Aktiva ingredienser: Dabigatran (dabigatranetexilat)
Pradaxa 75 mg hårda kapslar
Förpackningsinsatser för Pradaxa finns tillgängliga för förpackningsstorlekar:- Pradaxa 75 mg hårda kapslar
- Pradaxa 110 mg hårda kapslar
- Pradaxa 150 mg hårda kapslar
Varför används Pradaxa? Vad är det för?
Pradaxa är ett läkemedel som innehåller den aktiva substansen dabigatranetexilat. Det blockerar verkan av ett ämne i kroppen som är involverat i bildandet av blodproppar.
Pradaxa används för att förhindra att blodproppar bildas i venerna efter knä- eller höftbytesoperation hos vuxna.
Kontraindikationer När Pradaxa inte ska användas
Ta inte Pradaxa
- om du är allergisk mot dabigatranetexilat eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).
- om din njurfunktion är kraftigt nedsatt
- om du har pågående blödning.
- om du har skada ett organ som ökar risken för allvarliga blödningar.
- om du har en ökad blödningstendens. Detta kan vara medfödd, på grund av okänd orsak eller på grund av andra läkemedel.
- om du har kraftigt nedsatt leverfunktion eller leversjukdom som på något sätt kan orsaka dödsfall.
- om du tar ketokonazol eller itrakonazol i munnen, läkemedel mot svampinfektioner.
- om du tar cyklosporin ett läkemedel för att förhindra avstötningsepisoder efter organtransplantation.
- om du tar dronedarone, ett läkemedel som används för att förhindra att problemet med oregelbunden hjärtslag återkommer.
- om du tar läkemedel för att förhindra blodproppar (t.ex. warfarin, rivaroxaban, apixaban eller heparin), förutom när du byter från en antikoagulant behandling till en annan eller när en arteriell venkateter placeras och tar heparin genom den för att hålla den öppen.
- om du har implanterats med en artificiell hjärtklaff.
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Pradaxa
Tala med din läkare innan du tar Pradaxa. Du kan också behöva träffa din läkare under behandling med Pradaxa om du upplever symtom eller om du behöver opereras. Tala om för din läkare om du har eller har lidit av något medicinskt tillstånd eller en sjukdom, särskilt någon av dem som ingår i följande lista:
- om du lider av leversjukdom i samband med onormala blodprov, rekommenderas inte användning av Pradaxa.
- om du har en ökad risk för blödning som det kan vara i följande situationer:
- om du nyligen har haft blödning.
- om du har haft en biopsi (kirurgiskt avlägsnande av vävnad) under den föregående månaden.
- om du har lidit allvarliga skador (t.ex. benfraktur, huvudskada eller någon skada som krävde operation).
- om du lider av inflammation i matstrupen eller magen.
- om du har problem med återflöde av magsaft till matstrupen.
- om du har tagit läkemedel som kan öka risken för blödning, såsom aspirin (acetylsalicylsyra), klopidogrel, ticagrelor.
- om du tar antiinflammatoriska läkemedel som diklofenak, ibuprofen, piroxicam.
- om du har en hjärtinfektion (bakteriell endokardit).
- om du vet att din njurfunktion är nedsatt eller om du lider av uttorkning (symtom inkluderar törst och urinering i minskade mängder mörk (koncentrerad) urin).
- om du är över 75 år.
- om den väger 50 kg eller mindre.
- om du har haft en hjärtinfarkt eller har diagnostiserats med tillstånd som ökar risken för hjärtinfarkt.
- om du genomgår en planerad operation. Pradaxa måste avbrytas tillfälligt på grund av ökad risk för blödning under och kort efter operationen. Om möjligt bör Pradaxa avbrytas minst 24 timmar före operationen. Hos patienter med ökad risk för blödning kan läkaren besluta att avbryta behandlingen tidigare.
