dag ett; hämningen ökade gradvis tills den stabiliserades mellan den tredje och sjunde dagen. I detta steady-state-tillstånd varierade den genomsnittliga hämningsnivån med en dos på 75 mg per dag från 40-60%. Trombocytaggregation och blödningstid återvände gradvis till baslinjen, vanligtvis inom 5 dagar efter avslutad behandling.
Klinisk effekt och säkerhet
Säkerhet och effekt för klopidogrel utvärderades i 4 dubbelblinda studier med mer än 88 000 patienter: CAPRIE-studien, som jämförde klopidogrel och ASA, och CURE-, CLARITY-, COMMIT- och ACTIVE-A-jämförarstudierna mellan klopidogrel och placebo, båda ges i kombination med ASA och andra standardterapier.
Nyligen myokardinfarkt (MI), nyligen stroke eller dokumenterad perifer artärsjukdom
CAPRIE -studien omfattade 19 185 patienter med aterotrombos som manifesterades av nyligen hjärtinfarkt (
Klopidogrel minskade signifikant förekomsten av nya ischemiska händelser (kombinerad "slutpunkt" för hjärtinfarkt, ischemisk stroke och kärldöd) jämfört med ASA. I avsikt att behandla analys observerades 939 händelser i klopidogrelgruppen och 1020 händelser med ASA, (relativ riskreduktion (RRR) 8,7%, [95% KI: 0,2 till 16,4]; p = 0,045), vilket motsvarar för varje 1000 patienter som behandlats i 2 år, till ytterligare 10 patienter [KI: 0 till 20] som var förhindras från nya ischemiska händelser. Analysen av total dödlighet som sekundär effektmått visade ingen signifikant skillnad mellan klopidogrel (5,8%) och ASA (6,0%).
I "undergruppsanalysen för kvalificerad patologi (hjärtinfarkt, ischemisk stroke och perifer artärsjukdom) verkade fördelen vara mer konsekvent (uppnådde statistisk signifikans vid p = 0,003) hos patienter som registrerats för perifer artärsjukdom (särskilt för personer med historia av myokardinfarkt) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 till 36,2) och mindre konsekvent (inte signifikant annorlunda än ASA) hos strokepatienter (RRR = 7,3%; CI: från - 5,7 till 18,7 [p = 0,258]). inskriven i studien enbart på grund av en nyligen hjärtinfarkt var klopidogrel numeriskt lägre, men inte statistiskt annorlunda än ASA (RRR = - 4,0%; CI: - 22,5 till 11,7 [p = 0,639]) Dessutom har en undergruppsanalys efter ålder indikerade att nyttan av klopidogrel hos patienter över 75 år var mindre än hos patienter i åldern ≥ 75 år.
Eftersom CAPRIE -studien inte var utformad för att utvärdera effekt i enskilda undergrupper är det oklart om skillnaderna i relativ riskreduktion för olika kvalificerande förhållanden är verkliga eller beror på slump.
Akut koronarsyndrom
CURE -studien genomfördes på 12 562 patienter med akut koronarsyndrom utan ST -segmenthöjning (instabil angina eller hjärtinfarkt utan Q -vågor), som hade början av sin senaste episod av bröstsmärta eller symtom som överensstämmer med ischemi under 24 timmar. Patienterna måste antingen ha EKG -förändringar som överensstämmer med ny ischemi eller förhöjning av hjärtenzym eller troponin I eller T minst 2 gånger ULN. Patienterna randomiserades till klopidogrel (300 mg laddningsdos följt 75 mg / dag, N = 6259 ) eller placebo (N = 6303), båda administrerade i kombination med ASA (75-325 mg en gång dagligen) och andra standardterapier Patienter behandlades i upp till ett år.I CURE-studien fick 823 patienter (6,6%) samtidig behandling av GPIIb / IIIa -receptorantagonister. Heparin administrerades till mer än 90% av patienterna och den relativa andelen Pundning mellan klopidogrel och placebo påverkades inte signifikant av samtidig heparinbehandling.
