Aktiva ingredienser: Rokuroniumbromid
Esmeron 10 mg / ml injektionsvätska, lösning för intravenös användning
Varför används Esmeron? Vad är det för?
Det är ett läkemedel som innehåller rokuroniumbromid en aktiv substans som tillhör en klass av läkemedel som kallas muskelavslappnande medel (läkemedel som får vissa typer av muskler att slappna av).
Esmeron indikeras under narkos för att underlätta endotrakeal intubation (under operation sätts ett rör in i luftstrupen för att underlätta artificiell andning och för att få avslappning av vissa typer av muskler.Konstgjord andning ersätter naturlig andning när detta inte längre utförs spontant) hos vuxna och barn (från spädbarn till ungdomar i åldern 0 till mindre än 18 år). Vidare är användning av Esmeron också indicerad på intensivvårdsavdelningar (ICU) för vuxna för att underlätta endotrakeal intubation.
Kontraindikationer När Esmeron inte ska användas
Använd inte Esmeron om du är allergisk mot rokuroniumbromid, bromidjoner eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Esmeron
I slutet av proceduren låter narkosläkaren effekten av Esmeron avta och du kommer att kunna andas på egen hand.
Tala med din läkare eller sjuksköterska innan du får detta läkemedel
- om du är allergisk mot någon muskelavslappnande medicin
- om du har en njure-, lever- eller gallvägssjukdom (som används för att bära galla)
- om du har en hjärtsjukdom eller en sjukdom som påverkar blodcirkulationen
- om ett eller flera delar av kroppen är svullna av vätskeansamling (till exempel i anklarna)
- om du har haft neuromuskulära sjukdomar (sjukdomar som påverkar både nerverna och musklerna de kontrollerar), poliomyelit (inflammation i ryggmärgen orsakad av ett virus som orsakar en form av förlamning), myasthenia gravis (sjukdom som kännetecknas av bristande styrka i musklerna ), Eaton-Lamberts syndrom (sjukdom som kännetecknas av brist på muskelstyrka, impotens, styspsis och bildandet av små blåsor på händer och fötter)
- om du någonsin har haft episoder med för låg kroppstemperatur under anestesi (hypotermi)
- om du är överviktig - om du har brännskador
- om du har en låg kalciumnivå i blodet (hypokalcemi)
- om du har en låg kaliumnivå i blodet (hypokalemi)
- om du har en hög nivå av magnesium i ditt blod (hypermagnesemi)
- om du har en låg proteinhalt i blodet (hypoproteinemi)
- om du har uttorkning (mängden förlorat vatten är större än det som förbrukas)
- om du har en ökning av mängden syror i ditt blod (acidos)
- om du har en ökning av mängden koldioxid i ditt blod (hyperkapni)
- om du har för stor viktminskning (kakexi).
Om du har något av de tillstånd som beskrivs ovan kommer din läkare att ta hänsyn till dem när du bestämmer rätt dos Esmeron för dig.
Barn och ungdomar
Esmeron kan användas till barn (term spädbarn och ungdomar), men anestesiläkaren bör granska den medicinska historien.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan ändra effekten av Esmeron
Tala om för din läkare eller sjuksköterska om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel. Följande läkemedel påverkar effekten och / eller varaktigheten av Esmeron.
Läkemedel som ökar effekten av Esmeron:
- inhalerade bedövningsmedel såsom halotan, eter, enfluran, metoxifloran och cyklopropan
- suxametonium, en muskelavslappnande medicin
- kortikosteroider (antiinflammatoriska läkemedel). Långvarig samtidig användning av kortikosteroider och Esmeron på intensivvårdsavdelningar kan orsaka myopati (muskelsjukdom) eller förlängning av muskelavslappningseffekten (se avsnitt 2 och 4).
- höga doser av vissa typer av bedövningsmedel som tiopental, metoesital, ketamin, fentanyl, gamma-hydroxibutyrat, etomidat och propofol
- andra muskelavslappnande medel
- andra läkemedel:
- antibiotika (används för att behandla infektioner), såsom aminoglykosider, linkosamider, polypeptider och acylaminopenicilliner, tetracykliner, höga doser metronidazol
- diuretika (används för att öka mängden urin som produceras)
- tiamin (viktigt för cellfunktioner)
- läkemedel mot depression som kallas monoaminooxidashämmare (MAO -hämmare)
- kinidin (används för att behandla hjärtsjukdomar och för att reglera högt blodtryck)
- kinin (läkemedel som används för att behandla feber, smärta och malaria)
- protamin (läkemedel som används för att behandla blödning)
- adrenergblockerande läkemedel, kalciumkanalblockerare (läkemedel som används för att reglera högt blodtryck)
- magnesiumsalter (laxermedel)
- litiumsalter (antidepressiva)
- några bedövningsmedel för lokal användning (lidokain, bupivakain).
Läkemedel som minskar effekten av Esmeron:
- neostigmin, edrofonium (används för att återaktivera muskelfunktion), tidigare kronisk administrering av kortikosteroider
- antiepileptika (fenytoin eller karbamazepin)
- noradrenalin som också används för att öka muskeltonen (tillståndet av mild och ihållande muskelsammandragning, närvarande under normala förhållanden), azatioprin (läkemedel som används vid immunförändringar som ger upphov till direkta reaktioner mot kroppens komponenter)
- teofyllin (läkemedel som används vid behandling av astma)
- kalciumklorid, kaliumklorid
- proteashämmare (läkemedel som bekämpar HIV -virus).
Variabel effekt
- Administrering av muskelavslappnande medel i kombination med Esmeron kan minska eller öka muskelblockering beroende på i vilken ordning de administreras och vilken typ av muskelavslappnande medel som används.
- Administrering av suxametonium efter Esmerons behandling kan öka eller försvaga muskelavslappning.
- Kombinationen av Esmeron och lidokain kan påverka effekten av lidokain. Inga interaktionsstudier (studier med läkemedel som påverkar läkemedlets effekt och varaktighet) har utförts. Interaktionerna mellan Esmeron och andra läkemedel som rapporterats för vuxna (se "Andra läkemedel och Esmeron") och de varningar och försiktighetsåtgärder som anges ovan (se "Varningar och försiktighetsåtgärder") bör också övervägas för barn och ungdomar.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet, amning och fertilitet
Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga din läkare innan du får detta läkemedel.
Det finns inga data från kliniska prövningar om användning av rokuroniumbromid under graviditet eller kvinnor i fertil ålder.
Försiktighet krävs vid förskrivning av Esmeron till gravida kvinnor.
Det är inte känt om Esmeron utsöndras i bröstmjölk.
Esmeron ska endast ges till kvinnor som ammar om den behandlande läkaren anser att fördelarna överväger riskerna.
kejsarsnitt
Hos patienter som genomgår kejsarsnitt kan Esmeron användas under anestesi.
Läkaren kommer att utvärdera den bästa dosen baserat på patientens tillstånd.
Köra och använda maskiner
Använd inte potentiellt farliga maskiner och kör inte innan 24 timmar har gått efter fullständig återhämtning av muskelaktivitet. Esmeron innehåller natrium Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per 5 ml och per 10 ml, dvs. det är praktiskt taget " natriumfritt ".
Dosering och användningssätt Hur man använder Esmeron: Dosering
Detta läkemedel kommer att ges till dig av en narkosläkare eller en erfaren läkare som vet hur Esmeron fungerar och hur det används.
Precis som med andra muskelavslappnande medel måste Esmeron-dosen fastställas från fall till fall, baserat på flera faktorer såsom: typ av anestesi och förväntad operationstid, sedationsmetod (ett tillstånd där patienten förlorar inte helt medvetandet) och den förväntade varaktigheten av artificiell andning, eventuell interaktion med andra läkemedel och patientens tillstånd.
Esmeron kommer att ges till dig som en intravenös bolus (enkel injektion) eller som en kontinuerlig infusion.
Användning till barn och ungdomar
För spädbarn (0-27 dagar), spädbarn (28 dagar-2 månader), småbarn (3-23 månader), barn (2-11 år) och ungdomar (12-17 år) rekommenderad dos för endotrakeal intubation under anestesi och underhållsdosen (dos som är nödvändig för att bibehålla den terapeutiska effekten) liknar den som rekommenderas för vuxna.
Emellertid kommer engångsdosens verkningstid för endotrakeal intubation att vara längre hos nyfödda och spädbarn än hos barn.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Esmeron
Om du har använt för stor mängd av Esmeron
Din narkosläkare kommer att övervaka dig när du är påverkad av Esmeron, så det är osannolikt att du kommer att få för mycket Esmeron. Men om detta händer kan avslappningen av dina muskler öka. I detta fall kan narkosläkaren ge du läkemedel för att avbryta denna effekt och kommer att se till att anestesi och konstgjord andning fortsätter tills du kan andas på egen hand igen.
Fråga din läkare eller sjuksköterska om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Esmeron
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
De vanligast observerade biverkningarna inkluderar smärta och / eller reaktioner på injektionsstället och långvarig muskelblockering.
