Aktiva ingredienser: Bevacizumab
Avastin 25 mg / ml koncentrat till infusionsvätska, lösning
Varför används Avastin? Vad är det för?
Avastin innehåller den aktiva substansen bevacizumab, en humaniserad monoklonal antikropp (i allmänhet är antikroppar en typ av protein som normalt produceras av immunsystemet för att hjälpa kroppen att försvara sig mot infektion och cancer).
Bevacizumab binder selektivt till ett protein som kallas 'human vascular endothelial growth factor' (VEGF), som finns på slemhinnan i kroppens blod och lymfkärl. VEGF -proteinet bestämmer tillväxten av blodkärl i tumören; dessa blodkärl förser tumören med näringsämnen och syre. När bevacizumab väl binder sig till VEGF förhindras tumörtillväxt genom att blockera utvecklingen av blodkärl som levererar näringsämnen. Och syre till tumören Avastin är ett läkemedel som används för att behandla vuxna patienter med avancerad cancer i tjocktarmen, dvs tjocktarmen eller ändtarmen. Avastin kommer att ges i kombination med en kemoterapibehandling som innehåller ett fluoropyrimidinbaserat läkemedel.
Avastin används också för att behandla vuxna patienter med metastatisk bröstcancer. Hos patienter med denna typ av cancer kommer Avastin att ges med en paklitaxel- eller kapecitabinbaserad kemoterapiregim.
Avastin används också för att behandla vuxna patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer. Avastin kommer att ges tillsammans med en platinabaserad cellgiftsbehandling.
Avastin används också för att behandla vuxna patienter med avancerad njurcancer. Hos patienter med denna typ av cancer kommer Avastin att ges tillsammans med en annan typ av medicin som kallas interferon.
Avastin används också för att behandla vuxna patienter med epitelial äggstockscancer, äggledarcancer eller avancerad primär peritoneal cancer. Hos patienter med denna typ av cancer kommer Avastin att ges i kombination med karboplatin och paklitaxel.
Avastin kommer att ges i kombination med karboplatin och gemcitabin när det används hos vuxna patienter med epitelial äggstockscancer, äggledarkanker eller avancerad primär peritoneal cancer vars sjukdom har åter manifesterats minst 6 månader efter senaste gången de behandlades med en kemoterapibehandling som innehöll ett platinabaserat medel.
Avastin kommer att ges i kombination med paklitaxel, topotekan eller pegylerat liposomalt doxorubicin när det används hos vuxna patienter med epitelial äggstockscancer, äggledarrcancer eller primär peritonealcancer i avancerat stadium vars sjukdom har återuppstått mindre än 6 månader efter den senaste. behandlats med en kemoterapibehandling som innehåller ett platinabaserat medel.
Avastin används också för att behandla vuxna patienter med ihållande, återkommande eller metastatisk livmoderhalscancer. Avastin kommer att ges i kombination med paklitaxel och cisplatin eller alternativt paklitaxel och topotekan till patienter som inte kan behandlas med platina.
Kontraindikationer När Avastin inte ska användas
Använd inte Avastin:
- om du är allergisk (överkänslig) mot bevacizumab eller något annat innehållsämne i detta läkemedel
- om du är allergisk (överkänslig) mot produkter som härrör från kinesiska hamsterceller (CHO) eller andra humana eller humaniserade rekombinanta antikroppar.
- om du är gravid.
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Avastin
Tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du använder Avastin
- Det är möjligt att Avastin kan öka risken för att utveckla perforeringar i tarmväggen. Om du har tillstånd som orsakar inflammation i buken (t.ex. divertikulit, magsår, kemoterapi -associerad kolit), diskutera detta med din läkare.
- Avastin kan öka risken för att utveckla en onormal koppling eller passage mellan två organ eller kärl. Förekomsten av ihållande, återkommande eller metastatisk livmoderhalscancer kan leda till en ökad risk för att utveckla förbindelser mellan slidan och någon del av mag -tarmkanalen.
- Detta läkemedel kan öka risken för blödning eller öka risken för problem med sårläkning efter operationen. Om du ska opereras, om du har genomgått en större operation under de senaste 28 dagarna eller om du har ett operationssår som ännu inte har läkt, ska du inte ta detta läkemedel.
- Avastin kan öka risken för att utveckla allvarliga infektioner i huden eller djupare lager under huden, särskilt om du har perforeringar i tarmväggen eller har problem med sårläkning.
- Avastin kan öka förekomsten av högt blodtryck. Om du har högt blodtryck som inte är väl kontrollerat med blodtrycksmedicinering, diskutera detta med din läkare. Det är viktigt att se till att ditt blodtryck är under kontroll innan du påbörjar behandling med Avastin.
- Detta läkemedel ökar risken för att ha protein i urinen, särskilt om du redan har högt blodtryck.
- Risken att utveckla blodproppar i artärerna (en typ av blodkärl) kan öka om du är över 65 år, har diabetes och har haft tidigare blodproppar i artärerna. Tala med din läkare eftersom blodproppar kan leda till hjärtinfarkt och stroke.
- Avastin kan också öka risken för att utveckla blodproppar i venerna (en typ av blodkärl).
- Detta läkemedel kan orsaka blödning, särskilt tumörrelaterad blödning. Rådgör med din läkare om du eller andra familjemedlemmar tenderar att ha blodproppar eller om du tar blodförtunnande läkemedel av någon anledning.
- Det är möjligt att Avastin kan orsaka blödning i och runt hjärnan. Kontakta din läkare om du har metastatisk sjukdom som involverar hjärnan.
- Det är möjligt att Avastin kan öka risken för blödning i lungorna, inklusive blod i hosta eller saliv. Diskutera med din läkare om du har märkt dessa händelser tidigare.
- Avastin kan öka risken för att utveckla "hjärtsvikt. Det är viktigt för din läkare att veta om du tidigare har fått antracykliner (t.ex. doxorubicin, en speciell typ av kemoterapi som används för att behandla vissa cancerformer) eller bröststrålbehandling," eller om du har hjärta sjukdom.
- Detta läkemedel kan orsaka infektioner och minska antalet neutrofiler (en typ av blodkroppar som är viktig för skydd mot bakterier).
- Det är möjligt att Avastin kan orsaka överkänslighet och / eller infusionsreaktioner (reaktioner relaterade till injektionen av läkemedlet). Tala om för din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om du redan har haft problem efter injektionerna, såsom yrsel / svimning, brist på andning, svullnad eller utslag.
- En sällsynt neurologisk bieffekt som kallas posteriort reversibelt encefalopatisyndrom har associerats med behandling med Avastin. Kontakta din läkare om du har huvudvärk, störd syn, förvirring eller anfall med eller utan förhöjt blodtryck.
Tala med din läkare även om ovanstående bara har hänt tidigare.
Innan behandling påbörjas med Avastin eller under behandling med Avastin:
- om du har haft eller har ont i munnen, tänderna och / eller käken, eller svullnad eller inflammation i munnen, domningar eller tyngd i käken eller tappar en tand, rapportera det omedelbart till din läkare och tandläkare;
- om du ska genomgå en invasiv tandbehandling eller tandoperation, berätta för din tandläkare att du behandlas med Avastin, särskilt om du har fått eller får en bisfosfonatinjektion. Din läkare eller tandläkare kan föreslå att du tar en tandkontroll -upp innan du börjar behandlingen med Avastin.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel som kan förändra effekten av Avastin
Tala om för din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.
Kombination av Avastin med ett annat läkemedel som kallas sunitinibmalat (förskrivet för njure- och mag -tarmcancer) kan orsaka allvarliga biverkningar. Tala med din läkare för att se till att du inte kombinerar dessa mediciner.
Tala om för din läkare om du använder platina- eller taxanbaserade behandlingar för metastatisk lung- eller bröstcancer. Dessa behandlingar i kombination med Avastin kan öka risken för allvarliga biverkningar.
Tala om för din läkare om du nyligen fått eller för närvarande får strålbehandling.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Barn och ungdomar
Avastinbehandling rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år eftersom varken säkerhet eller fördelar har fastställts för denna patientpopulation.
Ge inte Avastin till barn i åldrarna 3 till 18 år med maligna tumörer i hjärnan och ryggmärgen som växer snabbt och utvecklas genom hjärnvävnad efter behandlingssvikt (återfall eller progressivt gliom av hög kvalitet) eftersom två begränsade studier har visat ineffektivitet i dessa typer av tumörer.
Graviditet, amning och fertilitet
Om du är gravid ska du inte använda Avastin. Avastin kan skada det ofödda barnet eftersom det kan stoppa bildandet av nya blodkärl. Din läkare kommer att råda dig att använda lämpliga preventivmedel under Avastin -behandlingen och i minst 6 månader efter att du tagit den sista dosen Avastin.
Om du är gravid, om du misstänker att du är gravid medan du tar detta läkemedel eller planerar att bli gravid inom en snar framtid, tala med din läkare omedelbart.
Du ska inte amma ditt barn medan du tar Avastin och i minst 6 månader efter att du tagit den sista dosen Avastin, eftersom Avastin kan störa ditt barns tillväxt och utveckling.
Avastin kan minska kvinnlig fertilitet. Kontakta din läkare för mer information.
Fråga din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om råd innan du tar något läkemedel.
Köra och använda maskiner
Avastin har inte visat sig minska förmågan att köra bil eller använda verktyg eller maskiner. Dock har somnolens och synkope rapporterats vid användning av Avastin. Om du upplever symtom som påverkar din syn eller koncentration, eller din förmåga att reagera, ska du inte köra bil eller använda maskiner förrän symtomen försvinner.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Avastin: Dosering
Dosering och administreringsfrekvens
Dosen Avastin du behöver beror på din kroppsvikt och vilken typ av cancer som behandlas. Den rekommenderade dosen är 5 mg, 7,5 mg, 10 mg eller 15 mg per kilo kroppsvikt. Din läkare kommer att ordinera Avastin i lämplig dos för dig. Behandling med Avastin ges en gång varannan till var tredje vecka. Antalet infusioner du kommer att få beror på ditt svar på behandlingen. Du måste dock fortsätta behandlingen tills Avastin inte längre kan hindra din tumör från att växa. Din läkare kommer inte prata med dig.
Metod och administreringssätt
Avastin är ett koncentrat till infusionsvätska, lösning. Beroende på vilken dos som ordinerats dig kommer en del av innehållet i Avastin -injektionsflaskan eller hela injektionsflaskan att spädas med natriumkloridlösning före användning. Din läkare eller sjuksköterska ger dig denna utspädda lösning av Avastin som en intravenös infusion (dropp i en ven). Den första infusionen kommer att ges över 90 minuter. Om detta tolereras väl kan den andra infusionen ges över 60 minuter. Efterföljande infusioner kan ges till dig under 30 minuter.
Administrering av Avastin bör tillfälligt avbrytas
- om du har allvarliga högt blodtryck som kräver behandling med läkemedel för att kontrollera ditt blodtryck,
- om du har sårläkningsproblem efter operationen,
- om du ska opereras.
Administrering av Avastin måste avbrytas permanent om något av följande problem uppstår
- allvarligt högt blodtryck som inte kan kontrolleras med lämpliga läkemedel, eller plötslig och allvarlig ökning av blodtrycket,
- närvaro av protein i urinen i samband med ödem (svullnad i kroppen),
- perforering av tarmväggen,
- en onormal koppling eller passage mellan luftstrupen och matstrupen, inre organ och hud, slidan och någon del av mag -tarmkanalen eller mellan andra vävnader som normalt inte är anslutna (fistel), och som av läkaren bedöms vara allvarliga,
- allvarliga infektioner i huden eller de djupare skikten under huden,
- blodproppar i artärerna,
- blodproppar i lungblodkärlen,
- allvarlig blödning av något slag.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Avastin
Om för mycket Avastin ges
- Du kan uppleva svår huvudvärk. Kontakta i så fall din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska omedelbart.
Om du har glömt att ta en dos Avastin
- Din läkare kommer att avgöra när det är bäst för dig att ta din nästa dos Avastin. Diskutera detta med din läkare.
Om du slutar att ta Avastin
Avbrytande av behandling med Avastin kan stoppa tumörtillväxten, men sluta inte ta Avastin förrän du har pratat med din läkare.
Om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel, fråga din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Avastin
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel.
Biverkningarna nedan har observerats hos patienter som behandlats med Avastin i kombination med kemoterapi. Detta betyder inte att dessa biverkningar nödvändigtvis orsakades av Avastin.
Allergiska reaktioner
Om du får en allergisk reaktion ska du omedelbart tala om det för din läkare eller en person i medicinsk personal. Tecknen kan vara: andningssvårigheter eller bröstsmärta. Det kan också vara rodnad i huden eller rodnad eller utslag, frossa och skakningar, illamående eller kräkningar.
Om du upplever någon av biverkningarna som beskrivs nedan, få hjälp omedelbart.
Allvarliga biverkningar, som kan vara mycket vanliga (drabbar fler än 1 av 10 patienter), inkluderar:
- högt blodtryck,
- känsla av domningar eller stickningar i händer eller fötter,
- minskning av antalet blodkroppar, inklusive vita blodkroppar, som verkar mot infektioner (detta kan åtföljas av feber) och i celler som bidrar till blodpropp,
- känsla av svaghet och brist på energi,
- trötthet,
- diarré, illamående, kräkningar och buksmärtor.
Allvarliga biverkningar, som kan vara vanliga (drabbar 1 till 10 användare av 100), inkluderar:
- tarmperforering,
- blödning, inklusive blödning i lungorna hos patienter med icke-småcellig lungcancer,
- artärer blockerade av en blodpropp,
- vener blockerade av en blodpropp,
- lungblodkärl blockerade av en blodpropp,
- benvener blockerade av en blodpropp,
- hjärtsvikt,
- sårläkningsproblem efter operationen,
- rodnad, skalning, ömhet, smärta eller blåsbildning i fingrar eller fötter,
- minskning av antalet röda blodkroppar,
- brist på energi,
- mag- och tarmsjukdomar,
- muskel- och ledvärk, muskelsvaghet,
- muntorrhet i samband med törst och / eller minskad eller mörk urin,
- inflammation i munslemhinnan, tarmarna, lungorna och luftvägarna, reproduktions- och urinvägarna,
- sår i munnen och matstrupen som kan orsaka smärta och svårigheter att svälja,
- smärta, inklusive huvudvärk, ryggont och smärta runt bäckenet och anus,
- lokaliserade bölder,
- infektion, och särskilt infektion i blodet eller urinblåsan,
- minskad blodtillförsel till hjärnan eller stroke,
- dåsighet,
- näsblod,
- ökad puls (puls),
- tarmblockering,
- onormala urintester (närvaro av protein i urinen),
- andfåddhet eller minskade syrenivåer i blodet,
- hudinfektioner eller djupare hudlager,
- fistlar: onormal tubulär förbindelse mellan inre organ och hud eller andra vävnader som normalt inte är anslutna till varandra, inklusive förbindelser mellan slidan och mag -tarmkanalen hos patienter med livmoderhalscancer.
Allvarliga biverkningar av okänd frekvens (frekvensen kan inte uppskattas utifrån tillgängliga data) inkluderar:
- allvarliga hudinfektioner eller djupare lager under huden, särskilt om du har haft perforeringar i tarmväggen eller problem med sårläkning,
- allergiska reaktioner (tecken kan inkludera andningssvårigheter, rodnad i ansiktet, utslag, lågt eller högt blodtryck, lågt syreinnehåll i blodet, bröstsmärta eller illamående / kräkningar),
- en negativ inverkan på kvinnors förmåga att skaffa barn (se följande stycken i listan över biverkningar för ytterligare rekommendationer),
- ett tillstånd i hjärnan med symtom som anfall (anfall), huvudvärk, förvirring och synförändringar (bakre reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)),
- symptom som tyder på förändringar i normal hjärnfunktion (huvudvärk, synstörningar, förvirring eller anfall) och högt blodtryck,
- obstruktion av ett eller flera små blodkärl i njurarna,
- ett "onormalt högt blodtryck i lungornas kärl som får hjärtans högra sida att arbeta hårdare än normalt,
- perforering av broskväggen som separerar näsborrarna,
- perforering av magen eller tarmarna,
- ett öppet sår eller perforering i slemhinnan i magen eller tunntarmen (tecken kan vara buksmärtor, uppblåsthet, svart tjära avföring, blod i avföringen eller blod i kräkningar),
- blödning från den nedre delen av tjocktarmen,
- tandköttsskada, med exponering av ett icke-läkande käkben, som kan vara associerat med smärta och inflammation i den omgivande vävnaden (se följande stycken i listan över oönskade effekter för ytterligare rekommendationer),
- gallblåsans perforering (symtom och tecken kan inkludera buksmärtor, feber och illamående / kräkningar).
Om du upplever någon av biverkningarna som beskrivs nedan, få hjälp så snart som möjligt
Mycket vanliga biverkningar (drabbar fler än 1 av 10 patienter), som inte var allvarliga, inkluderar:
- förstoppning,
- aptitlöshet,
- feber,
- ögonproblem (inklusive ökad rivning),
- talförändringar,
- förändrad smakkänsla,
- en rinnande näsa,
- torr hud, skalning och inflammation i huden, förändring i hudfärg,
- förlust av kroppsvikt.
