Aktiva ingredienser: Paclitaxel
Abraxane 5 mg / ml pulver till infusionsvätska, suspension
Varför används Abraxane? Vad är det för?
Vad är Abraxane
Abraxane innehåller paklitaxel bundet till albumin, ett humant protein, som den aktiva ingrediensen i små partiklar som kallas nanopartiklar. Paclitaxel tillhör en grupp läkemedel som kallas taxaner, som används vid cancerbehandling.
- Paclitaxel är den del av medicinen som påverkar tumören, den fungerar genom att stoppa delningen av tumörcellerna som sedan dör.
- Albumin är den del av läkemedlet som hjälper paklitaxel att lösa sig i blodet och passera genom blodkärlens väggar till tumören. Detta innebär att inga andra kemikalier behövs som kan orsaka biverkningar, vilket kan vara livshotande. Vissa biverkningar är mycket mindre vanligt med Abraxane.
Vad Abraxane är till för
Abraxane används för att behandla följande typer av cancer:
Bröstcancer
- Bröstcancer som har spridit sig till andra delar av kroppen (detta kallas "metastatisk" bröstcancer).
- Abraxane används vid metastatisk bröstcancer när minst en ”annan behandling har prövats men inte har fungerat och om patienten inte är lämplig för behandlingar som innehåller en grupp läkemedel som kallas” antracykliner ”.
- Personer med metastatisk bröstcancer som fick Abraxane, i fall där en annan behandling misslyckades, var mer benägna att se en minskning av tumörstorleken och levde längre än personer som tog en alternativ behandling.
Cancer i bukspottkörteln
- Abraxane används tillsammans med ett läkemedel som heter gemcitabin för metastatisk cancer i bukspottkörteln. Personer med metastatisk bukspottkörtelcancer (bukspottskörtelcancer som har spridit sig till andra delar av kroppen) som behandlats med Abraxane och gemcitabin i en klinisk studie levde längre än personer som fick gemcitabin ensam.
Lungcancer
- Abraxane används tillsammans med ett läkemedel som kallas karboplatin för att behandla den vanligaste lungcancer som kallas 'icke-småcellig lungcancer'.
- Abraxane används vid icke-småcellig lungcancer när operation eller strålbehandling inte är lämplig för behandling av sjukdomen.
Kontraindikationer När Abraxane inte ska användas
Använd inte Abraxane
- om du är allergisk mot paklitaxel eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6)
- om du ammar
- om du har ett lågt antal vita blodkroppar (vita blodkroppar, initialt neutrofiltal <1500 celler / mm3 - information om detta kommer att ges av din läkare).
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Abraxane
Tala med din läkare eller sjuksköterska innan du använder Abraxane
- om njurfunktionen är nedsatt;
- om du har allvarliga leverproblem
- om du har hjärtproblem.
Rådgör med din läkare eller sjuksköterska om du har något av dessa tillstånd när du tar Abraxane; din läkare kan besluta att avbryta behandlingen eller minska dosen:
- om du har onormala blåmärken, blödningar eller tecken på infektion, såsom halsont eller feber;
- om du känner domningar, stickningar, stickningar, känslighet för beröring eller muskelsvaghet
- om du har andningsproblem, såsom andfåddhet eller torr hosta.
Barn och ungdomar
Detta läkemedel har inte studerats hos barn och ungdomar eftersom bröstcancer, bukspottskörtelcancer och lungcancer inte förekommer i dessa åldersgrupper.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Abraxane
Tala om för din läkare om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana och växtbaserade läkemedel. Detta beror på att Abraxane kan påverka hur vissa andra läkemedel fungerar, och vissa andra läkemedel kan påverka hur Abraxan fungerar.
Var försiktig och rådfråga din läkare när du tar Abraxane tillsammans med något av följande:
- läkemedel för att behandla infektioner (dvs. antibiotika, såsom erytromycin, rifampicin, etc.; fråga din läkare, sjuksköterska eller apotekspersonal om du inte är säker på om läkemedlet du tar är ett antibiotikum), inklusive läkemedel för behandling av svampinfektioner (t.ex. ketokonazol )
- läkemedel som används för att stabilisera humör, ibland även kallade antidepressiva medel (t.ex. fluoxetin)
- läkemedel som används för att behandla kramper (epilepsi) (t.ex. karbamazepin, fenytoin)
- läkemedel som används för att sänka blodfettnivåerna (t.ex. gemfibrozil)
- läkemedel som används mot halsbränna eller magsår (t.ex. cimetidin)
- läkemedel som används för att behandla hiv och aids (t.ex. ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, efavirenz, nevirapin)
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet, amning och fertilitet
Paklitaxel kan orsaka allvarliga medfödda (födelse) avvikelser och bör därför inte användas under graviditet.
Kvinnor i fertil ålder måste använda effektiva preventivmetoder under Abraxane -behandling och i 1 månad efter avslutad behandling.
Amma inte medan du behandlas med Abraxane, eftersom det inte är känt om den aktiva substansen paklitaxel passerar över i bröstmjölk.
Manliga patienter rekommenderas att inte skaffa barn under behandlingen och i sex månader efter att behandlingen har avbrutits, och att fråga om lagring av sperma före behandlingen, på grund av möjligheten att Abraxane -behandling kan ge permanent infertilitet.
Fråga din läkare om råd innan du tar detta läkemedel.
Köra och använda maskiner
Vissa människor kan känna sig trötta eller yr efter att ha fått Abraxane. Om detta händer, kör inte fordon eller använd verktyg eller maskiner.
Om andra läkemedel ordineras som en del av din terapi, rådfråga din läkare om möjligheten att köra bil och använda maskiner.
Abraxane innehåller natrium
Varje ml Abraxane innehåller cirka 4,2 mg natrium. Om du är på en natriumfattig diet bör du ta hänsyn till detta.
Dosering och användningssätt Hur man använder Abraxane: Dosering
Abraxane kommer att administreras i en ven genom intravenös perfusion av en läkare eller sjuksköterska. Mängden som administreras beror på kroppsytan och resultaten av blodproven. Den vanliga dosen för bröstcancer är 260 mg / m2 kroppsyta, givet över 30 minuter. Vanlig dos för avancerad bukspottskörtelcancer är 125 mg / m2 kroppsyta, givet under en period av 30 minuter. 30 minuter. Den vanliga dosen för icke-småcellig lungcancer är 100 mg / m2 kroppsyta, givet över 30 minuter.
Hur ofta ges Abraxane?
För behandling av metastatisk bröstcancer ges Abraxane vanligtvis en gång var tredje vecka (dag 1 i en 21-dagars cykel).
För behandling av avancerad bukspottkörtelcancer ges Abraxane dag 1, 8 och 15 i varje 28-dagars behandlingscykel, med gemcitabin som ges strax efter Abraxane.
För behandling av icke-småcellig lungcancer ges Abraxane en gång i veckan (dvs dagarna 1, 8 och 15 i en 21-dagarscykel) med karboplatin som ges en gång var tredje vecka (dvs endast dag 1 av varje 21- dagscykel), omedelbart efter administrering av Abraxane -dosen.
