Aktiva ingredienser: Imatinib
Glivec 50 mg hårda kapslar
Förpackningsinsatser från Glivec finns tillgängliga för förpackningsstorlekar:- Glivec 50 mg hårda kapslar
- Glivec 100 mg hårda kapslar
Indikationer Varför används Glivec? Vad är det för?
Glivec är ett läkemedel som innehåller en aktiv substans som kallas imatinib. I de sjukdomar som anges nedan verkar detta läkemedel genom att hämma tillväxten av onormala celler. Dessa inkluderar vissa typer av cancer.
Glivec är indicerat för vuxna och barn för behandling av:
- Kronisk myeloid leukemi (CML). Leukemi är en cancer i de vita blodkropparna. Vita blodkroppar hjälper normalt kroppen att bekämpa infektioner. Kronisk myeloid leukemi är en form av leukemi där vissa onormala vita blodkroppar (kallade myeloidceller) börjar växa ur kontroll.
- Philadelphia kromosompositiv akut lymfoblastisk leukemi (Ph + ALL). Leukemi är en cancer i de vita blodkropparna. Vita blodkroppar hjälper normalt kroppen att bekämpa infektioner. Akut lymfoblastisk leukemi är en form av leukemi där vissa onormala vita blodkroppar (kallade lymfoblaster) börjar växa ur kontroll. Glivec hämmar tillväxten av dessa celler.
Glivec är också indicerat för vuxna patienter för behandling av:
- Myelodysplastiska / myeloproliferativa sjukdomar (MDS / MPD). Dessa är en grupp blodsjukdomar där vissa blodkroppar börjar växa ur kontroll. Glivec hämmar tillväxten av dessa celler i vissa undertyper av dessa sjukdomar.
- Hypereosinofilt syndrom (HES) och / eller kronisk eosinofil leukemi (CEL). Det är blodsjukdomar där blodkroppar (kallade eosinofiler) börjar växa ur kontroll. Glivec hämmar tillväxten av dessa celler i en viss undertyp av dessa sjukdomar.
- Maligna gastrointestinala stromaltumörer (GIST). GIST är en neoplasma i magen och tarmarna och härstammar från den okontrollerade tillväxten av cellerna som stödjer vävnaderna i dessa organ.
- Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP är en tumör i den subkutana vävnaden där vissa celler börjar växa ur kontroll. Glivec hämmar tillväxten av dessa celler.
I resten av denna bipacksedel kommer förkortningar att användas när dessa sjukdomar diskuteras.
Kontakta din läkare om du har några frågor om hur Glivec fungerar eller varför du har ordinerats Glivec.
Kontraindikationer När Glivec inte ska användas
Glivec kommer endast att ordineras till dig av läkare med erfarenhet av läkemedel för behandling av blodcancer och fasta cancer.
Följ noga alla läkares instruktioner, även om de skiljer sig från den allmänna informationen i denna bipacksedel.
Ta inte Glivec:
- om du är allergisk mot imatinib eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).
Om detta gäller dig, kontakta din läkare utan att ta Glivec.
Om du tror att du kan vara allergisk men inte är säker, fråga din läkare om råd
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Glivec
Tala med din läkare innan du tar Glivec:
- om du har eller har haft lever-, njur- eller hjärtproblem.
- om du tar levothyroxin eftersom din sköldkörtel har tagits bort.
Om något av detta gäller dig, rådfråga din läkare innan du tar Glivec.
Under behandlingen med Glivec, tala omedelbart för din läkare om du går upp i vikt mycket snabbt. Glivec kan få din kropp att behålla vatten (svår vätskeretention).
Medan du tar Glivec måste din läkare regelbundet kontrollera om läkemedlet är effektivt. Dessutom kommer du att ta blodprov och vägas regelbundet.
Barn och ungdomar
Glivec är också en behandling för barn med CML. Det finns "ingen erfarenhet av barn med CML under 2 år. Det finns begränsad erfarenhet av barn med Ph + ALL och mycket begränsad erfarenhet av barn med MDS / MPD, DFSP, GIST och HES / CEL."
Vissa barn och ungdomar som tar Glivec kan ha en långsammare tillväxt än normalt. Läkaren kommer att kontrollera tillväxten med jämna mellanrum.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Glivec
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel, inklusive receptfria läkemedel (t.ex. acetaminofen) och växtbaserade läkemedel (t.ex. johannesört). Vissa läkemedel kan störa effekt av Glivec när det tas tillsammans. De kan öka eller minska effekten av Glivec som leder till fler biverkningar eller gör Glivec mindre effektiva. Glivec kan göra samma sak med andra läkemedel.
Tala om för din läkare om du använder läkemedel som förhindrar blodproppar.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet. amning och fertilitet
- Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga din läkare innan du tar detta läkemedel.
- Glivec rekommenderas inte under graviditet om det inte är absolut nödvändigt eftersom det kan skada barnet. Din läkare kommer att diskutera med dig de möjliga riskerna med att ta Glivec under graviditeten.
- Kvinnor som kan bli gravida rekommenderas att använda effektivt preventivmedel under behandlingen.
- Amma inte medan du behandlas med Glivec.
- Patienter som är oroliga för sin fertilitet under behandling med Glivec rekommenderas att konsultera sin läkare.
Köra och använda maskiner
Du kan känna dig yr eller sömnig eller ha dimsyn när du tar detta läkemedel. Om detta händer, kör inte fordon eller använd verktyg eller maskiner förrän du mår bra igen.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Glivec: Dosering
Din läkare har ordinerat Glivec för dig eftersom du har ett allvarligt tillstånd. Glivec kan hjälpa dig att bekämpa detta tillstånd.
Ta dock alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar.
Det är viktigt att du gör detta tills din läkare eller apotekspersonal säger till dig. Om du är osäker, fråga din läkare eller apotekspersonal. Sluta inte hänga Glivec om inte din läkare säger till dig. Om du inte kan ta din medicin enligt föreskrivet. kontakta din läkare eller känner att du inte längre behöver det, kontakta din läkare omedelbart.
Hur mycket Glivec att ta
Användning hos vuxna
Din läkare kommer att berätta exakt hur många Glivec -kapslar du ska ta.
- Om du behandlas för CML:
Beroende på ditt tillstånd är den vanliga startdosen 400 mg eller 600 mg:
- 400 mg ska tas som 8 kapslar en gång dagligen
- 600 mg ska tas som 12 kapslar en gång dagligen.
- Om du behandlas för GIST:
Startdosen är 400 mg, som ska tas som 8 kapslar en gång om dagen.
För CML och GIST kan din läkare ordinera en högre eller lägre dos beroende på hur du reagerar på behandlingen. Om den dagliga dosen är 800 mg (16 kapslar) måste du ta 8 kapslar på morgonen och 8 kapslar på kvällen. - Om du behandlas för Ph + ALL: Startdosen är 600 mg som ska tas som 12 kapslar en gång om dagen. - Om du behandlas för MSD / MPD: Startdosen är 400 mg, som ska tas som 8 kapslar en gång om dagen. - Om du behandlas för HES / CLE: Startdosen är 100 mg, tas som 2 kapslar en gång om dagen. Din läkare kan besluta att öka dosen till 400 mg, som ska tas som 8 kapslar en gång om dagen baserat på ditt svar på behandlingen. - Om du behandlas för DFSP: Dosen är 800 mg per dag (16 kapslar), som ska tas som 8 kapslar på morgonen och 8 kapslar på kvällen. Användning till barn och ungdomar Din läkare kommer att berätta hur många Glivec -kapslar du ska ge till ditt barn. Mängden administrerad Glivec beror på barnets tillstånd, vikt och längd. Den totala dagliga dosen bör inte överstiga 800 mg för barn med CML och 600 mg för barn med Ph + ALL. Behandlingen kan ges till barnet som en enda daglig dos eller alternativt kan den dagliga dosen delas in i två administrationer (hälften på morgonen och hälften på kvällen). När och hur du tar Glivec Hur lång tid ska jag ta Glivec Fortsätt att ta Glivec varje dag så länge din läkare säger till dig. Om du har tagit för stor mängd av Glivec Kontakta din läkare omedelbart om du av misstag har tagit för många kapslar. Du kan behöva läkarvård. Ta med dig medicinlådan. Om du har glömt att ta Glivec Om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel, fråga din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem. Dessa är i allmänhet milda till måttliga. Vissa biverkningar kan vara allvarliga. Tala omedelbart för din läkare om du upplever något av följande: Mycket vanliga (kan drabba fler än 1 av 10 personer) eller vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer): Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer) eller sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 personer): Ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data): Tala omedelbart för din läkare om du upplever någon av de effekter som beskrivs ovan. Andra biverkningar kan inkludera: Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer): Tala om för din läkare om något av dessa påverkar dig allvarligt. Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer): Tala om för din läkare om något av dessa påverkar dig allvarligt. Ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data): Rapportering av biverkningar Om du får några biverkningar, tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Du kan hjälpa till ge mer information om säkerheten för detta läkemedel. Vad Glivec innehåller Beskrivning av utseendet på Glivec och förpackningens innehåll Glivec 50 mg kapslar är ljusgula till gulorange i färg och märkta "NVR SH". De innehåller ett vitt till gult pulver. De levereras i förpackningar med 30 kapslar. Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad. GLIVEC 50 MG HÅRDA KAPSULER Varje kapsel innehåller 50 mg imatinib (som mesylat). För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. Hård kapsel Vitt till gult pulver i en ljusgul till gulorange ogenomskinlig kapsel, präglad med "NVR SH". Glivec är indicerat för behandling av • vuxna och pediatriska patienter med nydiagnostiserad Philadelphia kromosom (bcr-abl) positiv (Ph +) kronisk myeloid leukemi (CML) för vilken benmärgstransplantation inte anses vara en förstahandsbehandling. • vuxna och pediatriska patienter med Ph + CML i kronisk fas efter avbruten interferon-alfa-behandling, eller accelererad fas- eller blastkris. • vuxna och pediatriska patienter med nydiagnostiserad Philadelphia kromosompositiv akut lymfoblastisk leukemi (Ph + ALL) kompletterad med kemoterapi. • vuxna patienter med återfallande eller eldfasta Ph + ALL som monoterapi. • vuxna patienter med myelodysplastiska / myeloproliferativa sjukdomar (MDS / MPD) associerade med omarrangemang av den trombocyt-härledda tillväxtfaktorreceptorn (PDGFR) -genen. • vuxna patienter med avancerat hypereosinofilt syndrom (HES) och / eller kronisk eosinofil leukemi (CEL) med FIP1L1-PDGFRa omarrangemang. Effekten av Glivec på benmärgstransplantation har inte fastställts. Glivec är indicerat för • behandling av vuxna patienter med oresekterbara och / eller metastaserande maligna gastrointestinala stromaltumörer (GIST), Kit positive (CD 117). • adjuvant behandling av vuxna patienter med en signifikant risk för återfall efter resektion av Kit positiva GIST (CD 117). Patienter med låg eller mycket låg risk för återfall bör inte få adjuvant behandling. • behandling av vuxna patienter med oåterkallelig dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) och vuxna patienter med återfallande och / eller metastatisk DFSP som inte är berättigade till operation. Hos vuxna och barn är effekten av Glivec baserad på övergripande hematologiska och cytogenetiska svar och progressionsfria överlevnadsvärden i CML, på hematologiska och cytogenetiska svarsvärden i Ph + ALL, MDS / MPD, på hematologiska svarsvärden i HES / CLE och på objektiva svarsvärden hos vuxna patienter med oresekterbar och / eller metastatisk GIST och DFSP och återfallsfri överlevnad vid adjuvant behandling av GIST Erfarenheten av Glivec hos patienter med MDS / MPD associerad med PDGFR-genen är mycket begränsad (se avsnitt 5.1). Det finns inga kontrollerade kliniska prövningar som visar klinisk nytta eller ökad överlevnad för dessa tillstånd, förutom de som utförts vid nydiagnostiserad kronisk fas CML. Terapin bör inledas av en läkare med erfarenhet av behandling av patienter med hematologiska tumörer och maligna sarkom, om så är lämpligt. Den föreskrivna dosen ska administreras oralt, tillsammans med en måltid och med ett stort glas vatten för att minska risken för gastrointestinal irritation. 