Vanliga biverkningar (drabbar 1 till 10 användare av 100), som inte var allvarliga, inkluderar:
- röstförändringar och heshet.
Patienter över 65 år har en ökad risk att få följande biverkningar:
- blodproppar i artärerna, vilket kan leda till stroke eller hjärtinfarkt
- minskning av antalet vita blodkroppar och celler som bidrar till blodproppar,
- diarre,
- känsla av obehag,
- huvudvärk,
- känsla av trötthet,
- högt blodtryck.
Avastin kan också orsaka förändringar i resultaten av de laboratorietester som ordinerats av din läkare. Dessa inkluderar: en minskning av antalet vita blodkroppar, särskilt neutrofiler (en typ av vita blodkroppar som hjälper till att skydda mot infektion) i blodet, närvaron av protein i urinen, en minskning av kalium, natrium eller fosfor (en mineral) i blodet, ökat blodsocker, ökat alkaliskt fosfatas (ett enzym) i blodet, minskat hemoglobin (finns i röda blodkroppar och bär syre), vilket kan vara allvarligt.
Smärta i munnen, tänderna och / eller käken, svullnad eller blåsbildning i munnen, domningar eller en känsla av tyngd i käken eller lossning av en tand. Dessa kan vara tecken och symtom på benskador i käken (osteonekros). Tala omedelbart om för din läkare och tandläkare om du upplever någon av dessa effekter.
Premenopausala kvinnor (kvinnor som har en menstruationscykel) kan märka oregelbundna menstruationscykler, frånvaro av menstruation och kan ha negativa konsekvenser för fertiliteten. Om du funderar på att skaffa barn bör du diskutera detta med din läkare innan du påbörjar behandlingen.
Avastin utvecklades och tillverkades för behandling av cancer genom intravenös injektion.
Det utvecklades inte eller tillverkades för administrering genom injektion i ögat.
Därför är det inte tillåtet att använda denna administreringsväg. När Avastin injiceras direkt i ögat (användning inte godkänd) kan följande biverkningar uppstå:
- infektion eller inflammation i ögongloben,
- ögonrödhet, partiklar eller flytande punkter i synfältet ("flygande flugor"), smärta i ögat,
- ljusglimtar och "flygande flugor" som går till förlust av en del av synfältet,
- ökat tryck i ögat,
- ögonblödning.
Rapportering av biverkningar
Om du får biverkningar, tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V.
Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på ytterkartongen och injektionsflaskans etikett efter förkortningen EXP. Utgångsdatumet avser sista dagen i månaden.
Förvaras i kylskåp (2 ° C-8 ° C).
Frys inte
Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen för att skydda läkemedlet från ljus.
Infusionslösningar ska användas omedelbart efter utspädning. Använd inte Avastin om du märker några partiklar eller färgförändringar före administrering.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte längre använder. Detta hjälper till att skydda miljön.
Förpackningens innehåll och annan information
Vad Avastin innehåller
- Den aktiva ingrediensen är bevacizumab.
Varje ml koncentrat innehåller 25 mg bevacizumab, motsvarande 1,4-16,5 mg / ml vid utspädning enligt rekommendation.
Varje injektionsflaska på 4 ml innehåller 100 mg bevacizumab, motsvarande 1,4 mg / ml vid utspädning enligt rekommendation.
Varje injektionsflaska på 16 ml innehåller 400 mg bevacizumab, motsvarande 16,5 mg / ml vid utspädning enligt rekommendation.
- Övriga innehållsämnen är trehalosdihydrat, natriumfosfat, polysorbat 20 och vatten för injektionsvätskor.
Hur Avastin ser ut och förpackningens innehåll
Avastin är ett koncentrat till infusionsvätska, lösning. Koncentratet är en klar, färglös till ljusbrun vätska i en injektionsflaska av glas stängd med en gummipropp. Varje injektionsflaska innehåller 100 mg bevacizumab i 4 ml lösning eller 400 mg bevacizumab i 16 ml lösning. Varje Avastin -förpackning innehåller en injektionsflaska.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
AVASTIN 25 MG / ML KONCENTRAT FÖR INFUSIONSLÖSNING
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje ml koncentrat innehåller 25 mg bevacizumab *.
Varje injektionsflaska på 4 ml innehåller 100 mg bevacizumab.
Varje injektionsflaska på 16 ml innehåller 400 mg bevacizumab.
För utspädning och andra hanteringsrekommendationer, se avsnitt 6.6.
* Bevacizumab är en humaniserad monoklonal antikropp som produceras med rekombinant DNA -teknik i ovarieceller från kinesisk hamster.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Koncentrat för infusionsvätska, lösning.
Klar till lätt opaliserande och färglös till ljusbrun vätska.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Bevacizumab i kombination med fluoropyrimidinbaserad kemoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med metastatisk cancer i tjocktarmen och ändtarmen.
Bevacizumab i kombination med paklitaxel är indicerat för förstahandsbehandling av vuxna patienter med metastatisk bröstcancer. Mer information om status för human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2) finns i avsnitt 5.1.
Bevacizumab i kombination med capecitabin är indicerat för förstahandsbehandling av vuxna patienter med metastaserad bröstcancer för vilka behandling med andra kemoterapiregimer, inklusive taxan eller antracykliner, inte anses lämpligt. Patienter som har fått taxan eller antracyklinadjuvant behandling inom de senaste 12 månaderna ska inte få behandling med Avastin i kombination med capecitabin. Mer information om HER2 -status finns i avsnitt 5.1.
Bevacizumab, som tillägg till platinabaserad kemoterapi, är indicerat för första linjens behandling av vuxna patienter med oresekterbar, avancerad, metastatisk eller återkommande icke-småcellig lungcancer med övervägande icke-skivepitelcellhistologi.
Bevacizumab i kombination med interferon alfa-2a är indicerat för förstahandsbehandling av vuxna patienter med avancerat och / eller metastatiskt njurcellscancer.
Bevacizumab, i kombination med karboplatin och paklitaxel, är indicerat för första linjens behandling av epitelial äggstockscancer, äggledare eller avancerad primär peritoneal cancer (steg III B, III C och IV, enligt International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) )) hos vuxna patienter.
Bevacizumab i kombination med karboplatin och gemcitabin är indicerat för behandling av vuxna patienter med första återfall av epitelial äggstockscancer, äggledarcancer eller platinakänslig primär peritoneal cancer som inte tidigare fått behandling med bevacizumab eller andra faktorhämmare. faktor (VEGF) eller andra medel riktade mot VEGF -receptorn.
Bevacizumab i kombination med paklitaxel, topotekan eller pegylerad liposomal doxorubicin är indicerat för behandling av vuxna patienter med återfall av epitelial äggstockscancer, äggledare eller platinaresistent primär peritonealcancer som inte har fått mer än två tidigare kemoterapibehandlingar och som inte har fått cancer tidigare behandling med bevacizumab eller andra vaskulära endotelväxtfaktorhämmare (VEGF) -hämmare eller andra VEGF -receptorinriktande medel (se avsnitt 5.1).
Bevacizumab i kombination med paklitaxel och cisplatin eller alternativt paklitaxel och topotekan hos kvinnor som inte kan behandlas med platina är indicerat för behandling av vuxna patienter med ihållande, återkommande eller metastatisk livmoderhalscancer (se avsnitt 5.1).
04.2 Dosering och administreringssätt
Avastin måste administreras under överinseende av en läkare med erfarenhet av användning av antineoplastiska läkemedel.
Dosering
Metastatisk cancer i tjocktarmen och ändtarmen (mCRC)
Den rekommenderade dosen Avastin, administrerad genom intravenös infusion, är 5 mg / kg eller 10 mg / kg kroppsvikt en gång varannan veckaeller 7,5 mg / kg eller 15 mg / kg kroppsvikt en gång var tredje vecka.
Det rekommenderas att fortsätta behandlingen tills sjukdomsprogression eller tills oacceptabel toxicitet uppträder.
Metastatisk bröstcancer (mBC)
Den rekommenderade dosen Avastin är 10 mg / kg kroppsvikt en gång varannan vecka eller 15 mg / kg kroppsvikt en gång var tredje vecka som en intravenös infusion.
Det rekommenderas att fortsätta behandlingen tills sjukdomsprogression eller tills oacceptabel toxicitet uppträder.
Icke-småcellig lungcancer (NSCLC)
Avastin ges som tillägg till platinabaserad kemoterapi i upp till 6 behandlingscykler, följt av Avastin ensamt fram till sjukdomsprogression.
Den rekommenderade dosen Avastin är 7,5 mg / kg eller 15 mg / kg kroppsvikt, ges en gång var tredje vecka som en intravenös infusion.
Klinisk nytta har visats hos NSCLC -patienter med både 7,5 mg / kg och 15 mg / kg (se avsnitt 5.1).
Det rekommenderas att fortsätta behandlingen tills sjukdomsprogression eller tills oacceptabel toxicitet uppträder.
Avancerat och / eller metastatiskt njurcellscancer (mRCC)
Den rekommenderade dosen Avastin är 10 mg / kg kroppsvikt som ska administreras varannan vecka genom intravenös infusion.
Det rekommenderas att fortsätta behandlingen tills sjukdomsprogression eller tills oacceptabel toxicitet uppträder.
Epitelial äggstockscancer, äggledarcancer och primär peritoneal cancer
Frontlinjebehandling: Avastin ges som tillägg till karboplatin och paklitaxel i upp till 6 behandlingscykler, följt av administrering av Avastin ensamt för att fortsätta tills sjukdomsprogression eller i upp till 15 månader eller tills oacceptabel toxicitet inträffar, beroende på vilket som inträffar först.
Den rekommenderade dosen Avastin är 15 mg / kg kroppsvikt, som ska administreras en gång var tredje vecka genom intravenös infusion.
Behandling av platinakänslig återkommande sjukdom: Avastin ges i kombination med karboplatin och gemcitabin i 6 cykler upp till maximalt 10 cykler följt av Avastin ensamt för att fortsätta tills sjukdomsutvecklingen. Den rekommenderade dosen Avastin är 15 mg / kg kroppsvikt, som ska administreras en gång var tredje vecka genom intravenös infusion.
Behandling av återfall av platinaresistent sjukdom : Avastin ges i kombination med ett av följande medel: paklitaxel, topotekan (ges varje vecka) eller pegylerat liposomalt doxorubicin. Den rekommenderade dosen Avastin är 10 mg / kg kroppsvikt, som ska administreras en gång varannan vecka genom intravenös infusion. Om Avastin ges i kombination med topotecan (ges dagarna 1-5, var tredje vecka), är den rekommenderade dosen Avastin 15 mg / kg kroppsvikt, givet var tredje vecka som intravenös infusion. Det rekommenderas att behandlingen fortsätter tills sjukdomsprogression eller utveckling av oacceptabel toxicitet (se avsnitt 5.1, studie MO22224).
Livmoderhalscancer
Avastin ges i kombination med en av följande kemoterapiregimer: paklitaxel och cisplatin eller paklitaxel och topotekan.
Den rekommenderade dosen Avastin är 15 mg / kg kroppsvikt, som ska administreras en gång var tredje vecka genom intravenös infusion.
Det rekommenderas att behandlingen fortsätter tills den underliggande sjukdomen utvecklas eller oacceptabel toxicitet uppträder (se avsnitt 5.1).
Särskilda patientpopulationer
Äldre patienter: Ingen dosjustering av Avastin krävs hos äldre patienter.
Patienter med nedsatt njurfunktion: säkerhet och effekt hos patienter med njurinsufficiens har inte studerats (se avsnitt 5.2).
Patienter med leverinsufficiens: säkerhet och effekt hos patienter med leverinsufficiens har inte studerats (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Bevacizumabs säkerhet och effekt hos barn och ungdomar har inte fastställts. Det finns ingen relevant användning av bevacizumab inom den pediatriska populationen inom de licensierade indikationerna. För närvarande tillgängliga data beskrivs i avsnitt 5.1, 5.2 och 5.3, men ingen rekommendation om dosering kan bli gjord.
Avastin ska inte användas till barn i åldrarna 3 till 18 år med återfall eller progression av gliom av hög kvalitet på grund av effektproblem (se avsnitt 5.1 för resultat från pediatriska studier).
Dosreduktion i samband med biverkningar rekommenderas inte. Om det anges, ska behandlingen avbrytas permanent eller tillfälligt avbrytas enligt beskrivning i avsnitt 4.4.
Administreringssätt
Startdosen ska administreras som en 90 minuters intravenös infusion. Om den första infusionen tolereras väl kan den andra ges över 60 minuter. Om 60 minuters infusion tolereras väl kan alla efterföljande infusioner ges över 30 minuter.
Det får inte administreras genom snabb intravenös infusion eller intravenös bolus.
Försiktighetsåtgärder som ska vidtas före hantering eller administrering av läkemedlet
För instruktioner om spädning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6. Avastin -infusioner ska inte administreras eller blandas med glukoslösningar. Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.
04.3 Kontraindikationer
• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
• Överkänslighet mot cellprodukter från kinesisk hamster (CHO) eller andra humana eller humaniserade rekombinanta antikroppar.
• Graviditet (se avsnitt 4.6).
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
För att förbättra spårbarheten för biologiska läkemedel bör den administrerade produktens handelsnamn tydligt registreras (eller anges) i patientens journal.
Gastrointestinala (GI) perforationer och fistlar (se avsnitt 4.8)
Patienter kan ha ökad risk att utveckla gastrointestinal perforering och gallblåsa perforering under behandling med Avastin. Hos patienter med metastaserande cancer i tjocktarmen eller ändtarmen kan en intraabdominell inflammatorisk process vara en riskfaktor för gastrointestinal perforering, därför bör försiktighet iakttas vid behandling av dessa patienter. Tidigare strålbehandling är en riskfaktor för gastrointestinal perforering hos patienter som behandlats med Avastin för ihållande, återkommande eller metastatisk livmoderhalscancer och alla patienter med GI -perforeringar har tidigare genomgått bestrålning. Hos patienter som utvecklar gastrointestinal perforering ska behandlingen avbrytas permanent.
Vagino-gastrointestinala fistlar i studie GOG-0240
Patienter som behandlas med Avastin för ihållande, återkommande eller metastatisk livmoderhalscancer kan ha ökad risk att utveckla fistlar mellan slidan och någon del av mag-tarmkanalen (vagino-gastrointestinala fistlar). Tidigare strålbehandling är en av de viktigaste riskfaktorerna för utveckling av vagino-gastrointestinala fistlar och alla patienter med vagino-gastrointestinala fistlar har tidigare genomgått bestrålning. Återkommande av karcinom i tidigare bestrålade områden är en viktig ytterligare riskfaktor för utveckling av vagino-gastrointestinala fistlar.
Icke-GI fistlar (se avsnitt 4.8)
Patienter kan ha ökad risk att utveckla fistlar medan de behandlas med Avastin.
Hos patienter som utvecklar en trakeoesofageal (TE) fistel eller någon grad 4-fistel [enligt US National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.3)], bör Avastin-behandlingen avbrytas. Definitivt. Begränsad information finns tillgänglig om fortsatt användning av Avastin till patienter med andra fistlar.I fall av inre fistlar som inte utvecklas i mag -tarmkanalen bör avbrytande av Avastin övervägas.
Komplikationer i läkningsprocessen (se avsnitt 4.8)
Avastin kan påverka läkningsprocessen negativt. Allvarliga komplikationer, inklusive anastomotiska komplikationer, har rapporterats i läkningsprocessen med dödlig utgång. Terapin ska inte påbörjas minst 28 dagar efter en större operation eller förrän operationssåret är helt läkt. Hos patienter som upplever komplikationer i läkningsprocessen under behandlingen måste behandlingen avbrytas tills ärret har läkt helt. Behandlingen måste avbrytas vid elektiv kirurgi.
Fall av nekrotiserande fasciit, några dödliga, har sällan rapporterats hos patienter som behandlats med Avastin. Detta tillstånd orsakas vanligtvis av sårläkningskomplikationer, gastrointestinala perforationer eller fistelbildning. Hos patienter som utvecklar nekrotiserande fasciit, ska Avastin -behandlingen avbrytas och lämplig behandling sättas in omedelbart.
Hypertoni (se avsnitt 4.8)
En högre förekomst av hypertoni har observerats hos patienter som behandlats med Avastin. Kliniska säkerhetsdata indikerar att förekomsten av högt blodtryck sannolikt kommer att vara dosberoende. Befintlig hypertoni bör kontrolleras tillräckligt innan behandling med Avastin påbörjas. Det finns inga data om effekten av Avastin hos patienter med okontrollerad hypertoni vid behandlingens början. Blodtrycksövervakning rekommenderas generellt under behandlingen.
I de flesta fall kontrollerades högt blodtryck tillräckligt med standard antihypertensiv behandling som var anpassad till den individuella situationen för den drabbade patienten. Användning av diuretika för behandling av högt blodtryck rekommenderas inte hos patienter på cisplatinbaserad kemoterapi. Avastin ska avbrytas permanent om det är kliniskt signifikant hypertoni kan inte kontrolleras tillräckligt med antihypertensiv behandling eller om patienten upplever hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati.
Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) (se avsnitt 4.8)
Det har förekommit sällsynta rapporter om patienter behandlade med Avastin som har upplevt tecken och symtom relaterade till PRES, en sällsynt neurologisk störning som bland annat kan uppvisa följande tecken och symtom: anfall, huvudvärk, förändrad mental status, synstörning eller kortikala blindhet, oavsett om den är förknippad med högt blodtryck eller inte. Diagnos av PRES kräver bekräftelse av hjärnradiologi, företrädesvis magnetisk resonanstomografi (MRI). Hos patienter som upplever PRES rekommenderas behandling av specifika symptom inklusive kontroll av hypertoni och avbrott av Avastin. Säkerheten i samband med återupptagande av Avastin -behandling hos patienter som tidigare har upplevt PRES är okänd.
Proteinuri (se avsnitt 4.8)
Patienter med tidigare hypertoni kan ha ökad risk att utveckla proteinuri när de behandlas med Avastin. Vissa data indikerar att proteinuri av alla grader (enligt US National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE v.3]) kan vara dosrelaterade. Innan behandlingen påbörjas och under den är det lämpligt att övervaka proteinuri med hjälp av urinanalys med testremsor. Hos patienter som utvecklar proteinuri av grad 4 (nefrotiskt syndrom) (NCI-CTCAE v.3) ska behandlingen avbrytas permanent.
Arteriell tromboembolism (se avsnitt 4.8)
I kliniska prövningar var förekomsten av arteriella tromboemboliska reaktioner, inklusive fall av cerebral stroke (CVA), övergående ischemiska attacker (TIA) och myokardinfarkt (MI) högre hos patienter som behandlats med Avastin plus kemoterapi än hos patienter som genomgår kemoterapi. ensam.
Patienter som behandlas med kemoterapi tillsammans med Avastin, som tidigare haft arteriell tromboembolism, diabetes eller över 65 år har en ökad risk att utveckla arteriella tromboemboliska reaktioner under behandlingen. Viss försiktighet bör iakttas vid behandling av dessa patienter med Avastin.
Hos patienter som upplever arteriella tromboemboliska reaktioner ska behandlingen avbrytas permanent.
Venös tromboembolism (se avsnitt 4.8)
Patienter som behandlas med Avastin kan löpa risk för venösa tromboemboliska händelser, inklusive lungemboli.
Patienter som behandlas med Avastin i kombination med paklitaxel och cisplatin för ihållande, återkommande eller metastatisk livmoderhalscancer kan ha ökad risk för venösa tromboemboliska händelser.
Avastinbehandling bör avbrytas hos patienter med livshotande (grad 4) tromboemboliska reaktioner, inklusive lungemboli (NCI-CTCAE v.3). Patienter med grad ≤ 3 tromboemboliska reaktioner bör övervakas noggrant (NCI-CTCAE v.3).
Blödning
Patienter som behandlas med Avastin har en ökad risk för blödning, särskilt i samband med cancer. Avastinbehandling ska avbrytas permanent hos patienter som upplever grad 3 eller 4 blödning under Avastin-behandling (NCI-CTCAE v.3) (se avsnitt 4.8).
Patienter med obehandlade metastaser i centrala nervsystemet (CNS) uteslöts rutinmässigt från kliniska prövningar med Avastin baserat på radiologiska undersökningar eller tecken och symtom. Följaktligen har risken för CNS -blödning i denna patientkategori inte bedömts prospektivt i randomiserade kliniska prövningar (se avsnitt 4.8). Patienter bör övervakas för tecken och symtom på CNS -blödning och behandling med Avastin ska stoppas vid intrakraniell blödning.
Det finns inga data om Avastins säkerhetsprofil för patienter med medfödd hemorragisk diatese, förvärvad koagulopati eller för patienter som behandlats med antikoagulantia med full dos för tromboembolism innan behandling med Avastin påbörjas, eftersom dessa patienter uteslutits från kliniska prövningar. bör observeras innan behandling påbörjas hos dessa patienter.Patienter som utvecklar venös trombos under behandlingen verkar dock inte ha en ökad risk för grad 3 eller större blödning när de behandlas samtidigt med full dos warfarin och Avastin (NCI-CTCAE v.3 ).
Lungblödning / hemoptys
Patienter med icke-småcellig lungcancer som behandlats med Avastin kan riskera allvarlig och i vissa fall dödlig lungblödning / hemoptys. Patienter med nyligen inträffad lungblödning / hemoptys (> 2,5 ml starkt rött blod) ska inte behandlas med Avastin.
Kongestivt hjärtsvikt (ICC) (se avsnitt 4.8)
Reaktioner som överensstämmer med en diagnos av CHF har rapporterats i kliniska studier. Symtomen som uppstod varierade från asymptomatisk minskning av utkastningsfraktion i vänster kammare till symtomatisk CHF som kräver behandling eller sjukhusvistelse. Försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter med kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom som existerande kranskärlssjukdom eller CHF med Avastin.
De flesta patienter som upplevde CHF hade metastatisk bröstcancer och hade tidigare fått antracyklinbehandling, strålbehandling vid vänster bröstvägg eller hade andra riskfaktorer för CHF.
Hos patienter från studie AVF3694g, som fick antracyklinbehandling och som inte tidigare fått antracykliner, observerades ingen ökning av förekomsten av CHF för alla grader i gruppen bevacizumab + antracyklin jämfört med antracykliner enbart. mer frekvent hos patienter som behandlas med bevacizumab plus kemoterapi än hos patienter som får enbart kemoterapi. Denna observation överensstämmer med resultaten som observerats hos patienter från andra metastatiska bröstcancerstudier som inte hade fått samtidig behandling med antracykliner (NCI-CTCAE v.3) (se avsnitt 4.8).
Neutropeni och infektioner (se avsnitt 4.8)
Hos patienter som behandlats med myelotoxiska kemoterapiregimer tillsammans med Avastin har högre frekvenser av svår neutropeni, febril neutropeni eller infektion med eller utan svår neutropeni (inklusive några med dödlig utgång) observerats jämfört med enbart kemoterapi. Detta har främst observerats i kombination med platina- eller taxanbaserade behandlingar vid behandling av NSCLC, mBC och i kombination med paklitaxel och topotekan vid ihållande, återkommande eller metastatisk livmoderhalscancer.
Överkänslighetsreaktioner / infusionsreaktioner (se avsnitt 4.8)
Patienter kan löpa risk att utveckla infusions- / överkänslighetsreaktioner. Noggrann observation av patienten under och efter administrering av bevacizumab rekommenderas som förväntat för varje humaniserad monoklonal antikroppsinfusion. Om en reaktion inträffar måste infusionen avbrytas och lämplig medicinsk behandling ges. Systematisk premedicinering är inte motiverad.
Osteonekros i käken (ONM) (se avsnitt 4.8)
Fall av ONM har rapporterats hos cancerpatienter som behandlats med Avastin, varav de flesta tidigare eller samtidigt fått intravenös bisfosfonatbehandling, för vilken ONM är en känd risk.
Försiktighet bör iakttas vid administrering av Avastin och intravenösa bisfosfonater samtidigt eller sekventiellt.
Invasiva tandbehandlingar har också identifierats som en riskfaktor. Tandutvärdering och lämplig tandprevention bör övervägas innan behandling med Avastin. Om möjligt bör invasiva tandbehandlingar undvikas hos patienter som tidigare fått eller är i behandling med bisfosfonat intravenöst.
Intravitreal användning
Avastin är inte formulerat för intravitreal användning
Ögonbesvär
Allvarliga okulära biverkningar i både individuella och patientgrupper har rapporterats efter den icke godkända intravitreala användningen av Avastin, bestående av injektionsflaskor som är godkända för intravenös administrering hos cancerpatienter. lossning, rivning av retinalpigmentepitelet, ökat intraokulärt tryck, intraokulära blödningar såsom intravitreala blödningar eller näthinneblödningar och konjunktivalblödningar. Några av dessa reaktioner har lett till varierande grad av synförlust, inklusive permanent blindhet.
Systemiska effekter efter intravitreal användning
En minskning av cirkulerande VEGF-koncentration har visats efter intravitreal anti-VEGF-behandling. Systemiska biverkningar såsom icke-okulära blödningar och arteriella tromboemboliska reaktioner har rapporterats efter intravitreal injektion av VEGF-hämmare.
Äggstockssvikt / fertilitet
Avastin kan försämra kvinnlig fertilitet (se avsnitt 4.6 och 4.8). Därför bör terapeutiska strategier för att bevara fertiliteten diskuteras med patienter i fertil ålder innan behandling med Avastin påbörjas.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Effekt av antineoplastiska medel på bevacizumabs farmakokinetik
Baserat på resultaten från en populationsfarmakokinetisk analys sågs inga kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner av samtidig kemoterapi på Avastins farmakokinetik.Det fanns inga statistiskt signifikanta eller kliniskt relevanta skillnader i clearance av Avastin hos patienter som fick Avastin. Monoterapi jämfört med patienter. som fick Avastin i kombination med interferon alfa-2a eller andra kemoterapier (IFL, 5-FU / LV, karboplatin / paklitaxel, capecitabin, doxorubicin eller cisplatin / gemcitabin).
Bevacizumabs effekt på farmakokinetiken för andra antineoplastiska medel
Resultat från en läkemedelsinteraktionsstudie visade ingen signifikant effekt av bevacizumab på irinotekans farmakokinetik och dess aktiva metabolit SN38.
Resultaten av en studie på patienter med metastatisk kolorektal cancer visade ingen signifikant effekt av bevacizumab på kapecitabin och dess metaboliters farmakokinetik och på oxaliplatins farmakokinetik, bestämt av den fria och totala platinaanalysen.
Resultaten av en studie på patienter med njurcellscancer visade ingen signifikant effekt av bevacizumab på farmakokinetiken för interferon alfa-2a.
Bevacizumabs potentiella effekt på cisplatin och gemcitabin farmakokinetik studerades hos patienter med icke-skvamös NSCLC.Resultaten av studien visade att bevacizumab inte har någon signifikant effekt på cisplatins farmakokinetik. Resultaten av denna studie tillåter inte slutgiltiga slutsatser om bevacizumabs inverkan på gemcitabin farmakokinetik.
Kombination av bevacizumab och sjuka sunitinib
I två kliniska studier av metastatiskt njurcellscancer rapporterades mikroangiopatisk hemolytisk anemi (MAHA) hos 7 av 19 patienter som behandlades med kombinationen bevacizumab (10 mg / kg varannan vecka) och sunitinibmalat (50 mg / dag).
MAHA är en hemolytisk sjukdom som kan uppstå med fragmentering av röda blodkroppar, anemi och trombocytopeni. Dessutom har hypertoni (inklusive hypertensiva kriser), förhöjt kreatinin och neurologiska symptom observerats hos några av dessa patienter. Alla dessa manifestationer var reversibla vid avbrytande av bevacizumab och sjukt sunitinib (se Hypertoni, proteinuri och PRES i punkt 4.4).
Förening med platinabaserade eller taxanbaserade terapier (se avsnitt 4.4 och 4.8)
Större frekvenser av allvarlig neutropeni, febril neutropeni eller infektion med eller utan svår neutropeni (inklusive några med dödlig utgång) har observerats främst hos patienter som behandlats med platina- eller taxanbaserade terapier vid behandling av NSCLC och mBC.
Strålbehandling
Säkerhet och effekt vid samtidig administrering av strålbehandling och Avastin har inte fastställts.
EGFR monoklonala antikroppar, i kombination med bevacizumab-innehållande kemoterapiregimer
Inga interaktionsstudier har utförts. EGFR monoklonala antikroppar ska inte administreras för behandling av mCRC i kombination med bevacizumab-innehållande kemoterapiregimer. Resultaten av de randomiserade fas III-studierna, PACCE och CAIRO-2, hos patienter med mCRC tyder på att användning av monoklonala antikroppar mot EGFR panitumumab respektive cetuximab i kombination med bevacizumab tillsammans med kemoterapi är förknippat med en minskning av överlevnaden. fri från progression (PFS) och / eller total överlevnad (OS) och högre toxicitet än bevacizumab tillsammans med enbart kemoterapi.
04.6 Graviditet och amning
Kvinnor i fertil ålder
Kvinnor i fertil ålder bör använda effektivt preventivmedel under (och upp till 6 månader efter) behandling.
Graviditet
Det finns inga data från kliniska studier från användning av bevacizumab hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet, inklusive missbildningar (se avsnitt 5.3). IgG är känt för att passera placentan, och Avastin förväntas hämma fostrets angiogenes och anses därför orsaka allvarliga medfödda avvikelser vid administrering under graviditet. kombination med kända embryotoxiska kemoterapeutiska medel (se avsnitt 4.8) Avastin är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).
Matdags
Det är okänt om bevacizumab utsöndras i bröstmjölk. Eftersom moderns IgG utsöndras i mjölk och bevacizumab kan försämra barnets tillväxt och utveckling (se avsnitt 5.3), bör kvinnor sluta amma under behandlingen och undvika amning i minst sex månader därefter. Ta den sista dosen Avastin.
Fertilitet
Studier av toxicitet vid upprepade doser hos djur har visat att bevacizumab kan ha en negativ effekt på kvinnlig fertilitet (se avsnitt 5.3). I en fas III adjuvant behandlingsstudie utförd på patienter med tjocktarmscancer visade en "parallellanalys hos premenopausala patienter" en högre förekomst av nya fall av ovariesvikt i bevacizumabgruppen än i kontrollgruppen. De flesta patienter återhämtade äggstocksfunktionen efter att behandlingen med bevacizumab avbröts. De långsiktiga effekterna av bevacizumab-behandling på fertilitet är okända.
04.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Den övergripande säkerhetsprofilen för Avastin är baserad på data som samlats in i kliniska prövningar av över 5200 patienter med olika cancerformer, huvudsakligen behandlade med Avastin i kombination med kemoterapi.
De allvarligaste biverkningarna var följande:
• gastrointestinal perforering (se avsnitt 4.4),
• blödning, inklusive lungblödning / hemoptys, som är vanligare hos patienter med icke-småcellig lungcancer (se avsnitt 4.4).
• arteriell tromboemboli (se avsnitt 4.4).
De vanligaste biverkningarna i kliniska studier på patienter som behandlats med Avastin var hypertoni, trötthet eller asteni, diarré och buksmärtor.
Analys av kliniska säkerhetsdata indikerar att början av hypertoni och proteinuri i samband med Avastin -behandling sannolikt kommer att vara dosberoende.
Lista över biverkningar i form av en tabell
Biverkningar som listas i detta avsnitt faller i följande frekvenskategorier: Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 y
Tabellerna 1 och 2 listar biverkningar i samband med användning av Avastin i kombination med olika kemoterapiregimer vid flera indikationer.
Tabell 1 visar alla biverkningar rankade efter frekvens vars orsakssamband till Avastin bestämdes utifrån:
• jämförande incidenter identifierade mellan behandlingsgrupper i kliniska prövningar (med en skillnad på minst 10% jämfört med kontrollarmen för NCI-CTCAE grad 1-5 reaktioner eller en skillnad på minst 2% jämfört med kontrollen för grad 3-5 reaktioner enligt "NCI-CTCAE),
• säkerhetsstudier efter godkännande,
• spontan rapportering,
• epidemiologiska / icke-interventionella eller observationsstudier,
• eller genom en bedömning av enskilda fall.
Tabell 2 anger frekvensen av allvarliga biverkningar. Svåra reaktioner definieras som biverkningar med en skillnad på minst 2% från kontrollarmen i kliniska prövningar för grad 3-5-reaktioner enligt NCI-CTCAE. Tabell 2 innehåller också biverkningar som enligt MA-innehavarna betraktas kliniskt betydande eller allvarliga.
Biverkningar efter marknadsföring ingår i tabell 1 och tabell 2, om tillämpligt. Detaljerad information om dessa reaktioner efter marknadsföring finns i tabell 3.
Biverkningar placeras i lämplig frekvenskategori från tabellerna nedan baserat på den högsta incidensen som observerats vid någon indikation.
Inom varje frekvenskategori presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad.
Några av biverkningarna är reaktioner som vanligtvis ses med kemoterapi; Avastin kan dock förvärra dessa reaktioner i kombination med kemoterapeutiska medel. Exempel inkluderar palmar-plantar erytrodysestesi syndrom med pegylerat liposomalt doxorubicin eller capecitabin, perifer sensorisk neuropati med paklitaxel eller oxaliplatin och nagelstörning eller alopeci med paklitaxel
Tabell 1 Biverkningar rangordnade efter frekvens
När händelser identifierades i kliniska prövningar som antingen någon grad eller grad 3-5 biverkningar, rapporterades den högsta frekvensen som observerats hos patienter. Uppgifterna justeras inte för olika behandlingstider.
a Mer information finns i tabell 3 "Biverkningar rapporterade efter marknadsföring".
b Villkor representerar en uppsättning händelser som beskriver ett medicinskt koncept snarare än ett enda tillstånd eller föredragna termer MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Denna grupp av medicinska termer kan innebära samma underliggande patofysiologi (t.ex. arteriella tromboemboliska reaktioner inkluderar cerebrovaskulär olycka, hjärtinfarkt, övergående ischemisk attack och andra arteriella tromboemboliska reaktioner).
c Baserat på en delstudie med 295 patienter från NSABP C-08.
d För ytterligare information, se följande avsnitt "Ytterligare information om specifika allvarliga biverkningar".
e Rektovaginala fistlar är de vanligaste av GI -fistlar.