Fråga din läkare eller sjuksköterska om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Abraxane
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Mycket vanliga biverkningar kan drabba fler än 1 av 10 personer:
- Håravfall (de flesta fall av håravfall inträffade mindre än en månad efter påbörjad behandling med Abraxane. När det inträffar uttalas håravfall (över 50%) hos de flesta patienter)
- Utslag
- Onormal minskning av antalet vissa typer av vita blodkroppar (neutrofiler, lymfocyter eller leukocyter) i blodet
- Brist på erytrocyter (röda blodkroppar)
- Minskning av antalet blodplättar i blodet
- Effekter på perifera nerver (smärta, domningar, stickningar eller känselförlust)
- Smärta i en eller flera leder
- Muskelsmärta
- Illamående, diarré, förstoppning, munirritation, aptitlöshet
- Han retched
- Svaghet och trötthet, feber
- Dehydrering, smakförändringar, viktminskning
- Låga kaliumnivåer i blodet
- Depression, sömnstörningar
- Huvudvärk
- Frossa
- Andningssvårigheter
- Yrsel
- Svullnad i slemhinnorna och mjuka vävnader
- Ökning av leverfunktionsvärden
- Smärta i extremiteterna
- Hosta
- Buksmärtor
- näsblod
Vanliga biverkningar kan drabba upp till 1 av 10 personer:
- Klåda, torr hud, nagelbyten
- Infektion, feber med en minskning av antalet av en typ av vita blodkroppar (neutrofil) i blodet, rodnad, munsocker, svår infektion i blodet som kan orsakas av en minskning av vita blodkroppar
- Minskning av antalet alla typer av blodkroppar
- Bröstsmärta eller ont i halsen
- Matsmältningsbesvär, magproblem
- Täppt näsa
- Ryggont, benvärk
- Minskad muskelkoordination eller svårighet att läsa, ökad eller minskad rivning, förlust av ögonfransar
- Förändringar i puls eller rytm, hjärtsvikt
- Minska eller öka blodtrycket
- Rödhet eller svullnad vid inläggningsstället
- Ångest
- Infektion i lungorna
- Urinvägsinfektion
- Tarmobstruktion, tjocktarmsinflammation, gallgångsinflammation
- Akut njursvikt
- Ökat bilirubin i blodet
- Hosta med blod
- Muntorrhet, svårigheter att svälja
- Muskelsvaghet
- Suddig syn
Mindre vanliga biverkningar kan drabba upp till 1 av 100 personer:
- Viktökning, laktatdehydrogenas i blodet (ett enzym) ökat, njurfunktionen minskad, blodsockret ökat, blodets fosfor ökat
- Minskad eller brist på reflexer, ofrivilliga rörelser, neuralgi, svimning, yrsel när man reser sig, tremor, ansiktsnerven förlamning
- Ögonirritation, ögonsmärta, ögonrodnad, klåda i ögonen, dubbelseende, minskad synskärpa eller syn av blinkande ljus, dimsyn på grund av svullnad av näthinnan (cystoid makulaödem)
- Öronvärk, ringningar i öronen
- Hosta med slem, andfåddhet när du går eller klättrar i trappor, rinnande eller torr näsa, minskade andningsljud, vatten i lungorna, heshet, blodpropp i lungan, torr hals
- Flatulens (tarmgas), magkramper, smärta i tandköttet, rektal blödning
- Smärtsam urinering, frekvent urinering, blod i urinen, urininkontinens
- Nagelsmärta, smärtsam spikkänslighet, nagelförlust, nässelfeber, hudvärk, ljuskänslig reaktion, pigmenteringsstörning, ökad svettning, nattliga svettningar, vita fläckar på huden, hudskador, svullnad i ansiktet
- Minskat blodfosfor, vätskeretention, lågt blodalbumin, ökad törst, minskat kalcium i blodet, minskat blodsocker, minskat natrium i blodet
- Smärta och trängsel i näsan, hudinfektioner, kateterinfektion
- Blåmärke
- Smärta där tumören finns, tumörnekros
- Minskat blodtryck vid stående, kalla extremiteter (händer och fötter)
- Svårighet att gå, svullnad
- Allergisk reaktion
- Minskad leverfunktion, förstorad lever
- Bröstsmärta ? Rastlöshet
- Små blödningar i huden på grund av blodproppar?
- En sjukdom som involverar förstörelse av röda blodkroppar och akut njursvikt
Sällsynta biverkningar kan drabba upp till 1 av 1000 personer:
- Hudreaktion på ett annat medel eller lunginflammation efter strålning
- Bildning av blodproppar
- Mycket långsam puls, hjärtinfarkt
- Läckage av medicinen från venen
- En störning av hjärtans elektriska ledningssystem (atrioventrikulärt block)
Mycket sällsynta biverkningar kan drabba upp till 1 av 10 000 personer:
Allvarlig inflammation / hudutslag och slemhinnor (Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys) Rapportering av biverkningar Om du får några biverkningar, tala med din läkare eller sjuksköterska. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Rapportera också biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på kartongen och injektionsflaskan efter EXP. Utgångsdatumet avser den sista dagen i den månaden.
Stängda injektionsflaskor: Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen för att skydda mot ljus.
Efter den första rekonstitueringen ska suspensionen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart kan suspensionen förvaras i kylskåp (2 ° C - 8 ° C) i upp till 8 timmar i injektionsflaskan i ytterkartongen som skyddar läkemedlet från ljus.
Den rekonstituerade suspensionen i intravenös perfusion kan förvaras i upp till 8 timmar vid en temperatur som inte överstiger 25 ° C.
Din läkare eller apotekspersonal ansvarar för korrekt bortskaffande av oanvänd Abraxane.
Vad Abraxane innehåller
Den aktiva ingrediensen är paklitaxel.
Varje injektionsflaska innehåller 100 mg eller 250 mg paklitaxel bundet till albumin formulerat i nanopartiklar
Efter beredning innehåller varje ml suspension 5 mg paklitaxel bundet till albumin formulerat i nanopartiklar.
Den andra komponenten är humant albumin (innehållande natrium, natriumkaprylat och N-acetyl DL-tryptofanat).
Hur Abraxane ser ut och förpackningens innehåll
Abraxane är ett vitt till gult pulver för infusionsvätska, suspension. Abraxane finns i glasflaskor innehållande 100 mg eller 250 mg albuminbundet paklitaxel formulerat i nanopartiklar.
Varje förpackning innehåller 1 injektionsflaska.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016.Den information som finns är kanske inte aktuell.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
ABRAXANE 5 MG / ML PULVER FÖR INFUSIONSSUSPENSION
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje injektionsflaska innehåller 100 mg paklitaxel bundet till albumin formulerat i nanopartiklar.
Varje injektionsflaska innehåller 250 mg paklitaxel bundet till albumin formulerat i nanopartiklar.
Efter beredning innehåller varje ml suspension 5 mg paklitaxel bundet till albumin formulerat i nanopartiklar.
Hjälpämnen med kända effekter
Varje ml koncentrat innehåller 0,183 mmol natrium, motsvarande 4,2 mg natrium.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Pulver för infusionsvätska, suspension.
Den rekonstituerade suspensionen har ett pH på 6-7,5 och ett osmolalitetsvärde på 300-360 mOsm / kg.
Pulvret är vitt till gult.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Abraxane monoterapi är indicerat för behandling av metastatisk bröstcancer hos vuxna patienter som har misslyckats med förstahandsbehandling för metastatisk sjukdom och för vilka standardantracyklininnehållande behandling inte är indicerad (se avsnitt 4.4).
Abraxane i kombination med gemcitabin är indicerat för förstahandsbehandling av vuxna patienter med metastaserande adenokarcinom i bukspottkörteln.
Abraxane i kombination med karboplatin är indicerat för förstahandsbehandling av icke-småcellig lungcancer hos vuxna patienter som inte är kandidater för potentiellt botande kirurgi och / eller strålbehandling.
04.2 Dosering och administreringssätt
Abraxane ska endast administreras under överinseende av en kvalificerad onkolog på avdelningar specialiserade på administrering av cytotoxiska medel. Det ska inte ersättas med andra paklitaxelformuleringar.
Dosering
Bröstcancer
Den rekommenderade dosen Abraxane är 260 mg / m2 som ska administreras intravenöst under 30 minuter var tredje vecka.
Dosjustering under bröstcancerbehandling
Hos patienter som uppvisar svår neutropeni (antal neutrofiler 3 i en vecka eller mer) eller svår sensorisk neuropati under Abraxane -terapi, ska dosen reduceras till 220 mg / m2 i efterföljande kurser. Om svår neutropeni eller sensorisk neuropati återkommer bör dosen reduceras ytterligare till 180 mg / m2. Abraxane ska inte administreras förrän neutrofiltalet återgår till över 1500 celler / mm3. För grad 3 sensorisk neuropati, avbryt behandlingen tills återgång till grad 1 eller 2, och minska dosen för alla efterföljande kurser.
Bukspottkörtel adenokarcinom
Den rekommenderade dosen Abraxane i kombination med gemcitabin är 125 mg / m2, som ska administreras intravenöst under 30 minuter dag 1, 8 och 15 i varje 28-dagars cykel. Den rekommenderade dosen gemcitabin samtidigt är 1000 mg / m2, administreras intravenöst under 30 minuter omedelbart efter avslutad Abraxane-administrering dag 1, 8 och 15 i varje 28-dagarscykel.
Dosjustering under behandling av bukspottkörtel adenokarcinom
Tabell 1: Dosnivåminskningar för patienter med bukspottskörtel adenokarcinom
Tabell 2: Dosändringar för neutropeni och / eller trombocytopeni i början av en cykel eller under en cykel för patienter med bukspottkörteladenokarcinom
Förkortningar: ANC = absolut neutrofiltal (ANC = Absolut neutrofilräkning); WBC = leukocyter (WBC = vita blodkroppar)
Tabell 3: Dosmodifieringar för andra biverkningar hos patienter med bukspottskörtel adenokarcinom
a Se tabell 1 för minskade dosnivåer
Icke-småcellig lungcancer:
Den rekommenderade dosen Abraxane är 100 mg / m2, som ska administreras genom intravenös infusion under 30 minuter dag 1, 8 och 15 i varje 21-dagarscykel.Den rekommenderade karboplatindosen är AUC = 6 mg · min / ml, administreras endast på dag 1 i varje 21 -dagarscykel, med början så snart Abraxane är klar.