800 mg dagligen ska administreras som 400 mg två gånger dagligen, på morgonen och på kvällen. För patienter (barn) som inte kan svälja kapslarna kan innehållet spädas i ett glas stillvatten eller äppeljuice. Eftersom studier på djur har visat tecken på reproduktionstoxicitet och den potentiella risken för det mänskliga fostret är okänd, bör kvinnor i fertil ålder som öppnar kapslarna hantera innehållet noggrant och undvika kontakt med ögon eller inandning (se avsnitt 4.6) Händer ska tvättas omedelbart efter hantering av de öppnade kapslarna. Dosering för CML hos vuxna patienter För vuxna patienter med CML i kronisk fas är den rekommenderade dosen av Glivec 400 mg / dag. CML definieras som kronisk när alla följande kriterier är uppfyllda: blod- och benmärgssprängningar perifera basofila blodplättar> 100 x 109 / l. För vuxna patienter i accelererad fas är den rekommenderade dosen Glivec 600 mg / dag. Den accelererade fasen definieras av närvaron av något av följande: sprängningar i blodet eller benmärgen ≥15% men För vuxna patienter i sprängkris är den rekommenderade dosen Glivec 600 mg / dag. Blastkris definieras av närvaron av blod- eller benmärgssprängning ≥30% eller av annan extramedullär sjukdom än hepatosplenomegali. Behandlingstid: I kliniska studier fortsatte behandlingen med Glivec fram till sjukdomsprogression. Effekten av att avbryta behandlingen efter att ha uppnått ett fullständigt cytogenetiskt svar har inte studerats. Doser kan ökas från 400 mg till 600 mg eller 800 mg hos patienter med kronisk fassjukdom eller från 600 mg till maximalt 800 mg (ges som 400 mg två gånger dagligen) hos patienter med kronisk fassjukdom. Accelererad eller blastkris i frånvaro av allvarliga biverkningar och allvarlig neutropeni eller trombocytopeni som inte är associerad med leukemi under följande tillstånd: sjukdomsprogression (när som helst); underlåtenhet att uppnå ett tillfredsställande hematologiskt svar efter minst 3 månaders behandling; misslyckande med att få ett cytogenetiskt svar efter 12 månaders behandling; eller förlust av ett tidigare erhållet hematologiskt och / eller cytogenetiskt svar. Patienterna bör övervakas noggrant med avseende på eskalering med tanke på risken för ökad förekomst av biverkningar vid högre doser. Dosering för CML hos barn Dosering för barn bör beräknas på grundval av kroppsytan (mg / m2). En daglig dos på 340 mg / m2 rekommenderas för barn med kronisk och avancerad fas CML (får inte överstiga den totala dosen på 800 mg). Den totala dagliga dosen kan tas som en enda dos eller delas in i två administrationer, en på morgonen och en på kvällen. Dosrekommendationer är för närvarande baserade på ett begränsat antal pediatriska patienter (se avsnitt 5.1 och 5.2). Det finns inga data vid behandling av barn under 2 år. Det är möjligt att öka den dagliga dosen från 340 mg / m2 till 570 mg / m2 (för att inte överstiga den totala dosen på 800 mg) i den pediatriska populationen i avsaknad av allvarliga biverkningar och svår neutropeni eller trombocytopeni som inte är associerad med leukemi under följande omständigheter: sjukdomsprogression (när som helst), underlåtenhet att uppnå ett tillfredsställande hematologiskt svar efter minst 3 månaders behandling, misslyckande med att uppnå ett cytogenetiskt svar efter 12 månaders behandling, eller förlust av ett tidigare erhållet hematologiskt och / eller cytogenetiskt svar Patienterna bör övervakas noggrant efter dosökning, med tanke på den potentiella ökade förekomsten av biverkningar vid högre doser. Dosering för Ph + ALL hos vuxna patienter För vuxna patienter med Ph + ALL är den rekommenderade dosen Glivec 600 mg / dag. Hematologer experter på hanteringen av denna sjukdom måste övervaka behandlingen i alla behandlingsstadier. Behandlingsschema: Baserat på befintliga data har Glivec visat sig vara effektivt och säkert vid administrering med 600 mg / dag i kombination med kemoterapi i induktions-, konsoliderings- och underhållsfaserna (se avsnitt 5.1) som används vid behandling av vuxna patienter. nydiagnostiserad Ph + ALL Varaktigheten av Glivec -terapin kan variera beroende på den valda behandlingsregimen, men generellt sett har bättre resultat uppnåtts med längre exponering för Glivec. För vuxna patienter med återfallande eller eldfasta Ph + ALL är Glivec monoterapi med 600 mg / dag säker, effektiv och kan administreras fram till sjukdomsprogression. Dosering för Ph + ALL hos barn Dosering för barn bör beräknas på grundval av kroppsytan (mg / m2). För barn med Ph + ALL är den rekommenderade dagliga dosen 340 mg / m2 (får inte överstiga den totala dosen på 600 mg). Dosering för MDS / MPD För vuxna patienter med MDS / MPD är den rekommenderade dosen Glivec 400 mg / dag. Behandlingens längd: I den enda kliniska studien som gjorts hittills fortsatte behandlingen med Glivec fram till sjukdomsprogression (se avsnitt 5.1). Vid tidpunkten för analysen var mediantiden för behandlingen 47 månader (24 dagar - 60 månader). Dosering för HES / CLE För vuxna patienter med HES / CEL är den rekommenderade dosen Glivec 100 mg / dag. En dosökning från 100 mg till 400 mg kan övervägas i avsaknad av biverkningar av läkemedlet om utvärderingar visar på otillräckligt terapeutiskt svar. Behandlingen ska fortsätta så länge patienten fortsätter att dra nytta av den. Dosering för GIST För vuxna patienter med oresekterbar och / eller metastatisk malign GIST är den rekommenderade dosen Glivec 400 mg / dag. Det finns begränsade data om effekten av dosökningar från 400 mg till 600 mg eller 800 mg hos patienter som går vidare till den lägre dosen (se avsnitt 5.1). Behandlingstid: I kliniska prövningar med GIST -patienter fortsatte behandlingen med Glivec fram till sjukdomsprogression.Vid tidpunkten för analysen var behandlingstiden i genomsnitt 7 månader (7 dagar till 13 månader). Effekten av att stoppa behandlingen efter att svaret har uppnåtts har inte studerats. För vuxna patienter med GIST, efter resektion, är den rekommenderade dosen av Glivec för adjuvant behandling 400 mg / dag. Den optimala varaktigheten av adjuvant behandling har ännu inte fastställts. Behandlingstiden i den kliniska studien som stödde denna indikation var 36 månader (se avsnitt 5.1). Dosering för DFSP För vuxna patienter med DFSP är den rekommenderade dosen Glivec 800 mg / dag. Dosjustering vid biverkningar Icke-hematologiska biverkningar Om en icke-hematologisk biverkning inträffar vid användning av Glivec, ska behandlingen avbrytas tills händelsen är löst. Därefter kan behandlingen återupptas vid behov, beroende på händelsens initiala svårighetsgrad. Om förhöjningar av bilirubinnivåer som är större än 3 gånger "Institutionell övre gräns för normal" IULN eller levertransaminasnivåer som överstiger 5 gånger IULN -gränsen inträffar, bör Glivec avbrytas så länge bilirubinet har återgått till värden under 1,5 gånger IULN -gränsen och transaminasnivåer under 2,5 gånger IULN -gränsen. Glivec -behandlingen kan fortsätta med en reducerad daglig dos. Hos vuxna bör dosen minskas från 400 till 300 mg eller från 600 till 400 mg, eller från 800 mg till 600 mg och för barn från 340 till 260 mg / m2 / dag. Hematologiska biverkningar En dosreduktion eller avbrott av behandlingen rekommenderas för svår neutropeni och trombocytopeni enligt tabellen nedan. Dosjusteringar för neutropeni och trombocytopeni: Särskilda kategorier av patienter Pediatrisk användning: det finns ingen erfarenhet av barn med CML under 2 år och barn med Ph + ALL under 1 år (se avsnitt 5.1) Erfarenhet av barn med MDS / MPD, DFSP, GIST och med HES / LEC är väldigt begränsad. Säkerhet och effekt av imatinib hos barn med MDS / MPD, DFSP, GIST och HES / CEL under 18 år har inte fastställts i kliniska studier. För närvarande tillgängliga publicerade data sammanfattas i avsnitt 5.1 men kan inte lämnas några rekommendationer angående dosering . Leversvikt: imatinib metaboliseras främst av levern. Patienter med mild, måttlig eller svår leversvikt bör ges den lägsta rekommenderade dosen på 400 mg per dag. Dosen kan reduceras om den inte tolereras (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.2). Hepatisk dysfunktionsklassificering: ULN = övre normalgräns för institutionen AST = aspartataminotransferas Njursvikt: Patienter med nedsatt njurfunktion eller dialys bör ges den minsta rekommenderade dosen på 400 mg per dag som startdos. Men försiktighet rekommenderas hos dessa patienter. Dosen kan reduceras om den inte tolereras. Om det tolereras kan dosen ökas på grund av bristande effekt (se avsnitt 4.4 och 5.2). Äldre människor: farmakokinetiken för imatinib hos äldre har inte specifikt studerats. Hos vuxna patienter observerades inga signifikanta åldersrelaterade farmakokinetiska skillnader i kliniska prövningar som involverade mer än 20% av patienterna i åldern 65 år eller äldre. Ingen specifik dosrekommendation behövs hos äldre. Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. När Glivec ges tillsammans med andra läkemedel är läkemedelsinteraktioner möjliga. Försiktighet bör iakttas vid administrering av Glivec med proteashämmare, azolantimykotika, vissa makrolider (se avsnitt 4.5), CYP3A4 -substrat med ett smalt terapeutiskt fönster (t.ex. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, , docetaxel, kinidin) eller warfarin och andra kumarinderivat (se avsnitt 4.5). Samtidig användning av imatinib och läkemedel som inducerar CYP3A4 (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ellerHypericum perforatum, även känt som johannesört) kan avsevärt minska exponeringen för Glivec, vilket potentiellt kan öka risken för behandlingssvikt. Därför bör samtidig användning av starka CYP3A4 -inducerare och imatinib undvikas (se avsnitt 4.5). Hypotyreos Kliniska fall av hypotyreos har rapporterats hos sköldkörtelektomiserade patienter som fick levothyroxinersättning under behandling med Glivec (se avsnitt 4.5). Sköldkörtelstimulerande hormonnivåer (TSH) bör övervakas noggrant hos sådana patienter. Hepatotoxicitet Metabolismen av Glivec är huvudsakligen hepatisk, och endast 13% av utsöndringen sker via njurarna. Hos patienter med nedsatt leverfunktion (mild, måttlig eller svår) bör perifera blodprov och leverenzymer övervakas noggrant (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2 ). Det har visat sig att patienter med GIST kan ha levermetastaser som kan orsaka nedsatt leverfunktion. Fall av leverskada, inklusive leversvikt och levernekros, har observerats med imatinib. När imatinib kombineras med högdos kemoterapiregimer har en ökning av allvarliga leverreaktioner rapporterats. Leverfunktionen bör övervakas noggrant i situationer där imatinib kombineras med kemoterapiregimer, även kända för att vara associerade med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.5 och 4.8). Vätskeretention Fall av allvarlig vätskeretention (pleural effusion, ödem, lungödem, ascites, ytligt ödem) har rapporterats hos cirka 2,5% av de nydiagnostiserade CML -patienterna som behandlats med Glivec. Därför rekommenderas det att väga patienter regelbundet. Oväntad snabb viktökning bör noggrant undersökas och lämplig stödjande vård och terapeutiska åtgärder vidtas vid behov. I kliniska prövningar finns det en ökad förekomst av dessa händelser hos äldre personer och personer med en tidigare hjärtsjukdom. Därför bör försiktighet iakttas hos patienter med hjärtfunktionsfunktion. Patienter med hjärtsjukdom Patienter med hjärtsjukdomar, riskfaktorer för hjärtsvikt eller en historia av njursvikt bör övervakas noggrant och alla patienter med tecken eller symtom relaterade till hjärta eller njursvikt bör utvärderas och behandlas. Hos patienter med hypereosinofilt syndrom (HES) med ockult infiltration av HES -celler i myokardiet har isolerade fall av kardiogen chock / dysfunktion i vänster kammare associerats med HES -celldegranulering strax efter påbörjad behandling med imatinib. Tillståndet har rapporterats som reversibelt med systemisk steroidadministration, hemodynamiska stödåtgärder och med tillfällig utsättning av imatinib. Eftersom biverkningar i hjärtat har rapporterats ovanligt med imatinib, bör nytta / risk -balansen för imatinibbehandling i patientpopulationen HES / CEL noga övervägas innan behandling påbörjas. Myelodysplastiska / myeloproliferativa sjukdomar med PDGFR -genarrangemang kan vara associerade med förhöjda eosinofila nivåer. Därför, hos patienter med HES / CEL och hos patienter med MDS / MPD i samband med förhöjda nivåer av eosinofiler, bör utvärdering av en kardiolog, utförande av ett ekokardiogram och bestämning av serumtroponin övervägas före administrering av imatinib. En av de två är ute. av normen, i början av behandlingen, periodisk kontroll av en kardiolog och profylaktisk användning av systemiska steroider (1-2 mg / kg) bör övervägas i en till två veckor samtidigt med "start av behandlingen. Gastrointestinal blödning I studien på patienter med oresekterbar och / eller metastatisk GIST rapporterades både gastrointestinala och intra-tumörblödningar (se avsnitt 4.8). Baserat på tillgängliga data har inga predisponerande faktorer (t.ex. tumörstorlek, tumörplats, koagulationsförändringar) identifierats som placerar patienter med GIST på en högre risk för båda typerna av blödningar. Eftersom ökad vaskularitet och benägenhet att blöda är en del av GISTs natur och kliniska förlopp, bör vanliga medicinska metoder och procedurer för övervakning och behandling av blödning antas för alla patienter. Tumörlyssyndrom På grund av den möjliga förekomsten av tumörlyssyndrom (TLS) rekommenderas korrigering av kliniskt signifikant uttorkning och behandling av höga urinsyranivåer innan Glivec påbörjas (se avsnitt 4.8). Laboratorieanalys Under behandlingen med Glivec ska du regelbundet genomföra ett fullständigt blodtal. Behandling av CML -patienter med Glivec har associerats med neutropeni eller trombocytopeni. Förekomsten av dessa cytopenier är emellertid troligen relaterad till stadiet av den behandlade sjukdomen och var vanligare hos patienter med accelererad fas CML eller blastkris än hos patienter med CML i kronisk fas. Behandlingen med Glivec kan avbrytas eller dosen reduceras enligt rekommendationerna i avsnitt 4.2. Leverfunktion (transaminas, bilirubin, alkaliskt fosfatas) bör övervakas regelbundet hos patienter som behandlas med Glivec. Hos patienter med nedsatt njurfunktion verkar plasmaexponeringen av imatinib vara högre än den som observerats hos patienter med normal njurfunktion, möjligen på grund av förhöjda plasmanivåer av alfa syra glykoprotein (AGP), ett protein som imatinib binder till, hos dessa patienter Patienter med nedsatt njurfunktion bör ges den lägsta startdosen. Patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion bör behandlas med försiktighet. Dosen kan minskas om den inte tolereras (se avsnitt 4.2 och 5.2). Pediatrisk population Fall av tillväxthämning har rapporterats hos barn och för ungdomar som behandlats med imatinib. De långsiktiga effekterna av långvarig behandling med imatinib på tillväxt hos barn är okända. Därför rekommenderas noggrann övervakning av tillväxten hos barn som får imatinib (se avsnitt 4.8). Aktiva ämnen som kan öka imatinib plasmakoncentrationer: Ämnen som hämmar aktiviteten av cytokrom P450 -isoenzymet CYP3A4 (t.ex. proteashämmare såsom indinavir, lopinavir / ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolantifungaler inklusive ketokonazol, itolidrakonazol, vissa, klaritromycin och telitromycin) kan minska ämnesomsättningen och öka imatinibkoncentrationerna. Det var en signifikant ökning av imatinibs exponering (medelvärden för Cmax och AUC för imatinib ökade med 26% respektive 40%) hos friska försökspersoner vid samtidig administrering med en enda dos ketokonazol (en CYP3A4-hämmare). Försiktighet krävs vid administrering av Glivec med CYP3A4 -hämmarfamiljen. Aktiva ämnen som kan minska imatinib plasmakoncentrationer: Ämnen som stimulerar CYP3A4 -aktivitet (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenytoin, primidon ellerHypericum perforatum, även känd som johannesört) kan avsevärt minska exponeringen för Glivec, vilket potentiellt kan öka risken för misslyckande behandling.Förbehandling med flera doser av 600 mg rifampicin följt av en enda 400 mg dos Glivec resulterade i en minskning av Cmax och AUC (0-∞) på minst 54% och 74% i förhållande till deras värden utan rifampicinbehandling. Liknande resultat observerades hos patienter med maligna gliom behandlade med Glivec medan de tog enzyminducerande antiepileptika (EIAED) såsom karbamazepin, oxkarbazepin Imatinib plasma AUC minskade med 73% jämfört med patienter som inte behandlades med EIAED. Samtidig användning av rifampicin eller starka CYP3A4 -inducerare och imatinib bör undvikas. Aktiva ämnen vars plasmakoncentration kan ändras av Glivec Imatinib ökar medelvärdena för Cmax och AUC för simvastatin (CYP3A4-substrat) med två respektive 3,5 gånger, vilket indikerar en "hämning av CYP3A4 med imatinib. Därför rekommenderas försiktighet vid administrering av Glivec med CYP3A4-substrat med nära terapeutiskt fönster ( t.ex. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel och kinidin) .Glivec kan öka plasmakoncentrationerna av andra läkemedel som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. HMG-CoA-reduktashämmare, t.ex. statiner etc.). På grund av den kända ökade risken för blödning i samband med användning av imatinib (t.ex. blödning), bör patienter som behöver antikoagulantia få standard- eller lågmolekylär heparin istället för kumarinderivat som warfarin. In vitro Glivec hämmar aktiviteten av cytokrom P450 isoenzym CYP2D6 vid koncentrationer liknande dem som påverkar CYP3A4 -aktiviteten. Imatinib 400 mg två gånger dagligen hade en hämmande effekt på den CYP2D6 -medierade metabolismen av metoprolol, med en ökning av Cmaxe för AUC med cirka 23% (90 % CI [1,16-1,30]). Dosjusteringar tycks inte vara nödvändiga när imatinib administreras samtidigt med CYP2D6-substrat, men försiktighet rekommenderas för CYP2D6-substrat med ett smalt terapeutiskt fönster som metoprolol. Klinisk övervakning bör övervägas hos patienter som behandlas med metoprolol. In vitro, Glivec hämmar O-glukuronidering av paracetamol med ett Ki-värde på 58,5 mikromol / l. Denna inhibering observerades inte in vivo efter administrering av 400 mg Glivec och 1000 mg paracetamol. Högre doser av Glivec och paracetamol har inte studerats. Därför bör försiktighet iakttas när höga doser Glivec och paracetamol används samtidigt. Hos sköldkörtelektomiserade patienter som får levotyroxin kan plasmaexponeringen för levotyroxin minska vid samtidig administrering med Glivec (se avsnitt 4.4). Försiktighet rekommenderas därför. Mekanismen för den observerade interaktionen är dock för närvarande okänd. Det finns klinisk erfarenhet av Glivec administrerat samtidigt med kemoterapi hos patienter med Ph + ALL (se avsnitt 5.1), men läkemedelsinteraktionerna mellan imatinib och kemoterapiregimer har inte fullt ut karakteriserats.Biverkningar av imatinib, såsom hepatotoxicitet, myelosuppression eller andra, kan ökas och det har rapporterats att samtidig användning med L-asparaginas kan förknippas med ökad levertoxicitet (se avsnitt 4.8). Därför kräver användning av Glivec i kombination särskilda försiktighetsåtgärder. Kvinnor i fertil ålder Kvinnor i fertil ålder bör informeras om behovet av att använda effektivt preventivmedel under behandlingen. Graviditet Det finns begränsade data från användning av imatinib hos gravida kvinnor. Djurstudier har dock visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3) och den potentiella risken för fostret är okänd. Glivec ska inte användas under graviditet. Om det inte är absolut nödvändigt Om det administreras under graviditet, informera patienten om den potentiella risken för fostret. Matdags Det finns begränsad information om distributionen av imatinib i bröstmjölk. Utvärderingar hos två ammande kvinnor visade att både imatinib och dess aktiva metabolit kan fördelas i bröstmjölk. Mjölk / plasmaförhållandet, utvärderat hos en enda patient, bestämdes till 0,5 för imatinib och 0,9 för metaboliten, vilket tyder på större fördelning av metaboliten i mjölk. Med hänsyn tagen till den kombinerade koncentrationen av imatinib och metaboliten och det maximala dagliga mjölkintaget för spädbarn verkar den totala exponeringen vara låg (cirka 10% av en terapeutisk dos), eftersom effekterna av låga exponeringsdoser hos spädbarn är inte känt, kvinnor som tar imatinib ska inte amma. Fertilitet I icke-kliniska studier påverkades inte fertiliteten hos han- och honråttor (se avsnitt 5.3). Inga studier har utförts på patienter som behandlats med Glivec för att utvärdera dess effekt på fertilitet och spermatogenes.Patienter som är oroliga för deras fertilitet medan de behandlas med Glivec bör rådfråga sin läkare. Patienter bör informeras om att biverkningar som yrsel, dimsyn eller somnolens kan uppstå under behandling med imatinib. Därför rekommenderas försiktighet när du kör fordon och använder maskiner. Patienter med avancerad cancer kan ha ett antal oklara kliniska tillstånd som gör det svårt att bedöma orsaken till biverkningar med tanke på olika symptom relaterade till den underliggande sjukdomen, dess progression och samtidig administrering av många mediciner. I CML-kliniska prövningar observerades läkemedelsavbrott på grund av läkemedelsassocierade biverkningar hos 2,4% av nydiagnostiserade patienter, hos 4% av patienterna i avancerad kronisk fas efter misslyckad interferonbehandling, hos 4% av patienterna i avancerad kronisk fas. i accelererad fas efter misslyckad interferonbehandling och hos 5% av patienterna med blastkris efter misslyckad interferonbehandling. I GIST-studierna avbröts läkemedelsadministrationen hos 4% av patienterna på grund av läkemedelsrelaterade biverkningar. Biverkningarna var lika i alla indikationer, med två undantag. Det observerades mer myelosuppression hos CML -patienter än hos GIST -patienter, vilket troligen beror på den underliggande sjukdomen. I studien på patienter med oresekterbar och / eller metastatisk GIST upplevde 7 patienter (5%) CTC grad 3/4 GI-blödning (3 patienter), intra-tumörblödning (3 patienter) eller båda (1 patient). Placering av GI -tumörer kan ha varit orsaken till GI -blödning (se avsnitt 4.4). GI -blödning och tumörblödning kan vara allvarlig och ibland dödlig. De vanligaste (≥10%) läkemedelsassocierade biverkningarna som rapporterades i båda störningarna var lätt illamående, kräkningar, diarré, buksmärtor, trötthet, myalgi, muskelkramper och utslag. Ytligt ödem, som i första hand beskrivs som periorbitalt eller nedre extremiteter, förekom vanligen i alla studier. Dessa ödem var dock sällan allvarliga och kan hanteras med diuretika, andra stödjande åtgärder eller genom att minska dosen Glivec. När imatinib kombinerades med högdos kemoterapi hos patienter med Ph + ALL observerades övergående levertoxicitet när det gäller förhöjda transaminaser och hyperbilirubinemi. Med tanke på den begränsade säkerhetsinformationen överensstämmer biverkningar som hittills rapporterats hos barn med den säkerhetsprofil som fastställts hos vuxna Ph + ALL -patienter. Säkerhetsinformation för barn med Ph + ALL är mycket begränsad, men inga nya säkerhetsproblem har identifierats. Olika biverkningar såsom pleural effusion, ascites, lungödem och snabb viktökning med eller utan ytligt ödem kan kollektivt beskrivas som "vätskeretention". Dessa reaktioner kan vanligtvis hanteras genom att tillfälligt stoppa Glivec och diuretika och andra lämpliga stödjande terapeutiska åtgärder. Några av dessa reaktioner kan emellertid vara allvarliga eller livshotande, och flera patienter med blastkris har dött med en komplex klinisk bild av pleural effusion, hjärtsvikt och njursvikt. Ingen särskild säkerhetsaspekt framkom från kliniska studier utförda på pediatriska patienter. Negativa reaktioner Biverkningar rapporterade som mer än ett isolerat fall listas nedan efter systemorganklass och frekvens. Frekvenskategorier definieras enligt följande konvention: mycket vanligt (≥1 / 10), vanligt (≥1 / 100, Inom varje frekvensklass listas biverkningar i frekvensordning, de vanligaste först. Biverkningarna och deras frekvenser rapporterade i tabell 1 är baserade på de viktigaste avgörande studierna. Tabell 1 Biverkningar i kliniska studier 1 Lunginflammation rapporterades oftast hos patienter med avancerad KML och hos patienter med GIST. 2 Huvudvärk var vanligare hos GIST -patienter. 3 På patientår har hjärtfel inklusive hjärtsvikt observerats vanligare hos patienter med avancerad CML än hos patienter med kronisk CML. 4 Spolning var vanligare hos GIST-patienter och blödning (hematom, blödning) var vanligare hos patienter med GIST och avancerad CML (AP-CML och CMLBC). 5 Pleural effusion rapporterades vanligare hos patienter med GIST och hos patienter med avancerad CML (CML-AP och CML-BC) än hos patienter med kronisk CML. 6 + 7 Buksmärtor och gastrointestinal blödning observerades oftast hos patienter med GIST. 8 Några dödliga fall av leversvikt och levernekros har rapporterats. 9 Muskuloskeletal smärta och relaterade händelser observerades vanligare hos CML -patienter än hos GIST -patienter. Följande typer av reaktioner har huvudsakligen rapporterats från marknadsföring med Glivec efter marknadsföring: De inkluderar spontana rapporter och allvarliga biverkningar som rapporterats i pågående studier, utökade åtkomstprogram, kliniska farmakologiska studier och undersökande studier av icke godkända indikationer. Reaktioner rapporteras i en population av okänd storlek är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller upprätta ett orsakssamband med imatinibexponering. Tabell 2 Biverkningar från rapporter efter marknadsföring 1 Dödliga fall har rapporterats hos patienter med avancerad sjukdom, allvarliga infektioner, svår neutropeni och andra allvarliga samtidiga tillstånd. Avvikelser i laboratorieanalyser: Hematologi Vid CML var cytopenier, och i synnerhet neutropeni och trombocytopeni, vanliga i alla studier, med indikation på högre frekvens vid höga doser ≥750 mg (fas I -studie), men förekomsten av cytopeni visade sig också tydligt bero på sjukdomsstadiet, frekvensen av neutropeni (ANC Vid nydiagnostiserad kronisk fas CML, neutropeni (ANC Men i sällsynta fall kan de leda till permanent behandlingavbrott. Hos pediatriska patienter med CML var de vanligaste toxiciteterna grad 3 eller 4 cytopenier inklusive neutropeni, trombocytopeni och anemi. De inträffade vanligtvis under de första månaderna av behandlingen. I studien på patienter med oresekterbar och / eller metastatisk GIST rapporterades anemi grad 3 och 4 hos 5,4% respektive 0,7% av patienterna, vilket kan vara relaterat till gastrointestinal eller intra-tumörblödning åtminstone hos några av dessa patienter. Grad 3 och 4 neutropeni observerades hos 7,5% respektive 2,7% av patienterna och grad 3 trombocytopeni hos 0,7% av patienterna. Ingen patient utvecklade trombocytopeni av grad 4. Leukocyter (WBC) och neutrofilantal förekom mestadels under de första sex veckorna av terapi, med värden som förblir relativt stabila därefter. Biokemi Svår förhöjning av grad 3 eller 4 transaminaser (alaninaminotransferas) och 4,8% höjning av grad 3 eller 4 aspartataminotransferas (ASAT) observerades hos CML -patienter. 3%. Det har förekommit fall av cytolytisk och kolestatisk hepatit och leversvikt; varav några var dödligt, inklusive en patient som behandlades med höga doser paracetamol. Rapportering av misstänkta biverkningar Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskbalansen för läkemedlet.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet. Erfarenheten med högre doser än den rekommenderade terapeutiska dosen är begränsad. Isolerade fall av överdosering med Glivec har rapporterats spontant och i litteraturen. Vid överdosering ska patienten observeras och ges lämplig symptomatisk behandling. Vanligtvis rapporteras resultatet i dessa fall har "förbättrats" eller "fixats". Följande händelser har rapporterats med olika dosintervall: Vuxen befolkning 1200-1600 mg (behandlingstiden varierar från 1 till 10 dagar): Illamående, kräkningar, diarré, utslag, erytem, ödem, svullnad, trötthet, muskelspasmer, trombocytopeni, pancytopeni, buksmärtor, huvudvärk, minskad aptit. 1800-3200 mg (upp till 3200 mg per dag i 6 dagar): Svaghet, myalgi, ökat kreatinfosfokinas, ökat bilirubin, gastrointestinal smärta. 6400 mg (engångsdos): Ett fall rapporterades i litteraturen om en patient med illamående, kräkningar, buksmärtor, feber, svullnad i ansiktet, minskat antal neutrofiler, ökade transaminaser. 