Antalet patienter som upplevde det primära effektmåttet (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke) var 582 (9,3%) i klopidogrelgruppen och 719 (11,4%) i placebogruppen., Med 20%relativ riskreduktion (95% KI 10% till 28%; p = 0,00009) för klopidogrelgruppen (17% relativ riskminskning när patienter behandlades konservativt, 29% när de genomgick perkutan transluminal koronar angioplastik (PTCA) med eller utan stent och 10% när de genomgick koronar bypass Nya kardiovaskulära händelser (primärt effektmått) förhindrades med en minskning av relativ risk med 22% (KI: 8,6 till 33,4), 32% (KI: 12,8 till 46,4), 4% (KI: -26,9 till 26,7 ), 6% (KI:: -33,5 till 34,3) och 14% (KI: -31,6 till 44,2), under studieintervaller 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 och 9-12 månader, Förutom 3 månaders behandling har därför förmånen o observerades i klopidogrel + ASA -gruppen ökades inte ytterligare medan risken för blödning kvarstod (se avsnitt 4.4).
Användningen av klopidogrel i CURE var associerad med en minskning av behovet av trombolytisk behandling (RRR = 43,3%; CI: 24,3%till 57,5%) och GPIIb / IIIa -hämmare (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3 %).
Antalet patienter som upplevde det primära effektmåttet (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke eller eldfast ischemi) var 1 035 (16,5%) i klopidogrelgruppen och 1 187 (18,8%) i placebogruppen, med en relativ riskminskning på 14 % (95% CI 6% till 21%, p = 0,0005) för klopidogrelgruppen Denna fördel bestämdes huvudsakligen av en statistiskt signifikant minskning av "incidensen av hjärtinfarkt" [287 (4,6%) i klopidogrelgruppen och 363 ( 5,8%) i placebogruppen]. Det fanns ingen effekt på frekvensen av re-sjukhusvistelse för instabil angina.
Resultaten som erhållits i populationer med olika egenskaper (t.ex. instabil angina eller hjärtinfarkt utan Q -vågor, låga eller höga risknivåer, diabetes, behov av revaskularisering, ålder, kön, etc.) befanns överensstämma med resultaten från "Primär Särskilt i en post-hoc-analys av 2172 patienter (17 % av den totala befolkningen i CURE-studien) som hade genomgått stentplacering (Stent-CURE) visade data en signifikant RRR på 26,2 % till förmån för klopidogrel över placebo för den co-primära endpointen (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke) och en signifikant RRR på 23,9% för den andra co-primära endpointen (kardiovaskulär död, myokardinfarkt, stroke eller ischemi Dessutom är klopidogrels säkerhetsprofil i denna undergrupp av patienter avslöjade inga speciella problem. Därför överensstämmer resultaten från denna undergrupp med de övergripande resultaten. ssivi av studien.
Den observerade fördelen med klopidogrel var oberoende av användningen av andra akuta och långvariga kardiovaskulära behandlingar (såsom heparin / LMWH, glykoprotein IIb / IIIa-antagonister, lipidsänkande läkemedel, betablockerare och ACE-hämmare). Effekten av klopidogrel var oberoende av dosen av ASA (75-325 mg en gång dagligen).
Hos patienter med akut ST-segmenthöjd MI utvärderades säkerheten och effekten av klopidogrel i 2 randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier, CLARITY och COMMIT.
CLARITY-studien inkluderade 3 491 patienter som presenterade sig inom 12 timmar efter starten av en ST-segmenthöjd MI och var kandidater för trombolytisk behandling. Patienterna fick klopidogrel (300 mg laddningsdos, följt av 75 mg / dag)., N = 1752) eller placebo (n = 1739), både i kombination med ASA (150 till 325 mg laddningsdos, följt av 75-162 mg / dag), ett fibrinolytiskt läkemedel och, vid behov, heparin. observerades i 30 dagar. Det primära effektmåttet var förekomsten av en av följande händelser: infarktrelaterad artärokklusion, som hittades vid angiografi före urladdning eller död, eller återkommande av MI före koronarangiografi.För patienter som inte genomgick koronarangiografi var det primära slutpunkten död eller återkommande av MI dag 8 eller sjukhusutskrivning. Patientpopulationen omfattade 19,7% kvinnor och 29,2% av patienterna personer ≥ 65 år. Sammantaget fick 99,7% av patienterna fibrinolytika (specifikt fibrin: 68,7%, ospecifikt fibrin: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% betablockerare, 54,7% ACE-hämmare och 63% statiner.