De vanligaste allvarliga biverkningarna är allergiska reaktioner (anafylaktiska och anafylaktoida reaktioner).
Nedan finns detaljerad information om biverkningar:
Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer) / sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 personer):
- takykardi (ökad hjärtfrekvens)
- hypotoni (lågt blodtryck)
- läkemedlets ineffektivitet, minskat terapeutiskt svar, ökat terapeutiskt svar, smärta vid injektionsstället, allergiska reaktioner vid injektionsstället
- neuromuskulärt block (blockerar överföringen av impulser från nerven till muskeln) långvarigt, fördröjt uppvaknande från anestesi
Mycket sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 personer)
- överkänslighet, allergiska reaktioner (anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chock, anafylaktoid chock)
- slapp förlamning (förlust av normal muskelton)
- cirkulationskollaps och chock (otillräcklig blodcirkulation i hela kroppen med en märkbar sänkning av blodtrycket), värmevallningar
- bronkospasm (andningssvårigheter på grund av förträngning av bronkierna)
- angioneurotiskt ödem (svullnad i hud, slemhinna och submukosala vävnader, av allergiskt ursprung), urtikaria, dermatit, erytematös utslag (allergiska hudreaktioner)
- muskelsvaghet, steroidmyopati (ett patologiskt tillstånd som påverkar skelettmusklerna som orsakas av kortikosteroidläkemedel)
- ansiktsödem (svullnad i ansiktet)
- andningsproblem under anestesi
Ytterligare biverkningar hos barn
En "analys av 11 kliniska studier utförda på pediatriska patienter (n = 704) behandlade med rokuroniumbromid (upp till 1 mg / kg) fann, som en oönskad effekt på läkemedlet, takykardi som uppträder med en frekvens av 1", 4% .
Rapportering av biverkningar
Om du får några biverkningar, tala med din läkare eller sjuksköterska. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet på www.agenziafarmaco.gov.it/ it / ansvarig. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om läkemedlets säkerhet.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på etiketten efter EXP. Utgångsdatumet avser den sista dagen i den månaden.
Det angivna utgångsdatumet avser produkten i intakt förpackning, lagrad korrekt.
Använd inte detta läkemedel om du märker synliga tecken på försämring.
Efter öppning av injektionsflaskan är lösningen kemiskt stabil i 24 timmar vid rumstemperatur.
Eftersom Esmeron inte innehåller konserveringsmedel rekommenderas att inte använda den återstående lösningen.
Esmeron måste förvaras i mörker och vid en temperatur mellan 2 ° och 8 ° C.
Esmeron kan förvaras vid 8 ° till 30 ° C i 3 månader innan det går ut.
Deadline "> Annan information
Vad Esmeron innehåller
Aktiv ingrediens: rokuroniumbromid. 1 ml Esmeron innehåller 10 mg rokuroniumbromid.
Övriga innehållsämnen är: natriumacetat, natriumklorid, ättiksyra och vatten för injektionsvätskor.
Beskrivning av hur Esmeron ser ut och förpackningens innehåll
Injektionsvätska, lösning för intravenös användning.
Förpackningar
- 12 injektionsflaskor med 5 ml 10 mg / ml lösning;
- 10 injektionsflaskor med 5 ml 10 mg / ml lösning;
- 10 injektionsflaskor med 10 ml 10 mg / ml lösning.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
Deadline "> Information för vårdpersonal
Följande information är endast avsedd för vårdpersonal:
Varningar och försiktighetsåtgärder
Eftersom Esmeron orsakar förlamning av andningsmusklerna är konstgjord ventilation nödvändig för patienter som behandlas med detta läkemedel tills spontan andning återställs. Som med alla muskelavslappnande medel är det viktigt att förutse eventuella svårigheter med intubation, särskilt om läkemedlet används som en del av en snabb sekvensinduktionsteknik.
Vid intubationssvårigheter som kännetecknas av det kliniska behovet av omedelbar reversering av neuromuskulärt block som induceras av rokuronium, bör användning av sugammadex övervägas.
Fall av återkommande rekurarisering har rapporterats med Esmeron som med andra muskelavslappnande medel. För att undvika komplikationerna från en "möjlig kvarvarande kurarisering, rekommenderas att extubera patienten först efter att han har återhämtat sig tillräckligt från det neuromuskulära blocket. Geriatriska patienter (65 år och äldre) kan utgöra en ökad risk för kvarvarande neuromuskulärt block Andra faktorer bör också övervägas (t.ex. läkemedelsinteraktioner eller patienttillstånd) som kan orsaka återkommande rekurarisering efter postoperativ extubation. Om det inte redan är en del av normal klinisk praxis, överväg användningen av antagoniserande medel (såsom sugammadex- eller acetylkolinesterashämmare), särskilt när det är mer troligt att kvarvarande krökning uppstår.
Anafylaktiska reaktioner kan inträffa efter administrering av muskelavslappnande medel. Nödvändiga försiktighetsåtgärder bör alltid vidtas för att behandla sådana reaktioner. Särskilt vid tidigare anafylaktiska reaktioner på muskelavslappnande medel bör särskilda försiktighetsåtgärder vidtas eftersom fall av korsallergi mot muskelavslappnande medel har rapporterats.
Generellt sett har långvarig förlamning och / eller svaghet i skelettmuskler observerats efter långvarig administrering av muskelavslappnande medel på intensivvårdsavdelningen. För att undvika eventuell förlängning av neuromuskulärt block och / eller överdosering rekommenderas övervakning av neuromuskulär överföring under administrering av muskelavslappnande medel. Patienterna bör också få adekvat smärtlindring och sedering. Dosen muskelavslappnande medel ska sedan titreras till individuellt svar av eller under överinseende av en erfaren läkare som är bekant med verkan av sådana läkemedel och lämplig neuromuskulär övervakningsteknik.
Myopati har rapporterats regelbundet efter långvarig administrering av andra icke-depolariserande muskelavslappnande medel på intensivvården i kombination med kortikosteroidbehandling.
Därför bör användningstiden för de senare begränsas så mycket som möjligt hos patienter som behandlas med kortikosteroider och muskelavslappnande medel. Om suxametonium används för intubation ska administreringen av Esmeron skjutas upp tills patienten kliniskt har återhämtat sig från suxametoniuminducerad neuromuskulär blockad.
De farmakokinetiska och / eller farmakodynamiska egenskaperna hos Esmeron kan påverkas av följande tillstånd:
Lever- och / eller gallvägar och njursvikt
Eftersom rokuronium utsöndras i urinen och gallan, bör det användas med försiktighet hos patienter med kliniskt signifikant lever- och / eller gallsjukdom och / eller med nedsatt njurfunktion. Hos dessa patienter observerades förlängning av effekten av rokuroniumbromid med doser från 0,6 mg / kg kroppsvikt.
Förlängd cirkulationstid
Tillstånd som är förknippade med förlängd cirkulationstid såsom kardiovaskulär sjukdom, ålderdom och ödematöst tillstånd som leder till en ökning av distributionsvolymen kan bidra till en förlängning av latentiden. Verkningstiden kan också förlängas på grund av minskad plasmaclearance.
Neuromuskulära sjukdomar
Liksom andra muskelavslappnande medel ska Esmeron användas med extrem försiktighet hos patienter med neuromuskulär sjukdom eller efter poliomyelit, eftersom svaret på muskelavslappnande medel kan försämras avsevärt i dessa fall.
Storleken och orienteringen av denna förändring kan variera mycket. Eftersom administrering av små doser Esmeron hos patienter med myasthenia gravis eller myastheniskt syndrom (Eaton-Lambert) kan ge en djupgående effekt, bör läkemedlet titreras enligt det erhållna svaret.
Hypotermi
Under kirurgi under hypotermiska tillstånd ökar den neuromuskulära blockerande effekten inducerad av Esmeron i intensitet och varaktighet.
Fetma
Liksom andra muskelavslappnande läkemedel kan Esmeron orsaka förlängning av verkningstiden och spontan återhämtningstid hos överviktiga patienter när de administrerade doserna beräknas utifrån den verkliga kroppsvikten.
Brännskador
Eftersom brännskador kan utveckla resistens mot icke -depolariserande muskelavslappnande medel rekommenderas titrering baserat på observerat svar.
Tillstånd som kan öka effekterna av Esmeron
Hypokalemi (t.ex. efter svår kräkningar, diarré och diuretisk behandling), hypermagnesemi, hypokalcemi (efter massiva transfusioner), hypoproteinemi, uttorkning, acidos, hyperkapni, kakexi. Det är därför nödvändigt att om möjligt korrigera allvarliga tillstånd av elektrolytobalans, förändring av blodets pH eller uttorkning.
Andra läkemedel och Esmeron
Följande läkemedel påverkar intensiteten och / eller varaktigheten av verkan av icke-depolariserande muskelavslappnande medel.
Andra läkemedels effekt på Esmeron
Ökad effekt
- Bedövningsmedel: Halotan, eter, enfluran, metoxifloran, cyklopropan. Flyktiga halogenerade anestetika förstärker Esmeron-inducerad neuromuskulär blockad. Effekten blir uppenbar endast vid underhållsdoser.Det är också möjligt att den antagoniserande verkan av blockaden av acetylkolinesterashämmare hämmas.
