Aktiva ingredienser: Letrozol
Femara 2,5 mg filmdragerade tabletter
Varför används Femara? Vad är det för?
Vad är Femara och hur fungerar det
Femara innehåller en aktiv substans som kallas letrozol. Det tillhör en grupp läkemedel som kallas aromatashämmare. Det är en hormonell (eller 'endokrin') behandling för bröstcancer. Bröstcancertillväxt stimuleras ofta av östrogen som är ett kvinnligt könshormon. Femara minskar mängden östrogen genom att blockera ett enzym ('aromatas') som är involverat i produktionen av östrogen och därför kan blockera tillväxten av brösttumörer som behöver östrogen för att växa. Som ett resultat bromsas eller stoppas tillväxten av cancerceller och / eller deras spridning till andra delar av kroppen.
Vad Femara används för
Femara används för att behandla bröstcancer hos postmenopausala kvinnor som inte längre har mens.
Det används för att förhindra att bröstcancer kommer tillbaka. Den kan användas som första behandling före bröstkirurgi om omedelbar operation inte är möjlig eller som första behandling efter bröstoperation eller efter fem års behandling med tamixofen. Femara används också för att förhindra spridning av bröstcancer till andra delar av kroppen hos patienter med avancerad bröstcancer.
Fråga din läkare om du har några frågor om hur Femara fungerar eller varför detta läkemedel har ordinerats åt dig.
Kontraindikationer När Femara inte ska användas
Följ din läkares instruktioner noggrant. De kan skilja sig från den allmänna informationen i denna bipacksedel.
Ta inte Femara
- om du är allergisk mot letrozol eller något annat innehållsämne i detta läkemedel
- om du fortfarande har mens, det vill säga om du ännu inte är i klimakteriet,
- om du är gravid,
- om du ammar.
Om något av detta gäller dig, ta inte detta läkemedel och tala om för din läkare.
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Femara
Tala med din läkare eller apotekspersonal innan du tar Femara
- om du har allvarlig njursjukdom,
- om du har svår leversjukdom,
- om du tidigare har haft osteoporos eller benfrakturer (se även "Övervakning av behandling med Femara" i avsnitt).
Tala om för din läkare om något av detta gäller dig. Detta kommer att beaktas av din läkare under behandling med Femara.
Barn och ungdomar (under 18 år)
Barn och ungdomar ska inte använda detta läkemedel.
Äldre (65 år eller äldre)
Kvinnor 65 år och äldre kan använda detta läkemedel i samma dos som för vuxna kvinnor.
Interaktioner Vilka mediciner eller livsmedel kan ändra effekten av Femara
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel, även receptfria sådana.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet, amning och fertilitet
- Hon ska bara ta Femara när hon har kommit i klimakteriet. Din läkare kommer dock att diskutera med dig behovet av att använda ett effektivt preventivsystem eftersom du kan bli gravid medan du behandlas med Femara.
- Du ska inte ta Femara om du är gravid eller ammar eftersom det kan skada barnet.
Köra och använda maskiner
Om du känner dig yr, trött, dåsig eller allmänt dålig ska du inte köra bil eller använda maskiner förrän du känner dig normal igen.
Femara innehåller laktos
Femara innehåller laktos (mjölksocker). Om din läkare har fått veta att du inte tål vissa sockerarter, kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.
För dig som bedriver sport: användning av läkemedlet utan terapeutisk nödvändighet utgör dopning och kan i alla fall avgöra positiva antidopningstester.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Femara: Dosering
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar.
Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker. Vanlig dos är en Femara -tablett som ska tas en gång om dagen. Att ta Femara vid samma tid varje dag hjälper dig att komma ihåg när du ska ta tabletten.
Tabletten ska tas med eller utan mat och ska sväljas hela med ett glas vatten eller annan dryck.
Hur lång tid ska du ta Femara
Fortsätt att ta Femara varje dag så länge som din läkare har sagt till dig. Han kan behöva ta det i månader eller till och med år. Om du har några frågor om hur lång tid du ska ta Femara, tala med din läkare.
Övervakning under Femara -behandling
Du måste ta detta läkemedel under strikt övervakning av din läkare. Din läkare kommer att kontrollera din hälsa regelbundet för att se till att behandlingen har rätt effekt.
Femara kan orsaka sprödhet eller förlust av benmassa (osteoporos) på grund av en minskning av östrogen i kroppen. Din läkare kan bestämma dig för att mäta din bentäthet (ett sätt att kontrollera osteoporos) före, under och efter behandlingen.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Femara
Om du har tagit för stor mängd av Femara än du borde
Om du har tagit för mycket Femara eller om någon annan av misstag har tagit tabletterna, kontakta din läkare eller sjukhus omedelbart för att få råd. Visa förpackningen med tabletter. Du kan behöva medicinsk behandling.
Om du har glömt att ta Femara
- Om det är nära tid för din nästa dos (till exempel inom 2 eller 3 timmar), hoppa över den missade dosen och ta din nästa dos när du ska.
- Ta annars den glömda dosen så snart du kommer ihåg och ta sedan nästa tablett som du normalt skulle.
- Ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd dos.
Om du slutar ta Femara
Sluta inte ta Femara om inte din läkare säger till dig. Se även ovan under "Hur länge ska du ta Femara".
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Femara
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
De flesta biverkningarna är milda till måttliga och försvinner vanligtvis efter en behandlingsperiod på mellan några dagar och några veckor.
Några av dessa biverkningar, såsom värmevallningar, håravfall eller vaginal blödning, kan orsakas av brist på östrogen i kroppen.
Oroa dig inte om listan över möjliga biverkningar. Det kanske inte är föremål för det.
Vissa biverkningar kan vara allvarliga:
Sällsynta eller ovanliga effekter (dvs. kan drabba mellan 1 och 100 patienter av 10 000):
- Svaghet, förlamning eller förlust av känsla i någon annan del av kroppen (särskilt arm eller ben), förlust av koordination, illamående eller svårigheter att tala eller andas (symptom på hjärnstörning som stroke).
- Plötsligt skärpande bröstsmärta (symptom på hjärtsjukdom).
- Andningssvårigheter, bröstsmärta, svimning, snabb hjärtslag, blå missfärgning av huden eller plötslig smärta i armen, benet eller foten (symptom på en möjlig blodproppsbildning).