- om du genomgår oplanerad operation. Om möjligt bör operationen skjutas upp till 12 timmar efter den sista dosen Pradaxa. Om operationen inte kan skjutas upp kan det finnas en ökad risk för blödning.Din läkare kommer att bedöma risken för blödning och hur brådskande operationen är.
- om du har ett rör (kateter) i ryggen: ett rör kan sättas in i ryggen, t.ex. för att administrera bedövningsmedel eller smärtstillande läkemedel, under eller efter operationen. Om du får Pradaxa efter att du tagit bort en kateter kommer din läkare att kontrollera dig regelbundet.
- om du faller eller skadar dig under behandlingen, särskilt om du får ett slag mot huvudet, kontakta din läkare omedelbart. Din läkare kan tycka att det är nödvändigt att träffa dig eftersom du kan löpa hög risk för blödning.
Barn och ungdomar
Pradaxa ska inte användas till barn och ungdomar under 18 år.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Pradaxa
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel. T.ex:
- Läkemedel som minskar blodpropp (t.ex. warfarin, fenprocoumon, heparin, klopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban)
- Antiinflammatoriska och smärtstillande läkemedel (t.ex. aspirin)
- Johannesört, ett växtbaserat läkemedel mot depression
- Antidepressiva läkemedel som kallas selektiva serotoninåterupptagshämmare eller selektiva serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare
- Rifampicin eller klaritromycin, två antibiotika
- Läkemedel för behandling av förändrad hjärtslag (t.ex. amiodaron, dronedaron, kinidin, verapamil). Om du tar läkemedel som innehåller amiodaron, kinidin eller verapamil ska du ta en reducerad dos Pradaxa på 150 mg en gång dagligen som 2 kapslar om 75 mg, eftersom risken för blödning kan öka. Pradaxa och dessa läkemedel måste tas tillsammans. Om du tar läkemedel som innehåller verapamil och din njurfunktion har minskat med mer än hälften, bör du ta en reducerad dos av Pradaxa motsvarande 75 mg eftersom risken för blödning kan öka.
- Läkemedel för behandling av svampinfektioner (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol) om det inte bara appliceras på huden
- Läkemedel för att förhindra direkta episoder efter organtransplantation (t.ex. takrolimus, cyklosporin)
- Virala läkemedel mot AIDS (t.ex. ritonavir)
- Läkemedel för behandling av epilepsi (t.ex. karbamazepin, fenytoin)
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Effekterna av Pradaxa på graviditet och foster är inte kända. Du ska inte ta Pradaxa om du är gravid om inte din läkare säger att det är säkert att göra det. Om du är en kvinna i fertil ålder måste du undvika att bli gravid när du behandlas med Pradaxa.
Du ska inte amma medan du behandlas med Pradaxa.
Köra och använda maskiner
Pradaxa har inga kända effekter på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.
Pradaxa innehåller solnedgångsgult (E110)
Detta läkemedel innehåller ett färgämne som kallas solnedgångsgult (E110) som kan orsaka allergiska reaktioner
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Pradaxa: Dosering
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Kontakta din läkare om du är osäker.
Den rekommenderade dosen är 220 mg en gång dagligen (tas som 2 kapslar om 110 mg).
Om din njurfunktion är nedsatt med mer än hälften eller om du är 75 år eller äldre är den rekommenderade dosen 150 mg en gång om dagen (tas som 2 kapslar om 75 mg).
Om du tar läkemedel som innehåller amiodaron, kinidin eller verapamil är den rekommenderade dosen 150 mg en gång dagligen (tas som 2 kapslar om 75 mg).
Om du tar verapamilinnehållande läkemedel och din njurfunktion har minskat med mer än hälften, bör du ta en reducerad dos Pradaxa på 75 mg eftersom risken för blödning kan öka.
Efter knäbytesoperation
Du bör börja behandlingen med Pradaxa inom 1-4 timmar efter att operationen slutförts, ta en kapsel och därefter två kapslar, en gång om dagen, i totalt 10 dagar.