Dosjustering under icke-småcellig lungcancerbehandling:
Abraxane ska inte ges på dag 1 i cykeln förrän det absoluta neutrofila antalet (ANC) är ≥ 1500 celler / mm3 och trombocytantalet är ≥ 100.000 celler / mm3. För varje efterföljande veckodos av Abraxane måste patienterna ha en ANC ≥ 500 celler / mm3 och ett trombocytantal> 50 000 celler / mm3; annars måste dosen avbrytas tills dessa värden återvinns. När värdena återgår till dessa nivåer, fortsätt doseringen nästa vecka enligt kriterierna i tabell 4. Minska nästa dos endast om kriterierna i tabell 4 är uppfyllda.
Tabell 4: Dosminskning för hematologisk toxicitet hos patienter med icke-småcellig lungcancer
1 På dag 1 i 21-dagarscykeln, minska dosen av Abraxane och karboplatin samtidigt. På dag 8 eller 15 i 21-dagarscykeln, minska dosen av Abraxane; minska karboplatindosen i nästa cykel.
2 Upp till 7 dagar efter den schemalagda dosen dag 1 i nästa cykel
För hudtoxicitet grad 2 eller 3, grad 3 -diarré eller grad 3 -mukosit, avbryt behandlingen tills toxiciteten förbättras till ≤ grad 1, fortsätt sedan behandlingen enligt riktlinjerna i tabell 5. För grad perifer neuropati ≥ 3, avbryt behandlingen tills tillståndet återkommer till ≤ grad 1. Behandlingen kan återupptas vid nästa lägre dosnivå i följande cykler, enligt riktlinjerna i tabell 5. För alla andra icke-hematologiska toxiciteter av grad 3 eller 4, avbryt behandlingen tills toxiciteten förbättras till ≤ grad 2, återuppta sedan behandlingen enligt tabell 5.
Tabell 5: Dosminskning för icke-hematologisk toxicitet hos patienter med icke-småcellig lungcancer
1 På dag 1 i 21-dagarscykeln reduceras dosen av Abraxane och karboplatin samtidigt. På dag 8 eller 15 i 21-dagarscykeln, minska dosen av Abraxane; minska karboplatindosen i nästa cykel.
Särskilda populationer
Patienter med leverinsufficiens
För patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin> 1 till ≤ 1,5 x ULN och aspartataminotransferas [ASAT] ≤ 10 x ULN) krävs ingen dosjustering oavsett indikation. Doser är desamma som förväntat för patienter med normal leverfunktion.
För patienter med metastatisk bröstcancer och för patienter med icke-småcellig lungcancer med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin> 1,5 till ≤ 5 x ULN och ASAT ≤ 10 x ULN) rekommenderas en dosreduktion med 20%. Den reducerade dosen kan ökas till den dos som är avsedd för patienter med normal leverfunktion, om patienten tolererar behandlingen i minst två cykler (se avsnitt 4.4 och 5.2).
För patienter med metastatiskt adenokarcinom i bukspottkörteln med måttligt till allvarligt nedsatt leverfunktion finns det inte tillräckligt med data för doseringsrekommendationer (se avsnitt 4.4 och 5.2).
För patienter med totalt bilirubin> 5 x ULN eller ASAT> 10 x ULN finns det inte tillräckligt med data för att tillåta doseringsrekommendationer, oavsett indikation (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Patienter med nedsatt njurfunktion
För patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (uppskattat kreatininclearance ≥ 30 till uppskattat kreatininclearance
Äldre patienter
För patienter 65 år och äldre rekommenderas inga ytterligare dosreduktioner utöver dem för alla patienter.
Av de 229 patienter som behandlades med Abraxane som monoterapi för bröstcancer i en randomiserad studie var 13% minst 65 år och perifert ödem hos patienter ≥ 65 år.
Av de 421 patienter med adenokarcinom i bukspottkörteln som behandlades med Abraxane i kombination med gemcitabin i en randomiserad studie var 41% 65 år eller äldre och 10% 75 år eller äldre. Hos patienter som är 75 år och äldre som behandlats med Abraxane och gemcitabin var det en ökad förekomst av allvarliga biverkningar och biverkningar som ledde till att behandlingen avbröts (se avsnitt 4.4). Patienter med pankreatiskt adenokarcinom i åldern 75 år eller äldre bör utvärderas noggrant. innan behandling övervägs (se avsnitt 4.4).
Av de 514 patienter med icke-småcellig lungcancer som behandlades med Abraxane i kombination med karboplatin i den randomiserade studien var 31% 65 år eller äldre och 3,5% 75 år eller äldre. År. Händelser av myelosuppression, perifer neuropati och artralgi var vanligare hos patienter 65 år och äldre än hos patienter under 65 år. Erfarenheten av användning av Abraxane / karboplatin till patienter 75 år och äldre är begränsad.
Farmakokinetisk / farmakodynamisk modellering, med hjälp av data från 125 patienter med avancerade solida tumörer, indikerar att patienter ≥ 65 år kan vara mer benägna att utveckla neutropeni under den första behandlingen.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Abraxane hos barn och ungdomar i åldern 0-17 år har inte fastställts. cancer.
Administreringssätt
Administrera den rekonstituerade suspensionen av Abraxane intravenöst med ett infusionsset utrustat med ett 15 mikron filter. Efter administrering rekommenderas att spola infusionsslangen med natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injektionsvätska, lösning för att säkerställa administrering av hela dosen.
För instruktioner om beredning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.
04.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Amning (se avsnitt 4.6).
Patienter med ett initialt neutrofiltal 3.
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Abraxane är en albumin-nanopartikelbunden paklitaxelformulering, som kan ha väsentligt olika farmakologiska egenskaper än andra paklitaxelformuleringar (se avsnitt 5.1 och 5.2) Den bör inte ersättas med andra paklitaxelformuleringar.
Överkänslighet
Sällsynta fall av allvarliga överkänslighetsreaktioner har rapporterats, inklusive mycket sällsynta händelser av dödliga anafylaktiska reaktioner. Om en överkänslighetsreaktion inträffar måste läkemedlet avbrytas omedelbart, symptomatisk behandling påbörjas och patienten inte längre behandlas med paklitaxel.
Hematologi
Benmärgsundertryckning (främst neutropeni) är vanligt efter Abraxane -behandling. Neutropeni är dosrelaterat och är en form av dosbegränsande toxicitet. Frekvent övervakning av blodvärden bör utföras under Abraxane -behandling. Patienten ska inte lämnas in igen på efterföljande behandlingar med Abraxane förrän neutrofiler återgår till nivåer> 1500 celler / mm3 och trombocyter till nivåer> 100 000 celler / mm3 (se avsnitt 4.2).
Neuropati
Sensorisk neuropati är vanlig efter Abraxane -terapi, även om utvecklingen av allvarliga symtom är mindre vanlig. Grad 1 eller 2 sensorisk neuropati kräver generellt ingen dosreduktion. Om Abraxane används på egen hand, om grad 3 sensorisk neuropati utvecklas, ska behandlingen avbrytas tills tillståndet återgår till grad 1 eller 2, och det rekommenderas därefter att minska dosen för alla efterföljande behandlingar med Abraxane (se avsnitt 4.2). För kombinerad användning av Abraxane och gemcitabin, om grad 3 eller högre perifer neuropati utvecklas, avbryt Abraxane; fortsätt behandlingen med gemcitabin i samma dos. Återuppta Abraxane med en reducerad dos när perifer neuropati faller till grad 0 eller 1 (se avsnitt 4.2). För kombinerad användning av Abraxane och karboplatin, i närvaro av grad 3 eller högre perifer neuropati, ska behandlingen avbrytas tills förbättring till grad 0 eller 1, och därefter ska dosen Abraxane och karboplatin reduceras för alla efterföljande cykler (se avsnitt 4.2).
Sepsis
Sepsis observerades med 5% förekomst hos patienter med eller utan neutropeni behandlad med Abraxane i kombination med gemcitabin.Komplikationer på grund av redan existerande bukspottkörtelcancer, särskilt gallobstruktion eller förekomst av gallstent, har identifierats som viktiga faktorer. Om en patient har feber (oavsett neutrofiltal), börja behandlingen med bredspektrumantibiotika. För febril neutropeni, håll Abraxane och gemcitabin kvar tills febern avtar och ANC ≥ 1500 celler / mm3, och fortsätt sedan behandlingen med reducerade dosnivåer (se avsnitt 4.2).