- Svullnad och rodnad i samband med en ven som är extremt känslig och även smärtsam vid beröring.
- Hög feber, frossa eller munsår orsakade av infektioner (brist på vita blodkroppar).
- Svår och ihållande dimsyn.
Tala omedelbart för din läkare om något av dessa inträffar.
Tala omedelbart för din läkare om du upplever något av följande symtom under behandling med Femara:
- Svullnad främst i ansikte och svalg (tecken på en allergisk reaktion).
- Gul hud och ögon, illamående, aptitlöshet, mörk urin (tecken på hepatit).
- Utslag, röd hud, blåsor i läppar, ögon eller läppar, skalning av huden, feber (tecken på hudsjukdom).
Vissa biverkningar är mycket vanliga. Dessa biverkningar kan drabba mer än 10 av 100 patienter.
- Värmevallningar
- Ökade kolesterolnivåer (hyperkolesterolemi)
- Trötthet
- Ökad svettning
- Smärta i ben och leder (artralgi)
Tala om för din läkare om något av dessa påverkar dig allvarligt.
Vissa biverkningar är vanliga. Dessa biverkningar kan drabba mellan 1 och 10 av 100 patienter.
- Utslag
- Huvudvärk
- Yrsel
- Illamående (vanligtvis illamående)
- Magtarmkanalen såsom illamående, kräkningar, matsmältningsbesvär, förstoppning, diarré
- Ökning eller aptitlöshet
- Muskelsmärta
- Skörhet eller förlust av benmassa (osteoporos), vilket i vissa fall leder till benfrakturer (se även "Övervakning under behandling med Femara i avsnitt)
- Svullnad i armar, händer, fötter, anklar (ödem)
- Depression
- Viktökning
- Håravfall
- Ökat blodtryck (hypertoni)
- Buksmärtor
- Torrhet i huden
- Vaginal blödning
- Tala om för din läkare om något av dessa påverkar dig allvarligt.
Andra biverkningar är ovanliga. Dessa biverkningar kan drabba mellan 1 och 10 av 1000 patienter.
- Nervsystemet störningar som ångest, nervositet, irritabilitet, dåsighet, minnesproblem, sömnighet, sömnlöshet
- Smärta eller brännande känsla i händer eller handled (karpaltunnelsyndrom)
- Nedsatt känslighet, särskilt för beröring
- Ögonsjukdomar som dimsyn, ögonirritation
- Hjärtklappning, snabb hjärtslag
- Hudsjukdomar som klåda (nässelfeber)
- Vaginal urladdning eller torrhet
- Ledstelhet (artrit)
- Bröstsmärta
- Feber
- Törst, smakstörningar, muntorrhet
- Torrhet i slemhinnorna
- Viktminskning
- Urinvägsinfektioner, ökad urinfrekvens
- Hosta
- Ökade nivåer av enzymer i levern
Biverkningar med frekvens inte känd
Snap finger, ett tillstånd där ett av fingrarna på handen fastnar i ett böjt läge.
Tala om för din läkare om något av dessa påverkar dig allvarligt.
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel
Rapportering av biverkningar
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet på https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om läkemedlets säkerhet.
Giltighetstid och lagring
- Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.
- Använd inte Femara efter utgångsdatum som anges på kartongen efter EXP. Utgångsdatumet avser den sista dagen i månaden.
- Förvaras vid högst 30 ° C.
- Förvara i originalförpackningen för att skydda läkemedlet från fukt.
- Använd inte förpackningar som är skadade eller som visar tecken på manipulering.
Vad Femara innehåller
- Den aktiva ingrediensen är letrozol. Varje filmdragerad tablett innehåller 2,5 mg letrozol.
- Övriga innehållsämnen är laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, majsstärkelse, natriumkarboximetylstärkelse, magnesiumstearat och vattenfri kolloidal kiseldioxid. Beläggningen består av hypromellos, talk, makrogol 8000, titandioxid (E 171) och gul järnoxid (E 172).
Hur Femara ser ut och förpackningens innehåll
- Femara levereras i form av filmdragerade tabletter. De filmdragerade tabletterna är mörkgula i färg och runda. De är markerade på ena sidan med "FV" och med "CG" på andra sidan.
- Varje blister innehåller 10, 14, 28, 30 eller 100 tabletter. Alla förpackningsstorlekar kanske inte är tillgängliga i ditt land.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
FEMARA 2,5 MG -TABLETTER TÄCKADE MED FILM
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Aktiv ingrediens: letrozol.
Varje filmdragerad tablett innehåller 2,5 mg letrozol.
Varje tablett innehåller 61,5 mg laktos. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett.
Mörkgul, rund, något bikonvex filmdragerad tablett med fasade kanter. Den ena delen har inskriptionen "FV", den andra "CG".
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Adjuvant behandling av tidig invasiv bröstcancer hos postmenopausala kvinnor med positiv hormonreceptorstatus.
Adjuvant behandling av invasiv hormonkänslig bröstcancer hos postmenopausala kvinnor efter standard adjuvant behandling med tamoxifen som varar i 5 år.
Första linjens behandling av hormonkänslig avancerad bröstcancer hos postmenopausala kvinnor.
Behandling av avancerad bröstcancer hos naturligt eller artificiellt inducerade postmenopausala kvinnor efter återkommande sjukdom eller progression som tidigare har behandlats med antiöstrogener.
Neoadjuvant behandling hos postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv, HER-2 negativ bröstcancer där kemoterapi inte är möjlig och omedelbar operation inte är indikerad.
Effekt har inte påvisats hos patienter med negativ hormonreceptorstatus.
04.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Vuxna och äldre patienter
Den rekommenderade dosen Femara är 2,5 mg en gång om dagen. Ingen dosjustering krävs hos äldre patienter.
Hos patienter med avancerad eller metastatisk bröstcancer ska behandlingen med Femara fortsätta tills tumörprogressionen är tydlig.
Vid adjuvant behandling och adjuvant behandling efter standardbehandling med tamoxifen ska Femara -behandlingen fortsätta i 5 år eller tills tumöråterfall inträffar, beroende på vad som inträffar först.
En sekventiell behandling (letrozol i 2 år följt av tamoxifen i 3 år) kan också övervägas vid adjuvant behandling (se avsnitt 4.4 och 5.1).