Efter höftbytesoperation
Du måste starta behandlingen med Pradaxa inom 1-4 timmar efter att operationen slutförts, ta en kapsel och därefter två kapslar, en gång om dagen, totalt 28-35 dagar.
För båda operationerna ska behandlingen inte påbörjas vid blödning på operationsplatsen. Om behandlingen inte kan påbörjas förrän dagen efter operationen, ska doseringen börja med en dos om 2 kapslar en gång dagligen.
Pradaxa kan tas med eller utan mat. Kapseln ska sväljas hel med ett glas vatten för att säkerställa magfrisättning. Bryt inte, tugga eller ta bort granulaten från kapseln eftersom det kan öka risken för blödning.
Vid användning av blisterförpackade Pradaxa, följ följande instruktioner
- ta bort kapslarna från blistret genom att lyfta aluminiumfolien på baksidan.
- skjut inte kapslarna genom blistret.
- aluminiumfolien från blistret ska bara lyftas när en kapsel ska tas bort.
När du använder Pradaxa i flaskor, följ följande instruktioner
- flaskan öppnas genom att trycka på och vrida locket.
Förändring i antikoagulant behandling
- Byte från Pradaxa -behandling till behandling med antikoagulantia som ges genom injektion: Börja inte behandlingen med injicerbara antikoagulantia (t.ex. heparin) förrän 24 timmar har gått sedan den senaste Pradaxa -administreringen.
- Byta från behandling med antikoagulantia som ges genom injektion till behandling med Pradaxa: Börja ta Pradaxa 0-2 timmar innan din nästa injektion skulle göras.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Pradaxa
Om du har tagit för stor mängd av Pradaxa
Om du tar mer Pradaxa än rekommenderat kan du ha ökad risk för blödning. Din läkare kan göra ett blodprov för att bedöma risken för blödning.
Tala omedelbart för din läkare om du tar mer Pradaxa än förskrivet. Om en blödande episod inträffar kan kirurgi eller behandling med blodtransfusioner krävas.
Om du har glömt att ta Pradaxa
Fortsätt med de återstående dagliga doserna av Pradaxa vid vanlig tid nästa dag.
Ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd dos.
Om du slutar att ta Pradaxa
Ta Pradaxa precis som föreskrivet. Sluta inte ta Pradaxa utan att först ha råd med din läkare. Att sluta Pradaxa kan öka risken för att utveckla en blodpropp hos patienter som behandlas efter höft- eller knäbyte.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Pradaxa
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Pradaxa verkar på blodproppssystemet, så de flesta biverkningar är relaterade till tecken som hematom eller blödning.
Stora eller svåra blödningar kan inträffa, dessa är de allvarligaste biverkningarna, som oavsett plats kan vara handikappande, livshotande eller till och med leda till döden. I vissa fall är dessa blödningar kanske inte uppenbara.
Om du upplever någon blödning som inte försvinner av sig själv eller om du upplever symptom på överdriven blödning (exceptionell svaghet, trött känsla, blek hud, yrsel, huvudvärk eller oförklarlig svullnad), kontakta din läkare omedelbart.
Din läkare kan besluta att låta dig kontrollera noggrant eller ändra din behandling.
Tala omedelbart för din läkare om du upplever en allvarlig allergisk reaktion som orsakar andningssvårigheter eller yrsel.
Biverkningar listas nedan, grupperade efter hur ofta de uppstår.
Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer):
- Minskning av mängden hemoglobin i blodet (ämnet i röda blodkroppar)
- Onormala leverfunktionstestresultat
Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer):
- Blödning som kan uppstå från näsan, magen eller tarmarna, penis / slidan eller urinvägarna (inklusive blod i urinen som gör det rosa eller rött), från hemorrojder, in i ändtarmen, under huden, i ett led, från ett sår eller därefter till det, efter operationen
- Bildning av hematom eller hematom som uppstår efter en "operation
- Förekomst av blod i avföringen, detekteras genom laboratorieundersökning
- Minskning av antalet röda blodkroppar i blodet
- Minskning av andelen röda blodkroppar i blodet
- Allergisk reaktion
- Han retched
- Diarré med dåligt formade eller flytande avföring
- Mår dåligt
- Utsöndring av en liten mängd vätska från snittet för kirurgiska ändamål
- Sårutsläpp (utsöndring av vätska från operationssåret)
Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare):
- Blödning
- Blödning som kan uppstå i hjärnan, från ett "kirurgiskt snitt, injektionsstället eller kateterinsättningsstället i en ven
- Blodfärgad urladdning från kateterinsättningsstället i en ven
- Expektoration av blod eller blodfärgat sputum
- Minskning av antalet blodplättar i blodet
- Minskning av antalet röda blodkroppar i blodet efter en "operation
- Allvarlig allergisk reaktion som orsakar andningssvårigheter eller yrsel
- Allvarlig allergisk reaktion som orsakar svullnad i ansikte eller hals
- Märkbara hudutslag med mörkröda, svullna, kliande klumpar orsakade av en allergisk reaktion
- Plötslig förändring av huden som ändrar färg och utseende
- Klåda
- Gastrointestinala sår (inklusive matstrupsår)
- Inflammation i matstrupen och magen
- Återflöde av magsaft i matstrupen
- Smärta i buken eller magen
- Dålig matsmältning
- Svårt att svälja
- Vätska från ett sår
- Vätska som kommer från ett sår efter en operation
Ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data):
- Andningssvårigheter eller väsande andning
Rapportering av biverkningar
Om du får några biverkningar, tala med din läkare eller apotekspersonal. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet. Mer information om läkemedlets säkerhet.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på kartongen, blistret eller flaskan efter EXP. Utgångsdatumet avser den sista dagen i den månaden.
Blister: Förvaras i originalförpackningen för att skydda mot fukt.
Flaska: När läkemedlet har öppnats ska det användas inom 4 månader. Håll flaskan väl tillsluten. Förvara i originalförpackningen för att skydda läkemedlet från fukt.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare hur du ska kasta läkemedel som du inte längre använder. Detta hjälper till att skydda miljön.
Sammansättning och läkemedelsform
Vad Pradaxa innehåller
- Den aktiva substansen är dabigatran, som administreras i form av dabigatranetexilat som dabigatranetexilatmesylat, i en dos av 75 mg.
- Övriga innehållsämnen är vinsyra, arabiskt gummi, hypromellos, dimetikon 350, talk och hydroxipropylcellulosa.
- Kapselskalet innehåller karragenan, kaliumklorid, titandioxid, indigokarmin, solnedgångsgult (E110), hypromellos och renat vatten.
- Svart tryckfärg innehåller shellack, N-butylalkohol, isopropylalkohol, denaturerad industriell etanol, svart järnoxid, renat vatten och propylenglykol.
Beskrivning av hur Pradaxa ser ut och förpackningens innehåll
Pradaxa är en hård kapsel.
Pradaxa 75 mg hårda kapslar har ett ogenomskinligt ljusblått lock och ogenomskinlig gräddkropp. Boehringer Ingelheim -logotypen är tryckt på locket och koden "R75" på kapselns kropp.
Pradaxa 75 mg hårda kapslar finns i förpackningar innehållande 10x1, 30x1 eller 60x1 kapslar i perforerade aluminiumdosblister.
Pradaxa 75 mg hårda kapslar finns också i förpackningar innehållande 60 x 1 hårda kapslar i vita perforerade endos aluminiumblister.
Pradaxa 75 mg hårda kapslar finns också i polypropen (plast) flaskor som innehåller 60 hårda kapslar.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
PRADAXA 75 MG HÅRA KAPSULER
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje hård kapsel innehåller 75 mg dabigatranetexilat (som mesylat).
Hjälpämnen med kända effekter:
Varje hård kapsel innehåller 2 mcg solnedgångsgult (E110).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Hård kapsel.
