Indirekta kolinomimetiska läkemedel

Se även: direkta kolinomimetiska läkemedel

Indirekta kolin-mimetiska läkemedel har en annan verkningsmekanism, som innefattar reversibel (terapeutisk effekt) eller irreversibel (toxisk effekt) block av enzymet som ansvarar för nedbrytningen av acetylkolin, för att öka dess koncentration på synaptisk nivå; därför vi kan definiera dem som kolinerga receptoragonister.

För att förstå verkningsmekanismen för denna klass av läkemedel är det först och främst nödvändigt att klargöra enzymets funktion Acetylkolinesteras: det har två ställen, en negativt laddad med vilken den katjoniska delen av acetylkolin interagerar och en esterasplats ansvarig för avacetylering av acetylkolin. Indirekta kolinmimetika har därför en katjonisk del, som interagerar med den anjoniska platsen för enziama, och en funktionell grupp som liknar esterasstället; beroende på vilken funktionell grupp de presenterar är kolinesterashämmarna indelade i:

enkla alkoholer utrustad med en kvaternär ammoniumgrupp som binder till enzymets aktiva plats genom svaga bindningar (joniska eller väte), såsom edrofonium; enzym-hämmarkomplexet involverar inte kovalenta bindningar, därför motstår det en kort tid;
estrar av karbaminsyra utrustad med alkoholer som bär kvartära ammoniumgrupper eller tertiära amingrupper, såsom neostigimin. Den senare genomgår en hydrolys liknande den för acetylkolin, även om den kovalenta bindningen av det karbamylerade enzymet är mycket resistent (upp till 6 timmar); det är dock en reversibel process;
organiska derivat av fosforsyra (organfosfater), binder initialt till enzymet och hydrolyseras, resultatet är ett fosforylerat enzym på den aktiva platsen Fosfor-enzymbindningen är extremt stabil och hydrolys tar mycket lång tid (hundratals timmar); Dessutom kan det fosforylerade enzymet genomgå "åldrande" -processen, detta innebär att en av de två syre-fosforbindningarna i inhibitorn bryts och en ytterligare förstärkning av fosfor-enzymbindningen. Åldringshastigheten varierar beroende på fosfatorganets kemiska beskaffenhet, till exempel nervgaserna, beståndsdelarna i de farligaste kemiska vapnen, har en extremt kort åldringstid. Starkt nukleofila ämnen, som pralidoxim, kan dela fosforn -enzymbindning, så länge de administreras innan åldrande har ägt rum. Många organfosfater är mycket fettlösliga vätskor och absorberas därför väl av huden, lungorna, mag-tarmkanalen och konjunktiva; vilket gör dem mycket farliga för människor, men lika effektiva som insekticider och bekämpningsmedel. På grund av den betydande verkningstiden, som urartar till en toxisk effekt, definieras ibland organfosforhämmare som irreversibla kolinesterashämmare, medan edrofonium och karbamater skulle falla i kategorin reversibla hämmare. En förgiftning av fosfororgan har centrala och perifera effekter: mental förvirring, koma, ökade sekret, diarré, kräkningar, bromsning av hjärtaktiviteten, bronkokonstriktion, initiala vaskulära fascikulationer och muskelförlamning; vanligtvis inträffar död på grund av blockering av andningsmusklerna.

De huvudsakliga terapeutiska användningarna av direkta och indirekta kolinerga agonister gäller:

terapi av glaukom, där de minskar det intraokulära trycket genom sammandragning av ciliärmuskeln, vilket underlättar utflödet av vattenhaltig humor;
tarm- och postoperativ urinblåsa, i detta fall måste läkaren först se till att det inte finns några mekaniska hinder, eftersom en ökning av trycket i kanalen före obstruktionen kan leda till perforering;
som motgift vid atropinförgiftning.

Kolinesterashämmare används också i stor utsträckning vid mycket allvarliga sjukdomar, såsom myasteni och Alzheimers sjukdom; i det senare fallet bromsar de uppkomsten av demens hos patienten genom att öka koncentrationen av acetylkolin i hjärnområdena som är ansvariga för kognitiva funktioner. Myasthenia är en sjukdom i de neuromuskulära korsningarna i skelettmusklerna, där en autoimmun process leder till fel eller förstörelse av nikotinreceptorer; med andra ord, musklerna förlorar förmågan att dra sig samman, därför är administrationen av kolinomimetika som indirekt ökar koncentrationen av Ach giltig.
De vanligaste biverkningarna relaterade till användning av kolinomimetika beror på överdriven stimulering av muskarinreceptorer, därför kännetecknas de av: diarré, kraftig svettning, mios, illamående och urinvägar.