Vid neoadjuvant behandling bör Femara -behandlingen fortsätta i 4 till 8 månader för att fastställa optimal tumorkrympning. Om svaret är otillräckligt ska Femara -behandlingen avbrytas
och kirurgi bör planeras och / eller ytterligare terapeutiska alternativ bör diskuteras med patienten.
Pediatrisk population
Femara rekommenderas inte för barn och ungdomar Säkerhet och effekt för Femara för barn och ungdomar över 17 år har ännu inte fastställts. Begränsade data finns tillgängliga och ingen rekommendation om dosering kan göras.
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering av Femara krävs för patienter med nedsatt njurfunktion med kreatininclearance ≥ 10 ml / min. Otillräckliga data finns tillgängliga vid njurinsufficiens med kreatininclearance under 10 ml / min (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering av Femara krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A eller B). Otillräckliga data finns tillgängliga för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion. Patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) kräver noggrann övervakning (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Administreringssätt
Femara måste tas oralt och kan tas med eller utan mat.
Den missade dosen ska tas så snart patienten kommer ihåg det. Men om det nästan är dags för nästa dos (inom 2 till 3 timmar) ska den missade dosen inte tas och patienten ska återgå till sitt vanliga intagsschema. Doser ska inte fördubblas eftersom dagliga doser över den rekommenderade dosen 2,5 mg observerades överproportionell systemisk exponering (se avsnitt 5.2).
04.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1
Premenopausal hormonell status
Graviditet (se avsnitt 4.6)
Amning (se avsnitt 4.6)
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Klimakterietillstånd
Hos patienter där menopausal status är oklar bör luteiniserande hormon (LH), follikelstimulerande hormon (FSH) och / eller östradiol mätas innan behandling med Femara påbörjas. Endast kvinnor med postmenopausal hormonstatus kan få Femara.
Nedsatt njurfunktion
Femara har inte studerats hos ett tillräckligt antal patienter med ett kreatininclearance på mindre än 10 ml / min. Hos sådana patienter bör det potentiella nytta / risk -förhållandet noga övervägas innan Femara administreras.
Nedsatt leverfunktion
Hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) är systemisk exponering och terminal halveringstid ungefär dubbelt så hög som hos friska frivilliga. Dessa patienter bör därför övervakas noggrant (se avsnitt 5.2).
Effekter på benet
Femara är ett kraftfullt östrogenreducerande medel. Patienter med historia av osteoporos och / eller frakturer eller med ökad risk för osteoporos bör genomgå en undersökning av bentätheten innan adjuvant och adjuvant behandling inleds efter standardbehandling med tamoxifen och bör övervakas under och efter behandling med letrozolbehandling eller profylax
osteoporos bör initieras på lämpligt sätt och övervakas noga. En sekventiell behandlingsplan (letrozol i 2 år följt av tamoxifen i 3 år) kan också övervägas vid adjuvant behandling baserat på patientens säkerhetsprofil (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.1).
Andra varningar
Samtidig administrering av Femara med tamoxifen, andra antiöstrogener eller östrogeninnehållande behandlingar bör undvikas eftersom dessa ämnen kan minska letrozols farmakologiska verkan (se avsnitt 4.5).
Eftersom tabletterna innehåller laktos rekommenderas inte Femara för patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, allvarlig laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Metabolismen av letrozol medieras delvis av CYP2A6 och CYP3A4. Cimetidin, en svag ospecifik hämmare av CYP450 -enzymer, påverkade inte plasmakoncentrationerna av letrozol. Effekten av potenta CYP450 -hämmare är okänd.
Hittills finns det ingen klinisk erfarenhet av användning av Femara i kombination med östrogen eller andra antineoplastiska medel, förutom tamoxifen. Tamoxifen, andra anti-östrogener eller östrogeninnehållande terapier kan minska letrozols farmakologiska verkan. Dessutom har samtidig administrering av tamoxifen med letrozol visat sig avsevärt minska plasmakoncentrationerna av letrozol. Samtidig administrering av letrozol med tamoxifen, andra anti-östrogenmedel eller östrogener bör undvikas.
In vitro, letrozol hämmar cytokrom P450 isoenzymer 2A6 och måttligt 2C19, men den kliniska relevansen är okänd. Därför bör försiktighet iakttas om det är nödvändigt att administrera letrozol samtidigt med läkemedel vars eliminering huvudsakligen beror på dessa isoenzymer och vars terapeutiska index är smalt (t.ex. fenytoin, klopidrogel).
04.6 Graviditet och amning
Kvinnor i perimenopausalt tillstånd eller i fertil ålder
Femara ska endast användas till kvinnor med en klart definierad postmenopausal status (se avsnitt 4.4). Eftersom det finns rapporter om kvinnor som har återhämtat äggstocksfunktionen under behandling med Femara trots en tydlig postmenopausal status i början av behandlingen, bör läkaren diskutera adekvat preventivmedel om det behövs.
Graviditet
Baserat på mänskliga data där det har funnits isolerade fall av fosterskador (läppfusion, tvetydiga könsorgan) kan Femara orsaka medfödda missbildningar vid administrering under graviditet. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).
Femara är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3 och 5.3).
Matdags
Det är okänt om letrozol / metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för de nyfödda / spädbarnen kan inte uteslutas.
Femara är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).
Fertilitet
Den farmakologiska verkan av letrozol är att minska produktionen av östrogen genom inhibering av aromatas. Hos kvinnor före menopaus leder hämningen av östrogensyntes till ökade nivåer av gonadotropiner (LH, FSH). De ökade nivåerna av FSH stimulerar i sin tur follikelväxt och kan framkalla ägglossning.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Femara har mindre effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Försiktighet bör iakttas vid körning eller användning av maskiner eftersom trötthet och yrsel och ovanligt sömnighet har rapporterats vid användning av Femara.
04.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Frekvensen av biverkningar för Femara baseras huvudsakligen på data som samlats in från kliniska studier.
Upp till ungefär en tredjedel av patienterna som behandlades med Femara i metastaserad fas och cirka 80% av patienterna i adjuvant behandling, liksom i adjuvant behandling efter standard tamoxifenbehandling, upplevde biverkningar.De flesta biverkningar inträffade manifesterade under de första veckorna av behandling.
De vanligaste rapporterade biverkningarna i kliniska prövningar var rodnad, hyperkolesterolemi, artralgi, trötthet, ökad svettning och illamående.
