Endotelin

Biologisk roll

Som själva termen antyder är endotelin en familj av peptider som utsöndras av endotelceller. Deras verkan är vasokonstriktiv och markant hypertensiv.

Endotelfysiologi

Tillsammans utgör endotelcellerna blodkärlens innersta foder, därför representerar de kontaktelementet mellan blodet och artärväggen. Detta gränssnitt, som en gång betraktades som en ren beläggning, beskrivs för närvarande som ett verkligt organ, dynamiskt och komplext. Bland de mest kända ämnena som utsöndras av cirka 3 kg endotel som finns i en genomsnittlig organism minns vi:

• Kväveoxid: gas frigörs snabbt som svar på olika kärlvidgande stimuli och sedan inaktiveras inom några sekunder, den utövar en "vasodilaterande och därför hypotensiv verkan och hämmar produktionen av ET-1
• Endotelin (ET-1): peptid med en vasokonstriktiv verkan, därför hypertensiv, som uppstår långsamt och varar från minuter till timmar. Dess syntes verkar också öka den för kväveoxid, vilket i sin tur minskar vasokonstriktionen som induceras av endotelin med effekt återbalansering
• Prostacykliner (PGI2): hämmar aggregering av trombocyter och fungerar som vasodilatatorer

Normalt finns det en balans mellan vasokonstriktiva och vasodilaterande faktorer, men när endoteliner syntetiseras i stora mängder bidrar de till början av hypertoni och hjärtsjukdom.

Tre endotelinisoformer är för närvarande kända:

Endotelin-1 (ET-1) är en peptid med 21 aminosyror: det är den enda eller i alla fall den huvudsakliga isoform som syntetiseras av endotelet, isolerad för första gången av Yanagisawa 1988; den syntetiseras också i mindre utsträckning genom glatt muskulatur, från tarmen och binjurarna, och i goda mängder också från njurarna och hjärnan

ET-2 och ET-3 endoteliner är istället peptider, som alltid består av 21 aminosyror, syntetiserade på andra kroppsställen: ET-2 är mycket mindre utbredd och finns främst i njurarna och tarmen; ET-3 är koncentrerat i hjärnan, lungorna, tarmarna och binjurarna

Syntes och biologiska funktioner

Syntesen av ET-1, schematiskt visad i figuren, är mycket komplex: den utgår från en stor prekursormolekyl, preproendotelin, som sedan genomgår en rad enzymatiska ingrepp som först reducerar det till "stort endotelin" (stort ET) och sedan - genom verkan av "endotelinomvandlingsenzymet (ECE -1 eller Endotelinomvandlande enzym) - till Endotelin 1 (ET -1).

Syntesen av endotelin-1 stimuleras av många faktorer med vasokonstriktiv verkan, som frigörs under trauma eller inflammatoriska tillstånd

trombin, angiotensin II, katekolaminer, vasopressin, bradykinin, hypoxi, proinflammatoriska cytokiner (interleukin-1, tumörnekrosfaktor-α)

medan det hämmas av:

kväveoxid, natriuretiska peptider, heparin, PGE2, PGI2, hög krypspänning

Funktioner

Förutom sina kraftfulla vasokonstriktiva egenskaper, särskilt riktade mot kranskärl, njur- och cerebrala kärl med en "intensitet 10 gånger större än angiotensin - utför endotelin 1 också en" åtgärd:

• positiv inotrop på hjärtat (ökar kontraktionskraften)
• stimulering av cellproliferation, med en mitogen effekt på vaskulära glattmuskelceller
• modulator av det sympatiska systemets och renin angiotensinsystemets aktiviteter

Klinisk signifikans

Under fysiologiska förhållanden är blodkoncentrationen av ET-1 ganska låg, och i alla fall lägre än den som kan utöva den vasokonstriktiva effekten.Endotelin spelar därför en ledande roll för att bibehålla den basala kärltonen, som verkar i synergi med andra faktorer. .

Förutom att öka blodtrycket spelar entotelin-1 en viktig roll vid inflammation och aterogenes, i själva verket sker en massiv ökning av plasmaendotelinhastigheten vid allvarliga kardiovaskulära händelser, såsom kardiogen chock, akut hjärtinfarkt. Hjärtsjukdom, större operationer och levertransplantation.

• plasmakoncentrationen av ET är maximal i de tidiga stadierna av akut hjärtinfarkt och minskar gradvis under de följande timmarna
• vid komplicerat akut hjärtinfarkt förblir endotelinvärdena förhöjda även i flera dagar.

Som en laboratoriemarkör verkar endotelin-1-nivåerna därför omvänt proportionella mot patientens överlevnadstid (ju högre och mer uthålliga de är, desto svårare är patientens tillstånd):

Endotelin-1-nivåerna är också förhöjda i närvaro av:

• pulmonell hypertension
• hjärtsvikt
• njursvikt
• renal ischemi
• cirros och ascites

medan närvaron av arteriell hypertoni förefaller de experimentella uppgifterna något motsägelsefulla, så mycket att endotelinnivåerna i allmänhet är jämförbara med de som finns hos normotensiva patienter. I allmänhet är emellertid ET-1-nivåerna högre hos hypertensiva personer med avancerad sjukdom, troligen på grund av kärlkomplikationer relaterade till hypertoni.

Endotelinreceptorer

För att utföra sin handling interagerar endotelin med minst två olika receptorsubtyper:

• ÅLDER:
  • HYPERTENSIV EFFEKT → vasokonstriktion, ökad sammandragningskraft i hjärtat och blodkoncentration av aldosteron, med påföljande natriumretention
  • hög affinitet för ET-1 och i mindre utsträckning för ET-2
  • uttryckt huvudsakligen på nivån av vaskulär glatt muskulatur
• ET-B:
  • HYPOTENSIV EFFEKT → stimulering av dessa receptorer - sekundärt till ökningen av produktionen av kväveoxid - inducerar vasodilatation i syfte att modulera (dämpa) de vasokonstriktiva och mitogena effekterna av endotelin
  • lika affinitet för de tre isoformerna
  • uttrycks huvudsakligen i endotel- och glattmuskelceller

Förekomsten av en tredje typ av receptor har också föreslagits

• ETC:
  • HYPOTENSIV EFFEKT
  • hög affinitet för ET-3
  • uttrycks huvudsakligen i nervsystemet

Endotelin och antihypertensiva läkemedel

Efter att ha klargjort, åtminstone i stort, endotelins biologiska roll, fokuserade forskarnas ansträngningar på syntesen av läkemedel som kan blockera deras bindning till ET-A-receptorn eller minska deras syntes genom att blockera aktiviteten för enzymet ECE-1 (Endotelinomvandlande enzym); i båda fallen var syftet med läkemedlet att avbryta vasokonstriktor, och därför hypertensiv, effekt av endotelin, och därmed erhålla mycket användbara läkemedel vid behandling av hypertoni och för att förebygga dess komplikationer, särskilt i njuren.

Ett läkemedel som nyligen har gått in i terapi är bosentan, en dubbel antagonist av ETa och ETB -receptorn, intagen oralt och används vid behandling av pulmonell arteriell hypertension. Andra läkemedel, såsom ambrisentan och sitaxentan, fungerar som selektiva receptorantagonister Ålder.