8-10 g (engångsdos): Kräkningar och smärta i mag-tarmkanalen har rapporterats. Pediatrisk population Ett 3-årigt barn som utsattes för en engångsdos på 400 mg hade kräkningar, diarré och anorexi och ett annat 3-årigt barn som utsattes för en enda dos på 980 mg hade minskat antal vita blodkroppar och diarré. Vid överdosering ska patienten observeras och ges lämplig stödjande behandling. Farmakoterapeutisk grupp: proteintyrosinkinashämmare, ATC -kod: L01XE01 Handlingsmekanism Imatinib är en liten proteintyrosinkinashämmarmolekyl som starkt hämmar aktiviteten hos Bcr-Abl tyrosinkinas, liksom flera tyrosinkinasreceptorer: Kit, stamcellsfaktor (SCF) -receptorn som kodas av protoonogenet c-Kit , discoidindomänreceptorer (DDR1 och DDR2), kolonistimulerande faktorreceptor (CSF-1R) och trombocyt-härledda tillväxtfaktor alfa- och beta-receptorer (PDGFR-alfa och PDGFR-beta). Imatinib kan också hämma cellulära händelser medierade av aktiveringen av dessa kinasreceptorer. Farmakodynamiska effekter Imatinib är en proteintyrosinkinashämmare som starkt hämmar Bcr-Abl-tyrosinkinas vid nivåer in vitro, på mobilnivå e in vivo. Föreningen hämmar selektivt proliferation och inducerar apoptos hos Bcr-Abl-positiva cellinjer och färska leukemiceller från Philadelphia-kromosompositiva CML- och akut lymfoblastisk leukemi (ALL) -patienter. In vivo föreningen uppvisar antitumöraktivitet som ett enda medel i djurmodeller med Bcr-Abl-positiva tumörceller. Imatinib är också en tyrosinkinasreceptorhämmare för trombocyt-härledd tillväxtfaktor (PDGF), PDGF-R och stamcellsfaktor (SCF), c-Kit, och hämmar cellulära händelser medierade av PDGF och SCF. In vitroimatinib hämmar proliferation och inducerar apoptos i gastrointestinala stromaltumörceller (GIST), som uttrycker en aktiv mutation av utrustning. Konstitutiv aktivering av PDGF -receptorn eller Abl -proteintyrosinkinas till följd av sammansmältning av olika partnerproteiner eller konstitutiv produktion av PDGF har varit inblandad i patogenesen av MDS / MPD, HES / CLE och DFSP. Imatinib hämmar signalering och cellproliferationsdriven genom PDGFR -deregulering och Abl -kinasaktivitet. Kliniska studier av kronisk myeloid leukemi Effekten av Glivec är baserad på de övergripande värdena för hematologiskt och cytogenetiskt svar och sjukdomens progressionsfria överlevnad.Med undantag för nydiagnostiserad CML i kronisk fas finns det inga kontrollerade kliniska prövningar som visar en klinisk fördel, avsedd att förbättra de sjukdomsrelaterade symtomen eller ökad överlevnad. Tre stora, öppna, okontrollerade, fas II internationella studier har genomförts på Philadelphia kromosompositiva (Ph +) CML-patienter med avancerad, accelererad eller blastkris. andra Ph + leukemier eller med kronisk fas CML, men som inte gynnades av tidigare interferon-alfa (IFN) -behandling. En stor, randomiserad, öppen, internationell fas III-studie genomfördes på patienter med Ph + CML som nyligen diagnostiserats. Dessutom behandlades pediatriska patienter i två fas I- och en fas II -studier. I alla kliniska studier var 38-40% av patienterna ≥60 år och 10-12% av patienterna ≥70 år. Kronisk fas, ny diagnos: Denna fas III-studie på vuxna patienter jämförde behandling med enbart Glivec och kombinationen av interferon-alfa (IFN) och cytarabin (Ara-C). Patienter som inte svarade (inget fullständigt hematologiskt svar (REC) efter 6 månader, ökat antal vita blodkroppar (WBC), inget större cytogenetiskt svar (MCR) efter 24 månader), som upplevde en förlust av respons (förlust av REC och MCR) eller svår intolerans mot behandling, fick byta till alternativ behandling. I Glivec -armen behandlades patienterna med 400 mg dagliga doser. I IFN-armen administrerades patienter subkutant med IFN-doser på 5 MIU / m2 / dag i kombination med Ara-C i en dos av 20 mg / m2 / dag i 10 dagar per månad. Totalt 1 106 patienter randomiserades, 553 för varje arm. Baslinjeegenskaperna för de två grupperna var liknande. Medianåldern var 51 år (intervall 18-70 år), med 21,9% av patienterna i åldern ≥60 år. 59% var män och 41% kvinnor; 89,9% var kaukasiska och 4,7% svarta. Sju år efter att den sista patienten registrerades var medianlängden för första linjens behandling 82 respektive 8 månader i Glivec-armen respektive IFN-armen. Mediantiden för den andra linjens behandling med Glivec var 64 månader. Totalt sett var den genomsnittliga dagliga dosen som administrerades 406 ± 76 mg hos patienter på förstahandsbehandling med Glivec. Studiens huvudsakliga effektmått är progressionsfri överlevnad. hos patienter som inte uppnår REC, en ökning av antalet vita blodkroppar trots lämplig terapeutisk behandling. De viktigaste sekundära slutpunkterna är stort cytogenetiskt svar, hematologiskt svar, molekylärt svar (sjukdomsbedömning kvarvarande minimum), tid till accelererad fas och sprängkris och överlevnad Resultaten visas i tabell 3. Tabell 3 Svar i nydiagnostiserad CML-studie (84 månaders data) * sid ** Molekylära svarsfrekvenser är baserade på tillgängliga prover Hematologiska svarskriterier (alla svar måste bekräftas efter minst 4 veckor): WBC Cytogenetiska svarskriterier: fullständiga (0%Ph + metafaser), partiella (1-35%), mindre (36-65%) eller minimala (66-95%). Det stora svaret (0-35%) kombinerar både fullständiga och partiella svar. Viktiga molekylära svarskriterier: i perifert blod ≥ 3 logreduktion i Bcr-Abl-transkript (mätt med kvantitativt omvänt transkriptas RT-PCR) från standardiserad baslinje. Hastigheterna på fullständigt hematologiskt svar, större cytogenetiskt svar och fullständigt cytogenetiskt svar vid förstahandsbehandling beräknades enligt Kaplan-Meier-metoden, varigenom icke-svar avkortades vid datumet för den senaste utvärderingen. Med denna metod, kumulativt svar beräknat för förstahandsbehandling med Glivec, var bättre från 12 månader till 84 månaders behandling enligt följande: CHR från 96,4% till 98,4% respektive, och CCyR från 69, respektive 5% till 87,2%. Efter 7 års uppföljning förekom 93 (16,8%) progressionshändelser i Glivec-armen: 37 (6,7%) accelererad fasprogression / blastkris, 31 (5,6%) förlust av MCyR, 15 (2,7%) förlust av CHR eller ökning av vita blodkroppar och 10 fall (1,8%) av icke-CML-relaterad död. Det fanns 165 händelser (29,8%) i IFN + Ara-C-behandlingen, varav 130 inträffade under förstahandsbehandling med IFN + Ara-C. Den uppskattade graden av progressionsfria patienter till accelererad fas- eller blastkris vid 84 månader var signifikant högre i Glivec-armen än i IFN-armen (92,5% mot 85,1%, p Det fanns 71 (12,8%) och 85 (15,4%) dödsfall i Glivec respektive IFN + Ara-C armarna. Den uppskattade överlevnaden vid 84 månader är 86,4% i Glivec-randomiseringsarmen respektive 83,3% i IFN + Ara-C-armen (log-rank test p = 0,073). Slutpunkten "tid till händelse" påverkas starkt av den "höga andelen cross-over från IFN + Ara-C-armen till Glivec-armen. Effekten av Glivec-behandling på överlevnad vid nydiagnostiserad CML i kronisk fas utvärderades vidare av en "retrospektiv analys av Glivec-data som rapporterats ovan och primärdata från en annan fas III-studie med IFN + Ara-C (n = 325) med en identisk dosering. Överlägsenhet visades i denna retrospektiva analys av Glivec mot IFN + Ara -C när det gäller total överlevnad (s Graden av cytogenetiskt och molekylärt svar hade en tydlig effekt på långsiktiga resultat hos patienter som fick Glivec. Medan uppskattningsvis 96% (93%) av patienterna med CCyR (PCyR) vid 12 månader var progressionsfria till accelererade fas / blastkris efter 84 månader, var endast 81% av patienterna utan MCyR vid 12 månader progressionsfria till CML i avancerat stadium vid 84 månader (globalt sid I denna studie var de godkända dosökningarna från 400 mg per dag till 600 mg per dag, sedan från 600 mg per dag till 800 mg per dag. Efter 42 månaders uppföljning upplevde 11 patienter en bekräftad förlust (över 4 veckor) av sitt cytogenetiska svar. Av dessa 11 patienter hade 4 patienter en dosökning upp till 800 mg per dag, 2 av dessa med återhämtning av det cytogenetiska svaret (1 partiell och 1 komplett, den senare uppnådde också det molekylära svaret), medan av de 7 patienterna som de hade inte fått dosökning, bara en hade återfått det fullständiga cytogenetiska svaret. Frekvensen av vissa biverkningar var högre hos de 40 patienter där den dagliga dosen ökades till 800 mg jämfört med patientpopulationen före dosökning (n = 551). De vanligaste biverkningarna inkluderade gastrointestinal blödning, konjunktivit och förhöjningar av transaminaser eller bilirubin Andra biverkningar har rapporterats med lika eller lägre frekvens. Kronisk fas, misslyckad interferonbehandling: 532 vuxna patienter behandlades med en startdos på 400 mg. Patienterna delades in i tre huvudkategorier: hematologisk insufficiens (29%), cytogenetisk insufficiens (35%) eller interferonintolerans (36%) .Patienterna hade tidigare fått en median på 14 månaders IFN -behandling vid doser ≥ 25 x 106 IE / vecka och var alla i den kroniska avancerade fasen, med en genomsnittlig tid på 32 månader från diagnosen. Studiens primära effektvariabel var graden av större cytogenetiskt svar (komplett plus partiellt svar, Ph + -metafaser från 0 till 35% i benet märg). I denna studie uppnådde 65% av patienterna ett stort cytogenetiskt svar som var fullständigt hos 53% av patienterna (bekräftat för 43%) (tabell 4). Ett fullständigt hematologiskt svar uppnåddes hos 95% av patienterna. Accelererad fas: 235 vuxna patienter med sjukdom i accelererad fas registrerades i studien. De första 77 patienterna började behandlingen med 400 mg, senare justerades protokollet för att möjliggöra högre doser och de återstående 158 patienterna började behandlingen med 600 mg. Den primära effektvariabeln var hematologisk svarsfrekvens, rapporterad som fullständigt hematologiskt svar, inga tecken på leukemi (dvs. clearance av blaster från märg och blod men utan fullständig perifer blodåterhämtning som är fallet för fullständiga svar)., Eller återgång till kronisk fas CML . Ett bekräftat hematologiskt svar uppnåddes hos 71,5% av patienterna (tabell 4). Viktigare var att ett relevant cytogenetiskt svar också uppnåddes hos 27,7% av patienterna, vilket var komplett hos 20,4% av patienterna (bekräftat för 16%). För patienter som behandlats med 600 mg var den nuvarande mediana progressionsfria överlevnaden och de övergripande överlevnadsuppskattningarna 22,9 respektive 42,5 månader. Myeloid sprängkris: 260 patienter med myeloidblastkris registrerades. 95 (37%) hade tidigare genomgått kemoterapi för behandling av sjukdomar i snabb fas eller blastkris ("förbehandlade patienter"), medan 165 (63%) inte hade behandlats ("obehandlade patienter"). De första 37 patienterna började behandlingen med 400 mg, senare justerades protokollet för att tillåta högre doser och de återstående 223 patienterna började behandlingen med 600 mg. Den primära effektvariabeln var hematologisk svarsfrekvens, rapporterad som fullständigt hematologiskt svar, inga tecken på leukemi eller återgång till kronisk fas CML, med samma kriterier som i den accelererade fasstudien. I denna studie uppnådde 31% av patienterna hematologiskt svar (36% hos tidigare obehandlade patienter och 22% hos tidigare behandlade patienter). Svarsfrekvensen var därför högre hos patienter som behandlats med 600 mg (33%) än hos patienter som behandlats med 400 mg (16%, p = 0,0220). Den genomsnittliga överlevnadsuppskattningen för tidigare obehandlade och behandlade patienter var 7,7 respektive 4,7 månader. Lymfoidkris: ett begränsat antal patienter deltog i fas I -studierna (n = 10). Värdet av det hematologiska svaret var 70%, med en varaktighet på 2-3 månader. Tabell 4 Svar i vuxna CML -studier Pediatriska patienter: Totalt 26 äldre barnpatienter Patienterna behandlades med Glivec -doser på 260 mg / m2 / dag (n = 5), 340 mg / m2 / dag (n = 9), 440 mg / m2 / dag (n = 7) och 570 mg / m2 / dag. dö (n = 5). Bland de 9 patienterna med CML i kronisk fas för vilka cytogenetiska data fanns tillgängliga, uppnådde 4 (44%) och 3 (33%) fullständigt respektive partiellt cytogenetiskt svar för en högre frekvens av cytogenetiskt svar (MCR) än 77%. Totalt 51 pediatriska patienter med nydiagnostiserad, obehandlad kronisk fas CML var inskrivna i en öppen, enarmad, multicenter, fas II-studie. Patienterna behandlades med Glivec 340 mg / m2 / dag, utan avbrott i frånvaro av dosbegränsande toxicitet. Hos pediatriska patienter med nydiagnostiserad CML inducerade behandling med Glivec ett snabbt svar med ett fullständigt hematologiskt svar (REC) på 78% efter 8 veckors behandling. Den höga REC -graden var associerad med utvecklingen av ett fullständigt cytogenetiskt svar (CCyR) på 65%, jämförbart med resultaten som observerades hos vuxna. Dessutom observerades ett partiellt cytogenetiskt svar (PCyR) i 16% av fallen för ett svar . större (MCyR) än 81%. Hos de flesta patienter som uppnådde ett fullständigt cytogenetiskt svar (CCyR) inträffade CCyR mellan månad 3 och månad 10 med en mediantid för svar, baserat på Kaplan-Meier-uppskattningen, på 5,6 månader. Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna in resultat av studier med Glivec i alla undergrupper av den pediatriska populationen i Philadelphia kromosompositiv kronisk myeloid leukemi (bcr-abl-translokation) (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning). Kliniska studier i Ph + ALL Nydiagnostiserad Ph + ALL: I en kontrollerad studie (ADE10) av imatinib kontra induktionskemoterapi hos 55 nydiagnostiserade patienter 55 år och äldre inducerade imatinib som ett enda medel en signifikant högre frekvens av fullständiga hematologiska svar än kemoterapi (96,3% mot 50%; p = 0,0001) När räddningsbehandling med imatinib gavs till patienter som inte svarade eller inte svarade tillräckligt på kemoterapi, observerades 9 patienter (81,8%) av 11 som hade uppnått fullständigt hematologiskt svar. Denna kliniska effekt var associerad med en större minskning av bcr- abl-transkript hos patienter som behandlats med imatinib än hos patienter som behandlats med kemoterapi efter 2 veckors behandling (p = 0,02). Alla patienter hade fått imatinib och konsolideringskemoterapi (se tabell 5) efter induktionsfasen och bcr-abl-transkriptnivåerna i veckan 8 var identiska i båda armarna. Som förutsagt av studiens utformning sågs ingen skillnad i varaktigheten av remission, sjukdomsfri överlevnad eller total överlevnad, även om patienter med fullständigt molekylärt svar och kvarvarande med minimal kvarvarande sjukdom hade ett bättre resultat när det gäller både varaktighet. Remission ( p = 0,01) och sjukdomsfri överlevnad (p = 0,02). Resultaten som observerats i en population av 211 nydiagnostiserade Ph + ALL -patienter i fyra okontrollerade kliniska prövningar (AAU02, ADE04, AJP01 och AUS01) överensstämmer med resultaten beskrivna ovan. Imatinib i kombination med induktionskemoterapi (se tabell 5) uppnådde en fullständig hematologisk svarsfrekvens på 93% (147 av 158 utvärderbara patienter) och en cytogenetisk svarsfrekvens större än 90% (19 av 21 utvärderbara patienter). var 48% (49 av 102 utvärderbara patienter). I de två studierna (AJP01 och AUS01) översteg sjukdomsfri överlevnad (DFS) och total överlevnad (OS) konsekvent 1 år och var överlägsen historiska kontroller (p DFS Tabell 5 Kemoterapiregimer som används i kombination med Glivec Pediatriska patienter: Totalt 93 barn, ungdomar och unga vuxna patienter med Ph + ALL (1 till 22 år) var inskrivna i fas III I2301, multicenter, öppen, icke-randomiserad, sekventiell kohortstudie och behandlades med Glivec ( 340 mg / m2 / dag) i kombination med intensiv kemoterapi efter induktionsterapi. Glivec gavs intermittent i kohorterna 1-5, med ökande varaktighet och tidigare debut av Glivec från kohort till kohort; kohort 1 fick den lägsta dosintensiteten av Glivec och kohort 5 fick den högsta dosintensiteten (den längsta varaktigheten i dagar med behandling med Glivec administrerat kontinuerligt dagligen under de första kurserna av kemoterapibehandling). Hos patienter i kohort 5 (n = 50) förbättrade kontinuerlig daglig exponering av Glivec i början av behandlingsförloppet i kombination med kemoterapi 4-årig händelsefri överlevnad (EFS) jämfört med historiska kontroller (n = 120), som hade fått standard kemoterapi utan Glivec (69,6% respektive 31,6%). Det uppskattade 4-åriga OS i kohort 5 var 83,6% mot 44,8% i historiska kontroller. 20 av de 50 patienterna (40%) i kohort 5 fick hematopoetisk stamcellstransplantation. Tabell 6 Kemoterapiregimer som används i kombination med Glivec i studie I2301 G-CSF = granulocyttillväxtfaktor, VP-16 = etoposid, MTX = metotrexat, IV = intravenös, SC = subkutan, IT = intratekal, PO = oral, IM = intramuskulär, ARA-C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vincristine, DEX = dexametason, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6- merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginas, PEG-ASP = pegylerat asparaginas, MESNA = natrium-2-merkaptoetansulfonat, iii = eller uppåt när nivån på MTX är Studie AIT07 var en fas II / III, multicenter, öppen, randomiserad studie som inkluderade 128 patienter (1 till Ph + återfall / eldfast ALLA: När imatinib användes som ett enda medel hos patienter med återfallande / eldfasta Ph + ALL fanns en hematologisk svarsfrekvens på 30% (9% fullständig) och 23% högre cytogenetisk respons hos 53 patienter, av 411 utvärderbara för svaret. (Mer exakt, av 411 patienter behandlades 353 i "sammanhanget med ett utökat åtkomstprogram som inte möjliggjorde insamling av data om primärt svar.) I hela populationen av 411 patienter med återfallande / eldfasta Ph + ALL var mediantiden till progression varierade från 2,6 till 3,1 månader och hos de 401 utvärderbara patienterna varierade medianöverlevnaden från 4,9 till 9. månader. Data var liknande när de analyserades igen för att endast omfatta patienter som var 55 år eller äldre. Kliniska studier inom MDS / MPD Erfarenheten av Glivec vid denna indikation är mycket begränsad och baseras på hematologiska och cytogenetiska svarsfrekvenser Det finns inga kontrollerade kliniska studier som visar klinisk nytta eller ökad överlevnad. En öppen, multicenter fas II klinisk studie (studie B2225) genomfördes för att utvärdera Glivec i olika patientpopulationer med risksjukdomar associerade med Abl, Kit eller PDGFR proteintyrosinkinaser. 7 patienter inkluderades i denna studie. Med MDS / MPD som hade behandlats med Glivec 400 mg dagligen. Tre patienter hade fullständigt hematologiskt svar (CHR) och en patient hade haft hematologiskt partiellt svar (PHR). Vid tidpunkten för den ursprungliga analysen hade tre av de fyra patienterna med detektion av PDGFR -genarrangemanget hade de utvecklat ett hematologiskt svar (2 CHR och 1 PHR). Åldern för dessa patienter varierade från 20 till 72 år. Dessutom rapporterades ytterligare 24 patienter med MDS / MPD i 13 publikationer. 21 patienter behandlades med Glivec 400 mg dagligen, medan de andra 3 patienterna fick lägre doser. elva patienter PDGFR -genarrangemang hittades, 9 av dessa hade uppnått CHR och 1 PHR. Åldern för dessa patienter varierade från 2 till 79 år. I en ny publikation avslöjade uppdaterad information om 6 av dessa 11 patienter att alla patienter kvarstod i cytogenetisk remission (intervall 32-38 månader). Samma publikation rapporterade långsiktiga uppföljningsdata från 12 patienter (inklusive 5 patienter från studie B2225) med MDS / MPD med PDGFR-genarrangemang. Dessa patienter hade fått Glivec under en median på 47 månader (intervall 24 dagar - 60 månader). I 6 av dessa patienter överstiger uppföljningen nu 4 år. Elva patienter uppnådde snabbt CHR, tio hade fullständig upplösning av cytogenetiska abnormiteter och minskade eller försvinnande av fusionstranskript mätt med RT-PCR. Hematologiska och cytogenetiska svar upprätthölls under en median på 49 månader (intervall 19-60) respektive 47 månader (intervall 16-59). Total överlevnad är 65 månader från diagnos (intervall 25-234). Administrering av Glivec till patienter utan genetisk translokation leder i allmänhet inte till förbättring. Det finns inga kontrollerade studier på pediatriska patienter med MDS / MPD. Fem patienter med MDS / MPD associerade med PDGFR -genarrangemang har rapporterats i 4 publikationer. Åldrarna för dessa patienter varierade från 3 månader till 4 år och imatinib administrerades i en dos på 50 mg per dag eller i doser från 92,5 till 340 mg / m2 dagligen. Alla patienter uppnådde ett fullständigt hematologiskt svar, ett cytogenetiskt svar och / eller ett kliniskt svar. Kliniska studier inom HES / CLE En öppen, multicenter fas II klinisk studie (studie B2225) genomfördes för att utvärdera Glivec i olika patientpopulationer med svår sjukdom associerad med Abl, Kit eller PDGFR proteintyrosinkinaser. I denna studie behandlades 14 patienter med HES / CEL med dagliga doser av Glivec från 100 mg till 1000 mg. Ytterligare 162 patienter med HES / CEL, rapporterade i 35 fallrapporter och publicerade fallserier, fick Glivec i dagliga doser från 75 mg till 800 mg. De var cytogenetiska avvikelser utvärderades hos 117 patienter av den totala befolkningen på 176 patienter. I 61 av dessa 117 patienter identifierades fusion kinas FIP1L1 -PDGFRα. I 3 andra publicerade artiklar testade ytterligare fyra patienter med HES positivt för FIP1L1 fusion kinas -PDGFRα. Alla 65 patienter, positiva för FIP1L1-PDGFRa-fusionskinas, hade uppnått ett CHR som bibehölls i månader (intervall 1+ till 44+ månader avkortat vid tidpunkten för rapportering). och rapporterade i en ny publikation hade 21 av dessa 65 patienter också uppnått fullständig molekylär remission med en medianuppföljning på 28 månader (intervall 13-67 månader). Åldrarna för dessa patienter varierade från 25 till 72 år. Dessutom rapporterades kliniska fall av symptomförbättring och andra funktionsorganabnormaliteter av utredare. Förbättringar i hjärtat, nervsystemet, hud / subkutan vävnad, luftvägar / bröstkorg / mediastinum, muskuloskeletala / bindväv / kärl och mag -tarmkanalen har rapporterats. Det finns inga kontrollerade studier på pediatriska patienter med HES / CEL. Tre patienter med HES och CLE associerade med PDGFR -genarrangemang rapporterades i 3 publikationer. Åldrarna för dessa patienter varierade från 2 till 16 år, och imatinib administrerades i en dos på 300 mg / m2 per dag eller i doser på 200 till 400 mg dagligen. Alla patienter hade uppnått hematologiskt svar, fullständigt cytogenetiskt svar och / eller ett fullständigt molekylärt svar. Kliniska studier av inoperabel och / eller metastatisk GIST En internationell, randomiserad, okontrollerad, fas II, öppen studie utfördes på patienter med oresekterbara eller metastaserande maligna gastrointestinala stromaltumörer (GIST). I denna studie registrerades 147 patienter och randomiserades. Fick oralt 400 mg eller 600 mg en gång dagligen i upp till 36 månader. Dessa patienter var i åldern 18 till 83 år och hade en patologisk diagnos av oresekterbara och / eller metastaserande maligna GIST positiva för utrustning. Immunhistokemiska tester med Kit-antikropp (A-4502, polyklonat kaninantiserum, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) utfördes periodiskt i enlighet med analysen med avidin-biotin-peroxidaskomplexmetoden efter återvinning av antigenet. Primära bevis på effekt baserades på objektiva svarsvärden. Tumörer behövde vara mätbara vid minst en punkt i sjukdomen, och svarskarakterisering baserades på Southwestern Oncology Group (SWOG) kriterier. Resultaten rapporteras i tabell 7. Tabell 7 Bästa tumörsvar i studie STIB2222 (GIST) Det fanns inga skillnader i svarsfrekvensen mellan de två behandlingsgrupperna. Ett betydande antal patienter som hade sjukdomstabilisering vid tidpunkten för interimanalysen uppnådde partiellt svar med längre behandling (medianuppföljning på 31 månader). Mediantiden för svar var 13 veckor (95% KI 12-23). Medianen tid till behandlingssvikt hos svarande patienter var 122 veckor (95% KI 106-147) medan det i den totala studiepopulationen var 84 veckor (95% KI 71-109) Den mediana överlevnaden uppnåddes inte Kaplan-Meir-uppskattningen för överlevnad efter 36 månaders uppföljning är 68%. I de två kliniska studierna (studie B2222 och intergruppstudie S0033) ökade den dagliga dosen Glivec upp till 800 mg hos patienter som lägre dagliga doser på 400 mg eller 600 mg. Den dagliga dosen ökades till 800 mg hos totalt 103 patienter; 6 patienter uppnådde partiellt svar och 21 stabiliserad sjukdom efter dosupptrappning till en övergripande klinisk fördel på 26%.Utifrån tillgängliga säkerhetsdata verkar Glivecs säkerhetsprofil inte påverkas av att öka den dagliga dosen till 800 mg hos patienter som går ner i lägre dagliga doser på 400 mg eller 600 mg. Kliniska studier för adjuvant behandling av GIST Adjuvant behandling med Glivec utvärderades i en multicenter, dubbelblind, långsiktig, placebokontrollerad fas III-studie (Z9001) med 773 patienter. Åldern för dessa patienter varierade från 18 till 91 år. De patienter som ingick i studien hade en histologisk diagnos, genom immunhistokemi, av primär GIST med uttryck av Kit -proteinet och en tumördiameter större än 3 cm, med fullständig resektion av det primära GIST. Inom 14-70 dagar före anmälan. Efter resektion av den primära GIST randomiserades patienterna till en av två behandlingsgrupper: Glivec 400 mg / dag eller placebo i ett år. Studiens primära effektpunkt var återfallsfri överlevnad (RFS), definierad som tiden från datumet för randomisering till datum för återfall eller död av någon orsak. Glivec förlängde signifikant RFS, med 75% av patienterna återfallsfria vid 38 månader i Glivec -gruppen mot 20 månader i placebogruppen (95% KI, respektive [30 - ej uppskattningsbart]; [14 - ej uppskattningsbart]]); (riskförhållande = 0,398 [0,259-0,610], sid Risken för återfall hos patienter efter resektion av den primära GIST bedömdes retrospektivt på grundval av följande prognostiska faktorer: tumörstorlek, mitotiskt index, tumörplats. Mitotiska indexdata fanns tillgängliga för 556 av 713 patienter [intention-to-treat (ITT) -population]. Resultat av undergruppsanalyser, i enlighet med amerikanska National Institutes of Health (NIH) riskklassificeringar och Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) , visas i tabell 8. Ingen fördel observerades i grupperna med låg och mycket låg risk Ingen överlevnadsfördel observerades. Tabell 8 Sammanfattning av RFS -analyser från studie Z9001 enligt NIH- och AFIP -riskklassificeringar * fullständig uppföljningsperiod NS - Ej uppskattbar En andra fas III, öppen, multicenterstudie (SSG XVIII / AIO) jämförde 12 månaders behandling med Glivec 400 mg / dag mot 36 månaders behandling hos patienter efter kirurgisk resektion av GIST och med en av följande faktorer: tumör > 5 cm och mitotiskt antal> 5/50 högeffektfält (HPF); o tumördiameter> 10 cm och eventuellt mitotiskt antal eller tumör av vilken storlek som helst med mitotiskt antal> 10/50 HPF eller tumörbrott i bukhålan. Totalt var 397 patienter överens och randomiserades i studien (199 patienter i 12-månaders-armen och 198 patienter i 36-månaders-armen), medianåldern var 61 år (intervall 22-84 år). Mediantiden till uppföljningen var 54 månader (från datumet för randomisering till datum för avstängning), med totalt 83 månader mellan den första randomiserade patienten och slutdatumet. Studiens primära slutpunkt var överlevnadsfri överlevnad (RFS), definierad som tiden från randomiseringsdatum till datum för återfall eller död av någon orsak. Behandling med Glivec i trettiosex månader förlängde signifikant RFS jämfört med behandling med Glivec i 12 månader (med övergripande