Ytterligare viktiga biverkningar som kan uppstå med Femara är: skeletthändelser som osteoporos och / eller benfrakturer och kardiovaskulära händelser (inklusive cerebrovaskulära och tromboemboliska händelser). Frekvenskategorin för dessa biverkningar beskrivs i tabell 1.
Tabellista med biverkningar
Frekvensen av biverkningar för Femara baseras huvudsakligen på data som samlats in från kliniska studier.
Följande biverkningar, listade i tabell 1, rapporterades från kliniska studier och efter marknadsföring med Femara:
bord 1
Biverkningar klassificeras inom varje frekvensklass, i fallande frekvens, med följande konvention: mycket vanliga 10%, vanliga 1%till 10%, ovanliga 0,1%till 1%, sällsynta 0,01%till 0,1%, mycket sällsynta 0,01% , inte känd (frekvensen kan inte uppskattas utifrån tillgängliga data).
Infektioner och angrepp
Mindre vanliga: urinvägsinfektion
Godartade, maligna och ospecificerade neoplasmer (inklusive cystor och polyper)
Mindre vanliga: Tumörsmärta 1
Störningar i blodet och lymfsystemet
Mindre vanliga: leukopeni
Störningar i immunsystemet
Ingen känd frekvens: Anafylaktiska reaktioner
Metabolism och näringsstörningar
Mycket vanligt: hyperkolesterolemi
Vanligt: Anorexi, ökad aptit
Psykiatriska störningar
Vanligt: depression
Mindre vanliga: Ångest (inklusive nervositet), irritabilitet
Nervsystemet
Vanliga: Huvudvärk, yrsel
Mindre vanliga: Somnolens, sömnlöshet, minnesstörning, dysestesi
(inklusive parestesi, hypestesi), smakperversion, olycka
cerebrovaskulärt, karpaltunnelsyndrom
Ögonbesvär
Mindre vanliga grå starr, ögonirritation, suddig syn
Hjärtpatologier
Mindre vanliga: Hjärtklappning1, takykardi, hjärtischemiska händelser (inklusive
nystartad angina eller förvärring av angina, angina che
kräver operation, hjärtinfarkt och ischemi
myokard)
Vaskulära patologier
Mycket vanligt: rodnad
Vanliga: Hypertoni
Mindre vanliga: Tromboflebit (inklusive ytlig ven tromboflebit och
djup)
Sällsynta: Lungemboli, arteriell trombos, cerebrovaskulär infarkt
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga: Dyspné, hosta
Gastrointestinala störningar
Vanliga: Illamående, dyspepsi1, förstoppning, buksmärtor, diarré,
Han retched
Mindre vanliga: muntorrhet, stomatit 1
Lever- och gallvägar
Mindre vanliga: Förhöjning av leverenzymer
Ingen känd frekvens: Hepatit
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanligt: Ökad svettning
Vanliga: Alopeci, utslag (inklusive erytematösa utslag,
makulopapulär, liknar psoriasis och vesikulärt erytem),
torrhet i huden
Mindre vanliga: Klåda, urtikaria
Ingen känd frekvens: Angioödem, toxisk epidermal nekrolys, erythema multiforme
Muskuloskeletala systemet och bindvävssjukdomar
Mycket vanligt: Artralgi
Allmänning:
Ovanlig:
Myalgi, benvärk1, osteoporos, benfrakturer
Artrit
Okänd: Snap finger
Njurar och urinvägar
Mindre vanliga: Ökad urinfrekvens
Sjukdomar i reproduktionssystemet och bröstet
Vanliga: vaginal blödning
Mindre vanliga: Vaginal urladdning, vaginal torrhet, bröstsmärta
Allmänna störningar och tillstånd på administreringsstället
Mycket vanliga: Trötthet (inklusive asteni, sjukdomskänsla)
Vanliga: Perifert ödem
Mindre vanliga: Allmänt ödem, torra slemhinnor, törst, feber
Diagnostiska tester
Vanligt: Viktökning
Mindre vanliga: Viktminskning
1 Biverkningar rapporterade endast vid behandling av den metastatiska fasen
Vissa biverkningar har rapporterats med betydande frekvensskillnader i adjuvant behandling. Följande tabeller ger information om de signifikanta skillnaderna mellan Femara kontra tamoxifen ensam och mellan Femara-tamoxifen vid sekventiell behandling:
Tabell 2 Adjuvant Femara monoterapi kontra Tamoxifen monoterapi - biverkningar med
Betydande skillnader
Tabell 3 Sekventiell behandling kontra Femara monoterapi - biverkningar med skillnader
Signifikant
Beskrivning av utvalda biverkningar
Hjärtbiverkningar
Vid adjuvant behandling, utöver data som presenteras i tabell 2, rapporterades följande biverkningar för Femara respektive tamoxifen (vid median behandlingstid på 60 månader plus 30 dagar): angina som kräver operation (1,0 % vs. 1,0 %); hjärtsvikt (1,1% mot 0,6%); hypertoni (5,6% kontra 5,7%); cerebrovaskulär olycka / övergående ischemisk attack (2,1% mot 1,9%).
Vid adjuvant behandling efter standard tamoxifenbehandling rapporterades angina som kräver kirurgi (0,8% respektive 0) för Femara (median behandlingstid på 5 år) respektive placebo (median behandlingstid 3 år), respektive 6%); ny debut av kärlkramp eller angina (1,4% mot 1,0%); hjärtinfarkt (1,0% mot 0,7%); tromboemboliska händelser * (0,9% kontra 0,3%); stroke / övergående ischemisk attack * (1,5% mot 0,8%).
Händelser markerade med * hade statistiskt signifikanta skillnader i de två behandlingsgrupperna.
Skelettbiverkningar
För säkerhetsdata om skeletthändelser vid adjuvant behandling, se tabell 2.
Vid adjuvant behandling efter standard tamoxifenbehandling rapporterade signifikant fler patienter som behandlats med Femara benfrakturer eller osteoporos (benfrakturer, 10,4% och osteoporos 12,2%) än patienter i gruppen (5,8% respektive 6%, 4%). Median behandlingstid var 5 år för Femara, jämfört med 3 år för placebo.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet, eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskförhållandet för läkemedlet.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via den italienska läkemedelsmyndigheten. , webbplats: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Överdosering
Det har varit isolerade rapporter om överdosering med Femara.