Tabell 2 Allvarliga biverkningar rangordnade efter frekvens
Tabell 2 visar frekvensen av allvarliga biverkningar Svåra reaktioner definieras som biverkningar med en skillnad på minst 2% från kontrollarmen i kliniska prövningar för NCI-CTCAE grad 3-5-reaktioner. Tabell 2 inkluderar också biverkningar som beaktas av Innehavaren av godkännandet för försäljning ska vara kliniskt signifikant eller allvarlig. Dessa kliniskt signifikanta biverkningar har rapporterats i kliniska studier, men grad 3-5-reaktionerna nådde inte tröskeln till en skillnad på minst 2% jämfört med kontrollarmen. Tabell 2 omfattar också kliniskt signifikanta biverkningar observerade endast efter marknadsföringen, därför är frekvensen och graden enligt NCI-CTCAE inte kända. Därför har dessa kliniskt signifikanta reaktioner inkluderats i tabell 2 i kolumnen med titeln "Frekvens ej känd".
a Villkor representerar en samling händelser som beskriver ett medicinskt koncept snarare än ett enda tillstånd eller föredragna termer MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Denna grupp av medicinska termer kan innebära samma underliggande patofysiologi (t.ex. arteriella tromboemboliska reaktioner inkluderar cerebrovaskulär olycka, hjärtinfarkt, övergående ischemisk attack och andra arteriella tromboemboliska reaktioner).
b För ytterligare information, se följande avsnitt "Ytterligare information om specifika allvarliga biverkningar".
c Mer information finns i tabell 3 "Biverkningar rapporterade efter marknadsföring"
d Rektovaginala fistlar är de vanligaste av GI-vaginala fistlarna.
Beskrivning av specifika allvarliga biverkningar
Gastrointestinala (GI) perforationer och fistlar (se avsnitt 4.4)
Avastinbehandling har associerats med allvarliga episoder av gastrointestinal perforering.
Gastrointestinala perforeringar har rapporterats i kliniska studier med en "förekomst av mindre än 1% hos patienter med metastaserad bröstcancer eller med icke-småcellig och icke-skivepitelcancer, upp till 2,0% hos patienter med metastatisk njurcancer eller hos patienter med äggstockscancerpatienter som genomgår förstahandsbehandling och upp till 2,7% (inklusive gastrointestinal fistel och abscess) hos patienter med metastatisk kolorektal cancer. I en klinisk studie av patienter med ihållande, återkommande eller metastatisk livmoderhalscancer (studie GOG-0240) rapporterades GI-perforeringar (av vilken grad som helst) hos 3,2% av patienterna, som alla tidigare genomgått bäckenbestrålning.
Typen och svårighetsgraden med vilka dessa händelser inträffade var varierande: från närvaro av fri luft som detekterades genom direkt abdominal radiografi, som försvann utan behandling, till tarmperforering med bukabscess och dödligt utfall. I vissa fall fanns det underliggande bukinflammation på grund av magsår, tumörnekros, divertikulit eller kemoterapi-associerad kolit.
Ungefär en tredjedel av de allvarliga fallen av gastrointestinal perforering var dödliga. Denna siffra representerar 0,2% -1% av alla patienter som behandlats med Avastin.
Gastrointestinala fistlar (av vilken klass som helst) har rapporterats i kliniska prövningar med Avastin med en "maximal incidens på 2% hos patienter med äggstockscancer och metastatisk kolorektal cancer. Dessa fistlar rapporterades dock mindre vanligt hos patienter med andra cancerformer.
Vagino-gastrointestinala fistlar i studie GOG-0240
I en studie utförd på patienter med ihållande, återkommande eller metastatisk livmoderhalscancer var förekomsten av GI-fistlar 8,3% hos patienter som behandlats med Avastin och 0,9% hos patienter i kontrollarmen. fistlar i Avastin + kemoterapigruppen var högre hos patienter med återfall i tidigare bestrålade områden (16,7%) än hos patienter med återfall i områden som inte genomgick bestrålning. till tidigare bestrålning (3,6%). Motsvarande frekvenser i den enda kemoterapikontrollgruppen var 1,1% vs. 0,8% Patienter som utvecklar GI-vaginala fistlar kan också uppleva tarmobstruktion och kräva operation och stomipackning.
Icke-GI fistlar (se avsnitt 4.4)
Avastinbehandling har associerats med allvarliga episoder av fistlar, varav några var dödliga.
I en klinisk studie på patienter med ihållande, återkommande eller metastatisk livmoderhalscancer (GOG-240) rapporterades icke-gastrointestinala fistlar som påverkar kvinnlig vagina, urinblåsa eller könsorgan hos 1,8% av patienterna som behandlats med Avastin. Och hos 1,4% av patienterna i kontrollarmen.
Mindre vanliga manifestationer (≥ 0,1% - gallvägar) har observerats vid de olika indikationerna.Fistlar har också rapporterats efter marknadsföring.
Reaktioner har rapporterats vid olika tidpunkter under behandlingen, allt från en vecka till mer än 1 år efter påbörjad behandling med Avastin, där de flesta reaktionerna inträffar under de första 6 månaderna av behandlingen.
Läkningsprocess (se avsnitt 4.4)
Eftersom Avastin -terapi kan påverka läkningsprocessen negativt, uteslöts patienter som hade genomgått en större operation under de senaste 28 dagarna från fas III -studierna.
I kliniska studier av metastatisk cancer i tjocktarmen eller ändtarmen fanns det inga tecken på ökad risk för postoperativ blödning eller komplikationer i läkningsprocessen hos patienter som genomgår en större operation 28 till 60 dagar före påbörjad behandling med Avastin. En "ökad förekomst av postoperativ blödning eller komplikationer i läkningsprocessen som inträffade inom 60 dagar efter en större operation observerades hos patienter som behandlats med Avastin vid operationstidpunkten. Incidensen varierade mellan 10% (4/40) och 20% (3/15).
Allvarliga sårläkningskomplikationer har rapporterats, inklusive anastomotiska komplikationer, varav några har varit dödliga.
I metastaserade eller lokalt återkommande bröstcancerstudier observerades grad 3-5 läkningskomplikationer hos upp till 1,1% av patienterna som behandlades med Avastin jämfört med upp till 0,9% av patienterna i kontrollarmarna (NCI-CTCAE v.3).
I kliniska prövningar av äggstockscancer observerades grad 3-5 sårläkningskomplikationer hos upp till 1,2% av patienterna i bevacizumab-armen vs. 0,1% av kontrollarmen (NCI-CTCAE v.3).
Hypertoni (se avsnitt 4.4)
En högre förekomst av högt blodtryck (av alla grader) observerades hos patienter som behandlats med Avastin i kliniska prövningar upp till maximalt 42,1% jämfört med 14% hos dem som behandlats med kontroll. Grad 3 och 4 hypertoni (som kräver orala antihypertensiva läkemedel) observerades hos 0,4% -17,9% av patienterna som behandlades med Avastin. Grad 4 hypertoni (hypertensiv kris) inträffade hos 1,0% av patienterna som behandlades med Avastin och kemoterapi jämfört med 0,2% av patienterna som behandlades med samma kemoterapi ensam (NCI-CTCAE v.3).
I allmänhet har hypertoni kontrollerats tillräckligt med orala antihypertensiva medel, såsom angiotensinkonverterande enzymhämmare, diuretika och kalciumkanalblockerare. Denna händelse har sällan resulterat i att Avastin -behandlingen avbryts eller läggs in på sjukhus.
Mycket sällsynta fall av hypertensiv encefalopati har rapporterats, varav några har varit dödliga.
Risken för högt blodtryck i samband med Avastin -behandling var inte relaterad till patienternas baslinjeegenskaper, underliggande sjukdom eller samtidiga behandlingar.
Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom "." (PRES) (se avsnitt 4.4)
I sällsynta fall har tecken och symtom relaterade till PRES, en sällsynt neurologisk störning, rapporterats under behandlingen av patienter med Avastin. Manifestationer kan innefatta anfall, huvudvärk, förändrad mental status, synstörningar eller kortikal blindhet, med eller utan associerad hypertoni. Den kliniska presentationen av PRES är ofta ospecifik, så diagnosen PRES kräver bekräftelse med hjärnbildning, helst magnetisk resonanstomografi (MRT).
Hos patienter som misstänks för PRES rekommenderas tidigt erkännande av specifika symptom och deras behandling inklusive kontroll av högt blodtryck (om det är förknippat med svår okontrollerad hypertoni), utöver att behandlingen med bevacizumab avbryts. Symtomen försvinner eller förbättras vanligtvis inom några dagar efter avslutad behandling, även om vissa patienter har upplevt vissa neurologiska följdsjukdomar.
Åtta fall av PRES rapporterades i alla kliniska prövningar. Två av åtta fall hade inte radiologisk bekräftelse av MR.
Proteinuri (se avsnitt 4.4)
I kliniska studier hittades proteinuri hos mellan 0,7% och 38% av patienterna som behandlats med Avastin.
Proteinuri manifesterade sig med en svårighetsgrad som sträckte sig från en kliniskt asymptomatisk, övergående och spårbar proteinuri till ett nefrotiskt syndrom; i de flesta fall var det grad 1 proteinuri (NCI-CTCAE v.3). Grad 3 proteinuri rapporterades hos upp till 8,1% av de behandlade patienterna. Grade 4 proteinuri (nefrotiskt syndrom) observerades hos 1,4% av de behandlade patienterna. Proteinuri som observerats i kliniska prövningar med Avastin var inte associerat med njursvikt och krävde sällan permanent avbrott i behandlingen.Det rekommenderas att proteinuri kontrolleras innan behandling med Avastin påbörjas.I många kliniska studier ledde proteinuri -nivåer ≥ 2 g / 24 timmar till avbrott av Avastin tills nivån sjönk under 2 g / 24 timmar.
Blödning (se avsnitt 4.4)
I kliniska prövningar för alla indikationer varierade den totala förekomsten av NCI-CTCAE v.3 grad 3-5 blödningsreaktioner från 0,4% till 6,9% hos patienter behandlade med Avastin jämfört med högst 4,5% av patienterna i kontrollgruppen med kemoterapi.
I en klinisk studie på patienter med ihållande, återkommande eller metastatisk livmoderhalscancer (studie GOG-0240) rapporterades grad 3-5 hemorragiska reaktioner hos upp till 8,3% av patienterna som behandlats med Avastin i kombination med paklitaxel och topotekan mot högst 4,6% av patienter som behandlats med paklitaxel och topotekan.
De blödningsreaktioner som observerades i kliniska prövningar var övervägande tumörassocierade blödningar (se nedan) och mindre mukokutan blödning (t.ex. epistaxis).
Tumörassocierad blödning (se avsnitt 4.4)
Massiv eller större lungblödning / hemoptys har observerats främst i studier på patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Möjliga riskfaktorer inkluderar: skivepitelcellhistologi, behandling med antireumatiska / antiinflammatoriska läkemedel, behandling med antikoagulantia, tidigare strålbehandling, Avastin-behandling, historia av åderförkalkning, central tumörplats och tumörkavitation före eller under behandlingen. De enda variablerna som visade statistiskt signifikanta korrelationer med blödning var Avastin -behandling och skivepitelhistologi.NCCLC -patienter med bekräftad skivepitelcell eller blandad skivepitelcellhistologi uteslöts från efterföljande fasstudier. III, medan patienter med okänd tumörhistologi inkluderades.
Hos patienter med NSCLC, med uteslutning av dem med övervägande skivepitelcellhistologi, detekterades reaktioner av alla grader, med en frekvens på upp till 9% vid behandling med Avastin och kemoterapi, jämfört med 5% hos patienter som behandlades enbart med kemoterapi. 3-5 reaktioner observerades hos upp till 2,3% av patienterna som behandlades med Avastin och kemoterapi jämfört med
Gastrointestinala blödningar, inklusive rektal blödning och melaena, har rapporterats hos patienter med kolorektal cancer och har utvärderats som tumörrelaterade blödningar.
Tumörassocierad blödning har också sällan rapporterats på andra typer och platser av tumörer, inklusive fall av centrala nervsystemet (CNS) blödning hos patienter med CNS-metastaser (se avsnitt 4.4).
Förekomsten av CNS-blödningar hos patienter med icke-förbehandlade CNS-metastaser som fick bevacizumab har inte utvärderats prospektivt i randomiserade kliniska prövningar. Cancer, 3 av 91 (3,3%) patienter med hjärnmetastaser hade CNS-blödningar (alla grader 4) vid behandling med bevacizumab jämfört med 1 fall (grad 5) av 96 patienter (1%) som inte utsattes för bevacizumab. I två efterföljande studier på patienter med förbehandlade hjärnmetastaser (som omfattar cirka 800 patienter) inträffade ett fall av grad 2 CNS -blödning hos 83 patienter som behandlades med bevacizumab (1,2%) vid tidpunkten för analysen. Säkerhetsannons tillfällig (NCI-CTCAE v.3).
I alla kliniska prövningar med Avastin observerades "mukokutan blödning hos upp till 50% av patienterna som behandlades med Avastin. De flesta av dessa var NCI-CTCAE v.3 grad 1 näsblod. Varade mindre än 5 minuter och försvann utan medicinsk intervention och utan måste variera Avastins doseringsschema. Kliniska säkerhetsdata tyder på att förekomsten av mindre mukokutan blödning (t.ex. epistaxis) kan vara dosberoende.
Reaktioner av mindre mukokutan blödning på andra platser registrerades också mindre ofta; till exempel gingival eller vaginal blödning.
Tromboembolism (se avsnitt 4.4)
Arteriell tromboembolism: En ökad förekomst av arteriella tromboemboliska reaktioner, inklusive cerebrovaskulära olyckor, hjärtinfarkt, övergående ischemiska attacker och andra arteriella tromboemboliska reaktioner observerades hos patienter som behandlats med Avastin vid alla indikationer.
I kliniska prövningar var den totala förekomsten av arteriella tromboemboliska reaktioner upp till 3,8% i de Avastin-innehållande armarna jämfört med upp till 1,7% i kemoterapikontrollarmarna. Dödliga händelser rapporterades hos 0,8% av patienterna som behandlades med Avastin jämfört med 0,5% av patienterna som behandlades enbart med kemoterapi. Cerebrovaskulära olyckor (inklusive övergående ischemiska attacker) rapporterades hos upp till 2,3% av patienterna som behandlades med Avastin i kombination med kemoterapi jämfört med 0,5% av patienterna som behandlades enbart med kemoterapi. Myokardinfarkt registrerades hos 1,4% av patienterna som behandlades med Avastin i kombination med kemoterapi jämfört med 0,7% av patienterna som behandlades enbart med kemoterapi.
I en klinisk studie som utvärderade Avastin i kombination med 5-fluorouracil / folinsyra, AVF2192g, inkluderades patienter med metastatisk kolorektal cancer som inte var kandidater för behandling med irinotekan. I denna studie observerades arteriella tromboemboliska reaktioner hos 11% (11/100) av patienterna jämfört med 5,8% (6/104) i kontrollgruppen med kemoterapi.
Venös tromboembolism: I kliniska prövningar var incidensen av venös tromboemboliska reaktioner liknande hos patienter som behandlats med Avastin i kombination med kemoterapi jämfört med dem som behandlats med kontrollkemoterapi ensam.Venösa tromboemboliska reaktioner inkluderar djup ventrombos, lungemboli och tromboflebit.
I kliniska studier för alla indikationer varierade den totala förekomsten av venösa tromboemboliska reaktioner från 2,8% till 17,3% av patienterna som behandlats med Avastin jämfört med 3,2% -15,6% i kontrollgrupperna.
Grad 3-5 venösa tromboemboliska reaktioner (NCI-CTCAE v.3) har rapporterats hos upp till 7,8% av patienterna som behandlats med kemoterapi plus bevacizumab jämfört med upp till 4,9% av patienterna som endast behandlats med kemoterapi (i de olika indikationerna, med undantag för ihållande, återkommande eller metastatisk livmoderhalscancer).
I en klinisk studie på patienter med ihållande, återkommande eller metastatisk livmoderhalscancer (studie GOG-0240) rapporterades grad 3-5 venösa tromboemboliska händelser hos upp till 15,6% av patienterna som behandlades med Avastin i kombination med paklitaxel och cisplatin mot max 7,0. % av patienterna som behandlats med paklitaxel och cisplatin.
Patienter som har upplevt en venös tromboembolisk reaktion kan ha större risk för återfall om de får Avastin i kombination med kemoterapi än kemoterapi ensam.