Incidensen av det primära effektmåttet var femton procent (15,0%) hos patienter i klopidogrelgruppen och 21,7% hos patienter i placebogruppen, med en absolut minskning på 6,7% och en minskning av 36% risk till förmån för klopidogrel (95% KI: 24,47%; hjärtinfarktrelaterade parter. Denna fördel var konsekvent för alla förspecificerade undergrupper inklusive ålder och kön, plats för hjärtinfarkt och typ av fibrinolytiska undergrupper eller heparin som användes.
COMMIT -studien med 2x2 faktoriell design inkluderade 45 852 patienter som presenterade inom 24 timmar efter det att misstänkta MI -symtom började, med stöd för EKG -abnormiteter (t.ex. ST -segmenthöjning, ST -segmentsänkning eller blockering). Vänster gren). Patienterna fick klopidogrel (75 mg / dag, n = 22 961) eller placebo (n = 22 891), i kombination med ASA (162 mg / dag), i 28 dagar eller fram till sjukhusutskrivning. Co-primära effektmått hade dödsfall av någon orsak och den första förekomsten av hjärtinfarkt, stroke eller död. Befolkningen omfattade 27,8% kvinnor, 58,4% patienter i åldern ≥ 60 år (26% ≥ 70 år) och 54,5% av patienterna fick fibrinolytika.
Clopidogrel reducerade signifikant den relativa risken för dödsfall av vilken orsak som helst med 7% (p = 0,029) och den relativa risken för kombinationen av hjärtinfarkt, stroke eller död med 9% (p = 0,002), med en absolut minskning på 0,5 % respektive 0,9%. Denna fördel överensstämde med ålder, kön och användning eller på annat sätt av fibrinolytika och sågs redan under de första 24 timmarna.
Förmaksflimmer
Studierna ACTIVE-W och ACTIVE-A, separata studier inom ACTIVE-programmet, inkluderade patienter med förmaksflimmer (AF) som hade minst en riskfaktor för vaskulära händelser. Baserat på inskrivningskriterierna inkluderade läkare patienter i ACTIVE-W-studien om de var berättigade till behandling med vitamin K-antagonister (AVK) (t.ex. warfarin). ACTIVE-A-studien omfattade patienter som inte kunde få AVK-behandling eftersom de inte var eller inte ville genomgå behandlingen.
ACTIVE-W-studien visade att antikoagulantbehandling med vitamin K-antagonister var effektivare än behandling med klopidogrel och ASA.
ACTIVE-A (n = 7544) är en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som jämför klopidogrel 75 mg / dag + ASA (N = 3772) med placebo + ASA (N = 3 782). Den rekommenderade dosen av ASA var mellan 75 och 100 mg / dag. Patienter behandlades i upp till 5 år.
Patienter som randomiserats till ACTIVE -programmet var tvungna att ha dokumenterat AF, t.ex. Permanent AF eller minst 2 episoder av intermittent AF som hade inträffat under de senaste 6 månaderna och måste ha haft minst en av följande riskfaktorer:
• ålder ≥ 75 år eller
• ålder mellan 55 och 74 år e
• diabetes mellitus som kräver läkemedelsbehandling o
• tidigare dokumenterad MI eller dokumenterad kranskärlssjukdom;
• behandlas för systemisk hypertoni;
• tidigare stroke, övergående ischemisk attack (TIA) eller systemisk emboli utanför CNS;
• dysfunktion i vänster kammare med fraktion av vänster kammare
• dokumenterad perifer obliterativ arteriopati.
Den genomsnittliga CHADS2-poängen var 2,0 (intervall 0-6).
De viktigaste uteslutningskriterierna för patienter bestod av ett magsår som dokumenterats under de senaste 6 månaderna; tidigare intracerebral blödning; signifikant trombocytopeni (trombocyttal
Sjuttiotre procent (73%) av patienterna som deltog i ACTIVE-A-studien var inte berättigade att ta en AVK efter medicinsk utvärdering, oförmåga att följa INR (International Normalized Ratio) -övervakning, predisposition för att falla eller drabbas av traumahuvud eller specifik blödning risk; för 26% av patienterna baserades läkarens beslut på patientens ovilja att ta en VKA.