Lunginflammation
Lunginflammation inträffade hos 1% av patienterna när Abraxane användes ensamt och hos 4% av patienterna när Abraxane användes i kombination med gemcitabin. Övervaka alla patienter noga med avseende på tecken och symptom på lunginflammation. En gång uteslutet. En "infektiös etiologi och diagnos av lunginflammation. fastställt, avbryt behandlingen permanent med Abraxane och gemcitabin och starta omedelbart "lämplig terapi och stödjande åtgärder (se avsnitt 4.2).
Leverinsufficiens
Eftersom paklitaxels toxicitet kan öka vid leverinsufficiens bör försiktighet iakttas vid administrering av Abraxane till patienter med leverinsufficiens. Patienter med leverinsufficiens kan uppvisa en ökad risk för toxicitet, särskilt efter myelosuppression; dessa patienter måste övervakas noggrant, eftersom de kan utveckla former av djupgående myelosuppression.
Abraxane rekommenderas inte till patienter med totalt bilirubin> 5 x ULN eller ASAT> 10 x ULN). Dessutom rekommenderas inte Abraxane till patienter med metastaserat adenokarcinom i bukspottkörteln med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin> 1,5 x ULN och ASAT ≤ 10 x ULN) (se avsnitt 5.2).
Kardiotoxicitet
Sällsynta rapporter om hjärtsvikt och dysfunktion i vänster kammare har observerats bland patienter som behandlats med Abraxane. De flesta av patienterna hade tidigare utsatts för kardiotoxiska läkemedel, såsom antracykliner, eller hade tidigare hjärtsjukdom. Därför måste patienter som behandlas med Abraxane noggrant övervakas med avseende på hjärtinfarkt.
CNS -metastaser
Effekten och säkerheten för Abraxane hos patienter med metastaser i centrala nervsystemet (CNS) har inte fastställts. CNS -metastaser kontrolleras i allmänhet inte väl av systemisk kemoterapi.
Magtarmkanalen
Vid illamående, kräkningar och diarré efter administrering av Abraxane kan patienter behandlas med vanliga antiemetika och förstoppningsmedel.
Patienter i åldern 75 år eller äldre
För patienter 75 år och äldre har ingen fördel visats för behandling med Abraxane i kombination med gemcitabin, jämfört med gemcitabin enbart. Hos mycket äldre patienter (≥75 år) som behandlades med Abraxane och gemcitabin var det en ökad förekomst av allvarliga biverkningar och biverkningar som ledde till behandlingavbrott, inklusive hematologisk toxicitet, perifer neuropati, minskad aptit och uttorkning Hos patienter med pankreatiskt adenokarcinom 75 år äldre och äldre, utvärdera noggrant förmågan att tolerera Abraxane i kombination med gemcitabin, särskilt med beaktande av prestandastatus, komorbiditet och ökad risk för infektioner (se avsnitt 4.2 och 4.8).
Övrig
Även om tillgängliga data är begränsade, har ingen tydlig fördel med avseende på förlängd total överlevnad påvisats hos patienter med pankreatiskt adenokarcinom som har normala CA 19-9-nivåer innan behandling med Abraxane och gemcitabin påbörjas (se avsnitt 5.1).
Erlotinib får inte ges i kombination med Abraxane plus gemcitabin (se avsnitt 4.5).
Hjälpämnen
I rekonstituerad form innehåller varje ml Abraxane -koncentrat 0,183 mmol natrium, motsvarande 4,2 mg natrium. Patienter på en låg natriumdiet bör ta hänsyn till detta.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Metabolismen av paklitaxel katalyseras delvis av cytokrom P450 -isoenzymer CYP2C8 och CYP3A4 (se avsnitt 5.2). Därför, i avsaknad av en farmakokinetisk läkemedelsinteraktionsstudie, bör försiktighet iakttas vid administrering av paklitaxel samtidigt med läkemedel som är kända för att ha hämmande egenskaper (t.ex. ketokonazol och andra imidazol-härledda antimykotika, erytromycin, fluoxetin, gemfibrozil, cimetidin, ritonavir , saquinavir, indinavir och nelfinavir) eller induktion (rifampicin, karbamazepin, fenytoin, efavirenz, nevirapin) av isoenzymet CYP2C8 eller CYP3A4.
Paklitaxel och gemcitabin har ingen gemensam metabolisk väg. Paklitaxels clearance bestäms huvudsakligen av CYP2C8 och CYP3A4 -medierad metabolism, följt av gallutskillnad, medan gemcitabin inaktiveras av cytidindeaminas, följt av urinutsöndring. Farmakokinetiska interaktioner mellan Abraxane och gemcitabin har inte utvärderats hos människor.
En farmakokinetisk studie genomfördes med Abraxane och karboplatin hos patienter med icke-småcellig lungcancer. Det fanns inga kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner mellan Abraxane och karboplatin.
Abraxane är indikerat som monoterapi för bröstcancer, i kombination med gemcitabin för adrenokarcinom i bukspottkörteln eller i kombination med karboplatin för icke-småcellig lungcancer (se avsnitt 4.1). Abraxane ska inte användas samtidigt med andra läkemedel.
04.6 Graviditet och amning
Preventivmedel hos män och kvinnor
Kvinnor i fertil ålder bör använda effektiva preventivmetoder under Abraxane -behandling och i upp till en månad efter avslutad behandling. För manliga patienter som får Abraxane -behandling rekommenderas det att inte skaffa barn under behandlingen och i sex månader efter att det avbrutits.
Graviditet
Det finns mycket begränsade data från användning av paklitaxel hos gravida kvinnor. Paclitaxel antas orsaka allvarliga fosterskador vid administrering under graviditet. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Abraxane får inte användas under graviditet och hos kvinnor. i fertil ålder som inte använder effektiva preventivmetoder, såvida inte moderns kliniska tillstånd kräver behandling med paklitaxel.
Matdags
Det är inte känt om paklitaxel utsöndras i bröstmjölk. Med tanke på risken för allvarliga biverkningar som kan inträffa hos spädbarn, är Abraxane kontraindicerat under amning, varför bröstmjölksfoder bör därför avbrytas under behandlingstiden.
Fertilitet
Abraxane befanns orsaka infertilitet hos hanråttor (se avsnitt 5.3). Manliga patienter rekommenderas att fråga om lagring av sperma före behandling eftersom Abraxane -behandling kan orsaka permanent infertilitet.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Abraxane har milda eller måttliga effekter på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Abraxane kan orsaka biverkningar som trötthet (mycket vanligt) och yrsel (frekvent) som kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter bör informeras om att de vid trötthet eller yrsel ska avstå från att köra bil och använda maskiner.
04.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste kliniskt relevanta biverkningarna i samband med användning av Abraxane var neutropeni, perifer neuropati, artralgi / myalgi och gastrointestinala störningar.
Frekvensen av biverkningar associerade med administrering av Abraxane anges i tabell 6 (Abraxane som monoterapi), tabell 7 (Abraxane i kombination med gemcitabin) och tabell 9 (Abraxane i kombination med karboplatin).
Frekvenser definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1 / 10), vanliga (≥1 / 100,
Bröstcancer (Abraxane ges ensamt)
Tabell över biverkningar Tabell 6 listar biverkningar associerade med Abraxane -administrering och upplevs av patienter som ingår i studier där Abraxane administrerades som monoterapi för varje dos och indikation (N = 789).
Tabell 6: Biverkningar rapporterade med Abraxane monoterapi i kliniska prövningar för varje dos
MedDRA = Medicinsk ordbok för regleringsaktiviteter
SMQ = Standardiserad MedDra -fråga (standardiserade MedDRA -frågor, grupp med flera MedDRA -föredragna termer för att återge ett medicinskt koncept).
1 Frekvensen av överkänslighetsreaktioner beräknas utifrån ett starkt besläktat fall hos en befolkning på 789 patienter.
2 Som rapporterats i eftermarknadsföringsövervakningen av Abraxane.
3 Frekvensen av lunginflammation beräknas genom att kombinera data från 1310 patienter i kliniska studier som behandlats med Abraxane monoterapi för bröstcancer och andra indikationer med MedDRA SMQ Interstitial lungsjukdom, se avsnitt 4.4.
Beskrivning av utvalda biverkningar
De vanligaste och kliniskt relevanta biverkningarna hos 229 patienter med metastaserad bröstcancer som behandlats med 260 mg / m2 Abraxane en gång var tredje vecka i den kliniska fas III -studien som är avgörande är listade nedan.