- Efter intubation med suxametonium.
- Långvarig samtidig användning av kortikosteroider och Esmeron på intensivvårdsavdelningar kan leda till myopati eller förlängning av neuromuskulärt block.
- Höga doser av tiopental, methoesital, ketamin, fentanyl, gammahydroxibutyrat, etomidat och propofol.
- Andra icke-depolariserande neuromuskulära blockerande medel.
- Andra läkemedel
- Antibiotika: aminoglykosider, linkosamider, polypeptider och acylaminopenicilliner, tetracykliner, höga doser metronidazol.
- Diuretika, tiamin, MAO -hämmande läkemedel, kinidin och dess kininisomer, protamin, adrenergblockerande läkemedel, magnesiumsalter, kalciumkanalblockerare, litiumsalter, lokalanestetika (IV lidokain, epidural bupivakain) och akut administrering av fenytoin och ß - blockerare.
Det har rapporterats om återfall efter postoperativ administrering av kinidin, kinin, magnesiumsalter och följande antibiotika: aminoglykosider, linkosamider, polypeptider och acylaminopenicilliner.
Minskad effekt
- Neostigmin, edrofonium, pyridostigmin, aminopyridinderivat.
- Tidigare kronisk administrering av kortikosteroider, fenytoin eller karbamazepin
- Noradrenalin, azatioprin (endast övergående och begränsad effekt), teofyllin, kalciumklorid, kaliumklorid.
- Proteashämmare (gabexat, ulinastatin).
Variabel effekt
- Administrering av andra icke-depolariserande muskelavslappnande medel i kombination med Esmeron kan inducera dämpning eller förstärkning av neuromuskulärt block beroende på i vilken ordning de administreras och vilken typ av muskelavslappnande medel som används.
- Efterföljande administrering av suxametonium till Esmeron kan resultera i förstärkning eller dämpning av den neuromuskulära blockerande effekten som Esmeron inducerar.
Esmerons effekt på andra läkemedel
Kombinationen av Esmeron och lidokain kan inducera en minskning av lidokainets latens.
Pediatriska patienter
Inga formella interaktionsstudier har utförts. Interaktioner för vuxna och relaterade varningar och försiktighetsåtgärder bör också övervägas för barn.
Graviditet och amning
Graviditet
Det finns inga kliniska data om exponering för rokuroniumbromid under graviditet. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter avseende graviditet, embryonal / fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling.
Försiktighet krävs vid förskrivning av Esmeron till gravida kvinnor.
kejsarsnitt
Hos patienter som genomgår kejsarsnitt kan Esmeron användas som en del av snabbsekvensinduktionstekniken, förutsatt att inga intubationssvårigheter förväntas och att en tillräcklig dos bedövningsmedel ges eller efter intubation efter administrering av suxametonium. Esmeron, givet i doser om 0,6 mg / kg kroppsvikt, har visat sig vara säkert för gravida kvinnor som genomgår kejsarsnitt. Esmeron påverkar inte Apgar -poäng, fetal muskelton eller kardiorespiratorisk anpassning. Navelsträngsblodprovet indikerar att rokuroniumbromid endast passerar moderkakan minimalt utan att ge upphov till observerbara negativa kliniska effekter på den nyfödda.
Not 1: Doser på 1,0 mg / kg kroppsvikt har studerats vid snabb sekvensinduktion av anestesi, men inte hos patienter som genomgår kejsarsnitt. Därför rekommenderas det i denna kategori av patienter att endast använda en dos på 0,6 mg / kg kroppsvikt.
Anmärkning 2: Reversibiliteten av neuromuskulärt block som induceras av muskelavslappnande medel kan vara hämmad eller otillfredsställande hos patienter som behandlats med magnesiumsalter för toxaemia gravidarum, eftersom magnesiumsalter ökar neuromuskulärt block. Därför bör dosen Esmeron reduceras och noggrant justeras i förhållande till responsen på stimulering hos dessa patienter.
Matdags
Det är inte känt om Esmeron utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har funnit obetydliga koncentrationer av Esmeron i modersmjölken. Djurstudier avslöjar inte direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på graviditet, embryonal / fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling.
Esmeron ska endast ges till kvinnor som ammar om den behandlande läkaren anser att fördelarna överväger riskerna.
Dosering och administreringssätt
Som med andra muskelavslappnande medel måste dosen av Esmeron bestämmas från fall till fall. Vid bestämning av dosen, typen av anestesi, förväntad operationstid, sedationsmetod och förväntad varaktighet för mekanisk ventilation, eventuell interaktion med andra läkemedel som administreras samtidigt och patientens tillstånd.
Användning av en lämplig neuromuskulär övervakningsteknik rekommenderas för att övervaka neuromuskulärt block och återhämtning.
Inhalationsanestetika förstärker effekterna av Esmeron-inducerad neuromuskulär blockad.
Denna potentiering blir emellertid kliniskt relevant under anestesi, när de flyktiga ämnena har uppnått de vävnadskoncentrationer som är nödvändiga för denna interaktion. Följaktligen bör dosjusteringar med Esmeron göras genom att administrera mindre underhållsdoser med mindre frekventa intervall eller genom att använda lägre infusion. frekvenser vid långvariga ingrepp (över 1 timme) under inhalationsbedövning.
Hos vuxna kan följande rekommenderade doser användas som en allmän vägledning för endotrakeal intubation, för myorelaxation vid korta till långa varaktiga ingrepp och för användning på intensivvårdsavdelningar.
Kirurgiska ingrepp
Endotrakeal intubation
Standarddosen för intubation vid standardanestesi är 0,6 mg / kg kroppsvikt av rokuroniumbromid vilket i nästan alla patienter är tillräckligt för att upprätta lämpliga förhållanden för intubation inom 60 sekunder.
För att underlätta endotrakeal intubation under snabb sekvensinduktion av anestesi rekommenderas en dos på 1,0 mg / kg kroppsvikt av rokuroniumbromid, vilket hos nästan alla patienter är tillräckligt för att etablera förhållanden inom 60 sekunder. Lämplig för intubation. Om rokuroniumbromid administreras i en dos av 0,6 mg / kg kroppsvikt för induktion av snabb sekvensbedövning, rekommenderas att vänta 90 sekunder innan patienten intuberas.
Höga doser
Skulle administrering av högre doser av rokuroniumbromid vara nödvändig för särskilt patienter, är det bra att veta att initiala doser upp till 2 mg / kg kroppsvikt administrerades under operationen utan att några negativa kardiovaskulära effekter observerades. Användningen av höga doser av rokuroniumbromid minskar starttiden och förlänger verkningstiden.
Underhållsdoser
Den rekommenderade underhållsdosen är 0,15 mg / kg kroppsvikt av rokuroniumbromid; vid långvarig inhalationsbedövning bör dosen reduceras till 0,075-0,1 mg / kg kroppsvikt. Underhållsdoser bör ges när amplituden av stimulusresponsen har återgått till 25% av kontrollvärdet, eller när 2 eller 3 tåg av fyra svar (TOF) är närvarande.
Kontinuerlig infusion
Om rokuroniumbromid administreras som en kontinuerlig infusion, rekommenderas att man ger en laddningsdos på 0,6 mg / kg kroppsvikt och, vid de första tecknen på återhämtning från neuromuskulärt block, att börja administrera genom infusion. Infusionshastigheten bör justeras för att bibehålla amplituden för det neuromuskulära svaret vid 10% av kontrollvärdet eller för att bibehålla 1 eller 2 svar på TOF -stimulering. Hos vuxna varierar infusionshastigheten för att bibehålla neuromuskulärt block vid dessa nivåer från 0,3 till 0,6 mg / kg kroppsvikt under intravenös anestesi och från 0,3 till 0,4 mg / kg kroppsvikt vid inhalationsanestesi.
Kontinuerlig övervakning av neuromuskulärt block rekommenderas, eftersom infusionshastigheten varierar från patient till patient och beroende på den teknik som används för anestesi.
Pediatriska patienter
För spädbarn (0-27 dagar), spädbarn (28 dagar-2 månader), småbarn (3 månader-23 månader), barn (2-11 år) och ungdomar (12-17 år) rekommenderas dosen för intubation vid standardbedövning och underhållsdosen liknar dem som rekommenderas för vuxna.
Emellertid kommer verkningstiden för engångsdosen för intubation att vara längre hos nyfödda och spädbarn än hos barn.
För kontinuerlig infusion i barn, utom för barn (2-11 år), är infusionshastigheten densamma som för vuxna.
För barn 2 till 11 år kan högre infusionshastigheter krävas.
För barn (2-11 år) rekommenderas därför att börja med samma initiala infusionshastighet som används för vuxna och sedan justera den för att bibehålla amplituden för det neuromuskulära svaret vid 10% av kontrollvärdet eller för att bibehålla 1 eller 2 svar på TOF -stimulering under operationen.