Hazard Ratio (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], p Dessutom förlängde behandling med Glivec i trettiosex månader signifikant total överlevnad (OS) jämfört med behandling med Glivec i 12 månader (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (tabell 9). En längre behandlingstid (> 36 månader) kan fördröja uppkomsten av ytterligare återfall, men effekten av detta bevis på den övergripande överlevnaden är fortfarande okänd. Det totala antalet dödsfall var 25 i 12-månaders behandlingsgrupp och 12 i 36-månaders behandlingsarm. I ITT -analysen, dvs inklusive hela studiepopulationen, var behandlingen med imatinib i 36 månader bättre än behandlingen i 12 månader.I en planerad undergruppsanalys efter mutationstyp, hos patienter med exon 11 -relaterad mutation, HR för RFS i 36 månaders behandling var 0,35 [95% CI: 0,22; 0,56]. Inga slutsatser kan dras för andra mindre vanliga undergrupper av mutationer på grund av det låga antalet observerade händelser. Tabell 9 Behandling med Glivec i 12 månader och 36 månader (studie SSGXVIII / AIO) Det finns inga kontrollerade studier på pediatriska patienter med c-Kit-positiva GIST. Sjutton patienter med GIST (med eller utan Kit- och PDGFR -mutationer) har rapporterats i 7 publikationer. Åldrarna för dessa patienter varierade från 8 till 18 år och imatinib administrerades i både adjuvant och metastatisk form vid dagliga doser från 300 till 800 mg. Majoriteten av barnpatienter som behandlats för GIST saknade bekräftande data för c-kit- eller PDGFR-mutationer som kan ha lett till motstridiga kliniska resultat. Kliniska studier i DFSP En öppen, multicenter fas II-klinisk studie (studie B2225) genomfördes som omfattade 12 patienter med DFSP behandlade med Glivec 800 mg dagligen.Aldern hos patienter med DFSP varierade från 23 till 75 år; DFSP var metastatisk, med lokal återfall efter initial kirurgisk resektion och ansågs inte vara ytterligare resekterbar vid studiens inträde. Primära bevis på effekt baserades på objektiva svarfrekvenser. Av 12 registrerade patienter hade 9 svar, varav en var komplett och 8 var partiella. Tre av patienterna med partiell respons blev senare sjukdomsfria genom kirurgi. Mediantiden för terapi i studie B2225 var 6,2 månader, med en maximal varaktighet på 24,3 månader. Ytterligare 6 patienter med DFSP behandlade med Glivec rapporterades i 5 publicerade kliniska fall, deras ålder varierade från 18 månader till 49 år. Vuxna patienter som beskrivs i den publicerade litteraturen behandlades med Glivec 400 mg (4 fall) eller 800 mg per dag (1 fall). Fem patienter hade ett svar, varav tre var fullständiga och två var partiella. Mediantiden för terapin i den publicerade litteraturen varierade från 4 veckor till mer än 20 månader. Translokation t (17:22) [(q22: q13)] eller dess genprodukt fanns i nästan alla svarande patienter på Glivec -behandling. Det finns inga kontrollerade studier på pediatriska patienter med DFSP. Fem patienter med DFSP- och PDGFR -genarrangemang rapporterades i 3 publikationer. Åldrarna för dessa patienter varierade från nyfödda till 14 år och imatinib administrerades i en dos på 50 mg per dag eller i doser från 400 till 520 mg / m2 dagligen. Alla patienter uppnådde partiellt och / eller fullständigt svar. Glivecs farmakokinetik Glivecs farmakokinetik utvärderades inom ett dosintervall på 25 till 1000 mg. Plasmafarmakokinetiska profiler analyserades på dag 1 och dag 7 eller dag 28, då plasmakoncentrationerna hade nått steady state. Absorption Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten för kapselformuleringen är 98%. Det finns stor variation mellan patienternas plasma-AUC-nivåer mellan imatinib efter en oral dos. När det ges tillsammans med en fettrik måltid minskade imatinibs absorptionshastighet minimalt (11% minskning av Cmax och förlängning av Tmax med 1,5 timme), med en liten minskning av AUC (7,4%) i förhållande till fastande förhållanden Effekten av tidigare operation på läkemedelsabsorption har inte studerats. Distribution Vid kliniskt relevanta koncentrationer av imatinib, plasmaproteinbindning, baserat på experiment in vitro, var cirka 95%, främst till albumin och alfa-syra glykoproteiner, med minimal bindning till lipoproteiner. Biotransformation Den viktigaste cirkulerande metaboliten hos människor är det N-demetylerade derivatet av piperazin som uppvisar in vitro-aktivitet som liknar molekylen från vilken den härrör. Plasma-AUC för denna metabolit befanns vara endast 16% av AUC för imatinib. Plasmaproteinbindningen för N-desmetylmetaboliten liknar den för moderföreningen. Imatinib och N-desmetylmetaboliten stod tillsammans för cirka 65% av den cirkulerande radioaktiviteten (AUC (0-48h)). Resten av den cirkulerande radioaktiviteten berodde på ett antal mindre metaboliter. Resultaten in vitro visade att CYP3A4 var det huvudsakliga humana P450 -enzymet som katalyserar biotransformationen av imatinib. Av en hel grupp potentiella komedikurer (paracetamol, aciklovir, allopurinol, amfotericin, cytarabin, erytromycin, flukonazol, hydroxiurea, norfloxacin, penicillin V), var det bara erytromycin (IC50 50 mcM) och flukonazol (IC50 118 mcM) som visade metabolism vara kliniskt relevant. Imatinib in vitro visat sig vara en konkurrenskraftig hämmare av substrat märkta för CYP2C9, CYP2D6 och CYP3A4 / 5. Ki -värden i humana levermikrosomer var 27, 7,5 respektive 7,9 μmol / L. De maximala plasmakoncentrationerna av imatinib hos patienter är 2-4 μmol / l, och därför är CYP2D6 och / eller CYP3A4 / 5-förmedlad metabolisk hämning av de samtidiga läkemedlen möjlig. Imatinib störde inte biotransformationen av 5-fluorouracil, men det hämmade. metabolismen av paklitaxel, som en följd av den konkurrenskraftiga hämningen av CYP2C8 (Ki = 34,7 mcM). Detta Ki-värde är mycket högre än plasmanivåerna av imatinib som förväntas hos patienter och därför förväntas ingen interaktion med samtidig administrering av 5-fluorouracil eller paklitaxel och imatinib. Eliminering Baserat på återhämtning av förening (ar) efter en oral dos av 14C-märkt imatinib återhämtades cirka 81% av dosen inom 7 dagar i avföring (68% av dosen) och urinen (13% av dosen). 25% av dosen dosen bestod av oförändrad imatinib (5% urin, 20% avföring), resten är metaboliter. Plasmafarmakokinetik Efter oral administrering till friska frivilliga var t½ cirka 18 timmar, vilket tyder på att dosering en gång dagligen är lämplig. Den genomsnittliga AUC-ökningen efter dosupptrappning var linjär och dosproportionell inom intervallet 25-1 000 mg imatinib efter oral administrering. Ackumulering var 1,5-2,5 gånger den som uppstod vid steady-state efter dosering en gång dagligen. Farmakokinetik hos patienter med GIST Hos GIST-patienter var exponeringen vid steady-state 1,5 gånger högre än den som observerades för CML-patienter vid samma dos (400 mg per dag). Baserat på preliminära farmakokinetiska populationsanalyser hos GIST-patienter fanns det tre variabler (albumin, WBC och bilirubin) som visade sig ha en statistiskt signifikant korrelation med imatinibs farmakokinetik. En minskning av albuminvärden orsakade en minskning av clearance (CL / f) och högre WBC -nivåer. har lett till en minskning av CL / f. Men dessa korrelationer är inte tillräckligt markerade för att motivera en dosjustering.I denna patientpopulation kan förekomst av levermetastaser potentiellt leda till leversvikt och försämrad metabolism. Befolkningens farmakokinetik Populationsfarmakokinetisk analys hos CML -patienter avslöjade en begränsad effekt av ålder på distributionsvolymen (12% ökning hos patienter> 65 år). Denna variation anses inte vara kliniskt signifikant. Effekten av kroppsvikten på imatinib -clearance är sådan att för en patient på 50 kg är det förväntade genomsnittliga clearance 8,5 l / tim, medan för en 100 kg -patient kommer clearance att öka till 11,8 l / h. Dessa variationer anses inte tillräckliga för att möjliggöra dosjustering baserat på kilogram kroppsvikt. Kön har ingen effekt på imatinibs kinetik. Farmakokinetik hos barn Liksom hos vuxna patienter absorberades imatinib snabbt hos barn efter oral administrering i både fas I- och fas II -studier. Genom att administrera barn doser på 260 respektive 340 mg / m2 / dag uppnåddes exponering liknande den som erhölls hos vuxna behandlade med doser på 400 mg respektive 600 mg. Jämförelse av AUC (0-24) med dag 8 och dag 1 nivåer vid en dos på 340 mg / m2 / dag visade läkemedelsackumulering 1,7 gånger den som inträffade efter upprepad administrering av en enda dos dagligen. Baserat på en kombinerad farmakokinetisk populationsanalys hos pediatriska patienter med hematologiska störningar (CML, Ph + ALL eller andra hematologiska störningar som behandlas med imatinib), ökar imatinibs clearance med ökande kroppsyta (BSA).) Efter korrigering av effekten av BSA visade andra demografiska faktorer som ålder, kroppsvikt och kroppsmassindex inte kliniskt signifikanta effekter på exponering av imatinib. Analysen bekräftade att exponering av imatinib hos pediatriska patienter som fick 260 mg / m2 en gång dagligen (högst 400 mg en gång dagligen) eller 340 mg / m2 en gång dagligen (högst 600 mg en gång dagligen) var liknande den hos vuxna patienter som fick imatinib 400 mg eller 600 mg en gång dagligen. Nedsatt organfunktion Imatinib och dess metaboliter utsöndras inte signifikant via njurarna. Patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion tycks ha högre plasmasexponering än vad som observerats hos patienter med normal njurfunktion. Ökningen är cirka 1,5 till 2-faldig, motsvarande en 1,5-faldig ökning av plasma-AGP, som imatinib binder starkt till. Clearance av imatinib som fritt läkemedel kommer sannolikt att vara liknande bland patienter med nedsatt njurfunktion. Och normalt som renal utsöndring representerar endast en mindre eliminationsväg för imatinib (se avsnitt 4.2 och 4.4). Även om resultaten av de farmakokinetiska analyserna visade att det finns betydande variation mellan personer, ökade den genomsnittliga exponeringen för imatinib inte hos patienter med varierande grad av nedsatt leverfunktion jämfört med patienter med normal leverfunktion (se avsnitt 4.2, 4.4 och 4.8). Den prekliniska säkerhetsprofilen för imatinib utvärderades hos möss, hundar, apor och kaniner. Studier av toxicitet vid flera doser avslöjade milda till måttliga hematologiska förändringar hos möss, hundar och apor, åtföljda av benmärgsförändringar hos möss och hundar. Levern var ett målorgan hos möss och hundar. Milda till måttliga ökningar av transaminasnivåer och små minskningar av kolesterol, triglycerid, totalt protein och albuminnivåer observerades hos båda arterna. Inga hepatologiska förändringar observerades hos möss. Allvarlig nivå av levertoxicitet hos hundar behandlade i 2 veckor, med förhöjda leverenzymvärden, hepatocellulär nekros, nekros och hyperplasi i gallgångarna. Fenomen för njurtoxicitet hittades hos apor som genomgick behandling i 2 veckor, med fokal mineralisering och utvidgning av njurtubuli och tubulär nefropati. Ökade halter av ureakväve (BUN) och kreatinin i blodet observerades hos flera av dessa djur. Övergångsepitelial hyperplasi i njurpapillen och urinblåsan hittades hos möss i doser ≥6 mg / kg i en 13-veckors studie, utan att rapportera eventuella förändringar i serum- och urinparametrar. Vid kronisk behandling av imatinib observeras en ökning av graden av opportunistiska infektioner. I en 39-veckors apstudie fastställdes ingen NOAEL (ingen observerad biverkningsnivå) vid den lägsta dosen 15 mg / kg, vilket motsvarar ungefär en tredjedel av den maximala humana dosen på 800 mg. beräknas utifrån kroppsytan. Terapi som utförts på dessa djur resulterade i en försämring av normalt undertryckta malariainfektioner. Imatinib ansågs inte genotoxiskt vid testning i en bakteriecellanalys Jag bjuder in (Ames -test), med en "däggdjurscellsanalys in vitro (muslymfom) och med ett mikronukleustest hos mus in vivo. Positiva genotoxiska effekter erhölls för imatinib i en analys av däggdjursceller in vitro (Kinesisk hamster äggstock) på grund av klastogenicitet (kromosomavvikelse) i närvaro av metabolisk aktivering. Två mellanliggande föreningar i beredningsprocessen, som också finns i slutprodukten, visade sig vara positiva för mutagenes i Ames -testet och en av dessa var också positiv vid analys av muslymfom. I en fertilitetsstudie utförd på hanmöss, med doser som motsvarar ungefär den maximala dagliga kliniska dosen på 800 mg, bestämd på basis av kroppsytan, administrerad i 70 dagar före parning, testiklarnas vikt, epididymis och andelen rörliga spermier sjönk till 60 mg / kg. Detta fenomen upptäcktes inte vid doser ≤20 mg / kg. En mild till måttlig minskning av spermatogenes observerades också hos hunden vid orala doser ≥30 mg / kg. När doseringen administrerades till honmöss i 14 dagar, före parning och fram till den sjätte graviditetsdagen, hade det ingen effekt på parning eller antal graviditeter. Vid doser på 60 mg / kg uppvisade honmöss betydande fostertapp efter implantation och färre levande foster. Detta sågs inte vid doser ≤20 mg / kg. I en pre- och postnatal utvecklingsinterferensstudie utförd på råttor, med oral administrering, observerades rött vaginal urladdning i gruppen 45 mg / kg / dag på dag 14 eller dag 15 av dräktigheten. Vid samma dos ökade antalet dödfödda och försökspersoner som dör mellan dag 0 och 4 efter förlossningen. Vid samma dosnivå minskade den genomsnittliga kroppsvikten från födseln till det slutliga offret hos F1 -avkommor, och antalet försökspersoner som uppfyller kriterierna för förhudsseparation minskade något. F1 -generationens fertilitet påverkades inte medan en ökning av antalet resorptioner