Störningar i blodet och lymfsystemet
Den vanligaste formen av hematologisk toxicitet befanns vara neutropeni (rapporterad hos 79% av patienterna), vilket var snabbt reversibelt och relaterat till dosen; leukopeni hittades hos 71% av patienterna. Grad 4 neutropeni inträffade hos 9% av patienterna som behandlades med Abraxane. Febril neutropeni inträffade hos fyra patienter. Former av anemi (Hb
Nervsystemet
I allmänhet var frekvensen och svårighetsgraden av neurotoxicitet hos abraxanbehandlade patienter relaterad till dos. Perifer neuropati (huvudsakligen grad 1 eller 2 sensorisk neuropati) upplevdes hos 68% av patienterna som behandlades med Abraxane, varav 10% var grad 3; det fanns inga fall av sensorisk neuropati av grad 4.
Gastrointestinala störningar
29% av patienterna rapporterade illamående och 25% rapporterade diarré.
Hud och subkutan vävnad
Alopeci har observerats hos> 80% av patienterna som behandlats med Abraxane. De flesta fall av alopeci har inträffat inom en månad efter påbörjad behandling med Abraxane. Uttalat håravfall på ≥ 50% förväntas hos majoriteten av patienterna med alopeci.
Muskuloskeletala systemet och bindvävssjukdomar
Artralgi inträffade hos 32% av patienterna som behandlades med Abraxane, allvarlig i 6% av fallen. 24% av patienterna som behandlades med Abraxane hade myalgi, vilket var svårt i 7% av fallen. Symtom, vanligtvis övergående, uppträdde vanligtvis tre dagar efter att Abraxane gavs och försvann inom en vecka.
Allmänna störningar och tillstånd på administreringsstället
Asteni / trötthet rapporterades hos 40% av patienterna.
Bukspottkörtel adenokarcinom (Abraxane ges i kombination med gemcitabin)
Tabell över biverkningar
Biverkningar utvärderades hos 421 patienter som behandlades med Abraxane i kombination med gemcitabin och hos 402 patienter som behandlades med gemcitabin som monoterapi som fick systemisk förstahandsbehandling för metastatiskt adenokarcinom i bukspottkörteln i en randomiserad, kontrollerad fas III-studie. Tabell 7 visar de biverkningar som utvärderats hos patienter med bukspottkörtel adenokarcinom som behandlats med Abraxane i kombination med gemcitabin.
Tabell 7: Biverkningar rapporterade med Abraxane i kombination med gemcitabin (N = 421)
MedDRA = Medicinsk ordbok för regleringsaktiviteter; SMQ = Standardiserad MedDra -fråga (standardiserade MedDRA -frågor, grupp med flera MedDRA -föredragna termer för att återge ett medicinskt koncept).
1 utvärderad av SMQ (bred omfattning).
2 utvärderas av SMQ interstitiell lungsjukdom (bred omfattning).
I denna randomiserade, kontrollerade, öppna fas III-studie rapporterades biverkningar som resulterade i dödsfall inom 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet hos 4% av patienterna som behandlades med Abraxane i kombination med gemcitabin och hos 4% av patienterna som behandlades med Abraxane i kombination med gemcitabin. % Av patienterna som behandlas med gemcitabin enbart.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Den vanligaste och viktigaste förekomsten av biverkningar hos 421 patienter med metastaserat adenokarcinom i bukspottkörteln, behandlade med 125 mg / m2 Abraxane i kombination med gemcitabin, i en dos på 1000 mg / m2 administrerat dagarna 1, 8 och 15 av varje 28-dagarscykel i den kliniska fas III-studien.
Störningar i blodet och lymfsystemet
Tabell 8 rapporterar frekvensen och svårighetsgraden av laboratoriedetekterade hematologiska abnormiteter för patienter som behandlats med Abraxane i kombination med gemcitabin eller enbart med gemcitabin.
Tabell 8: Hematologiska abnormiteter som detekterats i laboratoriet i bukspottskörteln adenokarcinomstudie
a405 patienter utvärderade i gruppen Abraxane / gemcitabin
b388 patienter utvärderade i gemcitabin -gruppen
c404 patienter utvärderade i gruppen Abraxane / gemcitabin
Perifer neuropati
För patienter som behandlats med Abraxane i kombination med gemcitabin var mediantiden till det första uppträdandet av grad 3 perifer neuropati 140 dagar. Mediantiden för förbättring av minst 1 grad var 21 dagar och mediantiden för förbättring i grad 3 till grad 0 eller 1 perifer neuropati var 29 dagar. Av de patienter som avbröt på grund av perifer neuropati kunde 44% (31/70 patienter) starta om Abraxane med reducerad dos. Ingen av patienterna som behandlades med Abraxane i kombination med gemcitabin hade grad 4 perifer neuropati.
Sepsis
Sepsis observerades vid en "5% förekomst hos patienter med eller utan neutropeni som behandlats med Abraxane i kombination med gemcitabin under en klinisk studie av bukspottkörtel adenokarcinom. Komplikationer på grund av redan existerande bukspottkörtelcancer, särskilt biliär obstruktion. Eller förekomst av gallstent, har identifierats som viktiga faktorer. Om en patient har feber (oavsett neutrofiltal), börja behandlingen med bredspektrumantibiotika. Vid febril neutropeni, sluta Abraxane och gemcitabin tills febern och vid ANC ≥ 1500 celler / mm3, sedan återuppta behandlingen med reducerade dosnivåer (se avsnitt 4.2).
Lunginflammation
Lunginflammation observerades vid 4% förekomst vid användning av Abraxane i kombination med gemcitabin. Av de 17 fall av lunginflammation som rapporterats hos patienter behandlade med Abraxane i kombination med gemcitabin var 2 dödliga. Övervaka patienter noga för tecken och symtom på lunginflammation. När en infektiös etiologi har uteslutits och diagnosen lunginflammation har fastställts måste behandlingen med Abraxane och gemcitabin avbrytas permanent och lämplig behandling och stödjande åtgärder inledas omedelbart (se avsnitt 4.2).
Icke-småcellig lungcancer (Abraxane ges i kombination med karboplatin)
Tabell över biverkningar
Biverkningar i samband med administrering av Abraxane i kombination med karboplatin listas i tabell 9.
Tabell 9: Biverkningar rapporterade med Abraxane i kombination med karboplatin (N = 514)
MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities: SMQ = Standardized MedDra Query
1 Baserat på laboratoriebedömningar: högsta graden av myelosuppression (behandlad population)
2 utvärderad av SMQ neuropati (bred omfattning)
3 utvärderas av SMQ interstitiell lungsjukdom (bred omfattning)
För patienter med icke-småcellig lungcancer behandlad med Abraxane och karboplatin var mediantiden till första utseendet av behandlingsrelaterad grad 3 perifer neuropati 121 dagar, medan mediantiden till förbättring av behandlingsrelaterad perifer neuropati grad 3 till grad 1 var 38 dagar. Ingen av de patienter som behandlades med Abraxane och karboplatin upplevde perifer neuropati av grad 4.
Anemi och trombocytopeni rapporterades vanligare i Abraxane -armen än i Taxol -armen (54% mot 28% respektive 45% mot 27%).
Patientrapporterad taxanassocierad toxicitet utvärderades av de fyra undergrupperna i frågeformuläret Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) -Taxanes. Genom analys av upprepade åtgärder gynnade 3 av de 4 undergrupperna (perifer neuropati, hand / fot -smärta och hörsel) Abraxane och karboplatin (p ≤ 0,002). För den andra undergruppen (ödem) var det inga skillnader mellan behandlingsarmarna.
Erfarenhet efter marknadsföring
Fall av kranialnervförlamning, stämbandspares och - sällan - allvarliga överkänslighetsreaktioner har rapporterats under övervakning av Abraxane efter marknadsföring.
Under behandling med Abraxane har det förekommit sällsynta rapporter om minskad synskärpa på grund av cystoid makulaödem Abraxane bör avbrytas vid diagnos av cystoid makulaödem.
Fall av palmar-plantar erytrodysestesi har rapporterats hos patienter som tidigare behandlats med capecitabin som en del av den kontinuerliga övervakningen av Abraxane.Eftersom dessa händelser har rapporterats frivilligt i klinisk praxis kan en noggrann utvärdering av frekvensen inte göras och ingen orsakskorrelation med användningen av läkemedlet har därför fastställts.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskbalansen för läkemedlet.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet.