41,8% av studiepopulationen var kvinnor. Medelåldern var 71 år, 41,6% av patienterna var ≥ 75 år. Totalt behandlades 23% av patienterna med antiarytmika, 52,1% med betablockerare, 54,6% med ACE -hämmare och 25% med statiner.
Antalet patienter som nådde det primära effektmåttet (tid till första stroke, MI, icke-CNS systemisk emboli eller vaskulär död) var 832 patienter (22,1%) i klopidogrel + ASA-gruppen. Och 924 patienter (24,4%) i placebo + ASA -grupp (relativ riskreduktion med 11,1%; 95%KI 2,4%-19,1%; p = 0,013), främst på grund av stor minskning av förekomsten av stroke. Stroke inträffade hos 296 patienter (7,8%) behandlade med klopidogrel + ASA och hos 408 patienter (10,8%) behandlade med placebo + ASA (relativ riskreduktion på 28, 4%; 95%KI, 16,8%-38,3%; p = 0,00001).
Pediatrisk population
I en inkrementell dosstudie av 86 nyfödda eller spädbarn upp till 24 månaders ålder med risk för trombos (PICOLO) utvärderades klopidogrel vid på varandra följande doser på 0,01, 0,1 och 0,2 mg / kg hos nyfödda. Och hos spädbarn och 0,15 mg / kg bara hos nyfödda. Dosen 0,2 mg / kg uppnådde genomsnittlig hämning av 49,3% (trombocytaggregation inducerad av 5 mcM ADP), jämförbar med den hos vuxna som tog klopidogrel 75 mg / dag.
I en randomiserad, dubbelblind, parallellgruppstudie (CLARINET) randomiserades 906 barn (nyfödda och spädbarn) med försvagad cyanotisk medfödd hjärtsjukdom med systemisk pulmonell arteriell shunt för att få klopidogrel 0,2 mg / kg. (N = 467) eller placebo (n = 439) med samtidig bakgrundsterapi fram till tiden för den andra kirurgiska fasen. Medeltiden från palliativ shuntimplantation till första läkemedelsadministrationen var 20 dagar. Ungefär 88% av patienterna fick samtidig ASA (mellan 1 och 23 mg / kg / dag). Det fanns ingen signifikant skillnad mellan grupperna för den sammansatta primära slutpunkten för död, shunttrombos eller relaterat hjärtintervention före 120 dagars ålder efter en händelse som anses vara trombotisk (89 [19,1%] för klopidogrelgruppen och 90 [20,5 %] för placebogruppen) (se avsnitt 4.2). Blödning var den vanligaste rapporterade biverkningen i både klopidogrel- och placebogrupperna, men det var ingen signifikant skillnad i blödningshastigheten mellan grupperna.I den långsiktiga säkerhetsuppföljningen av denna studie var 26 patienter med shunt fortfarande i plats vid ett års ålder fick klopidogrel upp till 18 månaders ålder. Inga säkerhetsproblem noterades under denna långa uppföljningsperiod.
CLARINET- och PICOLO -studierna utfördes med användning av en lösning av klopidogrel. I en relativ biotillgänglighetsstudie hos vuxna uppvisade klopidogrel -lösningen en jämförbar grad av absorption och en något högre absorptionshastighet för den huvudsakliga cirkulerande (inaktiva) metaboliten än den licensierade tabletten.
05.2 "Farmakokinetiska egenskaper -
Absorption
Efter enstaka och upprepade orala doser på 75 mg / dag absorberas klopidogrel snabbt. Högsta plasmanivåer av läkemedlet som sådant (cirka 2,2-2,5 ng / ml efter en oral oral dos på 75 mg) uppträder cirka 45 minuter efter administrering. Absorption är minst 50% baserat på urinutsöndring av klopidogrelmetaboliter.
Distribution
In vitreller, klopidogrel och dess huvudsakliga (inaktiva) metabolit binder reversibelt till humana plasmaproteiner (98% respektive 94%). Bindningen är inte mättbar in vitro över ett stort antal koncentrationer.