Hos barn är erfarenheten av rokuroniumbromid för induktion av snabb sekvensbedövning begränsad.I denna kategori av patienter rekommenderas därför användning av rokuroniumbromid för att underlätta endotrakeal intubation under induktion i snabb sekvens.
Geriatriska patienter och patienter med leversjukdom och / eller gallvägar och / eller njurinsufficiens
Standarddosen för intubation av geriatriska patienter och patienter med lever- och / eller gallvägar och / eller njurinsufficiens under rutinanestesi är 0,6 mg / kg kroppsvikt av rokuroniumbromid. Vid snabb sekvensinduktion av anestesi hos patienter som förväntas ha en längre verkningstid bör en dos på 0,6 mg / kg kroppsvikt övervägas. Oavsett vilken teknik som används för anestesi är den rekommenderade underhållsdosen för denna kategori av patienter 0,075-0,1 mg / kg kroppsvikt av rokuroniumbromid, med en infusionshastighet på 0,3- 0,4 mg / kg kroppsvikt.
Överviktiga och feta patienter
När läkemedlet används till överviktiga eller överviktiga patienter (definierat som patienter med en kroppsvikt på 30% eller mer av den ideala kroppsvikten), bör dosen minskas med hänsyn till den idealiska kroppsvikten.
Intensivvårdsprocedurer
Endotrakeal intubation
När det gäller endotrakeal intubation, hänvisa till samma doser som anges ovan för kirurgiska ingrepp.
Underhållsdos
En initial laddningsdos av rokuroniumbromid på 0,6 mg / kg kroppsvikt rekommenderas, följt av kontinuerlig infusion så snart responsens amplitud återgår till 10% eller från tidpunkten för återkomst av 1 eller 2 svar på TOF -stimulering.
Dosen ska alltid titreras i förhållande till effekten som observerats hos varje enskild patient. Hos vuxna patienter är den rekommenderade initiala infusionshastigheten för underhåll av neuromuskulärt block 80-90% (närvaro av 1 eller 2 svar på TOF-stimulering).) Är 0,3 -0,6 mg / kg kroppsvikt under den första timmen av administrering, och bör sedan minskas under de närmaste 6-12 timmarna baserat på individuellt svar. Efter denna period förblir den individuella dosen som krävs relativt konstant hos varje patient.
Från kontrollerade kliniska studier framkom en markant individuell variation av infusionshastigheten per timme, som i genomsnitt varierar från 0,2 till 0,5 mg / kg kroppsvikt beroende på art och omfattning av organsvikt (i), samtidigt administrerade läkemedel och individuella För att säkerställa optimal patientkontroll rekommenderas övervakning av neuromuskulär överföring. Administrering i upp till 7 dagar har studerats.
Särskilda patientpopulationer
Esmeron är inte indicerat för att underlätta mekanisk ventilation på ICU hos barn och geriatriska patienter, eftersom det saknas säkerhets- och effektdata.
Bieffekter
De vanligast observerade biverkningarna inkluderar smärta och / eller reaktioner vid injektionsstället, förändrade vitala tecken och förlängt muskelblock.
Rapporterna om allvarliga biverkningar som oftast tas emot av läkemedelsövervakningssystemet gäller anafylaktiska och anafylaktoida reaktioner och deras associerade symptom.
Anafylaxi
Även om det är mycket sällsynt har allvarliga anafylaktiska reaktioner på muskelavslappnande medel, inklusive Esmeron, rapporterats. Anafylaktiska / anafylaktoida reaktioner är: bronkospasm, kardiovaskulära förändringar (t.ex. hypotoni, takykardi, cirkulationskollaps - chock) och hudförändringar (t.ex. angioödem, urtikaria). Dessa reaktioner har i vissa fall varit dödliga.
Med tanke på hur allvarliga dessa reaktioner är måste risken för att de inträffar alltid beaktas och alla nödvändiga försiktighetsåtgärder vidtas.
Eftersom muskelavslappnande medel kan inducera histaminfrisättning både lokalt på injektionsstället och systemiskt vid administrering av dessa läkemedel, kan det uppstå klåda och erytematösa reaktioner på injektionsstället och / eller generaliserade histaminoid (anafylaktoida) reaktioner (se också vad som har sagts ovan om anafylaktiska reaktioner).
I kliniska studier observerades endast en liten ökning av de genomsnittliga plasmahistaminvärdena efter snabb bolusadministrering av 0,3-0,9 mg / kg kroppsvikt av rokuroniumbromid.
Förlängt neuromuskulärt block
Den vanligaste biverkningen i klassen av icke-depolariserande muskelavslappnande medel är förlängningen av föreningens farmakologiska verkan utöver den nödvändiga tidsperioden. Effekterna kan sträcka sig från skelettmuskulaturens svaghet till en djupgående och långvarig förlamning av samma som kan orsaka andningssvikt eller apné.
Myopati
Fall av myopati har rapporterats efter användning av olika muskelavslappnande läkemedel på ICU i kombination med kortikosteroider (se "Försiktighetsåtgärder").
Lokala reaktioner på injektionsstället
Under induktion av anestesi i snabb sekvens har smärta på injektionsstället rapporterats, särskilt i fall där patienten ännu inte helt hade tappat medvetandet och särskilt när propofol användes för induktion.I kliniska studier sågs smärta på injektionsstället i 16 % av patienterna som genomgår snabb sekvensinduktion av anestesi med propofol, och hos mindre än 0,5% av patienterna som genomgår snabb sekvensinduktion av anestesi med fentanyl och tiopental.
Överdos
Vid överdosering och förlängt neuromuskulärt block bör patienten förbli under kontrollerad ventilation och under sedering. I denna situation finns det två alternativ för att vända neuromuskulärt block: 1) hos vuxna kan sugammadex användas för att vända intensivt och djupt block. Dosen sugammadex som ska administreras beror på nivån av neuromuskulärt block; 2) en acetylkolinesterashämmare (neostigmin, edrofonium, pyridostigmin) eller sugammadex kan användas vid de första tecknen på spontan återhämtning i adekvata doser.
Om administrering av antikolinesteraser misslyckas med att vända de neuromuskulära effekterna av Esmeron, bör ventilationen fortsätta tills spontan andning återupptas. Upprepad administrering av acetylkolinesterashämmare kan vara farlig.I djurstudier observerades allvarlig depression av kardiovaskulär funktion, vilket resulterade i hjärtsvikt, först efter administrering av en kumulativ dos på 750 X ED90 (135 mg / kg kroppsvikt av rokuroniumbromid).
Instruktioner för användning och hantering
Kompatibilitetsstudier har utförts med följande infusionsvätskor. I nominella koncentrationer på 0,5 mg / ml och 2,0 mg / ml befanns Esmeron vara kompatibelt med:
- 0,9% NaCl
- 5% dextros
- 5% dextros i fysiologisk lösning
- Vatten för injektionsvätskor
- Ringeras lösning
- Haemaccel.
Lösningarna måste användas inom 24 timmar och omedelbart efter blandning.
Kassera den oanvända lösningen.
Inkompatibilitet
Fysisk inkompatibilitet har dokumenterats när Esmeron tillsätts till lösningar som innehåller följande läkemedel: amfotericin, amoxicillin, azatioprin, cefazolin, kloxacillin, dexametason, diazepam, enoximon, erytromycin, famotidin, furosemid, hydrokortison, metanol, succinat, tiopental, trimetoprim och vankomycin. Esmeron är också oförenligt med Intralipid.
Esmeron får aldrig blandas med andra läkemedel än de som anges i avsnittet "Bruksanvisning och hantering". Om Esmeron administreras i samma infusionsslang som används för andra läkemedel är det viktigt att infusionsslangen tvättas ordentligt (t.ex. med 0,9% NaCl) mellan administrering av Esmeron och för läkemedel vars inkompatibilitet med Esmeron redan har visats eller vars kompatibilitet med Esmeron ännu inte har fastställts.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Detta skyddar miljön.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN -
ESMERON 10 MG / ML LÖSNING FÖR INJEKTION FÖR INTRAVENÖS ANVÄNDNING
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING -
1 ml Esmeron innehåller 10 mg rokuroniumbromid.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM -
Injektionsvätska, lösning för intravenös användning (pH 3,8-4,2).
04.0 KLINISK INFORMATION -
04.1 Terapeutiska indikationer -
Esmeron är indicerat för vuxna och barn (från fullfödda nyfödda till ungdomar [0 till skelettmuskel under operationen. Hos vuxna är Esmeron också indicerat för att underlätta endotrakeal intubation under snabb sekvensinduktion och som adjuvans. På intensivvårdsavdelningen (ICU) ) för att underlätta intubation och mekanisk ventilation.
04.2 Dosering och administreringssätt -
Precis som med andra muskelavslappnande medel bör administreringen av Esmeron endast övas eller övervakas av en erfaren läkare som är insatt i hur det fungerar och hur man använder dessa läkemedel.
Som med andra muskelavslappnande medel måste dosen av Esmeron bestämmas från fall till fall. Vid bestämning av dosen, typen av anestesi, förväntad operationstid, sedationsmetod och förväntad varaktighet för mekanisk ventilation, eventuell interaktion med andra läkemedel som administreras samtidigt och patientens tillstånd.