04.9 Överdosering
Det finns ingen känd motgift mot överdosering av paklitaxel. Vid överdosering ska patienten övervakas noggrant. Terapin bör riktas mot de viktigaste förväntade toxiciteterna, särskilt: benmärgsundertryckning, mukosit och perifer neuropati.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: antineoplast, alkaloider från växter och andra naturprodukter, taxaner, ATC -kod: L01CD01
Handlingsmekanism
Paclitaxel är ett antimikrotubulärt medel som främjar aggregering av mikrotubuli från tubulindimerer och stabiliserar dem genom att förhindra deras depolymerisering.Denna stabilisering hämmar den normala dynamiska omorganisationen av mikrotubulusstrukturen, avgörande för den vitala interfasen och för cellulära mitotiska funktioner. Dessutom inducerar paklitaxel bildandet av onormala klumpar eller "buntar". av mikrotubuli under cellcykeln och av flera mikrotubuli -astrofärer under mitos.
Abraxane innehåller humant serumalbuminbundna paklitaxelnanopartiklar med en storlek på cirka 130 nm, i vilka paklitaxel är närvarande i ett amorft, icke-kristallint tillstånd. Med intravenös administrering dissocieras nanopartiklarna snabbt till albuminbundna paklitaxelkomplex., Lösliga, cirka 10 nm i storlek. Albumins egenskap att förmedla caveolär endotelial transcytos av plasmakomponenter är känd och studier in vitro visat att förekomsten av albumin i Abraxane främjar transporten av paklitaxel genom endotelceller. Det antas att den förbättrade caveolära transendoteliala transporten medieras av albuminreceptorn gp-60, och att ökad ackumulering av paklitaxel sker i tumörområdet på grund av det utsöndrade cysteinrika sura proteinet (Utsöndrat protein surt cysteinrikt, SPARC), ett albuminbindande protein.
Klinisk effekt och säkerhet
Bröstcancer
Data från 106 patienter från två öppna enarmsstudier och från 454 patienter som behandlats i en randomiserad fas III-jämförande studie finns tillgänglig för att stödja användningen av Abraxane för metastatisk bröstcancer. Dessa data presenteras nedan.
Öppna enarmsstudier
I en studie administrerades Abraxane som en 30-minuters infusion i en dos av 175 mg / m2 till 43 patienter med metastatisk bröstcancer. I den andra var den använda dosen 300 mg / m2 som en 30 minuters infusion hos 63 patienter med metastatisk bröstcancer. Läkemedlet administrerades utan steroidförbehandling eller schemalagt stöd med G-CSF. Cykler gavs med intervaller. patienter var 39,5% (95% KI: 24,9% - 54,2%) respektive 47,6% (95% KI: 35,3%),% - 60,0%). Medeltiden till sjukdomsprogression var 5,3 månader (175 mg / m2; 95 % CI: 4,6 - 6,2 månader) och 6,1 månader (300 mg / m2; 95% CI: 4,2 - 9,8 månader).
Randomiserad jämförande studie
Multicenterstudien utfördes på patienter med metastatisk bröstcancer, behandlade var tredje vecka med paklitaxel som enda medel, eller i form av paklitaxel formulerat med lösningsmedel i en dos av 175 mg / m2, som en 3 timmars infusion med förbehandling för att förebygga överkänslighet (N = 225), eller i Abraxane -form i en dos av 260 mg / m2 genom infusion som varar i 30 minuter utan förbehandling (N = 229).
Sextiofyra procent av patienterna hade försämrade allmänna tillstånd (ECOG 1 eller 2) vid antagning till studien; 79% hade viscerala metastaser och 76% hade metastaser på fler än tre platser. Fjorton procent av patienterna fick inte tidigare kemoterapi; 27% hade fått adjuvant kemoterapi ensam, 40% hade enbart metastaserad kemoterapi och 19% hade kemoterapi i båda sjukdomssituationerna. 59 procent hade behandlats med läkemedelsförsöket som andrahands- eller högre terapi Sjuttiosju procent av patienterna hade tidigare har utsatts för antracykliner.
Resultat för övergripande svarsfrekvens, tid till sjukdomsprogression, sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad för patienter som får behandling utöver 1a visas nedan.
* Data baserad på klinisk studierapport: CA012-0 slutlig bilaga 23 mars 2005
ett Chi-square-test
bTest log-rank
I den randomiserade, kontrollerade kliniska prövningen utvärderades 229 abraxanbehandlade patienter för säkerhet. Paclitaxel neurotoxicitet bedömdes med en grad förbättring för patienter som upplevde grad 3 perifer neuropati när som helst under behandlingens gång. Det naturliga förloppet av perifer neuropati vid upplösning vid baslinjen på grund av kumulativ toxicitet av Abraxane efter> 6 behandlingscykler har inte utvärderats och är okänd.
Bukspottkörtel adenokarcinom
En multicenter, multinationell, randomiserad, öppen studie med 861 patienter genomfördes för att jämföra Abraxane / gemcitabin med enbart gemcitabin som förstahandsbehandling hos patienter med metastatiskt adenokarcinom i bukspottkörteln. Abraxane administrerades till patienter (N = 431) som en intravenös infusion under 30-40 minuter, i en dos på 125 mg / m2, följt av gemcitabin som en intravenös infusion under 30-40 minuter, i en dos av 1000 mg / m2, administrerat dagarna 1, 8 och 15 i varje 28-dagarscykel. I jämförande behandlingsgrupp administrerades gemcitabin monoterapi till patienter (N = 430) vid rekommenderad dos och behandling. Behandlingen administrerades fram till sjukdomsprogression eller utveckling av oacceptabel toxicitet. Av de 431 patienter med adenokarcinom i bukspottkörteln som randomiserats till behandling med Abraxane i kombination med gemcitabin var majoriteten (93%) vita, 4% svarta och 2% asiatiska.16% hade en Karnofsky -skala (KPS) på 100; 42% hade en KPS på 90; 35% hade en KPS på 80; 7% hade en KPS på 70 och hög kardiovaskulär risk, en historia av perifer artärsjukdom och / eller bindvävssjukdom och / eller interstitiell lungsjukdom exkluderades från studien.
Patienterna fick behandling under en mediantid på 3,9 månader i armen Abraxane / gemcitabin och 2,8 månader i gemcitabin -armen. 32% av patienterna i Abraxane / gemcitabin -armen behandlades i 6 månader eller längre jämfört med 15% av patienterna i gemcitabin -armen. För den behandlade populationen var median relativ dosintensitet för gemcitabin 75% i armen Abraxane / gemcitabin och 85% i gemcitabin -armen. Median relativ dosintensitet för Abraxane var 81%. Abraxane / gemcitabin -arm, en högre median kumulativ dos gemcitabin (11 400 mg / m2) administrerades än gemcitabin -armen (9 000 mg / m2).
Det primära effektmåttet var total överlevnad (OS). Sekundära sekundära slutpunkter var progressionsfri överlevnad (PFS) och total responsfrekvens (ORR), båda utvärderade av oberoende, central, blindad radiologisk granskning med användning av RECIST-riktlinjerna (version 1.0).
Tabell 11: Effektresultat från den randomiserade studien på patienter med bukspottskörtel adenokarcinom (avsikt att behandla population)
CI = konfidensintervall, HRA + G / G = riskförhållande för Abraxane + gemcitabin / gemcitabin, pA + G / pG = förhållande mellan Abraxane + gemcitabin / gemcitabin -svarsfrekvens
skiktad Cox proportional hazard model
Stratifierad logg rank btest, stratifierad efter geografisk region (Nordamerika vs. andra), KPS (70-80 vs. 90-100) och förekomst av levermetastaser (ja vs. nej).
Det fanns en statistiskt signifikant förbättring av OS för patienter som behandlats med Abraxane / gemcitabin jämfört med gemcitabin enbart, med en 1,8 månaders ökning av median OS, en total minskning av risken för dödsfall med 28%, en förbättring med 59% 1-års överlevnad och en 125% förbättring av 2-års överlevnad.
Behandlingseffekter på OS var till förmån för Abraxane / gemcitabin-armen i de flesta förspecificerade undergrupper (inklusive kön, KPS, geografisk region, primär cancer i bukspottskörteln, stadium vid diagnos, förekomst av levermetastaser, förekomst av peritoneal karcinomatos, tidigare Whipple-procedur, förekomst av gallstent vid baslinjen, förekomst av lungmetastaser och antal metastatiska ställen). för överlevnad var det 1,08 (95% CI 0,653, 1,797). För patienter med CA 19-9-nivåer inom normal baslinje var HR för överlevnad 1,07 (95% KI 0,692; 1,661).
Det fanns en statistiskt signifikant förbättring av PFS för patienter behandlade med Abraxane / gemcitabin jämfört med gemcitabin enbart, med en 1,8 månaders ökning av median PFS.