Biotransformation
Klopidogrel metaboliseras i stor utsträckning av levern. In vitro Och in vivo, metaboliseras klopidogrel av två huvudmetaboliska vägar: ett esterasmedierat som leder till hydrolys till dess inaktiva karboxylsyraderivat (85% av de cirkulerande metaboliterna), och ett förmedlat av flera P450-cytokromer. Clopidogrel metaboliseras först till mellanmetaboliten 2-oxo -klopidogrel Efterföljande omvandling av 2-oxo-klopidogrel mellanliggande metabolit leder till bildandet av den aktiva metaboliten, ett tiolderivat av klopidogrel. In vitro denna metaboliska väg förmedlas av CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Den aktiva tiolmetaboliten som isolerades in vitreller, det binder snabbt och irreversibelt till trombocytreceptorer, med följd hämning av trombocytaggregation.
Efter administrering av en enda 300 mg laddningsdos av klopidogrel var Cmax för den aktiva metaboliten dubbelt så hög som efter administrering av 75 mg underhållsdos i 4 dagar.Cmax observeras cirka 30 till 60 minuter efter administrering.
Eliminering
Hos människor, efter en oral dos av 14C-märkt klopidogrel, utsöndras cirka 50% i urinen och cirka 46% i avföringen inom 120 timmar efter dosering. Efter en engångsdos på 75 mg har klopidogrel en halveringstid på cirka 6 Elimineringshalveringstiden för den huvudsakliga cirkulerande (inaktiva) metaboliten är åtta timmar efter administrering av både enstaka och upprepade doser.
Farmakogenetik
CYP2C19 är involverat i bildandet av både den aktiva metaboliten och 2-oxo-klopidogrel-intermediären. Farmakokinetik för den aktiva metaboliten av klopidogrel och trombocytantröjande effekter, mätt med trombocytaggregationsmetoder ex vivo, varierar beroende på CYP2C19 -genotypen.
CYP2C19 * 1 -allelen är ansvarig för fullt fungerande ämnesomsättning medan CYP2C19 * 2 och CYP2C19 * 3 -allelerna inte är funktionella. CYP2C19 * 2 och CYP2C19 * 3 -alleler utgör majoriteten av de nedsatta allelerna i kaukasiska fattiga metaboliserare (85%) och hos asiater (99%) Andra alleler som är förknippade med frånvarande eller minskad metabolism är mindre frekventa och inkluderar CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 och * 8. En dålig metaboliserare kommer att ha två icke-fungerande alleler Publicerade frekvenser för CYP2C19 genotyper som tillhör dåliga metaboliserare är cirka 2% för kaukasier, 4% för svarta och 14% för kinesiska tester är tillgängliga för att identifiera en patients CYP2C19 -genotyp.
En cross-over-studie av 40 friska försökspersoner, 10 försökspersoner för var och en av de fyra CYP2C19-metaboliserande grupperna (ultrasnabba, omfattande, mellanliggande och långsamma) utvärderade farmakokinetik och trombocytantagande med hjälp av klopidogrel 300 mg följt av 75 mg / dag och 600 mg följt av 150 mg / dag under en varaktighet av 5 dagar (steady state) för varje grupp. Det fanns ingen väsentlig skillnad i aktiv metabolitexponering och medelhämning av trombocytaggregation (PAH) mellan extremt snabba, omfattande och mellanliggande metaboliserare.För dåliga metaboliserare minskade exponeringen för den aktiva metaboliten med 63-71% jämfört med omfattande metaboliserare. Antitrombocytrespons efter en 300 mg / 75 mg dosering av klopidogrel minskade hos dåliga metaboliserare med genomsnittlig PAH (5 μM ADP) med 24% (24 timmar) och 37% (dag 5) jämfört med "PAH som hittades i omfattande metaboliserare med 39% (24 timmar) och 58% (dag 5) och som observerades hos mellanliggande metaboliserare med 37% (24 timmar) och 60% (dag 5). Dos på 600 mg / 150 mg var exponeringen för den aktiva metaboliten högre än exponering hittades i klopidogrel 300 mg / 75 mg gruppen. Dessutom var PAH 32% (24 timmar) och 61% (dag 5), ett värde högre än det som observerades i gruppen av dåliga metaboliserare behandlade med 300 mg / 75 mg dosregim och liknade den för de andra CYP2C19 -metaboliseringsgrupperna som behandlades med 300 mg / 75 dosregim mg. Resultat från kliniska prövningar fastställde inte en lämplig dos för denna patientpopulation.