och en minskning av antalet livskraftiga foster noterades vid dosen 45 mg / kg / dag. För både mödrar och F1 -generationen var den icke observerade effektnivån (NOEL) 15 mg / kg / dag (en fjärdedel av den maximala humandosen på 800 mg). Imatinib var teratogent hos möss när det administrerades under organogenes i doser ≥100 mg / kg, vilket ungefär motsvarar den maximala kliniska dosen på 800 mg / dag, bestämt av kroppsytan. Teratogena effekter inkluderade exencephaly eller encefalocele, frånvaro / minskning av frontala ben och frånvaro av parietala ben Dessa effekter observerades inte vid doser ≤30 mg / kg. I en utvecklingstoxikologisk studie på unga råttor (dag 10 till dag 70 efter förlossningen) identifierades inga nya målorgan jämfört med kända målorgan hos vuxna råttor. I ungdomstoxikostudien observerades effekter på tillväxt, fördröjning av vaginal öppning och separation av förhuden vid cirka 0,3-2 gånger den genomsnittliga barnexponeringen vid den maximala rekommenderade dosen 340 mg / m2. Dessutom observerades dödlighet hos unga djur (runt avvänjning) vid ungefär 2 gånger den genomsnittliga exponeringen för barn vid maximal rekommenderad dos på 340 mg / m2. En 2-årig cancerframkallande studie på råttor behandlade med doser på 15, 30 och 60 mg / kg / dag imatinib visade en statistiskt signifikant minskning av livslängden hos hanar som behandlats med 60 mg / kg / dag och honor behandlade med doser ≥30 mg / kg / dag. Histopatologisk undersökning av kadaver avslöjade kardiomyopati (båda könen), kronisk progressiv nefropati (honor) och papillom i preputial körtel som de främsta orsakerna till död eller offer. Målorganen för neoplastiska förändringar var njurarna, urinblåsan, urinröret, preputiala och klitoriska körtlarna, tunntarmen, bisköldkörteln, binjurarna och den icke-glandulära delen av magen. Papillom / karcinom i preputial- och klitoralkörtlarna har observerats vid doser från 30 mg / kg / dag och framåt, vilket motsvarar cirka 0,5 eller 0,3 gånger den dagliga exponeringen för människor vid 400 mg / dag respektive 800 mg / dag (baserat på AUC), och 0,4 gånger den dagliga exponeringen hos barn vid 340 mg / m2 / dag (baserat på AUC). Ingen observerad effektnivå (NOEL) var 15 mg / kg / dag Renal adenom / karcinom, papillom i urinblåsan och urinröret, adenokarcinom i tunntarmen, adenom i parotidkörtlarna, godartade och maligna tumörer i binjurens medullära del och papillom / karcinom i den icke-glandulära delen av magen observerades vid 60 mg / kg / dag vilket representerar ungefär 1,7 eller 1 gånger den dagliga humana exponeringen vid 400 mg / dag respektive 800 mg / dag (baserat på AUC)., och 1,2 gånger den dagliga exponeringen för barn med 340 mg / m2 / dag (baserat på AUC). ingen observerad effekt (NOEL) var 30 mg / kg / dag. För människor är mekanismen och relevansen av dessa fynd i råttkarcinogenesstudien ännu inte klarlagd. Icke-neoplastiska skador som inte identifierats i tidigare prekliniska studier involverade det kardiovaskulära systemet, bukspottkörteln, endokrina organ och tänder. De mest anmärkningsvärda förändringarna inkluderade hjärthypertrofi och vidgning som ledde till tecken på hjärtsvikt hos vissa djur. Den aktiva substansen imatinib uppvisar en miljörisk för sedimentorganismer. Kapselinnehåll: Mikrokristallin cellulosa Crospovidon Magnesiumstearat Kolloidal kiseldioxid, vattenfri Kapselskal: Gelatin Gul järnoxid (E172) Titandioxid (E171) Tryckfärg: Röd järnoxid (E172) Schellack Soja lecitin Inte relevant. 2 år Förvaras vid högst 30 ° C. Förvara i originalförpackningen för att skydda läkemedlet från fukt. Blister av PVC / aluminium Förpackningar med 30 kapslar. Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter. Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Storbritannien EU/1/01/198/001 035372010 Datum för det första godkännandet: 7 november 2001 Datum för senaste förnyelse: 07 november 2006 Juli 2014
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Glivec
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Glivec
Giltighetstid och lagring
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information. 01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
03.0 LÄKEMEDELSFORM
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
04.2 Dosering och administreringssätt
HES / CEL (startdos på 100 mg) ANC 1. Håll Glivec kvar tills ANC ≥ 1,5 x 109 / L och trombocyter ≥ 75 x 109 / L. 2. Återuppta behandlingen med Glivec vid tidigare dos (t.ex. före allvarliga biverkningar). Kronisk fas CML, MDS / MPD och GIST (startdos 400 mg) HES / CEL (dos 400 mg) ANC 1. Håll Glivec kvar tills ANC ≥1,5 x 109 / L och trombocyter ≥75 x 109 / L. 2. Återuppta behandlingen med Glivec vid tidigare dos (t.ex. före allvarliga biverkningar). 3. Vid återkommande ANC Pediatrisk CML för kronisk fas (dos 340 mg / m2) ANC 1. Håll Glivec kvar tills ANC ≥1,5 x 109 / L och trombocyter ≥75 x 109 / L. 2. Återuppta behandlingen med Glivec vid tidigare dos (t.ex. före allvarliga biverkningar). 3. Vid återkommande NCA 2. Accelererad fas CML och blastkris och Ph + ALL (startdos 600 mg) aANC 1. Kontrollera om cytopeni är relaterat till leukemi (märgaspiration eller biopsi). 2. Om cytopeni inte är relaterat till leukemi, minska dosen Glivec till 400 mg. 3. Om cytopeni kvarstår i 2 veckor, minska ytterligare till 300 mg. 4. Om cytopeni kvarstår i 4 veckor och fortfarande inte är relaterat till leukemi, avbryt Glivec tills ANC ≥1 x 109 / L och trombocyter ≥20 x 109 / L, och fortsätt sedan med 300 mg. Pediatrisk CML för accelererad fas och blastkris (startdos 340 mg / m2) aANC 1. Kontrollera om cytopeni är relaterat till leukemi (benmärgsaspiration eller biopsi). 2. Om cytopeni inte är relaterat till leukemi, minska dosen Glivec till 260 mg / m2. 3. Om cytopeni kvarstår i 2 veckor, minska ytterligare till 200 mg / m2. 4. Om cytopeni kvarstår i 4 veckor och fortfarande inte är relaterat till leukemi, ska Glivec avbrytas tills ANC ≥1 x 109 / L och trombocyter ≥20 x 109 / L, och sedan återuppta behandlingen med 200 mg / m2. DFSP (dos 800 mg) ANC 1. Håll Glivec kvar tills ANC ≥1,5 x 109 / L och trombocyter ≥75 x 109 / L. 2. Återuppta behandlingen med Glivec med 600 mg. 3. Vid återkommande ANC ANC = absolut neutrofiltal
värk uppstår efter minst en månads behandling Leverdysfunktion Leverfunktionsanalys Mild Totalt bilirubin: = 1,5 ULN AST:> ULN (kan vara normalt eller ULN) Måttlig Totalt bilirubin:> 1,5-3,0 ULN AST: någon Allvarlig Totalt bilirubin:> 3-10 ULN
AST: någon
04.3 Kontraindikationer
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
04.6 Graviditet och amning
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
04.8 Biverkningar
Infektioner och angrepp Ovanlig: Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngit, lunginflammation1, bihåleinflammation, cellulit, övre luftvägsinfektion, influensa, urinvägsinfektion, gastroenterit, sepsis Sällsynt: Svampinfektion Godartade, maligna och ospecificerade neoplasmer (inklusive cystor och polyper) Sällsynt: Tumörlyssyndrom Störningar i blodet och lymfsystemet Väldigt vanligt: Neutropeni, trombocytopeni, anemi Allmänning: Pancytopeni, febril neutropeni Ovanlig: Trombocytemi, lymfopeni, benmärgsdepression, eosinofili, lymfadenopati Sällsynt: Hemolytisk anemi Metabolism och näringsstörningar Allmänning: Anorexi Ovanlig: Hypokalemi, ökad aptit, hypofosfatemi, minskad aptit, uttorkning, gikt, hyperurikemi, hyperkalcemi, hyperglykemi, hyponatremi Sällsynt: Hyperkalemi, hypomagnesemi Psykiatriska störningar Allmänning: Sömnlöshet Ovanlig: Depression, minskad libido, ångest Sällsynt: Förvirrande tillstånd Nervsystemet Väldigt vanligt: Huvudvärk 2 Allmänning: Yrsel, parestesi, smakstörningar, hypestesi Ovanlig: Migrän, somnolens, synkope, perifer neuropati, minnesstörning, ischias, rastlösa bensyndrom, tremor, hjärnblödning Sällsynt: Ökat intrakraniellt tryck, kramper, optisk neurit Ögonbesvär Allmänning: Ögonlocksödem, ökad tårbildning, konjunktivalblödning, konjunktivit, torra ögon, dimsyn Ovanlig: Ögonirritation, ögonsmärta, orbitalödem, sclerablödning, näthinneblödning, blefarit, makulaödem Sällsynt: Grå starr, glaukom, papillem Öron- och labyrintstörningar Ovanlig: Vertigo, tinnitus, hörselnedsättning Hjärtpatologier Ovanlig: Hjärtklappning, takykardi, hjärtsvikt3, lungödem Sällsynt: Arytmi, förmaksflimmer, hjärtstopp, hjärtinfarkt, angina pectoris, perikardial effusion Kärlsjukdomar 4 Allmänning: Spolning, blödning Ovanlig: Hypertoni, hematom, subduralt hematom, kylning av extremiteterna, hypotoni, Raynauds fenomen Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Allmänning: Dyspné, epistax, hosta Ovanlig: Pleural effusion5, faryngolaryngeal smärta, faryngit Sällsynt: Pleuritisk smärta, lungfibros, pulmonell hypertoni, lungblödning Gastrointestinala störningar Väldigt vanligt: Illamående, diarré, kräkningar, dyspepsi, buksmärtor 6 Allmänning: Flatulens, bukspänning, gastroesofageal reflux, förstoppning, muntorrhet, gastrit Ovanlig: Stomatit, munsår, gastrointestinal blödning7, rapningar, melaena, esofagit, ascites, magsår, hematemes, cheilit, dysfagi, pankreatit Sällsynt: Kolit, ileus, inflammatorisk tarmsjukdom Lever- och gallvägar Allmänning: Ökade leverenzymer Ovanlig: Hyperbilirubinemi, hepatit, gulsot Sällsynt: Leversvikt8, levernekros Hud och subkutan vävnad Väldigt vanligt: Periorbitalt ödem, dermatit / eksem / utslag Allmänning: Klåda, ansiktsödem, torr hud, erytem, alopeci, nattliga svettningar, ljuskänslighetsreaktioner Ovanlig: Pustulära utslag, blåmärken, ökad svettning, urtikaria, ekymos, ökad tendens till blåmärken, hypotrichos, hudhypopigmentering, exfoliativ dermatit, onykoklas, follikulit, petechiae, psoriasis, purpura, hudhyperpigmentering, bulliga utbrott Sällsynt: Akut febril neutrofil dermatos (Sweet's syndrom), missfärgning av naglar, angioneurotiskt ödem, vesikulärt utslag, erythema multiforme, leukocytoklastisk vaskulit, Stevens-Johnsons syndrom, akut generaliserad exanthematös pustulos (AGEP) Muskuloskeletala systemet och bindvävssjukdomar Väldigt vanligt: Muskelspasmer och kramper, muskuloskeletala smärta inklusive myalgi, artralgi, benvärk9 Allmänning: Ledsvullnad Ovanlig: Led och muskelstyvhet Sällsynt: Muskelsvaghet, artrit, rabdomyolys / myopati Njurar och urinvägar Ovanlig: Njursmärta, hematuri, akut njursvikt, pollakiuri Sjukdomar i reproduktionssystemet och bröstet Ovanlig: Gynekomasti, erektil dysfunktion, menorragi, oregelbunden menstruation, sexuell dysfunktion, bröstvårtsmärta, bröstförstoring, skrotödem Sällsynt: Hemorragisk corpus luteum / hemorragisk ovariecysta Allmänna störningar och tillstånd på administreringsstället Väldigt vanligt: Vattenretention och ödem, trötthet Allmänning: Svaghet, feber, anasarca, frossa, darrningar Ovanlig: Bröstsmärta, obehag Diagnostiska tester Väldigt vanligt: Viktökning Allmänning: Viktminskning Ovanlig: Blodkreatinin ökat, blodkreatinfosfokinas i blodet ökat, laktatdehydrogenas i blodet ökat, alkaliskt fosfatas i blodet ökat
Sällsynt: Ökat blodamylas Godartade, maligna och ospecificerade neoplasmer (inklusive cystor och polyper) Okänt: Tumörblödning / tumörnekros Störningar i immunsystemet Okänt: Anafylaktisk chock Nervsystemet Okänt: Cerebralt ödem Ögonbesvär Okänt: Glasögonblödning Hjärtpatologier Okänt: Perikardit, hjärttamponad Vaskulära patologier Okänt: Trombos / emboli Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Okänt: Akut andningssvikt1, interstitiell lungsjukdom Gastrointestinala störningar Okänt: Ileus / tarmobstruktion, gastrointestinal perforering, divertikulit Hud och subkutan vävnad Okänt: Palmar-plantar erytrodysestesi syndrom Okänt: Lichenoid keratos, lichen planus Okänt: Giftig epidermal nekrolys Okänt: Läkemedelshudreaktion med eosinofili och systemiska symptom (DRESS) Muskuloskeletala systemet och bindvävssjukdomar Okänt: Avaskulär nekros / höftnekros
Okänt: Tillväxthämning hos barn
04.9 Överdosering
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
(Bästa svarsfrekvensen) Glivec n = 553 IFN + Ara-C n = 553 Hematologiskt svar REC n (%) 534(96,6%)* 313 (56,6%)* [95% CI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%] Cytogenetiskt svar Stort svar n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95% CI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] Komplett CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* Partiell CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%) Molekylärt svar ** Stort svar vid 12 månader (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% Stort svar vid 24 månader (%) 73/104=70,2% 3/12=25%
Stort svar vid 84 månader (%) 102/116=87,9% 3/4=75% Studie 0110 37 månaders data Kronisk fas, IFN-fel (n = 532) Undersök 0109 data vid 40,5 månader Accelererad fas (n = 235) Studie 0102 38 månaders data Myeloid sprängkris (n = 260) % av patienterna (95% CI) Hematologiskt svar 1 95% (92,3-96,3) 71% (65,3-77,2) 31% (25,2-36,8) Komplett hematologiskt svar (REC) 95% 42% 8% Inga tecken på leukemi (NEL) Inte relevant 12% 5% Återgå till den kroniska fasen (RFC) Inte relevant 17% 18% Stort cytogenetiskt svar 2 65% (61,2-69,5) 28% (22,0-33,9) 15% (11,2-20,4) Komplett 53% 20% 7% (Bekräftad3) [95% CI] (43%) [38,6-47,2] (16%) [11,3-21,01] (2%) [0,6-4,4] Partiell 12% 7% 8% 1 Kriterier för hematologiskt svar (alla svar måste bekräftas efter ≥4 veckor): REC Studio 0110 [WBC NEL Samma kriterier som REC men ANC ≥1 x 109 / L och trombocyter ≥20 x 109 / L (endast 0102 och 0109) Mjälte och lever -RFC (endast för 0102 och 0109). MO = benmärg, SP = perifert blod 2 Cytogenetiska svarskriterier: Ett relevant svar kombinerar både fullständiga och partiella svar: fullständiga (0% P Ph + metafaser), partiella (1-35%).