Icke-småcellig lungcancer
En öppen, randomiserad, multicenterstudie genomfördes på 1052 kemoterapi-naiva patienter med stadium IIIb / IV icke-småcellig lungcancer. Studien jämförde Abraxane i kombination med karboplatin kontra lösningsmedelsformulerad paklitaxel i kombination med karboplatin, som förstahandsbehandling hos patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer. Över 99% av patienterna hade en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1. Patienter med redan existerande grad ≥ 2 neuropati eller allvarliga riskfaktorer som påverkade något av de viktigaste organsystemen uteslöts. Abraxane administrerades till patienter (N = 521) som en intravenös infusion under 30 minuter, i en dos av 100 mg / m2, dag 1, 8 och 15 i varje 21-dagars cykel utan steroidmedicinering och utan profylax. Med granulocytkoloni stimulerande faktor. Omedelbart efter avslutad administrering av Abraxane administrerades karboplatin intravenöst i en dos av AUC = 6 mg min / ml endast dag 1 i varje 21-dagarscykel. Paclitaxel formulerat med lösningsmedel administrerades till patienter (N = 531) i en dos på 200 mg / m2 genom intravenös infusion under 3 timmar med standardmedicin, omedelbart följt av karboplatin, administrerat intravenöst i en dos av AUC 6 mg · min. / ml. Varje läkemedel administrerades dag 1 i varje 21-dagarscykel. I båda armarna administrerades behandlingen fram till sjukdomsprogression eller utveckling av oacceptabel toxicitet. Patienterna fick en median på 6 behandlingscykler i båda studiegrupperna.
Det primära effektmåttet var den totala svarsfrekvensen, definierad som andelen patienter som uppnått ett bekräftat fullständigt svar eller objektivt partiellt svar, baserat på en oberoende, central, blindad radiologisk granskning enligt RECIST -kriterier. (Version 1.0). Abraxane / karboplatin -armen rapporterade en signifikant högre total svarsfrekvens än patienter i kontrollarmen: 33% vs 25%, p = 0,005 (tabell 12) .Det var en signifikant skillnad i total svarfrekvens i Abraxane / karboplatin -armen jämfört med kontrollen arm hos patienter med skivepitel icke-småcellig lungcancer (N = 450, 41% mot 24%, sid
Tabell 12: Total svarsfrekvens i den randomiserade studien hos patienter med icke-småcellig lungcancer (avsikt att behandla population)
CI = konfidensintervall; HRA / T = riskförhållande Abraxane + karboplatin / paklitaxel formulerat med lösningsmedel + karboplatin; pA / pT = förhållandet mellan svarsfrekvenser Abraxane + karboplatin / paklitaxel formulerat med lösningsmedel + karboplatin.
aP-värdet är baserat på chi-squared-testet.
Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader i progressionsfri överlevnad (på en blindad radiologisk bedömning) och total överlevnad mellan de två behandlingsgrupperna. En non-inferioritetsanalys utfördes för PFS och OS, med en förspecificerad icke-underlägsenhetsmarginal på 15%. Non-inferioritetskriteriet uppfylls för både PFS och OS, med den övre gränsen 95% konfidensintervall för associerade farotal mindre än 1.176 (tabell 13).
Tabell 13: Non-inferioritetsanalys av progressionsfri överlevnad och total överlevnad i den randomiserade studien på patienter med icke-småcellig lungcancer (avsikt att behandla population)
CI = konfidensintervall; HRA / T = riskförhållande Abraxane + karboplatin / paklitaxel formulerat med lösningsmedel + karboplatin; pA / pT = förhållandet mellan svarsfrekvenser Abraxane + karboplatin / paklitaxel formulerat med lösningsmedel + karboplatin.
a Enligt EMA: s metodiska överväganden avseende PFS -slutpunkten användes inte saknade observationer eller initiering av en ny efterföljande terapi för censurering.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna in resultaten av studier med Abraxane i alla undergrupper av den pediatriska populationen vid metastaserad bröstcancer, bukspottkörtel adenokarcinom och icke-småcellig lungcancer (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).
05.2 "Farmakokinetiska egenskaper
Kliniska studier har gjort det möjligt att fastställa farmakokinetiken för totalt paklitaxel efter Abraxane-infusioner som varar 30-180 minuter vid dosnivåer på 80 till 375 mg / m2. Paklitaxelexponering (AUC) ökar linjärt från 2 653 till 16 736 ng.hr / ml med doser från 80 till 300 mg / m2.
I en studie på patienter med avancerade solida tumörer, jämfördes de farmakokinetiska egenskaperna hos paklitaxel efter intravenös administrering av 260 mg / m2 Abraxane i 30 minuter med de som observerades efter injektionen av 175 mg / m2 paklitaxel i lösningsmedel i 3 timmar. Baserat på icke-facklig farmakokinetisk analys var plasmaclearance för paklitaxel med Abraxane högre (43%) än det som erhölls med lösningsmedelsformulerad paklitaxelinjektion, och distributionsvolymen var också högre (53%).
Det fanns ingen skillnad i terminal halveringstid.
I en studie med upprepad dos på 12 patienter som behandlats med Abraxane administrerat intravenöst i en dos på 260 mg / m2 var den intraindividuella variabiliteten i AUC 19% (intervall = 3,21% -27,70%). Det fanns inga tecken på ackumulering av paklitaxel med flera behandlingskurser.
Distribution
Efter administrering av Abraxane till patienter med solida tumörer fördelar paklitaxel jämnt i blodceller och plasma, med hög plasmaproteinbindning (94%).
Proteinbindningen av paklitaxel efter administrering av Abraxane utvärderades hos patienter i en jämförelsestudie genom ultrafiltrering. Den fria paklitaxelfraktionen var signifikant högre med Abraxane (6,2%) än med lösningsmedelsbaserad paklitaxel (2,3%). Detta resulterade i betydligt högre exponering för obundet paklitaxel med Abraxane jämfört med lösningsmedelslöst paklitaxel, även om den totala exponeringen är jämförbar. Detta kan bero på att paklitaxel inte fastnar i Cremophor EL -micellerna, vilket är fallet med paklitaxel löst i lösningsmedel. Enligt publicerade data, resultaten av studier in vitro på humana serumbindande proteiner, (med användning av paklitaxel i koncentrationer mellan 0,1 och 50 mikrogram / ml), indikerar att närvaron av cimetidin, ranitidin, dexametason eller difenhydramin inte påverkar paklitaxels proteinbindning.
Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys är den totala distributionsvolymen cirka 1741 L. Den relevanta storleken på distributionsvolymen indikerar omfattande extravaskulär fördelning av paklitaxel och / eller dess koppling till vävnader.
Biotransformation och eliminering
Enligt publicerade data, resultaten av studier in vitro på mikrosomer och vävnadssnitt från mänsklig lever indikerar att paklitaxel metaboliseras huvudsakligen till 6α-hydroxipaklitaxel plus två mindre metaboliter, 3 "-sid-hydroxipaklitaxel och 6α-3 "-p-dihydroxiaklitaxel. Bildningen av dessa hydroxylerade metaboliter katalyseras av CYP2C8, CYP3A4 respektive CYP2C8 respektive CYP3A4 isoenzymer.
Hos patienter med metastatisk bröstcancer, efter en infusion av 260 mg / m2 Abraxane under 30 minuter, representerade medelvärdet för kumulativ urinutsöndring av oförändrad aktiv substans 4% av den totala administrerade dosen, och mindre än 1% bestod av av metaboliterna 6α-hydroxipaklitaxel och 3 "-sid-hydroxipaklitaxel, vilket indikerar en stor icke-renal eliminationshastighet Paclitaxel elimineras främst genom levermetabolism och gallutskillnad.
I det kliniska dosintervallet 80 till 300 mg / m2 varierar den genomsnittliga plasmaclearance för paklitaxel från 13 till 30 l / h / m2, medan den genomsnittliga terminala halveringstiden ligger mellan 13 och 27 timmar.
Leverinsufficiens
Effekten av nedsatt leverfunktion på populationsfarmakokinetiken för Abraxane studerades hos patienter med avancerade solida tumörer. Analysen omfattade patienter med normal leverfunktion (n = 130) och redan befintlig mild (n = 8), måttlig (n = 7) eller svår (n = 5) leverinsufficiens (enligt kriterierna förOrgan Dysfunction Arbetsgrupp Resultaten visar att mild leverinsufficiens (totalt bilirubin> 1 till ≤ 1,5 x ULN) inte har någon kliniskt relevant effekt på paklitaxels farmakokinetik. Patienter med måttlig (total bilirubin> 1,5 till ≤ 3 x ULN) eller svår (total bilirubin> 3 till ≤ 5 x ULN) nedsatt leverfunktion har en minskning av den maximala eliminationshastigheten för paklitaxel med 22% -26% och en ökning med cirka 20% i den genomsnittliga paklitaxel -AUC jämfört med patienter med normal leverfunktion Nedsatt leverfunktion har ingen effekt på den genomsnittliga paklitaxel -Cmax. Vidare visar eliminering av paklitaxel en omvänd korrelation med totalt bilirubin och en direkt korrelation med serumalbumin.