I överensstämmelse med ovanstående resultat visade en metaanalys med 6 studier med totalt 335 patienter behandlade med klopidogrel vid steady state en minskning av exponeringen för den aktiva metaboliten med 28% för mellanliggande metaboliserare och 72% för mellanliggande metaboliserare. medan hämning av trombocytaggregation (5 μM ADP) minskade med skillnader i PAH på 5,9% respektive 21,4% jämfört med omfattande metaboliserare.
CYP2C19-genotypens inflytande på kliniska resultat hos klopidogrelbehandlade patienter har inte utvärderats i prospektiva, randomiserade, kontrollerade kliniska prövningar, men det finns ett antal retrospektiva analyser för att utvärdera denna effekt hos klopidogrelbehandlade patienter för vilka det finns genotypresultat : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) och ACTIVE-A (n = 601) och ett antal publicerade kohorter studier.
I TRITON-TIMI 38-studien och i 3 kohortstudier (Collet, Sibbing, Giusti) rapporterade den kombinerade gruppen patienter med både mellanliggande och långsamma metaboliserare en högre förekomst av kardiovaskulära händelser (död, hjärtinfarkt och stroke) eller stenttrombos. till omfattande metaboliserare.
I CHARISMA -studien och i en kohortstudie (Simon) observerades en ökad förekomst av händelser endast hos dåliga metaboliserare jämfört med omfattande metaboliserare.
I studierna CURE, CLARITY, ACTIVE-A och i en av kohortstudierna (Trenk) observerades ingen ökning av incidensen av händelser baserat på metaboliserarens status.
Ingen av dessa analyser var tillräckligt stor för att detektera skillnader i resultat hos dåliga metaboliserare.
Särskilda populationer
Farmakokinetiken för den aktiva metaboliten av klopidogrel är okänd i dessa speciella populationer.
Nedsatt njurfunktion
Efter upprepade dagliga doser på 75 mg / dag av klopidogrel hos personer med svår njurfunktionsfunktion (kreatininclearance 5 till 15 ml / min) var hämningen av ADP-inducerad trombocytaggregation lägre (25%) än vad som observerades hos friska försökspersoner. förlängningen av blödningstiden var liknande den som ses hos friska försökspersoner som fick klopidogrel 75 mg / dag. Dessutom var klinisk tolerabilitet bra hos alla patienter.
Nedsatt leverfunktion
Efter upprepade doser av klopidogrel 75 mg / dag i 10 dagar hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion, var hämningen av ADP-inducerad trombocytaggregation liknande den som observerades hos friska försökspersoner. Den genomsnittliga förlängningen av blödningstiden var också liknande mellan de två grupperna.
Lopp
Förekomsten av CYP2C19 -alleler som leder till minskad och mellanliggande CYP2C19 -metabolisk aktivitet varierar beroende på ras / etnicitet (se Farmakogenetik). Från litteraturen finns begränsade data tillgängliga i asiatiska populationer för att utvärdera den kliniska implikationen av genotypning av detta CYP på kliniska händelser.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata -
I icke-kliniska studier på råttor och bavianer var modifiering av leverparametrar den vanligast observerade effekten.Detta inträffade vid doser som var minst 25 gånger högre än motsvarande kliniska dos på 75 mg / dag, administrerat till människor och var en följd av en effekt på levermetaboliska enzymer. Ingen effekt av klopidogrel på hepatiska metaboliska enzymer observerades hos människor vid terapeutiska doser.
Vid mycket höga doser har dålig gastrisk tolerabilitet (gastrit, gastriska erosioner och / eller kräkningar) rapporterats hos råtta och bavian.
Ingen cancerframkallande effekt observerades efter administrering av klopidogrel till möss i 78 veckor och hos råttor i 104 veckor upp till en dos på 77 mg / kg / dag (vilket motsvarar minst 25 gånger den exponering som uppträder vid den kliniska dosen. Av 75 mg / dag i människor).