Användning av en lämplig neuromuskulär övervakningsteknik rekommenderas för att bedöma neuromuskulärt block och återhämtning.
Inhalationsanestetika förstärker den neuromuskulära blockerande effekten som Esmeron inducerar.
Denna potentiering blir emellertid kliniskt relevant under anestesi, när de flyktiga ämnena har uppnått de vävnadskoncentrationer som är nödvändiga för denna interaktion. Följaktligen bör dosjusteringar med Esmeron göras genom att administrera mindre underhållsdoser med mindre frekventa intervall eller genom att använda lägre infusion. frekvenser vid långvariga ingrepp (över 1 timme) under inhalationsanestesi (se avsnitt 4.5).
Hos vuxna kan följande rekommenderade doser användas som en allmän vägledning för endotrakeal intubation, för myorelaxation vid korta till långa varaktiga ingrepp och för användning på ICU.
Kirurgiska ingrepp
Endotrakeal intubation
Standarddosen för intubation under standardanestesi är 0,6 mg / kg kroppsvikt av rokuroniumbromid vilket i nästan alla patienter är tillräckligt för att upprätta lämpliga förhållanden för intubation inom 60 sekunder. För att underlätta endotrakeal intubation under induktion av anestesi i snabb sekvens, en dos på 1,0 mg / kg kroppsvikt av rokuroniumbromid rekommenderas, vilket i nästan alla patienter är tillräckligt för att etablera lämpliga förhållanden inom 60 sekunder för intubation. Om rokuroniumbromid i en dos av 0,6 mg / kg kroppsvikt administreras för induktion av snabb sekvensanestesi, rekommenderas att vänta 90 sekunder innan patienten intuberas.
För användning av rokuroniumbromid under induktion av snabb sekvensbedövning hos patienter som genomgår kejsarsnitt, se avsnitt 4.6.
Höga doser
Skulle administrering av högre doser av rokuroniumbromid vara nödvändig för särskilt patienter, är det bra att veta att initiala doser upp till 2 mg / kg kroppsvikt administrerades under operationen utan att några negativa kardiovaskulära effekter observerades. Användningen av höga doser av rokuroniumbromid minskar latentiden och förlänger verkningstiden (se avsnitt 5.1).
Underhållsdoser
Den rekommenderade underhållsdosen är 0,15 mg / kg kroppsvikt av rokuroniumbromid; vid långvarig inhalationsbedövning bör dosen reduceras till 0,075-0,1 mg / kg kroppsvikt. Underhållsdoser bör administreras när amplituden av svaret på neuromuskulär stimulering har återgått till 25% av kontrollvärdet, eller när 2 eller 3 svar på träning av fyra stimuleringar (TOF) är närvarande.
Kontinuerlig infusion:
Om rokuroniumbromid administreras som en kontinuerlig infusion, rekommenderas att man ger en laddningsdos på 0,6 mg / kg kroppsvikt och, vid de första tecknen på återhämtning från neuromuskulärt block, att börja administrera genom infusion. Infusionshastigheten bör justeras för att bibehålla storleken på det neuromuskulära svaret vid 10% av kontrollvärdet eller för att bibehålla 1 eller 2 svar på TOF -stimulering. varierar från 0,3 till 0,6 mg / kg kroppsvikt. h-1 vid intravenös anestesi och från 0,3 till 0,4 mg / kg kroppsvikt. h-1 vid anestesiinhalation.
Kontinuerlig övervakning av neuromuskulärt block rekommenderas, eftersom infusionshastigheten varierar från patient till patient och beroende på den teknik som används för anestesi.
Pediatrisk population
För spädbarn (0-27 dagar), spädbarn (28 dagar-2 månader), småbarn (3-23 månader), barn (2-11 år) och ungdomar (12-17 år) rekommenderad dos för intubation under standardanestesi och underhållsdosen liknar den som rekommenderas för vuxna.
Dock kommer engångsdosens verkan för intubation att vara längre hos nyfödda och spädbarn än hos barn (se avsnitt 5.1).
För kontinuerlig infusion i barn, utom för barn (2-11 år), är infusionshastigheten densamma som för vuxna. För barn 2 till 11 år kan högre infusionshastigheter krävas.
För barn (2-11 år) rekommenderas därför att börja med samma initiala infusionshastighet som används för vuxna och sedan justera den för att bibehålla amplituden för det neuromuskulära svaret vid 10% av kontrollvärdet eller för att bibehålla 1 eller 2 svar på TOF -stimulering under operationen.
Hos barn är erfarenheten med rokuroniumbromid för induktion av snabb sekvensbedövning begränsad.I denna kategori av patienter rekommenderas därför inte användning av rokuroniumbromid för att underlätta endotrakeal intubation under induktion i snabb sekvens.
Geriatriska patienter och patienter med leversjukdom och / eller gallvägar och / eller njurinsufficiens
Standarddosen för intubation av geriatriska patienter och patienter med lever- och / eller gallvägar och / eller njurinsufficiens under rutinanestesi är 0,6 mg / kg kroppsvikt av rokuroniumbromid. Vid snabb sekvensinduktion av anestesi hos patienter som förväntas ha en längre verkningstid bör en dos på 0,6 mg / kg kroppsvikt övervägas. Oavsett vilken teknik som används för anestesi är den rekommenderade underhållsdosen för denna kategori av patienter 0,075-0,1 mg / kg kroppsvikt av rokuroniumbromid, med en infusionshastighet på 0,3-0., 4 mg / kg kroppsvikt h-1 ( se Kontinuerlig infusion) (Se även avsnitt 4.4).
Överviktiga och feta patienter
När läkemedlet används till överviktiga eller överviktiga patienter (definierat som patienter med en kroppsvikt över 30% över idealet), bör dosen minskas med hänsyn tagen till den idealiska kroppsvikten.
Intensivvårdsprocedurer
Endotrakeal intubation
När det gäller endotrakeal intubation, hänvisa till samma doser som anges ovan för kirurgiska ingrepp.
Underhållsdoser
En initial laddningsdos av rokuroniumbromid på 0,6 mg / kg kroppsvikt rekommenderas, följt av kontinuerlig infusion så snart responsens amplitud återgår till 10% eller från tidpunkten för återkomst av 1 eller 2 svar på TOF -stimulering. Dosen ska alltid titreras i förhållande till effekten som observerats hos varje enskild patient. Hos vuxna patienter är den rekommenderade initiala infusionshastigheten för underhåll av neuromuskulärt block 80-90% (närvaro av 1 eller 2 svar på TOF-stimulering).) Är 0,3 -0,6 mg / kg kroppsvikt. H-1 under den första administreringstimmen och bör sedan minskas under de närmaste 6-12 timmarna baserat på individuellt svar. Efter denna period förblir den individuella dosen som krävs relativt konstant hos varje enskild patient.
Från kontrollerade kliniska prövningar har en markant individuell variation av infusionshastigheten framkommit, som i genomsnitt varierar från 0,2 till 0,5 mg / kg kroppsvikt. H-1 beroende på arten och omfattningen av "insufficiens d" -organen ), samtidigt administrerade läkemedel och individuella patientegenskaper. Övervakning av neuromuskulär överföring rekommenderas starkt för att säkerställa optimal patientkontroll. Administrering i upp till 7 dagar har studerats.
Särskilda patientpopulationer
Esmeron är inte indicerat för att underlätta mekanisk ventilation på ICU hos barn och geriatriska patienter, eftersom data om säkerhet och effekt saknas.
Administreringssätt
Esmeron administreras intravenöst antingen som en bolus eller som en kontinuerlig infusion (se avsnitt 6.6).
04.3 Kontraindikationer -
Överkänslighet mot rokuronium, bromidjoner eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
04.4 Varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning -
Eftersom Esmeron orsakar förlamning av andningsmusklerna är artificiell andning avgörande för patienter som behandlas med detta läkemedel tills spontan andning återställs. Som med alla muskelavslappnande medel är det viktigt att förutse eventuella intubationssvårigheter, särskilt om läkemedlet används som en del av en snabb sekvensinduktionsteknik.I fall av intubationssvårigheter som kännetecknas av kliniskt behov av omedelbar reversering av det inducerade neuromuskulära blocket från rokuronium, användningen av sugammadex bör övervägas.
Fall av kvarvarande curarization har rapporterats med Esmeron som med andra muskelavslappnande medel. För att undvika de komplikationer som uppstår vid en "möjlig kvarvarande kurarisering, rekommenderas att extubera patienten först efter att han har återhämtat sig tillräckligt från det neuromuskulära blocket. Geriatriska patienter (65 år och äldre) kan utgöra en ökad risk för kvarvarande neuromuskulärt block .
Det är också nödvändigt att överväga andra faktorer (till exempel eventuella läkemedelsinteraktioner eller patientens tillstånd) som kan orsaka kvarvarande curarization efter extubation i den postoperativa fasen. Om det inte redan ingår i normal klinisk praxis, överväg att använda antagoniserande medel (såsom sugammadex eller acetylkolinesterashämmare), särskilt där det är mer troligt att kvarvarande kararisering inträffar.