Ingen specifik behandling för överdosering är känd; behandlingen ska vara symptomatisk och stödjande.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Endokrina terapier. Hormonantagonist och relaterade medel: aromatashämmare, ATC -kod: L02BG04.
Farmakodynamiska effekter
"Hämning av östrogenmedierad stimulering av celltillväxt är en förutsättning för tumörrespons i fall där tumörtillväxt är beroende av närvaron av östrogen och endokrin terapi används. Hos postmenopausala kvinnor kommer östrogen främst från" verkan av aromatasenzymet, som omvandlar binjurestrogener - främst androstenedion och testosteron - till östron och östradiol.Dämpning av östrogenbiosyntes i perifera vävnader och i neoplastisk vävnad i sig kan därför uppnås genom specifik hämning av aromatasenzymet.
Letrozol är en icke-steroidal aromatashämmare som hämmar aromatasenzymet genom att helt binda till hem av cytokrom P450, vilket resulterar i en minskning av östrogenbiosyntes i alla vävnader där det finns.
Hos friska postmenopausala kvinnor undertrycker administrering av enstaka doser på 0,1 mg, 0,5 mg och 2,5 mg letrozol serumnivåerna av östron och östradiol med 75% -78% respektive 78% jämfört med basvärden. Maximal undertryckning uppnås inom 48-78 timmar.
Hos postmenopausala patienter med avancerad bröstcancer undertrycker dagliga doser på 0,1-5 mg plasmakoncentrationer av östradiol, östron och östronsulfat med 75-95% av baslinjen hos alla behandlade patienter. Vid doser om 0,5 mg och högre ligger många värden av östron och östronsulfat under analysens känslighetströskel; vilket innebär att vid dessa doser uppnås större undertryckande av östrogenproduktionen. Denna undertryckning upprätthölls under hela behandlingstiden hos alla patienter.
Inhibering av aromatasaktivitet med letrozol är mycket specifik. Ingen försämring av binjuresteroidogenes har upptäckts. Inga kliniskt relevanta förändringar i plasmakoncentrationer av kortisol, aldosteron, 11-deoxikortisol, 17-hydroxi detekterades. Progesteron och ACTH, samt plasma renin aktivitet hos postmenopausala patienter behandlade med en daglig dos på 0,1-5 mg letrozol. ACTH -stimuleringstestet, utfört efter 6 och 12 veckors behandling med dagliga administreringar på 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg och 5 mg, indikerade ingen minskning av aldosteron- eller kortisolproduktionen. Följaktligen var det inte nödvändigt att administrera
kosttillskott baserade på glukokortikoider och mineralokortikoider.
Inga förändringar i plasmakoncentrationer av androgener (androstenedion och testosteron) observerades bland friska postmenopausala kvinnor efter enkeldoser på 0,1 mg, 0,5 mg och 2,5 mg letrozol eller i plasmakoncentrationer av androstenedion bland patienter i postmenopausal behandling med dagliga doser från
0,1 mg till 5 mg, vilket indikerar att blockering av östrogenbiosyntes inte resulterar i ackumulering av androgena prekursorer. Varken LH- och FSH -nivåer i plasma eller sköldkörtelns funktion, som bedömts genom test av upptaget av TSH och T3 och T4, påverkas av letrozol.
Adjuvant behandling
Studera BIG 1-98
BIG 1-98 är en multicenter, dubbelblind studie där mer än 8 000 postmenopausala kvinnor med hormonreceptor-positiv bröstcancer i tidigt skede randomiserades till någon av följande behandlingar: A. tamoxifen i 5 år; B. Femara i 5 år; C. tamoxifen i 2 år följt av Femara för
3 år; D. Femara i 2 år följt av tamoxifen i 3 år.
Den primära slutpunkten var sjukdomsfri överlevnad (DFS); sekundära effektmått var tid till avlägsna metastaser (TDM), avlägsen sjukdomsfri överlevnad (DDFS), total överlevnad (OS), systemisk sjukdomsfri överlevnad (SDFS), frekvens av invasiv kontralateral bröstcancer och tid för återkommande bröstcancer.
Effektresultat vid medianuppföljning av 26 och 60 månader
Data i tabell 4 återspeglar resultaten från primär kärnanalys (PCA) baserat på data från monoterapigrupperna
(A och B) och om data från de två grupper där övergången förväntades (C och D) till en behandling med en mediantid på 24 månader och en medianuppföljning på 26 månader och till en behandling med en median 32 månader och en medianuppföljning på 60 månader.
Satserna för 5-årig DFS var 84% för Femara och 81,4% för tamoxifen.
Tabell 4 Primär kärnanalys: Sjukdomsfri och total överlevnad, vid en medianuppföljning på 26 månader och en medianuppföljning på 60 månader (ITT-population)
HR = Hazard ratio; CI = konfidensintervall
1 Log rank -test, stratifierat genom randomisering och användning av kemoterapi (ja / nej)
2 DFS-händelser: loko-regional återfall, avlägsna metastaser, invasiv kontralateral bröstcancer, andra primär (icke-bröst) malignitet, död av någon orsak utan en tidigare tumörhändelse.
Resultat vid en medianuppföljning på 96 månader (endast monoterapigrupper)
Analysen av monoterapigrupperna (MAA) med långsiktig uppdatering av effekten av Femara monoterapi jämfört med tamoxifen monoterapi (mediantid för adjuvant behandling: 5 år) presenteras i tabell 5.
Tabell 5 Analys av monoterapigrupper: Sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad
vid en medianuppföljning på 96 månader (ITT-befolkning)
1 Log rank -test, stratifierat genom randomisering och användning av kemoterapi (ja / nej)
2 DFS-händelser: loko-regionalt återfall, avlägsna metastaser, invasiv bröstcancer
kontralateral, andra primär (icke-bröst) malignitet, död av någon orsak utan en tidigare cancerhändelse.
3 Observationer i tamoxifenbehandlingsgruppen vid den selektiva övergången till letrozol
Sekventiell behandlingsanalys (STA)
Sekventiell behandlingsanalys (STA) behandlar den andra primära frågan i studie BIG 1-98, som syftar till att avgöra om letrozol- och tamoxifensekvensen är överlägsen letrozolmonoterapi. Inga signifikanta skillnader observerades i DFS, OS, SDFS eller DDFS mellan switch och monoterapi (tabell 6).