Kongestivt hjärtsvikt (ICC):
I kliniska prövningar med Avastin inträffade kongestiv hjärtsvikt (CHF) i alla cancerindikationer som studerats hittills, men förekom huvudsakligen hos patienter med metastatisk bröstcancer.I de fyra fas III -studierna (AVF2119g, E2100, BO17708 och AVF3694g) hos patienter med metastaserad bröstcancer grad 3 (NCI-CTCAE v.3) eller högre har rapporterats med en "förekomst av upp till 3,5% av patienterna som behandlats med Avastin i kombination med kemoterapi jämfört med maximalt 0,9% i kontrollgrupperna. För patienter som ingår i studien AVF3694g som behandlats med antracykliner samtidigt med bevacizumab var förekomsten av CHF grad 3 eller högre för respektive bevacizumab och kontrollarmar den som observerades i andra metastatiska bröstcancerstudier: 2,9% i antracyklin + bevacizumab -armen och 0 %i antracyklin + placebo -armen. Dessutom, i studie AVF3694g, var den observerade förekomsten av någon grad CHF liknande för antracyklin + Avastin -armen (6, 2%) och för antracyklin + placebo -armen (6,0%).
De flesta patienter som utvecklade CHF under mBC -kliniska prövningar visade förbättring av symptom på vänster kammare och / eller funktion efter lämplig medicinsk behandling.
I de flesta kliniska prövningarna med Avastin, patienter med redan existerande NYHA stadium II-IV CHF (New York Heart Association) utesluts och därför finns ingen information om risken för CHF hos denna population.
Tidigare exponering för antracykliner och / eller tidigare strålbehandling av bröstväggen kan representera riskfaktorer för att utveckla CHF.
En ökad förekomst av CHF observerades i en klinisk studie på patienter med diffust B -celllymfom vid behandling med bevacizumab i kombination med en kumulativ dos doxorubicin större än 300 mg / m2. Denna fas III -studie hade som mål att jämföra rituximab / cyklofosfamid / doxorubicin / vincristine / prednison (R-CHOP) i kombination med bevacizumab med R-CHOP utan bevacizumab. Medan förekomsten av CHF var högre i båda studiegrupperna än vad som tidigare observerats för doxorubin, var andelen högre i R-CHOP- och bevacizumab-armen. Dessa resultat tyder på att noga övervägande bör övervägas. Klinisk observation med lämplig kardiologisk utvärdering hos patienter utsatta för kumulativa doser av doxorubicin större än 300 mg / m2 i kombination med bevacizumab.
Överkänslighetsreaktioner / infusionsreaktioner (se avsnitt 4.4 och Erfarenhet efter marknadsföring under)
Mer frekventa anafylaktiska eller anafylaktoida reaktioner har rapporterats i vissa kliniska prövningar på patienter som får Avastin i kombination med kemoterapi än hos dem som får enbart kemoterapi. Förekomsten av dessa reaktioner i vissa kliniska prövningar med Avastin är vanlig (upp till 5% av patienterna som behandlas med bevacizumab).
Infektioner
I en klinisk studie på patienter med ihållande, återkommande eller metastatisk livmoderhalscancer (studie GOG-0240) rapporterades grad 3-5-infektioner hos upp till 24% av patienterna som behandlades med Avastin i kombination med paklitaxel och topotekan mot maximalt 13% av patienter som behandlats med paklitaxel och topotekan.
Äggstockssvikt / fertilitet (se avsnitt 4.4 och 4.6)
I fas III NSABP C-08-studien med Avastin i adjuvant behandling hos patienter med tjocktarmscancer, förekommer nya fall av ovariesvikt, definierat som amenorré som varar i 3 månader eller längre, med FSH-nivåer i blodet ≥ 30 mIU / ml och negativa för serum β-HCG-graviditetstest, analyserades hos 295 premenopausala kvinnor.Nya fall av ovariesvikt rapporterades hos 2,6% av patienterna som behandlades med mFOLFOX-6 jämfört med 39% i gruppen patienter som behandlades med mFOLFOX-6 + bevacizumab. slutet av behandlingen med bevacizumab återhämtade sig äggstocksfunktionen hos 86,2% av de utvärderade patienterna. De långsiktiga effekterna av bevacizumab på fertilitet är okända.
Förändringar av laboratorieparametrar
Behandling med Avastin kan vara associerat med minskat antal neutrofila och vita blodkroppar och närvaron av protein i urinen.
I alla kliniska studier inträffade följande grad 3 och 4 (NCI-CTCAE v.3) laboratorieparametrar hos patienter behandlade med Avastin med minst 2% skillnad från motsvarande kontrollgrupper: hyperglykemi, minskat hemoglobin, hypokalemi, hyponatremi , minskat antal vita blodkroppar, ökat internationellt normaliserat förhållande (INR).
Andra specialpopulationer
Äldre patienter
I randomiserade kliniska prövningar har en ålder> 65 år associerats med en ökad risk att utveckla arteriella tromboemboliska reaktioner, inklusive cerebrovaskulära olyckor (ACV), övergående ischemiska attacker (TIA) och myokardinfarkt (MI). Andra reaktioner som ses med högre frekvens hos patienter i åldern> 65 år var grad 3-4 leukopeni och trombocytopeni (NCI-CTCAE v.3), neutropeni, diarré, illamående, huvudvärk och trötthet av alla grader jämfört med behandlade patienter ≤ 65 år med Avastin (se avsnitt 4.4 och 4.8 under rubriken Tromboembolism).I en klinisk studie var incidensen av hypertoni av grad ≥ 3 dubbelt så hög hos patienter i åldern> 65 år som i den yngre åldersgruppen (
Hos äldre patienter (> 65 år) som behandlats med Avastin var det ingen högre förekomst av andra reaktioner, inklusive gastrointestinal perforering, komplikationer i läkningsprocessen, CHF och blödning jämfört med patienter i åldern ≤ 65 år som behandlats med Avastin.
Pediatrisk population
Avastins säkerhet hos barn och ungdomar har inte fastställts.
Erfarenhet efter marknadsföring
Tabell 3 Biverkningar rapporterade efter marknadsföring
* om specificerat, härleddes frekvensen från data från kliniska prövningar
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av läkemedlets nytta / riskbalans. Vårdpersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet. "Adress http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Överdosering
Den högsta dosen som utvärderats hos människor (20 mg / kg kroppsvikt, intravenöst varannan vecka) har associerats med svår migrän hos många patienter.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska och immunmodulerande medel, antineoplastiska medel, andra antineoplastiska medel, monoklonala antikroppar, ATC -kod: L01XC07.
Handlingsmekanism
Bevacizumab, genom att binda till vaskulär endotelcellstillväxtfaktor (VEGF), en viktig promotor för vaskulogenes och "angiogenes, hindrar den senare från att binda till dess receptorer, Flt-1 (VEGFR-1) och KDR (VEGFR-2), den ytan på endotelcellerna. Blockeringen av den biologiska aktiviteten hos VEGF regresserar kärlbildning av tumörer, normaliserar kvarvarande tumörvaskularisering och hämmar bildandet av ny vaskularisering, vilket förhindrar tumörtillväxt.
Farmakodynamiska effekter
Administrering av bevacizumab eller motsvarande musantikropp i tumör -xenograftmodeller i nakna möss visade "omfattande antitumöraktivitet vid cancer hos människor, inklusive tjocktarm, bröst, bukspottkörtel och prostata. Progressen för metastatisk sjukdom blockerades och minskad mikrovaskulär permeabilitet.
Klinisk effekt
Metastatisk cancer i tjocktarmen eller ändtarmen (mCRC)
Säkerheten och effekten av den rekommenderade dosen (5 mg / kg kroppsvikt varannan vecka) vid metastaserande cancer i tjocktarmen eller ändtarmen studerades i tre randomiserade, aktivt kontrollerade kliniska prövningar, i kombination med första linjens kemoterapi, en fluoropyrimidinbas Avastin kombinerades med två kemoterapiregimer:
• Studera AVF2107g: Veckovis administrering av irinotecan / bolus av 5-fluorouracil / folinsyra (IFL) under totalt 4 veckor av varje 6-veckors cykel (Saltz-behandling).
• Studera AVF0780g: i kombination med bolus 5-fluorouracil / folinsyra (5-FU / FA) under totalt 6 veckor av varje 8-veckors cykel (Roswell Park-behandling).
• Studera AVF2192g: i kombination med bolus 5-FU / FA under totalt 6 veckor av varje 8-veckors cykel (Roswell Park-behandling) hos patienter som inte ansågs vara optimala kandidater för förstahandsbehandling med irinotekan.
Ytterligare tre studier genomfördes med bevacizumab på patienter med mCRC: första linjen (NO16966), andra linjen hos patienter som inte tidigare fått behandling med bevacizumab (E3200) och andra linjen hos patienter som tidigare behandlats med första linjen bevacizumab som hade gått framåt (ML18147). I dessa studier administrerades bevacizumab i kombination med FOLFOX-4 (5FU / LV / oxaliplatin), XELOX (capecitabin / oxaliplatin) och fluoropyrimidin / irinotecan eller fluoropyrimidin / oxaliplatin, enligt följande doseringsregimer:
• NO16966: Avastin 7,5 mg / kg kroppsvikt var tredje vecka i kombination med oral capecitabin och intravenös oxaliplatin (XELOX) eller Avastin 5 mg / kg varannan vecka i kombination med leucovorin plus bolus 5 -fluorouracil, följt av 5 -fluorouracil som infusion, med intravenös oxaliplatin (FOLFOX-4).
• E3200: Avastin 10 mg / kg kroppsvikt varannan vecka i kombination med leucovorin och bolus 5-fluorouracil, följt av infusion av 5-fluorouracil, med intravenös oxaliplatin (FOLFOX-4) hos patienter som inte tidigare behandlats med bevacizumab.
ML18147: Avastin 5,0 mg / kg kroppsvikt varannan vecka eller Avastin 7,5 mg / kg kroppsvikt var tredje vecka i kombination med fluoropyrimidin / irinotekan eller fluoropyrimidin / oxaliplatin hos patienter med sjukdomsprogression efter behandling med första linjen med bevacizumab. Användningen av en behandling som innehåller irinotecan eller oxaliplatin ändrades beroende på den första linjens användning av oxaliplatin eller irinotecan.
AVF2107g
Denna randomiserade, fas III, dubbelblinda, aktivt kontrollerade kliniska prövning utvärderade kombinationen av Avastin med IFL vid förstahandsbehandling av metastatisk cancer i tjocktarmen eller ändtarmen. Åtta hundra tretton patienter randomiserades för att få IFL. + Placebo (arm 1) eller IFL + Avastin (5 mg / kg varannan vecka, arm 2). En tredje grupp om 110 patienter fick bolus 5-FU / FA + Avastin (arm 3). Registrering i arm 3 avbröts som förväntat , när säkerheten för Avastin i kombination med IFL -regimen fastställdes och ansågs acceptabel. Alla behandlingar fortsatte fram till sjukdomsprogression. Den totala medelåldern var 59,4 år; 56,6% av patienterna hade en Prestationsstatus ECOG på 0, 43% hade en nivå på 1 och 0,4% en nivå på 2. 15,5% hade tidigare genomgått strålbehandling och 28,4% hade cellgiftsbehandling.
Övergripande överlevnad var det primära målet för utvärdering av effekt i studien. Tillägg av Avastin till IFL-regimen resulterade i statistiskt signifikanta ökningar av total överlevnad, progressionsfri överlevnad och total svarsfrekvens (se tabell 4.) Klinisk nytta, mätt med total överlevnad, observerades i alla undergrupper av förspecificerade patienter. inklusive de som definieras av ålder, kön, Prestationsstatus, lokalisering av den primära tumören, antalet organ som är inblandade och varaktigheten av metastatisk sjukdom.
Effektresultaten av Avastin i kombination med IFL -kemoterapi visas i tabell 4.
Tabell 4 Effektresultat från studie AVF2107g
till 5 mg / kg varannan vecka
b I förhållande till kontrollarmen
Bland de 110 patienter som randomiserats till Arm 3 (5-FU / FA + Avastin) före avbrottet av denna arm var medianvaraktigheten för total överlevnad 18,3 månader och median progressionsfri överlevnad var 8 8 månader.
AVF2192g
Denna randomiserade, fas II, dubbelblinda, aktivt kontrollerade kliniska studie utvärderade effektiviteten och säkerheten för Avastin i kombination med 5-FU / folinsyra vid förstahandsbehandling av metastatisk kolorektal cancer hos icke-patienter. Ansågs vara optimala kandidater för irinotecan förstahandsbehandling. Hundra och fem patienter randomiserades till 5-FU / FA + placebo-armen och 104 patienter till 5-FU / FA + Avastin-armen (5 mg / kg varannan vecka). Alla behandlingar fortsatte. tills sjukdomstillägg. Tillägg av Avastin 5 mg / kg varannan vecka till 5-FU / FA resulterade i högre objektiva responsfrekvenser, betydligt längre progressionsfri överlevnad och tendens till längre överlevnad än 5-FU / FA kemoterapi ensam.
AVF0780g
Denna randomiserade, fas II, aktivt kontrollerade, öppna kliniska prövning utvärderade Avastin i kombination med 5-FU / FA vid förstahandsbehandling av metastatisk kolorektal cancer. Medianåldern var 64 år. 19% av patienterna hade tidigare fått kemoterapi och 14% hade strålbehandling. 71 patienter randomiserades för att antingen få 5-FU / FA i bolus eller 5-FU / FA-kombinationen. + Avastin (5 mg / kg varannan vecka). En tredje grupp på 33 patienter fick bolus 5-FU / FA + Avastin (10 mg / kg varannan vecka) .Patienter behandlades fram till sjukdomsprogression. slutpunkt studiens primära fokus var objektiv svarsfrekvens och progressionsfri överlevnad. Att lägga till Avastin 5 mg / kg varannan vecka till 5-FU / FA resulterade i högre objektiva svarsfrekvenser, längre progressionsfri överlevnad och en trend mot längre överlevnad jämfört med 5-FU / FA kemoterapi ensam (se tabell 5) Dessa effekter data överensstämmer med resultaten i studien AVF2107g.
Effektdata från studierna AVF0780g och AVF2192g, som utvärderade användningen av Avastin i kombination med 5-FU / FA-kemoterapi, sammanfattas i tabell 5.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Avastin har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Somnolens och synkope har dock rapporterats vid användning av Avastin (se tabell 1 avsnitt 4.8). Patienter som upplever symtom som påverkar deras syn eller koncentration, eller deras förmåga att reagera, bör avrådas från att köra bil och inte använda maskiner förrän symptom försvinner.
Tabell 5 Effektdata från studier AVF0780g och AVF2192g
NO16966
Detta var en fas III, randomiserad, dubbelblind (för bevacizumab) studie som utvärderade Avastin 7,5 mg / kg i kombination med oral capecitabin och i.v. oxaliplatin. (XELOX), givet i 3-veckorscykler, eller Avastin 5 mg / kg i kombination med leucovorin och bolus 5-fluorouracil, följt av infusions 5-fluorouracil, med oxaliplatin i.v. (FOLFOX-4) ges i två veckors cykler. Studien bestod av två faser: en initial öppen del med 2 armar (del I) där patienter randomiserades till två olika behandlingsgrupper (XELOX och FOLFOX-4) och en efterföljande del med 4 armar 2 x 2 faktor (del II) där patienter randomiserades till fyra behandlingsgrupper (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). I del II var behandlingsuppdraget dubbelblindat med avseende på Avastin-administrering.
Cirka 350 patienter randomiserades till var och en av de fyra studiegrupperna i del II av studien.
Tabell 6 Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)
Den primära parametern för utvärdering av studiens effekt var varaktigheten av progressionsfri överlevnad.I denna studie fanns två olika primära mål: att visa att XELOX inte var sämre än FOLFOX-4 och att visa att Avastin i kombination med FOLFOX- kemoterapi. 4 eller XELOX var överlägsen kemoterapi ensam. Båda primära målen uppnåddes:
• Icke underlägsenhet för de XELOX-innehållande armarna jämfört med FOLFOX-4-armarna i den övergripande jämförelsen visades när det gäller progressionsfri överlevnad och total överlevnad i den berättigade befolkningen behandlad enligt protokoll.
• Avastininnehållande armarnas överlägsenhet jämfört med de kemoterapeutiska armarna i den övergripande jämförelsen visades när det gäller progressionsfri överlevnad i ITT-populationen (tabell 7).
Sekundära analyser av PFS, baserat på bedömningen av patienternas svar under behandling, bekräftade den signifikant överlägsna kliniska nyttan för patienter som behandlats med Avastin (analyser som visas i tabell 7), i överensstämmelse med den statistiskt signifikanta nyttan som observerades i den sammanslagna analysen.
Tabell 7 Viktiga effektresultat för "superioritetsanalys (ITT -befolkning". "Studie NO16966)
* Övergripande överlevnadsanalys vid klinisk cut-off per den 31 januari 2007
** Primär analys vid klinisk cut-off per den 31 januari 2006
a I förhållande till kontrollarmen
I den FOLFOX-behandlade undergruppen var median PFS 8,6 månader hos placebobehandlade patienter och 9,4 månader hos bevacizumabbehandlade patienter, HR = 0,89, 97,5% CI = [0,73; 1,08]; p-värde = 0,1871, medan motsvarande resultat i den XELOX-behandlade undergruppen var 7,4 vs. 9,3 månader, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63; 0,94]; p-värde = 0,0026.