Anafylaktiska reaktioner kan inträffa efter administrering av muskelavslappnande medel. Nödvändiga försiktighetsåtgärder bör alltid vidtas för att behandla sådana reaktioner. Särskilt vid tidigare anafylaktiska reaktioner på muskelavslappnande medel bör särskilda försiktighetsåtgärder vidtas eftersom fall av korsallergi mot muskelavslappnande medel har rapporterats.
I allmänhet har långvarig förlamning och / eller svaghet i skelettmuskler observerats efter långvarig administrering av muskelavslappnande medel på ICU. För att undvika eventuell förlängning av neuromuskulärt block och / eller överdosering rekommenderas övervakning av neuromuskulär överföring under administrering av muskelavslappnande medel. Patienterna bör också få adekvat smärtlindring och sedering. Dosen muskelavslappnande medel ska sedan titreras till individuellt svar av eller under överinseende av en erfaren läkare som är bekant med verkan av sådana läkemedel och lämplig neuromuskulär övervakningsteknik.
Myopati har rapporterats regelbundet efter långvarig administrering av andra icke-depolariserande muskelavslappnande medel på ICU, i samband med kortikosteroidbehandling.Därför bör det hos patienter som behandlas med kortikosteroider och muskelavslappnande medel begränsas så mycket som möjligt. användningsperioden för den senare.
Om suxametonium används för intubation ska administreringen av Esmeron skjutas upp tills patienten kliniskt har återhämtat sig från suxametoniuminducerad neuromuskulär blockad.
De farmakokinetiska och / eller farmakologiska egenskaperna hos Esmeron kan påverkas av följande tillstånd:
Lever- och / eller gallvägar och njursvikt
Eftersom rokuronium utsöndras i urinen och gallan, bör det användas med försiktighet hos patienter med kliniskt signifikant lever- och / eller gallsjukdom och / eller med nedsatt njurfunktion. Förlängning av effekten av rokuroniumbromid observerades hos dessa patienter med doser på 0,6 mg / kg kroppsvikt.
Förlängd cirkulationstid
Tillstånd som är förknippade med förlängd cirkulationstid såsom kardiovaskulär sjukdom, ålderdom och ödematöst tillstånd som leder till en ökning av distributionsvolymen kan bidra till en förlängning av latentiden. Verkningstiden kan också förlängas på grund av minskad plasmaclearance.
Neuromuskulära sjukdomar
Liksom andra muskelavslappnande medel ska Esmeron användas med extrem försiktighet hos patienter med neuromuskulär sjukdom eller efter poliomyelit, eftersom svaret på muskelavslappnande medel kan försämras avsevärt i dessa fall. Storleken och orienteringen av denna förändring kan variera mycket. Eftersom administrering av små doser Esmeron hos patienter med myasthenia gravis eller myastheniskt syndrom (Eaton-Lambert) kan ge en djupgående effekt, bör läkemedlet titreras enligt det erhållna svaret.
Hypotermi
Under kirurgi under hypotermiska tillstånd ökar den neuromuskulära blockerande effekten inducerad av Esmeron i intensitet och varaktighet.
Fetma
Liksom andra muskelavslappnande läkemedel kan Esmeron orsaka förlängning av verkningstiden och spontan återhämtningstid hos överviktiga patienter när de administrerade doserna beräknas utifrån den verkliga kroppsvikten.
Brännskador
Eftersom brännskador kan utveckla resistens mot icke -depolariserande muskelavslappnande medel rekommenderas titrering baserat på observerat svar.
Tillstånd som kan öka effekterna av Esmeron
Hypokalemi (t.ex. efter svår kräkningar, diarré och diuretisk behandling), hypermagnesemi, hypokalcemi (efter massiva transfusioner), hypoproteinemi, uttorkning, acidos, hyperkapni, kakexi.
Det är därför nödvändigt att om möjligt korrigera allvarliga tillstånd av elektrolytobalans, förändring av blodets pH eller uttorkning.
Viktig information om några av ingredienserna i Esmeron:
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per 5 ml och per 10 ml, dvs det är i huvudsak "natriumfritt".
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion -
Följande läkemedel har visat sig ha "inflytande på intensiteten och / eller varaktigheten av verkan av icke-depolariserande muskelavslappnande läkemedel:
Andra läkemedels effekt på Esmeron
Förbättring av effekten
• Bedövningsmedel: halotan, eter, enfluran, metoxifloran, cyklopropan.
Flyktiga halogenerade anestetika förstärker Esmeron-inducerat muskelblock. Effekten blir uppenbar endast vid underhållsdoser (se avsnitt 4.2) Det är också möjligt att den antagoniserande effekten av blockaden av acetylkolinesterashämmare hämmas.
• Efter intubation med suxametonium (se avsnitt 4.4).
• Långvarig samtidig användning av kortikosteroider och Esmeron vid ICU kan orsaka myopati eller förlängning av neuromuskulärt block (se avsnitt 4.4 och 4.8).
• Höga doser av tiopental, metoesital, ketamin, fentanyl, gamma-hydroxibutyrat, etomidat och propofol.
• Andra icke -depolariserande neuromuskulära blockerande medel.
• Andra läkemedel
- Antibiotika: aminoglykosider, linkosamider, polypeptider, acylaminopenicilliner. Tetracykliner, höga doser metonidazol.
- Diuretika, tiamin, MAO-hämmande läkemedel, kinidin och dess isomerkinin, protamin, adrenergblockerande läkemedel, magnesiumsalter, kalciumkanalblockerare, litiumsalter, lokalanestetika (IV lidokain, epidural bupivakain) och akut administrering av fenytoin och β- blockerare.
Det har rapporterats om återfall efter postoperativ administrering av kinidin, kinin, magnesiumsalter och följande antibiotika: aminoglykosider, linkosamider, polypeptider och acylaminopenicilliner (se avsnitt 4.4).
Minskad effekt
• Neostigmin, edrofonium, pyridostigmin, aminopyridinderivat.
• Tidigare kronisk administrering av kortikosteroider, fenytoin eller karbamazepin.
• Noradrenalin, azatioprin (endast övergående och begränsad effekt), teofyllin, kalciumklorid, kaliumklorid.
• Proteashämmare (gabexat, ulinastatin).
Variabel effekt
• Administrering av andra icke-depolariserande muskelavslappnande medel i kombination med Esmeron kan orsaka dämpning eller förstärkning av neuromuskulärt block, beroende på i vilken ordning de administreras och vilken typ av muskelavslappnande medel som används.
• Efterföljande administrering av suxametonium till Esmeron kan leda till förbättring eller dämpning av den neuromuskulära blockerande effekten som Esmeron inducerar.
Esmerons effekt på andra läkemedel
Kombinationen av Esmeron och lidokain kan inducera en minskning av lidokainets latens.
Pediatrisk population
Inga formella interaktionsstudier har utförts. Interaktionerna för vuxna och de relevanta särskilda varningar och försiktighetsåtgärder som anges ovan (se avsnitt 4.4) bör också övervägas för barn.
04.6 Graviditet och amning -
Graviditet
Inga kliniska data om exponering för rokuroniumbromid under graviditet finns tillgängliga. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på graviditet, embryonal / fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling. Försiktighet krävs vid förskrivning av Esmeron till gravida kvinnor.
kejsarsnitt
Hos patienter som genomgår kejsarsnitt kan Esmeron användas som en del av tekniken för snabb sekvensinduktion, förutsatt att inga intubationssvårigheter förväntas och att en tillräcklig dos bedövningsmedel ges eller efter intubation efter administrering av suxametonium.
Esmeron, givet i doser på 0,6 mg / kg kroppsvikt, har visat sig vara säkert för gravida kvinnor som genomgår kejsarsnitt. Esmeron påverkar inte Apgar -poängen, fostrets muskeltonus eller "kardiorespiratorisk anpassning. Blodprov från blodet indikerar att rokuroniumbromid passerar placentan endast minimalt utan att ge några observerbara negativa kliniska effekter på patienten." Nyfödd.
Not 1: Doser på 1,0 mg / kg kroppsvikt har studerats vid snabb sekvensinduktion av anestesi, men inte hos patienter som genomgår kejsarsnitt. Därför rekommenderas det i denna kategori av patienter att endast använda en dos på 0,6 mg / kg kroppsvikt.
Anmärkning 2: Reversibiliteten av neuromuskulärt block som induceras av muskelavslappnande medel kan vara hämmad eller otillfredsställande hos patienter som behandlats med magnesiumsalter för toxaemia gravidarum, eftersom magnesiumsalter ökar neuromuskulärt block. Därför bör dosen Esmeron reduceras och noggrant justeras i förhållande till responsen på stimulering hos dessa patienter.
Matdags
Det är inte känt om Esmeron utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har funnit obetydliga koncentrationer av Esmeron i modersmjölken. Djurstudier avslöjar inte direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på graviditet, embryonal / fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling.