Tabell 6 Analys av sekventiella behandlingar för sjukdomsfri överlevnad med Letrozol som initialt endogent medel (STA för den växlade befolkningen)
1 Protokolldefinition, inklusive andra icke-bröst primära maligniteter efter byte / över två år
2 Justerad för användning av kemoterapi
Det fanns inga signifikanta skillnader i DFS, OS, SDFS eller DDFS i någon av STA från de randomiserade parvisa jämförelserna (tabell 7).
Tabell 7 Analys av sekventiella behandlingar från randomisering (STA-R) av sjukdomsfri överlevnad (ITT STA-R-befolkning)
1 Justerad för användning av kemoterapi (ja / nej)
2626 (40%) patienter bytte selektivt till letrozol efter att tamoxifenbehandlingsgruppen öppnades 2005
Studera D2407
Studie D2407 är en öppen, randomiserad, multicenter säkerhetsstudie efter godkännande utformad för att jämföra effekterna av adjuvant behandling med letrozol och tamoxifen på bentäthet (BMD) och serumlipidprofiler. Totalt 262 patienter tilldelades antingen letrozolbehandling i 5 år eller till tamoxifen i 2 år följt av letrozol i 3 år.
Efter 24 månader fanns en statistiskt signifikant skillnad i den primära effektmåttet; bentätheten (BMD) i ländryggen (L2-L4) visade en median minskning med 4,1% i letrozolbehandlingsgruppen jämfört med en medianökning på 0,3% i tamoxifenbehandlingsgruppen.
Ingen patient med normal BMD vid baslinjen blev osteoporotisk under 2 års behandling och endast 1 patient med osteopeni vid baslinjen (T -poäng på -1,9) utvecklade osteoporos under behandlingsperioden (centraliserad granskningsbedömning).
Resultaten för total höft -BMD var liknande ländryggen men mindre uttalade. Det fanns inga signifikanta skillnader i frakturhastighet - 15% i letrozolbehandlingsgruppen, 17% i tamoxifenbehandlingsgruppen.
Median totala kolesterolnivåer i tamoxifenbehandlingsgruppen minskade med 16% efter 6 månader från baslinjen och denna minskning behölls vid efterföljande besök i upp till 24 månader. I letrozolbehandlingsgruppen var totala kolesterolnivåer relativt stabila över tiden, vilket visade en statistiskt signifikant skillnad till förmån för tamoxifen vid varje tidpunkt.
Adjuvant behandling efter standard tamoxifenbehandling (MA-17)
I en multicenter, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad (MA-17) studie som omfattade mer än 5 100 postmenopausala kvinnor med receptorpositiv eller okänd primär bröstcancer som hade avslutat adjuvant tamoxifenbehandling (från 4,5 till 6 år) randomiserades till antingen Femara eller placebobehandling i 5 år.
Den primära slutpunkten var sjukdomsfri överlevnad, definierad som intervallet mellan randomisering och den första händelsen av loko-regionalt återfall, avlägsna metastaser eller kontralateral bröstcancer.
Den första interimsanalysen planerad till en medianuppföljning på cirka 28 månader (25% av patienterna följdes i minst 38 månader) visade att Femara signifikant minskade risken för återkommande bröstcancer med 42% jämfört med placebo. (HR 0,58 95% CI 0,45; 0,76; P.= 0,00003). Fördelen till förmån för letrozol observerades oavsett lymfkörtelstatus. Det fanns inga signifikanta skillnader i total överlevnad: Femara 51 dödsfall; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).
Följaktligen fortsatte studien efter den första interimsanalysen öppen och patienter i placebogruppen fick byta till Femara i 5 år. Över 60% av de berättigade patienterna (sjukdomsfria vid studieöppning) valde att byta till Femara. Den slutliga analysen omfattade 1 551 kvinnor som bytte från placebo till Femara under en median på 31 månader (intervall 12 månader). Vid 106 månader) efter avslutad adjuvant tamoxifenbehandling. Mediantiden för Femara -behandling var 40 månader.
Slutanalyser gjorda vid en medianuppföljning på 62 månader bekräftade den signifikanta minskningen av risken för återkommande bröstcancer med Femara.
Tabell 8 Sjukdomsfri period och total överlevnad (modifierad ITT -befolkning)
HR = Hazard ratio; CI = konfidensintervall
1 När studien öppnade 2003 bytte 1 551 patienter i den randomiserade placebobehandlingsgruppen (60% av dessa kvalificerade för bytet, dvs de var sjukdomsfria) till letrozolbehandling vid en mediantid på 31 månader efter randomisering. Analyserna som presenteras här ignorerar den selektiva crossoveren.
2 Stratifierad av receptorstatus, lymfkörtelstatus och tidigare adjuvant kemoterapi.
3 Protokolldefinition av sjukdomsfria överlevnadshändelser: loko-regionalt återfall,
avlägsna metastaser eller kontralateral bröstcancer.
4 Undersökande analyser av uppföljningstider vid bytesdatum (om sådana finns) i placebobehandlingsgruppen.
5 Medianuppföljning på 62 månader.
6 Medianuppföljning fram till övergången (om sådan finns) 37 månader.
I MA-17-benundersökningen där kalcium och D-vitamin administrerades samtidigt, skedde en större minskning av bentäthet (BMD) från baseline med Femara jämfört med placebo. Den enda skillnaden statistiskt. Som inträffade efter 2 år var total BMD i höften (median minskning med letrozol på 3,8% jämfört med median minskning med placebo på
2,0%).
I lipidsubstudien MA-17 fanns inga statistiskt signifikanta skillnader mellan letrozol och placebo i totalt kolesterol eller någon lipidfraktion.
I den uppdaterade livskvalitetsundersökningen fanns det inga signifikanta skillnader mellan behandlingar med avseende på den fysiska eller mentala komponentens sammanfattande poäng eller i någon poängdomän på SF-36-skalan. På MENQOL -skalan var en betydande majoritet av kvinnorna i Femara -behandlingsgruppen jämfört med dem som fick placebo mer störda (vanligtvis under det första behandlingsåret) av dessa symtom till följd av östrogenbrist - rodnad och vaginal torrhet. Det mest störande symptomet hos de flesta patienter i båda behandlingsgrupperna var muskelsmärta, med en statistiskt signifikant skillnad till förmån för placebo.