I FOLFOX-undergruppen var medianöverlevnaden totalt 20,3 månader hos placebobehandlade patienter och 21,2 månader hos bevacizumabbehandlade patienter, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75; 1.16]; p-värde = 0,4937, medan motsvarande resultat i den XELOX-behandlade undergruppen var 19,2 vs. 21,4 månader, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68; 1,04]; p-värde = 0,0698.
ECOG E3200
Detta var en randomiserad, öppen, kontrollerad fas III-studie som utvärderade Avastin 10 mg / kg i kombination med leucovorin och bolus 5-fluorouracil följt av infusion av 5-fluorouracil med i.v. oxaliplatin. (FOLFOX-4), administrerat i 2-veckorscykler hos tidigare behandlade patienter (andra raden) med avancerad kolorektal cancer. I kemoterapiarmen användes FOLFOX-4-regimen vid samma doser och schema som visas i tabell 6 för studie NO16966.
Studiens primära effektparameter var total överlevnad definierad som tiden från randomisering till död av någon orsak. Åtta hundra tjugonio patienter randomiserades (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 och 244 Avastin). .) Tillsats av Avastin till FOLFOX-4-regimen förlängde statistiskt signifikant överlevnad. Statistiskt signifikanta förbättringar av progressionsfri överlevnad och objektiv svarsfrekvens observerades också (se tabell 8).
Tabell 8 Effektresultat för studie E3200
Det fanns ingen signifikant skillnad i total överlevnadstid mellan patienter som fick Avastin som monoterapi och patienter som behandlades med FOLFOX-4. Progressionsfri överlevnad och objektiv svarsfrekvens var lägre i Avastin monoterapiarmen än i FOLFOX-4-armen.
ML18147
Denna randomiserade, kontrollerade, öppna fas III-kliniska prövning utvärderade användningen av Avastin 5,0 mg / kg varannan vecka eller 7,5 mg / kg var tredje vecka i kombination med fluoropyrimidinbaserad kemoterapi kontra kemoterapi. Med fluoropyrimidinmonoterapi hos patienter med mCRC som har utvecklats efter förstahandsbehandling som innehåller bevacizumab.
Patienter med histologiskt bekräftad mCRC och sjukdomsprogression randomiserades 1: 1 inom 3 månader efter avslutad behandling med bevacizumab i första raden för att få fluoropyrimidin / oxaliplatin eller fluoropyrimidin / irinotekan-baserad kemoterapi (kemoterapi ändrad baserat på första-linjens kemoterapi mottagen) med eller utan kemoterapi Bevacizumab. Behandlingen fortsatte tills sjukdomsprogression eller utveckling av oacceptabel toxicitet. Studiens primära slutpunkt var total överlevnad definierad som tiden sedan randomisering till döds av någon orsak.
820 patienter randomiserades. Tillägget av bevacizumab till fluoropyrimidinbaserad kemoterapi resulterade i en statistiskt signifikant förlängning av överlevnaden för patienter med mCRC som utvecklades efter förstahandsbehandling innehållande bevacizumab (ITT = 819) (se tabell 9).
Tabell 9 Effektresultat för studie ML18147 (ITT -population)
a 5,0 mg / kg varannan vecka eller 7,5 mg / kg var tredje vecka
Statistiskt signifikanta förbättringar observerades också i progressionsfri överlevnad. Den objektiva svarsfrekvensen var låg i båda behandlingsgrupperna och skillnaden var inte signifikant.
Studie E3200 använde en bevacizumab -dos på 5 mg / kg / vecka hos patienter som inte tidigare behandlats med bevacizumab, medan studie ML18147 använde en bevacizumab -dos på 2,5 mg / kg / vecka hos bevacizumab -förbehandlade patienter. En jämförelse mellan studier när det gäller effekt och säkerhet begränsas av skillnaderna mellan studierna själva, särskilt när det gäller patientpopulation, som tidigare behandlats med bevacizumab och kemoterapiregimer. Både bevacizumab -doser på 5 mg / kg / vecka och 2,5 mg / kg / vecka gav statistiskt signifikant nytta av OS (HR 0,751 i studie E3200; HR 0,81 i studie ML18147) och PFS (HR 0,518 i studie E3200; HR 0,68 i studie ML18147) . När det gäller säkerhet var det en högre total förekomst av grad 3-5 AE i studie E3200 jämfört med studie ML18147.
Metastatisk bröstcancer (mBC)
Två stora fas III -studier genomfördes i syfte att utvärdera effekten av behandling med Avastin i kombination med två olika kemoterapiregimer när det gäller PFS som primärt slutpunkt.I båda studierna observerades en signifikant ökning av PFS både från en klinisk och statistisk synvinkel.
PFS -resultaten för de enskilda kemoterapeutiska medlen som ingår i indikationen sammanfattas nedan:
• Studera E2100 (paklitaxel)
• 5,6 månaders ökning av median PFS, HR 0,421 (sid
• Studera AVF3694g (capecitabin)
• 2,9 månaders ökning av median PFS, HR 0,69 (p = 0,0002, 95% KI 0,56, 0,84)
Mer information om varje studie ges nedan.
ECOG E2100
Studie E2100 är en multicenter, öppen, randomiserad, aktivt kontrollerad klinisk studie som utvärderar Avastin i kombination med paklitaxel för metastatisk eller lokalt återkommande bröstcancer hos patienter som inte tidigare har fått kemoterapi för metastatisk sjukdom och lokalt återkommande. Patienterna randomiserades till paklitaxel enbart (90 mg / m2 som en timmes intravenös infusion en gång i veckan i tre veckor av fyra) eller i kombination med Avastin (10 mg / kg som en IV -infusion varannan vecka). Tidigare hormonbehandling var tillåten för behandling av metastatisk sjukdom. Adjuvant taxanbehandling var endast tillåten om den slutfördes minst 12 månader innan studien inkluderades. Bland de 722 patienterna i studien hade majoriteten av patienterna HER2-negativ sjukdom (90%), med ett litet antal patienter som rapporterade hade en okänd ( 8%) eller bekräftad positiv (2%) HER2-status som tidigare behandlats med trastuzumab eller bedömts vara berättigad till trastuzumabbehandling. Dessutom hade 65% av patienterna fått adjuvant taxanbaserad kemoterapi i 19% av fallen och antracykliner i 49% av fallen Patienter med metastaser i centrala nervsystemet, inklusive tidigare behandlade eller resekterade hjärnskador, uteslöts.
I studie E2100 behandlades patienterna fram till sjukdomsprogression. I de fall som kräver att kemoterapin upphör tidigt fortsatte behandlingen med Avastin som monoterapi tills sjukdomen utvecklades. Patientegenskaperna var liknande mellan studiens två armar. Studiens primära slutpunkt var progressionsfri överlevnad (PFS), baserat på studieutredarnas bedömning av sjukdomsprogressionen. Dessutom gjordes en oberoende bedömning av det primära effektmåttet. Resultaten av denna studie redovisas i tabell 10.
Tabell 10 Effektresultat från studie E2100
* primär analys
Den kliniska nyttan av Avastin, bedömt med avseende på PFS, observerades i alla fördefinierade undergrupper som analyserades (inklusive sjukdomsfritt intervall, antal metastatiska platser, tidigare adjuvant kemoterapiintag och östrogenreceptorstatus (RE)).
AVF3694g
AVF3694g är en fas III, multicenter, randomiserad, placebokontrollerad studie avsedd att utvärdera Avastins effekt och säkerhet i kombination med kemoterapi kontra kemoterapi plus placebo vid förstahandsbehandling av patienter med metastatisk eller HER2-negativ bröstcancer lokalt återkommande.
Kemoterapiregimen valdes efter utredarens gottfinnande före randomisering, i ett förhållande 2: 1, för att få kemoterapi plus Avastin eller kemoterapi plus placebo. Alternativ för kemoterapi inkluderade capecitabin, taxaner (proteinbunden paklitaxel, docetaxel) och antracyklininnehållande regimer (doxorubicin / cyklofosfamid, epirubicin / cyklofosfamid, 5-fluorouracil / doxorubicin / cyklofosfamid, 5-fluorouracil / epirubicin / cyklofosfamid) administreras var tredje vecka. Avastin eller placebo gavs i en dos av 15 mg / kg var tredje vecka.
Denna studie inkluderade en blindad behandlingsfas, en valfri öppen fas efter sjukdomsprogression, och a uppföljningför att utvärdera överlevnad. Under den förblindade behandlingsfasen fick patienter kemoterapibehandling och medicinering (Avastin eller placebo) var tredje vecka fram till sjukdomsprogression, behandlingsbegränsande toxicitet eller dödsfall. Vid dokumenterad sjukdomsprogression kan patienter som placerats i den valfria öppna fasen få öppen Avastin i kombination med en mängd olika godkända andrahandsmedicin.
Statistiska analyser utfördes oberoende för de två patientkohorterna: 1) patienter som fick capecitabin i kombination med Avastin eller placebo; 2) patienter som genomgår taxaner eller antracykliner i kombination med Avastin eller placebo. L "slutpunkt primärstudie var PFS som bedömdes av utredaren. Vidare är "slutpunkt primär utvärderades också av en oberoende granskningskommitté (IRC).
Resultaten av denna studie från den slutliga analysen som definieras i protokollet och genomfördes i den statistiskt oberoende potenskohorten av patienter som behandlats med capecitabin från studie AVF3694g för progressionsfri överlevnad och svarsfrekvens visas i tabell 11. Resultat från en "undersökande analys av total överlevnad som inkluderar ytterligare 7 månader av uppföljning (cirka 46% av patienterna hade dött) indikeras också. Andelen patienter som fick Avastin i den öppna fasen var 62,1% i capecitabin + placebo-armen och 49,9% i capecitabin + Avastin-armen.
Tabell 11 Effektresultat för studie AVF3694g: "." Capecitabinaae Avastin / Placebo (Cap + Avastin / Pl)
1000 mg / m2 oralt två gånger dagligen i 14 dagar ges var tredje vecka
b Stratifierad analys inklusive alla progressions- och dödshändelser exklusive de för vilka icke-protokollbehandling (NPT) initierades före dokumenterad progression; data från dessa patienter censurerades vid den senaste tumörbedömningen innan NPT startade.
En icke-stratifierad analys av PFS (utredare-utvärderad) genomfördes utan att censurera patienter för vilka icke-protokollbehandling (NPT) påbörjades innan sjukdomsprogressionen. Resultaten av dessa analyser var mycket lika resultaten från den primära analysen av PFS.
Icke-småcellig lungcancer (NSCLC)
Säkerheten och effekten av Avastin som tillägg till platinabaserad kemoterapi vid förstahandsbehandling av patienter med icke-skvamös icke-småcellig lungcancer (NSCLC) undersöktes i studierna E4599 och BO17704. Studie E4599 visade en övergripande fördel för överlevnad. med bevacizumab dos på 15 mg / kg en gång var tredje vecka Studie BO17704 visade att både bevacizumab doser på 7,5 mg / kg och 15 mg / kg en gång var tredje vecka ökar progressionsfri överlevnad och svarsfrekvens.
E4599
Studie E4599 var en multicenter, öppen, randomiserad, aktivläkemedelsstyrd klinisk studie som utvärderade Avastin som förstahandsbehandling av patienter med lokalt avancerad NSCLC (stadium IIIb med malign pleural effusion) metastatisk eller återkommande med icke-histologi. cell.
Patienter randomiserades till behandling med platinabaserad kemoterapi (paklitaxel 200 mg / m2 och karboplatin AUC = 6,0, båda genom IV-infusion (PC) dag 1 i varje cykel från 3 veckor upp till 6 cykler eller PC i kombination med Avastin vid en dos på 15 mg / kg IV-infusion på infusionsdag 1 i varje 3-veckors cykel. Efter avslutad 6 cykler av karboplatin-paklitaxel-kemoterapi eller tidigt avbrott av kemoterapi fortsatte patienterna i Avastin + karboplatinarm-paklitaxel att få Avastin som monoterapi var tredje vecka tills sjukdomsutvecklingen 878 patienter randomiserades i de två armarna.
Under studien fick 32,2% (136/422) av patienterna som fick studiebehandling 7-12 administreringar av Avastin och 21,1% (89/422) fick 13 eller fler administrationer av Avastin.
Den primära slutpunkten var överlevnadstiden. Resultaten presenteras i tabell 12.
Tabell 12 Effektresultat från studie E4599
I en undersökande analys var den övergripande överlevnadsfördelen med Avastin mindre relevant för undergruppen av patienter som inte hade adenokarcinomhistologi.
BO17704
Studie BO17704 var en randomiserad, dubbelblind, fas III-studie av Avastin utöver cisplatin och gemcitabin kontra placebo, cisplatin och gemcitabin hos patienter med lokalt avancerad icke-skvamös NSCLC (steg III b med supraklavikulär lymfkörtelmetastas eller malign effusion pleural eller perikardial), metastatisk eller återkommande, som inte hade fått tidigare kemoterapi. L "slutpunkt primärt var progressionsfri överlevnad; bland slutpunkt Sekundära studier inkluderade den totala överlevnadstiden.
Patienterna randomiserades till platinabaserad kemoterapi, cisplatin 80 mg / m2 intravenös infusion dag 1 och gemcitabin 1250 mg / m2 intravenös infusion dag 1 och 8 i varje 3-veckors cykel upp till 6 cykler (CG) med placebo eller CG med Avastin i en dos av 7,5 eller 15 mg / kg genom IV -infusion på dag 1 i varje 3-veckors cykel. I Avastin -armarna kan patienterna få Avastin som monoterapi var tredje vecka tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Resultaten av studien visade att 94% (277/296) av de berättigade patienterna fortsatte att få bevacizumab som monoterapi i cykel 7. En stor andel av patienterna (cirka 62%) genomgick ett flertal cancerterapier, som inte anges i protokollet, vilket kan ha haft en inverkan på den övergripande överlevnadsanalysen.
Effektresultaten presenteras i tabell 13.
Tabell 13 Effektresultat från studie BO17704
patienter med mätbar sjukdom vid baslinjen
Avancerat och / eller metastatiskt njurcellscancer (mRCC)
Avastin i kombination med interferon alfa-2a för förstahandsbehandling av avancerat och / eller metastatiskt njurcellscancer (BO17705)
Detta var en dubbelblind, randomiserad fas III-studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten för Avastin i kombination med interferon (IFN) alfa-2a kontra interferon (IFN) alfa-2a ensam vid förstahandsbehandling. 649 randomiserade patienter (641 behandlad) hade en Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70%, inga CNS -metastaser och "adekvat organfunktion." Patienterna nephrectomized för primär njurcellscancer. Avastin administrerades i en dos av 10 mg / kg varannan vecka sjukdomsprogression.IFN alfa-2a administrerades i upp till 52 veckor eller fram till sjukdomsprogression vid den rekommenderade startdosen 9 MIU tre gånger per vecka, vilket möjliggjorde en dosreduktion på upp till 3 MIU tre gånger per vecka i två steg. Patienterna stratifierades efter land- och Motzer -kriterier och behandlingsgrupperna var välbalanserade för prognostiska faktorer.
Slutpunkten primära i studien var total överlevnad, med slutpunkt sekundär inklusive progressionsfri överlevnad. Tillägget av Avastin till IFN-alfa-2a ökade signifikant PFS och den objektiva svarsfrekvensen. Dessa resultat bekräftades av en oberoende radiologisk granskning, men två månaders ökning avslutpunkt primär överlevnad var inte signifikant (HR = 0,91). En stor andel av patienterna (cirka 63% IFN / placebo; 55% Avastin / IFN) fick en serie ospecificerade behandlingar mot cancer, inklusive antineoplastiska medel som kan ha påverkat den övergripande överlevnadsbedömningen efter avslutad studie.
Effektresultaten visas i tabell 14.
Tabell 14 Effektresultat från studie BO17705
En "multivariat undersökningsanalys enligt Cox -regressionsmodellen med hjälp av fördefinierade parametrar, indikerade att följande prognostiska faktorer bedömda vid baslinjen var nära korrelerade med överlevnad, oavsett behandling: kön, vita blodkroppar och trombocytantal, minskning av kroppsvikt i 6 månader före inskrivning, antal metastatiska platser, summan av större diametrar av målskador, Motzer -kriterier. Justering för dessa faktorer resulterade i ett riskförhållande på 0,78 (95% KI [0,63; 0,96], p = 0,0219), vilket indikerar en minskning av risken för dödsfall för patienter i Avastin + IFN alfa-2a-armen med 22% jämfört med dem i IFN alfa-2a-armen.
Nittiosju patienter i IFN alfa-2a-armen och 131 patienter i Avastin-armen minskade dosen IFN alfa 2a från 9 MIU till 6 eller 3 MIU tre gånger per vecka enligt specifikationen i protokollet. Dosminskningen av IFN alfa-2a verkar inte ha påverkat effekten av kombinationen av Avastin och IFN alfa-2a när det gäller PFS, vilket framgår av en undergruppsanalys. De 131 patienterna i Avastin + IFN-armen alfa-2a som minskade och bibehöll dosen IFN alfa-2a till 6 eller 3 MIU under studien hade en 6, 12 respektive 18 månaders sjukdomsfri överlevnad på 73, 52 respektive 21%, jämfört med 61, 43 och 17% i den globala befolkningen av patienter som behandlats med Avastin och IFN alfa-2a.