Klopidogrel utvärderades i en serie genotoxicitetsstudier i vitro och i viveller, det visade ingen genotoxisk aktivitet.
Klopidogrel visade ingen effekt på fertiliteten hos han- och honråttor och visade inga teratogena effekter hos varken "råtta eller" kanin. När det gavs till ammande råttor orsakade klopidogrel en liten fördröjning i utvecklingen av avkomman. Specifika farmakokinetiska studier utförda med märkt klopidogrel har visat att huvudföreningen och dess metaboliter utsöndras i mjölk. Följaktligen kan en direkt (mild toxicitet) eller indirekt (dålig smaklighet) effekt inte uteslutas.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION -
06.1 Hjälpämnen -
Nucleus:
Mikrokristallin cellulosa
Mannitol
Hydroxipropylcellulosa
Crospovidon (typ A)
Citronsyra monohydrat
Macrogol 6000
Stearinsyra
Talk
Beläggning:
Hypromellos (E464)
Laktosmonohydrat
Röd järnoxid (E172)
Triacetin (E1518)
Titandioxid (E171)
06.2 Inkompatibilitet "-
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid "-
3 år.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar -
I PVC / PE / PVDC / aluminiumblister, förvaras under 25 ° C.
I aluminium / aluminiumblister kräver detta läkemedel inga särskilda förvaringsförhållanden.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll -
14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 filmdragerade tabletter.
Blister av PVC / PE / PVDC / aluminium eller PA / Al / PVC-aluminiumfolie (aluminium / aluminium) förpackade i en kartong.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering -
Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
07.0 INNEHAVARE AV "MARKNADSFÖRINGANDE GODKÄNNANDE" -
DOC Generici S.r.l.
Via Turati 40, 20121 Milano
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND -
"75 mg filmdragerade tabletter" 14 tabletter i PVC / PE / PVDC-AL-blister-AIC 039643010
"75 mg filmdragerade tabletter" 28 tabletter i PVC / PE / PVDC-AL-blister-AIC 039643022
"75 mg filmdragerade tabletter" 30 tabletter i PVC / PE / PVDC-AL-blister-AIC 039643034
"75 mg filmdragerade tabletter" 50 tabletter i PVC / PE / PVDC-AL-blister-AIC 039643046
"75 mg filmdragerade tabletter" 56 tabletter i PVC / PE / PVDC-AL-blister-AIC 039643059
"75 mg filmdragerade tabletter" 84 tabletter i PVC / PE / PVDC-AL-blister-AIC 039643061
"75 mg filmdragerade tabletter" 90 tabletter i PVC / PE / PVDC-AL-blister-AIC 039643073
"75 mg filmdragerade tabletter" 98 tabletter i PVC / PE / PVDC-AL-blister-AIC 039643085
"75 mg filmdragerade tabletter" 100 tabletter i PVC / PE / PVDC-AL-blister-AIC 039643097
"75 mg filmdragerade tabletter" 14 tabletter i blisterförpackningar PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643109
"75 mg filmdragerade tabletter" 28 tabletter i blisterförpackningar PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643111
"75 mg filmdragerade tabletter" 30 tabletter i blisterförpackningar PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643123
"75 mg filmdragerade tabletter" 50 tabletter i blister PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643135
"75 mg filmdragerade tabletter" 56 tabletter i blisterförpackningar PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643147
"75 mg filmdragerade tabletter" 84 tabletter i blisterförpackningar PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643150
"75 mg filmdragerade tabletter" 90 tabletter i blisterförpackningar PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643162
"75 mg filmdragerade tabletter" 98 tabletter i blisterförpackningar PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643174
"75 mg filmdragerade tabletter" 100 tabletter i blisterförpackningar PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643186
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDE -
Datum för första godkännandet: april 2010.
Datum för senaste förnyelse: oktober 2014.
10.0 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN -
AIFA: s beslut den 13 juli 2015
11.0 FÖR RADIOParma, FULLSTÄNDIGA DATA OM INTERN STRÅLNINGSDOSIMETRI -
12.0 FÖR RADIODROGAR, YTTERLIGARE DETALJERADE INSTRUKTIONER OM EXTEMPORÄR FÖRBEREDELSE OCH KVALITETSKONTROLL -