Neoadjuvant behandling
En dubbelblind studie (P024) genomfördes på 337 postmenopausala bröstcancerpatienter som slumpmässigt fick Femara 2,5 mg i 4 månader eller Tamoxifen i 4 månader. Vid baslinjen hade alla patienter stadium T2-T4c, N0-2, M0, ER och / eller PgR positiva stadiumscancer och ingen av patienterna kunde vara berättigade till bröstbevarande kirurgi. Baserat på klinisk utvärdering registrerades objektiva svar hos 55% av Femara -behandlingsgruppen mot 36% av tamoxifenbehandlingsgruppen (P.Femara ultraljud 35% kontra tamoxifen 25%, P.= 0,04) och från mammografi Femara 34% mot tamoxifen 16%, P.P = 0,02) genomgick bröstkonserverande operation. Under den 4 månader långa preoperativa behandlingsperioden hade 12% av patienterna som behandlades med Femara och 17% av patienterna som behandlades med tamoxifen sjukdomsprogression vid klinisk utvärdering.
Första linjens behandling
En dubbelblind kontrollerad studie genomfördes för att jämföra Femara (letrozol) 2,5 mg och tamoxifen 20 mg som förstahandsbehandling vid postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer. Hos 907 kvinnor var letrozol överlägsen tamoxifen för tid till progression (primär effektmått) och objektiv svarsfrekvens, tid till behandlingssvikt och klinisk nytta.
De erhållna resultaten sammanfattas i tabell 9:
Tabell 9 Resultat vid en medianuppföljning på 32 månader
Tiden till progression var signifikant längre och svarsfrekvensen signifikant högre för letrozol oavsett om adjuvant anti-östrogenbehandling administrerades eller inte. Tiden till progression var signifikant längre för letrozol oavsett den dominerande sjukdomsplatsen.Mediantiden till progression var 12,1 månader för Femara och 6,4 månader för tamoxifen hos patienter med sjukdomsplats endast i mjukvävnad och en median på 8,3 månader för Femara och 4,6 månader för tamoxifen. Hos patienter med viscerala metastaser.
Studiedesignen gjorde det möjligt för patienter att gå över till alternativ behandling eller avbryta studien vid sjukdomsprogression. Ungefär 50% av patienterna gick över till den motsatta behandlingsgruppen och övergången slutfördes faktiskt inom 36 månader Mediantiden till övergången var 17 månader ( Femara till tamoxifen) och 13 månader (tamoxifen till Femara).
Första linjens behandling av avancerad bröstcancer resulterade i en total medianöverlevnad för Femara 34 månader mot 30 månader för tamoxifen (log rank test P = 0,53, inte signifikant). Avsaknaden av en fördel för Femara för övergripande överlevnad kan förklaras av studiens crossover -design.
Andrahandsbehandling
Hos postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer, som tidigare behandlats med antiöstrogener, genomfördes två välkontrollerade kliniska prövningar där två doser letrozol (0,5 mg och 2,5 mg) respektive megestrol jämfördes, acetat respektive aminoglutetimid.
Tid till progression var inte signifikant annorlunda mellan 2,5 mg letrozol och megestrolacetat (P.= 0,07). Det fanns statistiskt signifikanta skillnader till förmån för letrozol 2,5 mg kontra megestrolacetat med avseende på den totala objektiva tumörresponsfrekvensen (24% mot 16%, P.= 0,04) och tiden till behandlingssvikt (P.= 0,04). Den övergripande överlevnaden var inte signifikant annorlunda mellan de två grupperna (P.=0,2).
I den andra studien var svarsfrekvensen inte signifikant annorlunda mellan letrozol 2,5 mg och aminoglutetimid (P.= 0,06). Letrozol 2,5 mg var statistiskt överlägsen aminoglutetimid i tid till progression (P.= 0,008), tid till behandlingssvikt (P.= 0,003) och total överlevnad (P.=0,002).
Manlig bröstcancer
Användningen av Femara hos män med bröstcancer har inte studerats.
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Letrozol absorberas snabbt och fullständigt från mag -tarmkanalen (medelvärde för absolut biotillgänglighet: 99,9%). Mat minskar absorptionshastigheten något (median Tmax 1 timmes fasta kontra 2 timmar efter måltid; och genomsnittlig Cmax 129 ± 20,3 nmol / liter fasta mot 98,7 ± 18,6 nmol / liter efter måltid) men absorptionsgraden (AUC) gör det inte variera. Denna blygsamma effekt på absorptionshastigheten anses inte ha någon klinisk relevans och därför kan letrozol tas med eller utan måltider.
Distribution
Plasmaproteinbindning av letrozol är cirka 60%, varav majoriteten (55%) är albuminbunden. Letrozolkoncentrationen i erytrocyter är cirka 80%av plasmanivån. Efter administrering av 2,5 mg 14C-märkt letrozol är cirka 82% av plasma-radioaktiviteten moderföreningen Systemisk exponering för metaboliter är låg. Letrozol distribueras snabbt och brett i vävnader. Dess skenbara distributionsvolym vid steady state är cirka 1,87 ± 0,47 l / kg.
Biotransformation
Den huvudsakliga eliminationsvägen för letrozol representeras av metaboliskt clearance med bildandet av en farmakologiskt inaktiv metabolit, karbinol CLm = 2,1 l / h men är relativt långsam jämfört med det hepatiska blodflödet (cirka 90 l / h). Cytokrom P450 isoenzymer 3A4 och 2A6 kan omvandla letrozol till denna metabolit. Bildandet av dessa oidentifierade mindre metaboliter och direkt renal och fekal utsöndring spelar en mindre roll vid total eliminering av letrozol.Efter administrering av 2,5 mg 14C-märkt letrozol till friska frivilliga efter menopausen återfanns 88,2 ± 7,6% av radioaktiviteten i urin och 3,8 ± 0,9% i avföringen inom 2 veckor. Minst 75% av den radioaktivitet som återfanns i urinen upp till 216 timmar (84,7 ± 7,8% av dosen) hänfördes till glukuroniden i metaboliten karbinol, cirka 9% till två oidentifierade metaboliter och 6% till oförändrad letrozol.