AVF2938
Detta var en randomiserad, dubbelblind, fas II klinisk studie för att studera Avastin 10 mg / kg i ett 2-veckors schema jämfört med Avastin i samma dos i kombination med erlotinib 150 mg dagligen, hos patienter med njurcellscancer. . I denna studie randomiserades totalt 104 patienter till behandling, 53 med Avastin 10 mg / kg varannan vecka plus placebo och 51 med Avastin 10 mg / kg varannan vecka plus erlotinib 150 mg dagligen. "Analysen av"slutpunkt primär skilde sig inte mellan Avastin + placebo -armen och Avastin + erlotinib -armen (median PFS 8,5 jämfört med 9,9 månader). Sju patienter i varje arm hade ett objektivt svar. Tillägg av erlotinib till bevacizumab resulterade inte i förbättring av OS (HR 1,764; p = 0,1789), varaktighet av objektiv respons (6,7 mot 9,1 månader) eller tid för symptomprogression (HR = 1,172; p = 0,5076).
AVF0890
Detta var en randomiserad fas II -studie för att jämföra effekt och säkerhet för bevacizumab jämfört med placebo. Totalt 116 patienter randomiserades för att få bevacizumab med 3 mg / kg varannan vecka (n = 39), 10 mg / kg varannan vecka ( n = 37) eller placebo (n = 40) tillfällig visade att det fanns en signifikant förlängning av tiden till sjukdomsprogression i gruppen på 10 mg / kg jämfört med placebogruppen (riskförhållande 2,55; p
Epitelial äggstock, äggledare och primär peritoneal cancer
Första linjens behandling av äggstockscancer
Avastins säkerhet och effekt vid förstahandsbehandling av patienter med epitelial äggstock, äggledare eller primär peritoneal cancer utvärderades i två kliniska fas III-studier (GOG-0218 och BO17707) som utvärderade effekterna av "Tillägg av Avastin till en karboplatin och paklitaxelbehandling kontra kemoterapi ensam.
GOG-0218
Studie GOG-0218 var en fas III, multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, trearmad studie som utvärderade effekten av att lägga till Avastin till en godkänd kemoterapibehandling (karboplatin och paklitaxel) hos patienter med epitelial äggstockscancer, äggledare rörcancer eller avancerad primär peritoneal cancer (FIGO steg IIIB, IIIC och IV).
Patienter som tidigare behandlats för äggstockscancer med bevacizumab eller antineoplastisk behandling (t.ex. kemoterapi, monoklonal antikroppsterapi, behandling med tyrosinkinashämmare eller hormonbehandling) eller patienter som tidigare fått strålbehandling av buken eller buken uteslöts från studien.
Totalt 1873 patienter randomiserades, i lika förhållanden, till följande tre armar:
• CPP -arm: Fem cykler med placebo (initierad från cykel 2) i kombination med karboplatin (AUC 6) och paklitaxel (175 mg / m2) i 6 cykler följt av administrering av placebo endast i upp till 15 månaders behandling
• CPB15 -arm: Fem cykler av Avastin (15 mg / kg q3w startat från andra cykeln) i kombination med karboplatin (AUC 6) och paklitaxel (175 mg / m2) i 6 cykler följt av administrering av placebo endast i upp till 15 månader av terapi
• CPB15 + arm: Fem doser Avastin (15 mg / kg q3w startat från andra cykeln) i kombination med karboplatin (AUC 6) och paklitaxel (175 mg / m2) i 6 cykler följt av kontinuerlig administrering av Avastin monoterapi (15 mg / kg q3w) upp till 15 månaders behandling.
De flesta patienter som ingick i studien var vita (87% över de tre armarna); medianåldern var 60 år i CPP- och CPB15 -armen och 59 år i CPB15 + -gruppen; 29% av patienterna i CPP och CPB15 och 26% i CPB15 + -gruppen var äldre än 65 år. Cirka 50% av alla patienter hade ett GOG PS på 0 vid baslinjen, cirka 43% ett GOG PS på 1 och cirka 7% ett GOG PS på 2. De flesta patienter hade diagnosen EOC (82% vid CPP och CPB15, 85 % i CPB15 +), PPC (16% i CPP, 15% i CPB15 +, 13% i CPB15 +) och FTC (1% i CPP, 3% i CPB15, 2% i CPB15 +). De flesta av patienterna hade adrenokarcinom av serös typ (85% vid CPP och CPB15, 86% vid CPB15 +). Ungefär 34% av alla inskrivna patienter var i FIGO steg III optimalt resekterade med utvärderbar restsjukdom, 40% i FIGO steg III med suboptimal radikalisering och 26% var i FIGO steg IV.
Den primära slutpunkten var undersökningsbedömd PFS med tanke på sjukdomsprogression baserad på radiologiska bilder, CA 125-nivåer eller försämring av symtom enligt definitionen i protokollet. Dessutom genomfördes en förspecificerad dataanalys genom att censurera för progressionshändelser definierade på grundval av CA 125 värden, samt en oberoende bedömning av PFS som en funktion av endast radiologiska bedömningar.
Studien uppfyllde det primära målet för förbättring av PFS. Jämfört med patienter som behandlades med enbart kemoterapi (karboplatin och paklitaxel) i förstahandsbehandlingen, patienter som fick bevacizumab i en dos av 15 mg / kg q3w i kombination med kemoterapi och som fortsatte att få bevacizumab monoterapi (CPB15 +), visade kliniskt och statistiskt signifikant förbättring av PFS.
Hos patienter som behandlades med bevacizumab ensam i kombination med kemoterapi och som inte fortsatte med bevacizumab som monoterapi (CPB15) sågs ingen kliniskt signifikant förbättring av PFS.
Resultaten av denna studie sammanfattas i tabell 15.
Tabell 15 Effektresultat från studie GOG-0218
1 Utredare-utvärderad PFS-analys baserad på protokollspecifika GOG-parametrar (patienter som inte är censurerade antingen för CA 125-definierad progression eller NPT före sjukdomsprogression) med datastopp från och med 25 februari 2010.
2 Jämfört med kontrollarmen; stratifierat riskförhållande.
3 Ensidig log-rank test, p-värde
4 Värdet på sid gräns lika med 0,0116.
5 patienter med utvärderbar sjukdom vid baslinjen.
6 Slutlig överlevnadsanalys utfördes när 46,9% av patienterna hade dött.
Förspecificerade analyser av PFS genomfördes, alla med ett slutdatum den 29 september 2009. Resultaten av dessa analyser är följande:
• Den utredare-utvärderade PFS-analys som anges i protokollet (inte censurera för progression definierad av tumörmarkör CA 125 och NPT-värden) visade ett stratifierat riskförhållande på 0,71 (95% CI: 0, 61-0,83; ensidigt loggranktest) , p-värde
• Den primära analysen av PFS bedömd av utredarna (censurering med sekunden av progressionen definierad av CA-125-värdena och för NPT) visade ett skiktat riskförhållande på 0,62 (95% CI: 0,52- 0,75, ensidig logg) rangtest, p-värde
• PFS-analys enligt den oberoende granskningskommittén (censurering för NPT) visade ett stratifierat riskförhållande på 0,62 (95% CI: 0,50-0,77, ensidigt loggranktest, p-värde
PFS -analyser av undergrupper relaterade till sjukdomsstadium och primär kirurgi visas i tabell 16. Dessa resultat bekräftar PFS -analysens robusthet enligt tabell 15.
Tabell 16 - Resultat av PFS1 efter sjukdomsstadium och kirurgi som härrör från studie GOG -0218
1 Utredare-utvärderad PFS-analys baserad på protokollspecificerade GOG-parametrar (patienter som inte är censurerade antingen för CA 125-definierad progression eller NPT före sjukdomsprogression) med avbrott i data från och med 25 februari 2010.
2 Med grov restsjukdom
3 3,7% av alla randomiserade patienter var i stadium IIIB -sjukdom
4 Relativt till kontrollarmen
BO17707 (ICON7)
BO17707 är en fas III, tvåarmig, multicenter, randomiserad, kontrollerad, öppen studie som syftar till att utvärdera effekten av att tillsätta Avastin till karboplatin och paklitaxel efter operation hos patienter med epitelial äggstockscancer. IIA enligt FIGO -klassificeringen (grad 3 eller klar cellhistologisk subtyp; n = 142), eller steg IIB - IV enligt FIGO -klassificeringen (alla grader och alla typer histologiska, n = 1386) (NCI -CTCAE v.3) .
Patienter som tidigare hade behandlats med bevacizumab eller antineoplastisk behandling för äggstockscancer (t.ex. kemoterapi, monoklonal antikroppsterapi, behandling med tyrosinkinashämmare eller hormonbehandling) eller patienter som tidigare fått strålterapibehandling uteslöts från studien.
Totalt 1528 patienter randomiserades, i lika stora förhållanden, till följande två armar:
• CP -arm: Carboplatin (AUC 6) och paklitaxel (175 mg / m2) i 6 cykler som varar i 3 veckor
• CPB7.5 + arm: Carboplatin (AUC 6) och paklitaxel (175 mg / m2) i 6 cykler var tredje vecka i kombination med Avastin (7,5 mg / kg q3w) i upp till 12 månader (Avastin -administrering startas från den andra kemoterapicykel om behandlingen startades inom 4 veckor efter operationen eller från den första cykeln om behandlingen startades mer än 4 veckor efter operationen).
De flesta patienter som ingick i studien var vita kaukasiska (96%), medianåldern var 57 år i båda behandlingsgrupperna, 25% av patienterna var 65 år eller äldre och cirka 50% av patienterna hade en PS på 1 på ECOG -skala och 7%av patienterna i varje behandlingsarm hade en ECOG PS på 2. De flesta patienter hade diagnosen EOC (87,7%) följt av PPC (6,9%) och FTC (3,7%) eller en "blandad histologi (1,7 De flesta patienterna var FIGO steg III (68% i båda) följt av steg IV enligt FIGO klassificering (13% och 14%), steg II enligt FIGO klassificering (10% och 11%) och steg I enligt enligt FIGO -klassificeringen (9% och 7%). de flesta patienterna i varje behandlingsarm (74% och 71%) hade en initial diagnos av dåligt differentierad neoplasma (grad 3). Incidensen av histolsubtyper EOC -symtom var liknande över behandlingsarmarna; 69% av patienterna i varje arm hade adenokarcinom av serös typ.
L "slutpunkt primärt var PFS, bedömt av utredaren med hjälp av RECIST.
Studien nådde sitt primära mål när det gäller förbättring av PFS. Jämfört med patienter som behandlades med enstaka kemoterapi ensam (karboplatin och paklitaxel) administrerade patienter bevacizumab i en dos av 7,5 mg / kg q3w i kombination med kemoterapi och som fortsatte att ta bevacizumab för upp till 18 cykler visade statistiskt signifikant förbättring av PFS.
Resultaten av denna studie sammanfattas i tabell 17.
Tabell 17 Effektresultat från studie BO17707 (ICON7)
1 Hos patienter med mätbar sjukdom vid baslinjen.
2 Utredare-utvärderad PFS-analys med dataavstängning den 30 november 2010.
3 Den slutliga analysen av den övergripande överlevnaden utfördes med dataavbrottet den 31 mars 2013, då 46,7% av patienterna hade dött.
Den primära utredare-utvärderade PFS-analysen med dataskydd från 28 februari 2010 visade ett ostratifierat riskförhållande på 0,79 (95% CI: 0,68-0,91, log-rank-test vid 2-sidigt, p-värde 0,0010) med en median PFS på 16,0 månader i CP -armen och 18,3 månader i CPB7,5 + -armen.
PFS -analysen av undergrupper relaterade till sjukdomsstadium och primär kirurgi visas i tabell 18. Dessa resultat bekräftar PFS -analysens robusthet enligt tabell 17.
Tabell 18 - PFS1 -resultat efter sjukdomsstadium och kirurgi från studie BO17707 (ICON7)
1 Utredare-utvärderad PFS-analys med dataavstängning per den 30 november 2010.
2 Med eller utan grov restsjukdom
3 5,8% av alla patienter var stadium IIIB -sjukdom
4 Relativt till kontrollarmen
Återkommande äggstockscancer
Avastins säkerhet och effekt vid behandling av återkommande epitelial äggstockscancer, äggledare eller primär peritoneal cancer studerades i två fas III -studier (AVF4095g och MO22224) med olika kemoterapiregimer och patientpopulationer.
• Studie AVF4095g utvärderade effekten och säkerheten av bevacizumab i kombination med karboplatin och gemcitabin hos patienter med återkommande platinumkänslig epitelial äggstock, äggledare eller primär peritoneal cancer.
• Studie MO22224 utvärderade effektiviteten och säkerheten för bevacizumab i kombination med paklitaxel, topotekan eller pegylerad liposomal doxorubicin hos patienter med återfall av epitelial äggstock, äggledare eller platina-resistent primär peritoneal cancer.
AVF4095g
Den randomiserade fas III, dubbelblinda, placebokontrollerade studien (AVF4095g) utvärderade säkerheten och effekten av Avastin vid behandling av patienter med återkommande platinumkänslig sjukdom av epitelial äggstockscancer, äggledarcancer eller cancer. Peritoneal sjukdom, som inte hade fått kemoterapi tidigare för återfall eller tidigare behandling med bevacizumab. Studien jämförde effekten av att tillsätta Avastin till karboplatin och gemcitabin kemoterapi följt av fortsatt användning av Avastin ensam fram till sjukdomsprogression, jämfört med kemoterapi med karboplatin och gemcitabin enbart.
Endast patienter med äggstockscancer, primär peritoneal cancer eller histologiskt dokumenterad äggledarrcancer som återfallit minst 6 månader efter avslutad platinabaserad kemoterapi och som varken hade fått återfallande kemoterapi eller tidigare behandling inkluderades i studien. Med bevacizumab eller annan VEGF hämmare eller andra VEGF -receptorriktningsmedel.
Totalt 484 patienter med mätbar sjukdom randomiserades 1: 1 till:
• karboplatin (AUC4, dag 1) och gemcitabin (1000 mg / m2 dag 1 och 8) och samtidig placebo var tredje vecka i 6 cykler och upp till 10 cykler följt av enbart placebo (var tredje vecka) tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet .
• karboplatin (AUC4, dag 1) och gemcitabin (1000 mg / m2 dag 1 och 8) och samtidig Avastin (15 mg / kg dag 1) var tredje vecka i 6 cykler och upp till 10 cykler följt av Avastin (15 mg / kg var tredje vecka) ensam tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.
L "slutpunkt primärt var progressionsfri överlevnad baserad på undersökarens bedömning med modifierad RECIST 1.0. Merslutpunkt de inkluderade objektiv respons, svarstid, total överlevnad och säkerhet. En oberoende granskning av " slutpunkt primär.
Resultaten av denna studie sammanfattas i tabell 19.
Tabell 19 Effektresultat från studie AVF4095
PFS -analyser för undergrupper definierade av tid för återfall från den senaste platinaterapin sammanfattas i tabell 20.
Tabell 20 Progressionsfri överlevnad från senaste platinabehandling till återfall
MO22224
Studie MO22224 utvärderade effektiviteten och säkerheten för bevacizumab i kombination med kemoterapi vid behandling av återkommande epitelial äggstockscancer, äggledarkanker eller platina-resistent primär peritoneal cancer. Studiens design inkluderade en fas III-studie. Tvåarmad, randomiserad, öppen cancer etikett för att utvärdera bevacizumabbehandling i kombination med kemoterapi (CT + BV) kontra kemoterapi ensam (CT).
Studien omfattade totalt 361 patienter som fick kemoterapi ensam [paklitaxel, topotekan eller pegylerat liposomalt doxorubicin (PLD)] eller kemoterapi i kombination med bevacizumab:
• CT -arm (endast kemoterapi):
• paklitaxel 80 mg / m2 som en intravenös infusion 1 timme dag 1, 8, 15 och 22 var fjärde vecka.
• topotecan 4 mg / m2 som en i.v. 30 minuter dag 1, 8 och 15 var fjärde vecka. Alternativt kan en dos på 1,25 mg / m2 administreras i 30 minuter dag 1-5 var tredje vecka.
• PLD 40 mg / m2 som en intravenös infusion 1 mg / min på dag 1 bara var fjärde vecka. Efter cykel 1 kan läkemedlet administreras som en 1 timmes infusion.
• CT + BV -arm (kemoterapi + bevacizumab):
• Den valda kemoterapin gavs i kombination med bevacizumab 10 mg / kg i.v. varannan vecka (eller bevacizumab 15 mg / kg var tredje vecka i kombination med topotecan 1,25 mg / m2 dag 1 "." 5 var tredje vecka).
Kvalificerade patienter hade epitelial äggstockscancer, äggledarcancer eller progressiv primär peritoneal cancer mindre än 6 månader efter tidigare platinabaserad behandling bestående av minst 4 behandlingskurser.