3 Komplett cytogenetiskt svar bekräftas av en andra benmärgscytogenetisk undersökning som utförs minst varje månad efter den första benmärgsundersökningen. Studera ADE10 Förbehandling DEX 10 mg / m2 oralt, dag 1-5; CP 200 mg / m2 i.v., dag 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekalt, dag 1 Induktion DEX 10 mg / m2 oralt, dag 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dag 7, 14; IDA 8 mg / m2 i.v. (0,5 h), dagarna 7, 8, 14, 15; CP 500 mg / m2 i.v. (1 h) dag 1; Ara-C 60 mg / m2 i.v., dagarna 22-25, 29-32 Konsolidering I, III, V MTX 500 mg / m2 i.v. (24 h), dag 1, 15; 6-MP 25 mg / m2 oralt, dag 1-20 Konsolidering II, IV Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1 h), dagarna 1-5; VM & SUP2; 6 60 mg / m2 i.v. (1 h), dag 1-5 Studera AAU02 Induktion (de novo Ph + ALL) Daunorubicin 30 mg / m2 i.v., dag 1-3, 15-16; VCR total dos 2 mg i.v., dag 1, 8, 15, 22; CP 750 mg / m2 i.v., dag 1, 8; Prednison 60 mg / m2 oralt, dag 1-7, 15-21; IDA 9 mg / m2 oralt, dag 1-28; MTX 15 mg intratekalt, dag 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekalt, dag 1, 8, 15, 22; Metylprednisolon 40 mg intratekalt, dag 1, 8, 15, 22 Konsolidering (de novo Ph + ALL) Ara-C 1000 mg / m2 / 12 h i.v. (3 h), dag 1-4; Mitoxantron 10 mg / m2 i.v. 3-5 dagar; MTX 15 mg intratekalt, dag 1; Metylprednisolon 40 mg intratekalt, dag 1 Studera ADE04 Förbehandling DEX 10 mg / m2 oralt, dag 1-5; CP 200 mg / m2 i.v., dag 3-5; MTX 15 mg intratekalt, dag 1 Induktion I DEX 10 mg / m2 oralt, dag 1-5; VCR 2 mg i.v., dag 6, 13, 20; Daunorubicin 45 mg / m2 i.v., dag 6-7, 13-14 Induktion II CP 1 g / m2 i.v. (1 h), dag 26, 46; Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1 h), dagarna 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg / m2 oralt, dag 26-46 Konsolidering DEX 10 mg / m2 oralt, dag 1-5; Vindesine 3 mg / m2 i.v., dag 1; MTX 1,5 g / m2 i.v. (24 h), dag 1; Etoposid 250 mg / m2 i.v. (1 h) dag 4-5; Ara-C 2x 2 g / m2 i.v. (3 h, q 12 h), dag 5 Studera AJP01 Induktion CP 1,2 g / m2 i.v. (3 h), dag 1; Daunorubicin 60 mg / m2 i.v. (1 h), dag 1-3; Vincristine 1,3 mg / m2 i.v., dag 1, 8, 15, 21; Prednisolon 60 mg / m2 / dag oralt Konsolidering Alternativ kemoterapikurs: MTX-kemoterapi med hög dos 1 g / m2 i.v. (24 h), dag 1 och Ara-C 2 g / m2 i.v. (q 12 h), 2-3 dagar, i 4 cykler Underhåll VCR 1,3 g / m2 i.v., dag 1; Prednisolon 60 mg / m2 oralt, dag 1-5 Studera AUS01 Induktionskonsolidering Hyper-CVAD doseringsschema: CP 300 mg / m2 i.v. (3 h, q 12 h), dagar 1-3; Vincristine 2 mg i.v., dag 4, 11; Doxorubicin 50 mg / m2 i.v. (24 h), dag 4; DEX 40 mg / dag dag 1-4 och 11-14, alternerande med MTX 1 g / m2 i.v. (24 h), dag 1, Ara-C 1 g / m2 i.v. (2 h, q 12 h), dag 2-3 (totalt 8 cykler) Underhåll VCR 2 mg i.v. en gång i månaden i 13 månader; Prednisolon 200 mg oralt, 5 dagar i månaden i 13 månader Alla behandlingsregimer inkluderar administrering av steroider för profylax av CNS.
Ara-C: cytarabin; CP: cyklofosfamid; DEX: dexametason; MTX: metotrexat; 6-MP: 6-merkaptopurin; VM & SUP2; 6: teniposide; VCR: vincristina; IDA: idarubicin; i.v.: intravenöst Konsolideringsblock 1 (3 veckor) VP-16 (100 mg / m2 / dag, IV): dag 1-5 Ifosfamid (1,8 g / m2 / dag, IV): dag 1-5 MESNA (360 mg / m2 / dos q3h, x 8 doser / dag, IV): dag 1-5 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dagar 6-15 eller tills ANC> 1500 efter nadir Metotrexat IT (justerat för ålder): ON dag 1 Trippel IT -terapi (åldersjusterad): dag 8, 15 Konsolideringsblock 2 (3 veckor) Metotrexat (5 g / m2 i 24 timmar, IV): dag 1 Leucovorin (75 mg / m2 vid 36 timmar, IV; 15 mg / m2 IV eller PO q6h x 6 doser) iii: dag 2 och 3 Trippel IT -terapi (åldersjusterad): dag 1 ARA-C (3 g / m2 / dos q 12 h x 4, IV): dag 2 och 3 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dagar 4-13 eller tills ANC> 1500 efter nadir Block 1 för återinduktion (3 veckor) Videobandspelare (1,5 mg / m2 / dag, IV): dag 1, 8 och 15 DAUN (45 mg / m2 / dag bolus, IV): dag 1 och 2 CPM (250 mg / m2 / dos q12h x 4 doser, IV): dag 3 och 4 PEG-ASP (2500 IUnits / m2, IM): dag 4 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dagar 5-14 eller till ANC> 1500 efter nadir Trippel IT -terapi (åldersjusterad): dag 1 och 15 DEX (6 mg / m2 / dag, PO): dag 1-7 och 15-21 Block 1 av intensifiering (9 veckor) Metotrexat (5 g / m2 i 24 timmar, IV): dag 1 och 15 Leucovorin (75 mg / m2 vid 36 timmar, IV; 15 mg / m2 IV eller PO q6h x 6 doser) iii: dag 2, 3, 16 och 17 Trippel IT -terapi (åldersjusterad): dag 1 och 22 VP-16 (100 mg / m2 / dag, IV): dagarna 22-26 CPM (300 mg / m2 / dag, IV): dagarna 22-26 MESNA (150 mg / m2 / dag, IV): dagarna 22-26 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dagar 27-36 eller upp till ANC> 1500 efter nadir ARA-C (3 g / m2, q12h, IV): dag 43, 44 L-ASP (6000 IUnits / m2, IM): dag 44 Block 2 för återinduktion (3 veckor) VCR (1,5 mg / m2 / dag, IV): dag 1, 8 och 15 DAUN (45 mg / m2 / dag bolus, IV): dag 1 och 2 CPM (250 mg / m2 / dos q12h x 4 doser, iv): dag 3 och 4 PEG-ASP (2500 IUnits / m2, IM): dag 4 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dagar 5-14 eller till ANC> 1500 efter nadir Trippel IT -terapi (åldersjusterad): dag 1 och 15 DEX (6 mg / m2 / dag, PO): dag 1-7 och 15-21 Block 2 av intensifiering (9 veckor) Metotrexat (5 g / m2 i 24 timmar, IV): dag 1 och 15 Leucovorin (75 mg / m2 vid 36 timmar, IV; 15 mg / m2 IV eller PO q6h x 6 doser) iii: dag 2, 3, 16 och 17 Trippel IT -terapi (åldersjusterad): dag 1 och 22 VP-16 (100 mg / m2 / dag, IV): dagarna 22-26 CPM (300 mg / m2 / dag, IV): dagarna 22-26 MESNA (150 mg / m2 / dag, IV): dagarna 22-26 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dagar 27-36 eller upp till ANC> 1500 efter nadir ARA-C (3 g / m2, q12h, IV): dag 43, 44 L-ASP (6000 IUnits / m2, IM): dag 44 Underhåll (8 veckors cykler) Cykler 1-4 MTX (5 g / m2 i 24 timmar, IV): dag 1 Leucovorin (75 mg / m2 vid 36 timmar, IV; 15 mg / m2 IV eller PO q6h x 6 doser) iii: dag 2 och 3 Trippel IT -terapi (åldersjusterad): dag 1, 29 VCR (1,5 mg / m2, IV): dag 1, 29 DEX (6 mg / m2 / dag PO): dag 1-5; 29-33 6-MP (75 mg / m2 / dag, PO): dagar 8-28 Metotrexat (20 mg / m2 / vecka, PO): dag 8, 15, 22 VP-16 (100 mg / m2, IV): dag 29-33 CPM (300 mg / m2, IV): dagar 29-33 MÅNAD IV dagar 29-33 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dagar 34-43 Underhåll (8 veckors cykler) Cykel 5 Kranial bestrålning (endast block 5) 12 Gy i 8 fraktioner för alla patienter som är CNS1 och CNS2 vid diagnos 18 Gy i 10 fraktioner för alla patienter som är CNS3 vid diagnos Videobandspelare (1,5 mg / m2 / dag, IV): dag 1, 29 DEX (6 mg / m2 / dag, PO): dag 1-5; 29-33 6-MP (75 mg / m2 / dag, PO): dagar 11-56 (undanhåll 6-MP under dag 6-10 kranial bestrålning startade dag 1 i cykel 5. Börja 6-MP den första dagen efter avslutad kranial bestrålning.) Metotrexat (20 mg / m2 / vecka, PO): dag 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 Underhåll (8 veckors cykler) Cykler 6-12 Videobandspelare (1,5 mg / m2 / dag, IV): dag 1, 29 DEX (6 mg / m2 / dag, PO): dag 1-5; 29-33 6 MP (75 mg / m2 / dag, PO): dag 1-56
Metotrexat (20 mg / m2 / vecka, PO): dag 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 Bästa svaret Alla doser (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) n (%) Komplett svar 1 Delvis respons 98 Stabil sjukdom 23 Sjukdomsutveckling 18 Ej värderbart 5
Okänd 2 Riskkriterier Riskklass % av patienterna Antal händelser / nr av patienter Totalt riskförhållande (95% CI) * RFS -värden (%) 12 månader 24 månader Glivec vs. placebo Glivec vs. placebo Glivec vs. placebo NIH Bas 29,5 0/86 vs. 2/90 N.S. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,5 Mellanliggande 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 vs. 94,8 97,8 vs. 89,5 Lång 44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46.6 AFIP Väldigt låg 20,7 0/52 vs. 2/63 N.S. 100 vs. 98,1 100 vs. 93,0 Bas 25,0 2/70 vs. 0/69 N.S. 100 vs. 100 97,8 vs. 100 Måttlig 24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73.3
Lång 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs. 56.1 79,9 vs. 41.5 RFS 12-månaders behandlingsarm% (KI) 36 månaders behandlingsarm% (KI) 12 månader 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9) 24 månader 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0) 36 månader 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8) 48 månader 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1) 60 månader 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4) Överlevnad 36 månader 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2) 48 månader 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 månader 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
05.2 "Farmakokinetiska egenskaper
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
06.2 Oförenlighet
06.3 Giltighetstid
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
06.6 Anvisningar för användning och hantering
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN
11.0 FÖR RADIO -DRUGS, FULLSTÄNDIGA DATA OM INTERN STRÅLNINGSDOSIMETRI
12.0 FÖR RADIODROGAR, YTTERLIGARE DETALJERADE INSTRUKTIONER OM EXEMPORÄR FÖRBEREDELSE OCH KVALITETSKONTROLL