Esmeron ska endast ges till kvinnor som ammar om den behandlande läkaren anser att fördelarna överväger riskerna.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner -
Eftersom Esmeron används som tillägg till allmänbedövning bör samma försiktighetsåtgärder iakttas för öppenvårdspatienter som efter allmänbedövning.
04.8 Biverkningar -
De vanligast observerade biverkningarna inkluderar smärta och / eller reaktioner vid injektionsstället, förändringar i vitala tecken och långvarigt muskelblock. Rapporterna om allvarliga biverkningar som oftast tas emot av läkemedelsövervakningssystemet gäller "anafylaktiska och anafylaktoida reaktioner" och associerade symptom. Se även förklaringarna nedanför tabellen.
¹ De rapporterade frekvenserna är resultatet av uppskattningar som erhållits från de rapporter som samlats in av läkemedelsövervakningssystemet och från data i litteraturen.
² Eftersom data som samlats in genom läkemedelsövervakningssystemet inte tillåter exakta incidensvärden har rapporteringsfrekvensen delats in i två kategorier istället för fem.
³ Efter långvarig användning på intensivvård.
Anafylaxi
Även om det är mycket sällsynt har allvarliga anafylaktiska reaktioner på muskelavslappnande medel, inklusive Esmeron, rapporterats. Anafylaktiska / anafylaktoida reaktioner är: bronkospasm, kardiovaskulära förändringar (t.ex. hypotoni, takykardi, cirkulationskollaps, chock) och hudförändringar (t.ex. angioödem, urtikaria). Dessa reaktioner har i vissa fall varit dödliga.
Med tanke på hur allvarliga dessa reaktioner är måste risken för att de inträffar alltid beaktas och alla nödvändiga försiktighetsåtgärder vidtas.
Eftersom muskelavslappnande medel kan inducera histaminfrisättning både lokalt på injektionsstället och systemiskt vid administrering av dessa läkemedel, kan det uppstå klåda och erytematösa reaktioner på injektionsstället och / eller generaliserade histaminoid (anafylaktoida) reaktioner (se också vad som har sagts ovan om anafylaktiska reaktioner).
I kliniska studier observerades endast en liten ökning av de genomsnittliga plasmahistaminvärdena efter snabb bolusadministrering av 0,3-0,9 mg / kg kroppsvikt av rokuroniumbromid.
Förlängt neuromuskulärt block
Den vanligaste biverkningen i klassen av icke-depolariserande muskelavslappnande medel är förlängningen av föreningens farmakologiska verkan utöver den nödvändiga tidsperioden. Effekterna kan sträcka sig från skelettmuskulaturens svaghet till en djupgående och långvarig förlamning av samma som kan orsaka andningssvikt eller apné.
Myopati
Fall av myopati har rapporterats efter användning av olika muskelavslappnande läkemedel på ICU i kombination med kortikosteroider (se avsnitt 4.4).
Lokala reaktioner på injektionsstället
Under induktion av anestesi i snabb sekvens har smärta på injektionsstället rapporterats, särskilt i fall där patienten ännu inte helt hade tappat medvetandet och särskilt när propofol användes för induktion.I kliniska studier sågs smärta på injektionsstället i 16 % av patienterna som genomgår snabb sekvensinduktion av anestesi med propofol, och hos mindre än 0,5% av patienterna som genomgår snabb sekvensinduktion av anestesi med fentanyl och tiopental.
Pediatrisk population
En metaanalys av 11 kliniska prövningar med pediatriska patienter (n = 704) behandlade med rokuroniumbromid (upp till 1 mg / kg) fann takykardi, identifierad som en oönskad effekt på läkemedlet, med en frekvens på 1,4%.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskbalansen för läkemedlet. Vårdpersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet. "Adress www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Överdosering -
Vid överdosering och förlängt neuromuskulärt block bör patienten förbli under kontrollerad ventilation och under sedering. I denna situation finns det två alternativ för att vända neuromuskulärt block: 1) hos vuxna kan sugammadex användas för att vända intensivt och djupt block. Dosen sugammadex som ska administreras beror på nivån av neuromuskulärt block; 2) en acetylkolinesterashämmare (neostigmin, edrofonium, pyridostigmin) eller sugammadex kan användas vid de första tecknen på spontan återhämtning i adekvata doser.
Om administrering av antikolinesteraser misslyckas med att vända de neuromuskulära effekterna av Esmeron, bör ventilationen fortsätta tills spontan andning återupptas. Upprepad administrering av acetylkolinesterashämmare kan vara farlig.
I djurstudier observerades svår depression av kardiovaskulär funktion, vilket resulterade i hjärtsvikt, endast efter administrering av en kumulativ dos på 750 X ED90 (135 mg / kg kroppsvikt av rokuroniumbromid).).
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER -
05.1 "Farmakodynamiska egenskaper -
Farmakoterapeutisk kategori: muskelavslappnande medel med perifer verkan.
ATC -kod: M03AC09.
Handlingsmekanism
Esmeron (rokuroniumbromid) är en icke-depolariserande muskelavslappnande med mellanliggande verkan och snabb latens, med alla farmakologiska effekter som är karakteristiska för denna klass av läkemedel (curariformer). Det verkar genom konkurrens med acetylkolin på nikotinreceptorer som finns på ändplattan av den strimmiga muskeln.
Dess verkan motverkas av acetylkolinesterashämmare såsom neostigmin, edrofonium och pyridostigmin.
Farmakodynamiska effekter
ED90 (dos som krävs för att trycka tummaresponsen på ulnar nervstimulering med 90%) under intravenös anestesi är cirka 0,3 mg / kg kroppsvikt av rokuroniumbromid. ED95 hos spädbarn är lägre än hos vuxna och barn (0,25, 0,35 respektive 0,40 mg / kg kroppsvikt).
Klinisk varaktighet (tid till spontan återhämtning av 25% av kontrollsvaret) är 30-40 minuter med 0,6 mg / kg kroppsvikt av rokuroniumbromid. Den totala varaktigheten (förfluten tid tills spontan återhämtning av 90% av kontrollsvaret) är 50 minuter. Medeltiden till spontan återhämtning från 25 till 75% av svaret (återhämtningsindex) är 14 minuter efter bolusadministrering av 0,6 mg / kg kroppsvikt av rokuroniumbromid.
Med lägre doser, lika med 0,3-0,45 mg / kg kroppsvikt (1-1½ x ED90), ökar latentiden medan verkningstiden minskar.Med höga doser, lika med 2 mg / kg kroppsvikt, ökar den kliniska varaktigheten är 110 minuter.
Intubation under rutinanestesi
Inom 60 sekunder efter intravenös administrering av en dos på 0,6 mg / kg kroppsvikt av rokuroniumbromid (2 x ED90 under intravenös anestesi) kan lämpliga betingelser för intubation uppnås hos nästan alla patienter, tillstånd som i "80% av fallen bedöms att vara utmärkt. Inom 2 minuter upprättas fullständig muskelförlamning, lämplig för alla typer av operationer.
Efter administrering av 0,45 mg / kg kroppsvikt av rokuroniumbromid tar det 90 sekunder att uppnå acceptabla betingelser för intubation.
Snabb sekvensinduktion
Under induktion av anestesi i snabb sekvens tillåter 1,0 mg / kg kroppsvikt av rokuroniumbromid att inom 60 sekunder erhålla de förhållanden som är lämpliga för intubation hos 93% respektive 96% av patienterna bedövade med propofol eller fentanyl / tiopental. I 70 % av dessa patienter bedöms villkoren som utmärkta. Med denna dosering är den kliniska varaktigheten cirka 1 timme, varefter muskelblocket säkert kan vändas. En dos lika med 0,6 mg / kg kroppsvikt av rokuroniumbromid gör det möjligt att erhålla inom 60 sekunder de förhållanden som är lämpliga för intubation hos 81% och 75% av patienterna bedövade med propofol resp. fentanyl / tiopental med hjälp av snabbsekvensinduktionstekniken.
Pediatrisk population
Medeltiden för debut hos spädbarn, småbarn och barn med 0,6 mg / kg kroppsvikt som används vid intubation är något kortare än hos vuxna. Jämförelse mellan pediatriska patientgrupper fann att starttiden hos spädbarn och ungdomar (1,0 minuter) är något längre än hos spädbarn, småbarn och barn (0,4, 0,6 respektive 0,8 minuter). Hos barn tenderar avslappningstiden och återhämtningstiden att vara kortare än hos spädbarn och vuxna. När man jämför pediatriska patientgrupper fann man att medeltiden för återkomst av T3 förlängdes hos nyfödda och spädbarn (56,7 respektive 60,7 minuter) jämfört med småbarn, barn och ungdomar (45,4, 37,6 respektive 42,9).
Genomsnittlig (SD) tid till debut och klinisk varaktighet efter administrering av en initial intubationsdos * på 0,6 mg / kg rokuronium under sevofluran / lustgas och isofluran / lustgasanestesi (underhåll) i PP -gruppen (pediatriska patienter)
* Dos av rokuronium administrerat inom 5 sekunder.