Farmakokinetiska / farmakodynamiska modeller indikerar att det inte finns någon korrelation mellan leverfunktion (indikerad med basinalbumin eller total bilirubinnivå) och neutropeni, efter en justering för exponering för Abraxane.
Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga för patienter med totalt bilirubin> 5 x ULN eller för patienter med metastatiskt adenokarcinom i bukspottkörteln (se avsnitt 4.2).
Njursvikt
Den populationsfarmakokinetiska analysen omfattade patienter med normal njurfunktion (n = 65) och redan befintlig mild (n = 61), måttlig (n = 23) eller svår (n = 1) nedsatt njurfunktion (enligt utkastet till riktlinjer för 2010 FDA). Lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≥ 30 till
Äldre patienter
Den populationsfarmakokinetiska analysen för Abraxane inkluderade patienter i åldern 24 till 85 år och visar att ålder inte signifikant påverkar den maximala eliminationshastigheten och systemiska exponeringen (AUC och Cmax) för paklitaxel.
Farmakokinetisk / farmakodynamisk modellering, med hjälp av data från 125 patienter med avancerade solida tumörer, indikerar att patienter ≥ 65 år kan vara mer benägna att utveckla neutropeni under den första behandlingen, även om ålder inte påverkar plasmasexponering för paklitaxel.
Andra inneboende faktorer
Populationsfarmakokinetiska analyser för Abraxane indikerar att kön, ras (asiatisk vs vit) och typ av fasta tumörer inte har en kliniskt viktig effekt på systemisk exponering (AUC och Cmax) för paklitaxel.Patienter som väger 50 kg paklitaxel vikt Paklitaxel AUC var cirka 25% lägre än hos patienter som väger 75 kg. Den kliniska relevansen av denna upptäckt är okänd.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Studier av paklitaxels cancerframkallande potential har inte utförts. Baserat på publicerade data verkar paklitaxel vid kliniska doser dock vara potentiellt cancerframkallande och genotoxiskt på grund av dess farmakodynamiska verkningsmekanism.Paclitaxel befanns vara både klastogent och in vitro(kromosomavvikelser i humana lymfocyter) att in vivo (mikronukleustest hos möss). Paklitaxel var genotoxiskt in vivo (mikronukleustest på möss), men inga mutagena egenskaper hittades i Ames-testet eller i Chinese Hamster Ovary Hypoxanthine-Guanine-Phosphoribosyl-Transferase Gene Mutation Assay (CHO / HGPRT).
Paklitaxel vid doser under de terapeutiska doser som användes hos människor var relaterat till försämrad fertilitet och fostertoxicitet hos råttor Djurstudier med Abraxane avslöjade icke-reversibla toxiska effekter som påverkar manliga reproduktionsorgan vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Humant albuminlösning (innehållande natrium, natriumkaprylat och N-acetyl DL-tryptofanat).
06.2 Oförenlighet
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.
06.3 Giltighetstid
Stängd injektionsflaska
3 år
Stabilitet för den rekonstituerade suspensionen i originalflaskan
Efter den första rekonstitueringen ska suspensionen omedelbart överföras till en infusionspåse. Läkemedlet var emellertid kemiskt och fysiskt stabilt vid användning i 8 timmar vid 2 ° C - 8 ° C i originalförpackningen, skyddat från intensivt ljus. Alternativt ljusskydd kan tillhandahållas i ett rent rum.
Stabilitet för den rekonstituerade suspensionen i infusionspåsen
Efter beredning ska suspensionen placerad i infusionspåsen användas omedelbart. Läkemedlet var emellertid kemiskt och fysiskt stabilt i 8 timmar vid temperaturer som inte översteg 25 ° C.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Stängda injektionsflaskor
Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen för att skydda läkemedlet mot ljus. Frysning och kylning har inga negativa effekter på läkemedlets stabilitet.Detta läkemedel kräver inga speciella förvaringstemperaturer.
Rekonstituerad suspension
Förvaringsförhållanden efter beredning, se avsnitt 6.3.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
50 ml injektionsflaska (typ 1 glas) med propp (butylgummi) och med en försegling (aluminium) innehållande 100 mg paklitaxel bunden till albumin formulerad i nanopartiklar.
100 ml injektionsflaska (typ 1 glas) med propp (butylgummi) och med en försegling (aluminium) innehållande 250 mg paklitaxel bunden till albumin formulerad i nanopartiklar.
Förpackningsstorlek på en injektionsflaska.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Försiktighetsåtgärder vid beredning och administrering
Paklitaxel är ett cytotoxiskt läkemedel mot cancer; som med andra potentiellt giftiga föreningar bör vissa försiktighetsåtgärder vidtas vid hantering av Abraxane. Användning av handskar, skyddsglasögon och skyddskläder rekommenderas. Om suspensionen kommer i kontakt med huden, tvätta huden omedelbart och noggrant med tvål och vatten. Vid kontakt med slemhinnorna måste de sköljas väl med mycket vatten Abraxane ska endast beredas och administreras av personal som är tillräckligt utbildad i hantering av cytotoxiska medel. Abraxane ska inte hanteras av gravida kvinnor.
Med tanke på möjligheten till extravasation rekommenderas att infusionsstället övervakas noggrant med avseende på infiltration under läkemedelsadministrering. Att begränsa infusionen av Abraxane till 30 minuter, som indikerat, minskar sannolikheten för infusionsrelaterade reaktioner.
Rekonstituering och administrering av läkemedlet
Abraxane levereras som ett sterilt frystorkat pulver och måste rekonstitueras före användning. Efter beredning innehåller varje ml suspension 5 mg albuminbundet paklitaxel formulerat i nanopartiklar.
100 mg injektionsflaska: Använd en steril spruta, injicera långsamt 20 ml natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) infusionsvätska, lösning i en injektionsflaska med Abraxane i minst 1 minut.
250 mg injektionsflaska: Använd en steril spruta, injicera långsamt 50 ml natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) infusionsvätska, lösning i en injektionsflaska med Abraxane i minst 1 minut.
Lösningen ska orienteras mot injektionsflaskans innervägg. Lösningen ska inte injiceras direkt på pulvret eftersom detta kommer att orsaka skumbildning.
När du har tillsatt lösningen, låt den stå i minst 5 minuter för att pulvret ska tränga igenom helt. Vrid sedan försiktigt och långsamt och / eller vänd injektionsflaskan, i minst 2 minuter, tills allt pulver är helt uppslammat. Undvik skumbildning Om skum eller klumpar bildas, låt lösningen stå i minst 15 minuter tills skummet försvinner.
Den rekonstituerade suspensionen ska ha ett mjölkigt och homogent utseende utan synlig fällning. Insättningar kan förekomma i den rekonstituerade suspensionen. Om fällningar eller avlagringar är synliga, vänd försiktigt injektionsflaskan igen för att säkerställa fullständig upplösning före användning.
Undersök suspensionen i injektionsflaskan med avseende på närvaro av fällning. Administrera inte den rekonstituerade suspensionen om fällningar observeras i injektionsflaskan.
Den exakta totala volymen av den 5 mg / ml suspension som patienten behöver ska beräknas och lämplig mängd rekonstituerad Abraxane ska injiceras i en tom, steril PVC -infusionspåse eller annat material.
Användning av medicinsk utrustning som innehåller silikon smörjolja (sprutor och IV -påsar) för att rekonstituera och administrera Abraxane kan resultera i bildning av proteinhaltiga filament. Administrera Abraxane med en infusionssats utrustad med ett 15 mikron filter för att undvika administrering av dessa filament. Användningen av ett 15 mikron filter avlägsnar trådar och förändrar inte de rekonstituerade produktens fysikaliska eller kemiska egenskaper.
Användning av filter med en pordiameter på mindre än 15 mikron kan orsaka att filtret blir igensatt.
Användning av speciella behållare eller administreringsset som inte innehåller (2-etylhexyl) ftalat (DEHP) krävs inte för beredning och administrering av Abraxane-infusioner.
Efter administrering rekommenderas att spola infusionsslangen med natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injektionsvätska, lösning för att säkerställa administrering av hela dosen.
Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Celgene Europe Limited
1 Longwalk Road
Stockley Park
Uxbridge
UB11 1DB
Storbritannien
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
EU/1/07/428/001
EU/1/07/428/002
039399011
039399023
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för första godkännandet: 11 januari 2008
Datum för senaste förnyelse: 11 januari 2013
10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN
D.CCE juli 2015