Eliminering
Den uppenbara terminala eliminationshalveringstiden är cirka 2 till 4 dagar. Efter daglig administrering av 2,5 mg uppnåddes steady-state inom 2-6 veckor. Plasmakoncentrationerna vid steady-state är cirka 7 gånger högre än de koncentrationer som detekterades efter en enstaka dos på 2,5 mg, medan de är 1,5 till 2 gånger högre än de förväntade steady-state-värdena baserat på de koncentrationer som detekterats efter en enda dos, tyder detta på att det finns en liten brist på linearitet i letrozols farmakokinetik efter daglig administrering av 2,5 mg Eftersom steady-state-nivåer bibehålls över tiden kan man dra slutsatsen att det inte sker någon kontinuerlig ackumulering av letrozol.
Linearitet / icke-linjäritet
Farmakokinetiken för letrozol var dosproportionell efter enstaka orala doser upp till 10 mg (dosintervall: 0,01-30 mg) och efter dagliga doser upp till 1,0 mg (dosintervall: 0,1 - 5 mg). Efter en oral oral dos på 30 mg skedde en liten dosproportionell ökning av AUC-värdet. Överproportionaliteten kommer sannolikt att vara resultatet av en mättnad av metaboliska processer för eliminering. Stabila nivåer uppnåddes efter 1-2 månader vid alla testade doseringsregimer (0,1-5,0 mg per dag).
Särskilda populationer
Äldre patienter
Ålder har ingen effekt på letrozols farmakokinetik.
Nedsatt njurfunktion
I en studie med 19 volontärer med varierande grad av njurfunktion (24-timmars kreatininclearance på 9-116 ml / min) hittades ingen effekt på letrozols farmakokinetik efter en enda dos på 2,5 mg. Förutom att denna studie utvärderade påverkan av nedsatt njurfunktion på letrozol utfördes en kovariatanalys av data från två avgörande studier (studie AR / BC2 och studie AR / BC3).
Beräknat kreatininclearance (CLcr) [Studie AR / BC2: intervall: 19 - 187 ml / min; AR / BC3 -studie: intervall: 10-180 ml / min] visade inte en statistiskt signifikant koppling mellan steady -state -låga plasma letrozolnivåer (Cmin). Dessutom visade data från studie AR / BC2 och studie AR / BC3 vid andra linjens metastatisk bröstcancer inga tecken på en negativ effekt av letrozol på CLcr eller nedsatt njurfunktion.
Därför är ingen dosjustering nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion (CLcr ≥ 10 ml / min). Lite information finns tillgänglig för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (CLcr
Nedsatt leverfunktion
I en liknande studie på försökspersoner med varierande grad av leverfunktion var medelvärdena AUC-värden hos frivilliga med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) 37% högre än hos normala personer. Men fortfarande inom de gränser som observerats hos försökspersoner utan nedsatt leverfunktion. Farmakokinetiken för letrozol utvärderades i en komparatorstudie där området efter administrering av en engångsdos till åtta manliga personer med levercirros och svår leverinsufficiens (Child-Pugh klass C) och hos friska frivilliga (N = 8), området under AUC-kurvan och halveringstiden t½ ökade med 95 respektive 187%. Därför ska Femara administreras till dessa patienter med försiktighet och efter noggrann övervägande av det potentiella risk -nytta -förhållandet.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Det fanns inga tecken på systemisk toxicitet eller målorgantoxicitet i ett antal prekliniska toxikologiska studier som utförts med vanliga djurarter.
Letrozols akuta toxicitet var låg hos gnagare som utsattes för doser upp till 2000 mg / kg. Hos hundar inducerade letrozol tecken på måttlig toxicitet vid doser upp till 100 mg / kg.
I samband med toxikologiska studier för upprepad administrering hos råttor och hundar som varar upp till 12 månader kan de observerade huvudresultaten hänföras till föreningens farmakologiska aktivitet. Ingen biverkningsdos var 0,3 mg / kg hos båda arterna.
Oral administrering av letrozol till honråttor resulterade i en minskning av förhållandet mellan parning och graviditet och en ökning av förluster före implantation.
Studier av den mutagena potentialen för letrozol genomförde båda in vitro den där in vivo dokumenterade inga tecken på genotoxicitet.
I en 104-veckors cancerframkallande studie på hanråttor detekterades inga behandlingsrelaterade tumörer. Hos honråttor hittades en minskning av förekomsten av både godartade och maligna brösttumörer vid alla doser letrozol som användes.
I en 104-veckors muskarcinogenicitetsstudie detekterades inga behandlingsrelaterade tumörer hos hanmöss. Hos honmöss observerades en generellt dosrelaterad ökning av förekomsten av godartade tumörer av theca granulosa äggstocksceller med alla doser letrozol som testades Dessa tumörer ansågs ha samband med farmakologisk hämning av östrogensyntes och de kan orsakas av en ökning av LH till följd av en minskning av cirkulerande östrogen.
Hos dräktiga råttor och kaniner var letrozol embryotoxiskt och foetotoxiskt efter oral administrering vid kliniskt relevanta doser. Hos råttor som födde levande foster var det en ökad förekomst av fostermissbildningar inklusive kupolhuvud och cervikal / central vertebral fusion. Ingen ökning av fostermissbildningar observerades hos kaniner. Det är inte känt om dessa missbildningar var en indirekt följd av farmakologiska egenskaper (hämning av östrogenbiosyntes) eller en direkt effekt av läkemedlet (se avsnitt 4.3 och 4.6).
Observationerna från de prekliniska studierna är begränsade till de som är associerade med den kända farmakologiska aktiviteten, vilket representerar det enda orosområdet när det gäller säkerhet för användning hos människor som härrör från extrapolering från studier som utförts på djur.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Tablettinnehåll: laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, majsstärkelse, natriumkarboximetylstärkelse, magnesiumstearat och vattenfri kolloidal kiseldioxid.
Beläggning: hypromellos, talk, makrogol 8000, titandioxid (E171) och gul järnoxid (E172).
06.2 Oförenlighet
Inte relevant
06.3 Giltighetstid
5 år
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 30 ° C.
Förvara i originalförpackningen för att skydda läkemedlet från fukt.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Blister av PVC / PE / PVDC / aluminium.
Förpackningar med 10 (1 x 10), 14 (1 x 14), 28 (2 x 14), 30 (3 x 10), 100 (10 x 10) tabletter
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Inga speciella instruktioner
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB Storbritannien
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
30 tabletter: 033242013
100 tabletter: 033242025
10 tabletter 033242037
14 tabletter 033242049
28 tabletter 033242052
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för första godkännandet: 21.03.1997
Förnyelsedatum: 24.07.2006