** Beräknat från slutet av administrering av rokuroniumintubationsdosen
Geriatriska patienter och patienter med lever- och / eller gallsjukdomar och / eller med nedsatt njurfunktion
Handlingstiden för underhållsdoser på 0,15 mg / kg kroppsvikt av rokuroniumbromid kan vara något längre under anestesi med enfluran och isofluran hos geriatriska patienter och hos personer med lever- och / eller njursjukdom (cirka 20 minuter) jämfört med patienter utan funktionsnedsättning av utsöndringsorgan som genomgår intravenös anestesi (cirka 13 minuter) (se avsnitt 4.2). Inga ackumuleringseffekter (progressiv ökning av verkningstiden) observerades efter administrering av upprepade doser. underhåll rekommenderas.
Intensivvårdsavdelning
Efter den kontinuerliga infusionen till ICU, tar det tid att återgå till en TOF förhållande 0,7 beror på blocknivån vid slutet av infusionen. Efter kontinuerlig infusion i 20 timmar eller mer, medianvärdet (intervallet) för tiden mellan återkomsten av T2 -svaret till TOF -stimulering och återgången till en TOF förhållande 0,7 är ungefär 1,5 (1-5) timmar hos patienter som inte visar en bild av multiorgansvikt och 4 timmar (1-25) hos patienter med multiorgansvikt.
Kardiovaskulär operation
Minimala och kliniskt obetydliga förändringar i de vanligaste kardiovaskulära parametrarna observerades hos patienter som genomgick kardiovaskulär kirurgi under latenstiden för ett maximalt block inducerat av administrering av 0,6-0,9 mg / kg kroppsvikt av Esmeron., Dvs en ökning med upp till 9 % i hjärtfrekvens och upp till 16% i genomsnittligt arteriellt tryck jämfört med kontrollvärden.
Reversibilitet av muskelavslappning
Rokuroniums verkan kan antagoniseras både med administrering av sugammadex och med acetylkolinesterashämmare (neostigmin, pyridostigmin eller edrofonium). Sugammadex kan administreras genom rutininversion (vid ett värde av 1-2 efter stelkramp tills T2 återkommer) eller genom omedelbar inversion (3 minuter efter administrering av rokuroniumbromid).
Acetylkolinesterashämmare kan administreras när T2 -svaret återkommer eller vid de första tecknen på klinisk återhämtning.
05.2 "Farmakokinetiska egenskaper -
Efter intravenös administrering av en enda bolusdos av rokuroniumbromid följer trenden i plasmakoncentration över tiden tre exponentiella faser.För normal vuxen är den genomsnittliga eliminationshalveringstiden (95% CI) 73. (66-80) minuter, den (uppenbara) distributionsvolymen vid steady-state-förhållanden vid 203 (193-214) ml.kg-1 och plasmaclearance vid 3,7 (3,5-3,9) ml.kg -1.min-1.
I kontrollerade studier observerades en minskning av plasmaclearance hos geriatriska patienter och hos patienter med nedsatt njurfunktion, men denna minskning nådde inte en statistiskt signifikant nivå i de flesta studier. Hos patienter med leversjukdom förlängs den genomsnittliga eliminationshalveringstiden med 30 minuter medan den genomsnittliga plasmaclearance reduceras med 1 ml.kg-1.min-1.
Pediatrisk population
De farmakokinetiska egenskaperna hos rokuroniumbromid hos pediatriska patienter (n = 146) i åldern 0-17 år utvärderades genom populationsanalys av de farmakokinetiska uppgifterna från två kliniska studier med anestesi under sevofluran (induktion) och isofluran / oxid nitrogen (underhåll). Alla farmakokinetiska parametrar visade sig vara linjärt proportionella mot kroppsvikten, vilket indikerades med ett liknande clearance (l.h-1.kg-1). Distributionsvolymen (l.kg-1) och eliminationshalveringstiden (h) minskar med ålder (år). Farmakokinetiska parametrar för barn för varje åldersgrupp visas i tabellen nedan:
Uppskattade farmakokinetiska parametrar (medelvärde [SD]) för rokuroniumbromid hos typiska pediatriska patienter under sevofluran och lustgas (induktion) och isofluran / lustgas (underhållsanestesi)
Intensivvårdsavdelning
När läkemedlet administreras som en kontinuerlig infusion för att underlätta mekanisk ventilation i 20 timmar eller mer, ökar den genomsnittliga eliminationshalveringstiden och den genomsnittliga (skenbara) distributionsvolymen vid steady state. Betydande individuell variation, relaterad till beskaffenhet och omfattning av organsvikt (eller flera organ) och individuella patientegenskaper. En genomsnittlig (± SD) eliminationshalveringstid på 21 observerades hos patienter med flera organsvikt. 5 (± 3,3) timmar, en stadig -statens (uppenbara) distributionsvolym på 1,5 (± 0,8) 1. kg-1 och en plasmaclearance på 2,1 (± 0,8) ml. kg-1.min-1.
Rokuronium utsöndras genom urinen och gallan. Urinutsöndring är cirka 40% under 12-24 timmar. Efter injektion av en radiomärkt dos av rokuroniumbromid sker utsöndring i genomsnitt 47% i urinen och 43% i avföringen efter 9 dagar. Cirka 50% återfinns i oförändrad form.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata -
Effekter i icke-kliniska studier observerades endast vid exponeringar som ansågs signifikant överstiga maximal mänsklig exponering, vilket tyder på liten klinisk relevans.
Det finns inga djurmodeller som korrekt kan återge den vanligtvis mycket komplexa bilden av en patient som läggs in på intensivvård. Säkerhetsdata för Esmeron som används för att underlätta mekanisk ventilation på ICU är därför till stor del baserade på resultaten från kliniska studier.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION -
06.1 Hjälpämnen -
Natriumacetat (pH -regulator)
Natriumklorid
Ättiksyra (pH -regulator)
Vatten för injektionsvätskor
06.2 Inkompatibilitet "-
Fysisk inkompatibilitet har dokumenterats när Esmeron tillsätts till lösningar som innehåller följande läkemedel: amfotericin, amoxicillin, azatioprin, cefazolin, kloxacillin, dexametason, diazepam, enoximon, erytromycin, famotidin, furosemid, hydrokortison, metanol, succinat, tiopental, trimetoprim och vankomycin. Esmeron är också oförenligt med Intralipid.
Esmeron får aldrig blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.
Om Esmeron administreras i samma infusionslinje som andra läkemedel är det viktigt att infusionsslangen sköljs tillräckligt (t.ex. med 0,9% NaCl) mellan administrering av Esmeron och läkemedel vars inkompatibilitet med Esmeron redan har visats eller vars kompatibilitet med Esmeron har ännu inte fastställts.
06.3 Giltighetstid "-
Esmeron har en hållbarhet på 3 år i oöppnade, förvarade förpackningar (se avsnitt 6.4). Utgångsdatumet är det som anges på förpackningen och etiketten på injektionsflaskan.
Efter öppning av injektionsflaskan är lösningen kemiskt stabil i 24 timmar vid rumstemperatur.
Eftersom Esmeron inte innehåller konserveringsmedel rekommenderas att den oanvända lösningen kasseras.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar -
Esmeron måste förvaras vid 2 ° - 8 ° C och i mörker.
Esmeron kan förvaras vid 8 ° till 30 ° C i 3 månader innan dess utgång.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll -
Förpackningsstorlek med 12 injektionsflaskor innehållande 50 mg rokuroniumbromid vardera.
Förpackning med 10 injektionsflaskor innehållande 50 mg rokuroniumbromid vardera.
Förpackningsstorlek om 10 injektionsflaskor innehållande 100 mg rokuroniumbromid vardera.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering -
Kompatibilitetsstudier har utförts med följande infusionsvätskor. I nominella koncentrationer på 0,5 mg / ml och 2,0 mg / ml befanns Esmeron vara kompatibelt med: 0,9% NaCl, 5% dextros, 5% dextros i fysiologisk lösning, vatten för injektionsvätskor, lakterad ringsignal och hemaccel.
Lösningarna måste användas inom 24 timmar och omedelbart efter blandning.
Kassera den oanvända lösningen.
07.0 INNEHAVARE AV "MARKNADSFÖRINGANDE GODKÄNNANDE" -
N.V. ORGANON, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss (Nederländerna)
Representant i Italien
MSD Italia S.r.l.
Via Vitorchiano, 151
00189 Rom
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND -
ESMERON 10 mg / ml Injektionsvätska, lösning för intravenös användning - 12 injektionsflaskor med 5 ml
A.I.C. N ° 029209032
ESMERON 10 mg / ml Injektionsvätska, lösning för intravenös användning - 10 injektionsflaskor à 5 ml
A.I.C. N ° 029209057
ESMERON 10 mg / ml Injektionsvätska, lösning för intravenös användning - 10 injektionsflaskor med 10 ml
A.I.C. N ° 029209044
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDE -
Datum för första godkännandet: 29 november 1995 (A.I.C. dekret nr 833/1995)
Datum för senaste förnyelse: 31 december 2010
10.0 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN -
Januari 2015
.jpg)