Patienter måste ha haft en förväntad livslängd på ≥12 veckor och får inte ha haft någon tidigare strålbehandling mot bäckenet eller buken. De flesta av patienterna hade FIGO steg IIIC eller IV sjukdom. Majoriteten av patienterna i båda armarna hade en ECOG Performance Status (PS) på 0 (CT: 56,4% vs CT + BV: 61,2%). Andelen patienter med ECOG PS på 1 eller ≥ 2 var 38,7% och 5,0% i CT -armen och 29,8% och 9,0% i CT + BV -armen. Tävlingsinformation är tillgänglig för 29,3% av patienterna och nästan alla patienter var kaukasiska. Medelåldern för patienterna var 61,0 (intervall: 25-84) år. Totalt 16 patienter (4,4%) var i åldern> 75 år. De totala avbrottet på grund av biverkningar var 8,8% i CT-armen och 43,6% i CT + BV-armen (främst på grund av grad 2-3-biverkningar) och mediantiden för avbrott i CT + BV-armen var 5,2 månader kontra 2,4 månader i CT-armen. undergrupp av patienter> 65 år var 8,8% i CT -armen och 50,0% i CT + BV -armen. HR för PFS var 0,47 (95% KI: 0,35, 0,62) och 0,45 (95% KI: 0,31, 0,67) för åldersundergrupper.
Den primära slutpunkten var progressionsfri överlevnad, medan de sekundära slutpunkterna inkluderade objektiv svarsfrekvens och total överlevnad.Resultaten presenteras i tabell 21.
Tabell 21 Effektresultat från studie MO22224
Alla analyser som presenteras i denna tabell är stratifierade analyser.
* Dataskärningsdatumet för vilket den primära analysen genomfördes är den 14 november 2011.
** Randomiserade patienter med mätbar sjukdom vid baslinjen.
*** Den slutliga analysen av den övergripande överlevnaden genomfördes när 266 dödsfall observerats, vilket motsvarar 73,7% av de inskrivna patienterna.
Studien uppnådde sitt främsta mål att förbättra PFS. Jämfört med patienter som behandlats med enbart kemoterapi (paklitaxel, topotekan eller PLD) vid platinaresistent återfall, patienter som fick bevacizumab i en dos av 10 mg / kg varannan vecka (eller 15 mg / kg var tredje vecka vid användning i kombination med topotecan 1,25 mg / m2 på dag 1 "." 5 var tredje vecka) i kombination med kemoterapi och som fortsatte att få bevacizumab tills sjukdomsprogression eller utveckling av oacceptabel toxicitet visade förbättring statistiskt signifikant PFS. Utforskande analyser av PFS och OS i kemoterapikohorten (paklitaxel, topotekan och PLD) sammanfattas i tabell 22.
Tabell 22: PFS- och OS -undersökande analys av kemoterapikohorter.
Livmoderhalscancer
GOG-0240
Avastins effekt och säkerhet i kombination med kemoterapi (paklitaxel och cisplatin eller paklitaxel och topotekan) vid behandling av patienter med ihållande, återkommande eller metastatisk livmoderhalscancer undersöktes i GOG-0240-studien, en randomiserad fas III-studie. arm, öppen etikett och multicenter.
Totalt 452 patienter randomiserades till behandling med:
• Paclitaxel 135 mg / m2 i.v. över 24 timmar på dag 1 och cisplatin 50 mg / m2 i.v. dag 2, var tredje vecka (q3w); eller
Paklitaxel 175 mg / m2 i.v. över 3 timmar på dag 1 och cisplatin 50 mg / m2 i.v. på dag 2 (q3w); eller
Paklitaxel 175 mg / m2 i.v. över 3 timmar på dag 1 och cisplatin 50 mg / m2 i.v. på dag 1 (q3w)
• Paclitaxel 135 mg / m2 i.v. över 24 timmar på dag 1 och cisplatin 50 mg / m2 i.v. dag 2 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. dag 2 (q3w); eller
Paklitaxel 175 mg / m2 i.v. över 3 timmar på dag 1 och cisplatin 50 mg / m2 i.v. dag 2 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. dag 2 (q3w); eller
Paklitaxel 175 mg / m2 i.v. över 3 timmar på dag 1 och cisplatin 50 mg / m2 i.v. på dag 1 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. på dag 1 (q3w)
• Paklitaxel 175 mg / m2 i.v. över 3 timmar på dag 1 och topotecan 0,75 mg / m2 i.v. över 30 minuter dag 1-3 (q3w)
• Paklitaxel 175 mg / m2 i.v. över 3 timmar på dag 1 och topotekan 0,75 mg / m2 i.v. över 30 minuter dag 1-3 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. på dag 1 (q3w).
Kvalificerade patienter hade ihållande, återkommande eller metastatiskt skivepitelcancer, adenoskvamöst karcinom eller adenokarcinom i livmoderhalsen som inte var mottagligt för läkande avsikt genom kirurgi och / eller strålbehandling och som inte hade förbehandlats med bevacizumab eller andra VEGF-hämmare eller receptorinriktande medel VEGF .
Medianåldern var 46,0 år (intervall: 20-83) i gruppen endast för kemoterapi och 48,0 år (intervall: 22-85) i gruppen kemoterapi + Avastin, med en ålder över 65 år med 9,3% i gruppen som behandlades med enbart kemoterapi och 7,5% i gruppen som behandlats med kemoterapi + Avastin.
De flesta av de 452 randomiserade patienterna vid baslinjen var kaukasiska (80,0% i gruppen endast för kemoterapi och 75,3% för kemoterapin + Avastin-gruppen), hade skivepitelcancer (67,1% i gruppen endast för kemoterapi) och 69,6% för gruppen kemoterapi + Avastin-gruppen), persistens / återfall av sjukdom (83,6% i gruppen endast för kemoterapi och 82,8% för kemoterapi + Avastin-gruppen), 1-2 metastatiska platser (72,0% i gruppen endast för kemoterapi och 76,2% för kemoterapi + Avastin-gruppen), lymfkörtelengagemang (50,2% i gruppen endast för kemoterapi och 56,4% i kemoterapin + Avastin-gruppen) och platinafritt intervall ≥ 6 månader (72,5% i gruppen som endast behandlats med kemoterapi och 64,4% i gruppen kemoterapi + Avastin -gruppen).
Det primära effektmåttet var total överlevnad. Sekundära effektmått inkluderade progressionsfri överlevnad och objektiv svarsfrekvens. Resultat från primäranalys och uppföljningsanalys visas som en funktion av Avastin-behandlingen. Och av den experimentella behandlingen i tabell 23 och 24, respektive.
Tabell 23 Effektresultat från studie GOG-0240 med Avastin-baserad behandling
1 Uppskattningar enligt Kaplan-Meier
2 Patienter och procentandel patienter med partiellt svar (PR) eller fullständigt svar (CR) bekräftades som bästa övergripande svar; procent beräknad på patienter med mätbar sjukdom vid baslinjen.
3 95% CI för ett binomiskt prov enligt Pearson-Clopper-metoden
4IC vid 95% ungefärlig för skillnaden mellan de två priserna enligt Hauck-Anderson-metoden
5 Log-rank test (skiktad)
6L "primäranalys utfördes med ett slutdatum den 12 december 2012 och betraktas som slutanalys.
7 Uppföljningsanalysen utfördes med ett slutdatum den 7 mars 2014.
8 p-värdet visas endast i beskrivande syfte
Tabell 24 Övergripande överlevnadsresultat från studie GOG-0240 med undersökningsbehandling
1 Den primära analysen utfördes med ett slutdatum den 12 december 2012 och betraktas som den slutliga analysen.
2 Uppföljningsanalys utfördes med ett slutdatum den 7 mars 2014 Alla p-värden visas endast för beskrivande ändamål
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna in resultaten av studier med bevacizumab i alla undergrupper av den pediatriska populationen, i bröstcancer, i tjocktarms- och rektal adenokarcinom, i lungcancer (mikrocytom och icke-små celler), njure och njurbäcken karcinom (exklusive nefroblastom, nefroblastomatos, klarcellsarkom, meroblastiskt nefrom, renalt medullärt karcinom och rabdoid tumör i njurarna), äggstockscancer (exklusive rabdomyosarkom och könscelltumörer), äggledarkarcinom (exklusive rabdomyosarkom) (exklusive blastom och sarkom) och cancer i livmoderhalsen och livmoderkroppen.
Ingen cancerframkallande aktivitet observerades i två studier med totalt 30 barn i åldern> 3 år med återfallande eller progressivt gliom av hög kvalitet vid behandling med bevacizumab och irinotecan. Det finns otillräcklig information för att avgöra säkerheten och effekten av bevacizumab hos nydiagnostiserade barn med gliom av hög kvalitet.
I en enarmsstudie (PBTC-022), 18 barn med återfallande eller progressivt icke-pontint högklassigt gliom (inklusive 8 med glioblastom [WHO grad IV], 9 med anaplastiskt astrocytom [grad III] och 1 med anaplastisk oligodendrogliom [ Grad III]) behandlades med bevacizumab (10 mg / kg) med två veckors mellanrum och sedan med bevacizumab i kombination med CPT-11 (125-350 mg / m2) en gång varannan vecka fram till progression. Det fanns inga objektiva (partiella eller fullständiga) radiologiska svar (MacDonald -kriterier). Toxicitet och biverkningar inkluderade arteriell hypertoni och trötthet samt CNS -ischemi med akut neurologiskt underskott.
I en retrospektiv serie utförd på en enda institution behandlades 12 barn med återfallande eller progressivt gliom av hög grad (3 med WHO grad IV, 9 med grad III) i följd (2005 till 2008) med bevacizumab (10 mg / kg) och irinotekan (125 mg / m2) varannan vecka. Det fanns 2 partiella svar och inga fullständiga svar (MacDonald -kriterier).
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
Farmakokinetiska data för bevacizumab som samlats in i tio kliniska studier som utförts på patienter med fasta maligniteter finns tillgängliga. I alla kliniska studier administrerades bevacizumab som en intravenös infusion. Infusionshastigheten berodde på tolerabilitet, med en initial infusionstid på 90 minuter.Den farmakokinetiska profilen för bevacizumab var linjär vid doser från 1 till 10 mg / kg.
Distribution
Det typiska värdet för centrala fackvolymen (Vc) var 2,73 l respektive 3,28 l för kvinnliga respektive manliga patienter, värden inom det intervall som har beskrivits för IgG och andra monoklonala antikroppar. Typiskt perifert fackvolymvärde (Vp) var 1,69 l respektive 2,35 l för kvinnliga respektive manliga patienter när bevacizumab administreras med antineoplastiska medel. Efter korrigering för kroppsvikt hade genuspatienter manliga patienter större Vc (+ 20%) än kvinnliga patienter.
Biotransformation
Analys av metabolismen av bevacizumab hos kaniner behandlade med en enda iv-dos av 125I-bevacizumab avslöjade en metabolisk profil som liknar den som förväntas för en infödd IgG-molekyl, som inte binder till VEGF. Metabolism och eliminering av bevacizumab liknar den av endogent IgG, därför främst genom proteolytisk katabolism i alla delar av kroppen, inklusive endotelceller och är inte främst baserad på eliminering genom njurarna och levern. Bindningen av IgG till FcRn -receptorn bestämmer skyddet mot cellulär metabolism och en lång terminal hälft -liv.
Eliminering
Clearancevärdet var i genomsnitt 0,188 respektive 0,220 l / dag för kvinnliga respektive manliga patienter. Efter korrigering för kroppsvikt hade manliga patienter ett högre clearance av bevacizumab (+ 17%) än kvinnliga patienter. I förhållande till tvåkammarmodellen är halveringstiden för eliminering 18 dagar för en typisk kvinnlig patient och 20 dagar för en typisk manlig patient.
Låga albuminvärden och en stor tumörbörda är i allmänhet indikatorer på sjukdomens svårighetsgrad. Clearance av bevacizumab var cirka 30% snabbare hos patienter med lågt serumalbumin och 7% snabbare hos patienter med stor tumörbörda jämfört med en typisk patient med albuminvärden och genomsnittlig tumörbörda.
Farmakokinetik, särskilt patientpopulationer
Befolkningens farmakokinetik analyserades för att utvärdera effekterna av demografiska egenskaper. Resultaten av denna analys avslöjade inte någon signifikant skillnad i farmacokinetiken för bevacizumab baserat på ålder.
Njursvikt
Inga studier har utförts för att undersöka farmacokinetiken för bevacizumab hos patienter med njurinsufficiens eftersom njurarna inte är ett kritiskt organ för metabolisering eller utsöndring av bevacizumab.
Leverinsufficiens
Inga studier har utförts för att undersöka bevacizumabs farmakokinetik hos patienter med leverinsufficiens eftersom levern inte är ett kritiskt organ för metabolisering eller utsöndring av bevacizumab.
Pediatrisk population
Farmacokinetiken för bevacizumab har studerats hos ett begränsat antal pediatriska patienter. De farmakokinetiska data som erhållits tyder på att distributionsvolymen och clearance av bevacizumab är jämförbar med dem hos vuxna med solida tumörer.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
I studier med upp till 26 veckors varaktighet hos cynomolgus apor observerades epifyseal dysplasi hos ungdjur med öppna tillväxtplattor vid genomsnittliga serumkoncentrationer av bevacizumab under de genomsnittliga terapeutiska serumkoncentrationer som förväntas hos människor.Kaniner har bevacizumab att sårläkningsprocessen inhiberades vid doser under den föreslagna kliniska dosen, men effekterna på sårläkningsprocessen var helt reversibla.
Inga studier har utförts för att utvärdera den mutagena och cancerframkallande potentialen för bevacizumab.
Inga specifika djurstudier har utförts för att utvärdera effekten på fertilitet. Det är emellertid rimligt att förvänta sig en negativ inverkan på kvinnans fertilitet, eftersom studier på djur om toxicitet kopplad till administrering av flera doser har visat en "hämning av mognaden av äggstocksfolliklar och en minskning / frånvaro av corpora lutea, med den därpå följande minskningen av vikten av äggstockarna och livmodern, liksom antalet menstruationscykler.
Bevacizumab var embryotoxiskt och teratogent hos kaninen. Observerade effekter inkluderade minskad vikt hos fostret och fostret, ökat antal fosterresorptioner och ökad förekomst av specifika allvarliga missbildningar och fosterskelettmissbildningar. Dödliga utfall som påverkar fostret observerades vid alla testade doser; den lägsta administrerade dosen resulterade i genomsnittliga serumkoncentrationer cirka 3 gånger högre än hos människor efter administrering av 5 mg / kg varannan vecka Information om fostermissbildningar som observerats efter marknadsföring finns i avsnitt 4.6 Fertilitet, graviditet och amning och 4.8 Oönskade effekter.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Trehalosdihydrat
Natriumfosfat
Polysorbat 20
Vatten för injektionsvätskor
06.2 Oförenlighet
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.
När bevacizumab späds med glukoslösningar (5%) observeras en koncentrationsberoende nedbrytningsprofil.
06.3 Giltighetstid
Injektionsflaska (stängd)
2 år.
Spädd medicin
Kemisk och fysisk stabilitet har visats i 48 timmar vid 2 ° C till 30 ° C i natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injektionsvätska, lösning. Mikrobiologisk måste produkten användas omedelbart. Om användningen inte är omedelbart ska användaren hållas ansvarig för lagringstider och förhållanden, som normalt inte bör överstiga 24 timmar vid en temperatur mellan 2 ° C och 8 ° C, om inte utspädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i kylskåp (2 ° C-8 ° C).
Frys inte.
Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen för att skydda den mot ljus.
Förvaringsförhållanden efter utspädning av läkemedlet, se avsnitt 6.3.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
4 ml lösning i en injektionsflaska (typ I -glas) med en propp (butylgummi) innehållande 100 mg bevacizumab.
16 ml lösning i en injektionsflaska (typ I -glas), med en propp (butylgummi) innehållande 400 mg bevacizumab.
Förpackning med 1 injektionsflaska.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Avastin måste beredas av en sjukvårdspersonal med aseptisk teknik för att säkerställa steriliteten hos den färdiga slutliga lösningen.
Den erforderliga mängden bevacizumab ska tas ut och spädas till lämplig administreringsvolym med natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injektionsvätska, lösning. Koncentrationen av den slutliga bevacizumab -lösningen bör hållas inom intervallet 1,4 mg / ml till 16,5 mg / ml. I de flesta fall kan den nödvändiga mängden Avastin spädas med 0,9% natriumkloridlösning för injektion till en total volym av 100 ml.
Läkemedel som är avsedda för parenteral administrering bör genomgå en visuell undersökning innan de administreras för att utesluta förekomst av partiklar och tecken på färgförändringar.
Ingen inkompatibilitet har observerats mellan Avastin och polyvinylklorid eller polyolefin infusionspåsar eller uppsättningar.
Avastin är endast för engångsbruk, eftersom produkten inte innehåller några konserveringsmedel. Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Storbritannien
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
EU/1/04/300/001 - 100 mg/4 ml injektionsflaska
036680015
EU/1/04/300/002 - 400 mg/16 ml injektionsflaska
036680027
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för första godkännandet: 12 januari 2005
Datum för senaste förnyelse: 14 januari 2015
10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN
Mars 2015