Kapslar med ogenomskinligt ljusblått lock och storlek 2 ogenomskinlig gräddkropp fylld med gulaktiga pellets. Boehringer Ingelheim -logotypen är tryckt på huvudet, "R75" på kroppen.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Primär förebyggande av tromboemboliska episoder hos vuxna patienter som genomgår elektiv total höft- eller knäbyte.
04.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Primärt förebyggande av venösa tromboembolismepisoder vid ortopedisk kirurgi
Patienter som genomgår elektiv knäbytesoperation
Den rekommenderade dosen av Pradaxa är 220 mg en gång om dagen, taget som 2 kapslar om 110 mg. Behandlingen bör påbörjas oralt inom 1-4 timmar efter operationen med en 110 mg kapsel och fortsätta från nästa dag med 2 kapslar en gång dagligen i totalt 10 dagar.
Patienter som genomgår elektiv höftbyteskirurgi
Den rekommenderade dosen av Pradaxa är 220 mg en gång om dagen, taget som 2 kapslar om 110 mg. Behandlingen bör påbörjas oralt inom 1-4 timmar efter operationens slut med en 110 mg kapsel och fortsätta från nästa dag med 2 kapslar en gång dagligen i totalt 28-35 dagar.
För följande grupper är den rekommenderade dagliga dosen Pradaxa 150 mg en gång om dagen, tagen som 2 kapslar om 75 mg.
Behandlingen bör inledas oralt inom 1-4 timmar efter operationens slut med en 75 mg kapsel och fortsätta från nästa dag med 2 kapslar en gång dagligen i totalt 10 dagar (knäbytesoperation) eller 28 dagar. -35 dagar (höftbyte kirurgi):
• Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance, CrCL 30-50 ml / min [se Nedsatt njurfunktion (primärt förebyggande av venös tromboembolism-episoder vid ortopedisk kirurgi)]
• Patienter som samtidigt får verapamil, amiodaron, kinidin [se Samtidig användning av Pradaxa med svaga till måttliga P-glykoprotein (P-gp) -hämmare, såsom amiodaron, kinidin eller verapamil (primärt förebyggande av venös tromboembolism vid ortopedisk kirurgi)]
• Patienter i åldern 75 år och äldre [se Äldre patienter (primärt förebyggande av venösa tromboembolismepisoder vid ortopedisk kirurgi)]
För båda insatserna, om hemostas inte är normalt, bör behandlingen startas upp. Om behandlingen inte startas på operationsdagen, bör den startas med 2 kapslar en gång om dagen.
Bedömning av njurfunktionen (primärt förebyggande av venösa tromboembolismepisoder vid ortopedisk kirurgi):
Hos alla patienter:
• Njurfunktionen bör bedömas genom att beräkna kreatininclearance (CrCL) innan behandling med Pradaxa påbörjas för att utesluta patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (dvs. CrCL
• Njurfunktionen bör också utvärderas när nedsatt njurfunktion misstänks under behandlingen (t.ex. hypovolemi, uttorkning och vid samtidig användning av vissa läkemedel).
Metoden som användes för att uppskatta njurfunktionen (CrCL i ml / min) under den kliniska utvecklingen av Pradaxa var den för Cockgroft-Gault. Formeln är följande:
• För kreatinin uttryckt i mcmol / l:
• För kreatinin uttryckt i mg / dl:
Denna metod rekommenderas för att utvärdera patienters CrCL före och under behandling med Pradaxa.
Särskilda populationer
Nedsatt njurfunktion (primärt förebyggande av venösa tromboembolismepisoder vid ortopedisk kirurgi)
Behandling med Pradaxa hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (CrCLr
Klinisk erfarenhet hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCL 30-50 ml / min) är begränsad. Dessa patienter bör behandlas med försiktighet. Rekommenderad dos är 150 mg en gång dagligen som 2 75 mg kapslar (se avsnitt 4.4 och 5.1).
Samtidig användning av Pradaxa med svaga till måttliga P-glykoprotein (P-gp) -hämmare, såsom amiodaron, kinidin eller verapamil (primär förebyggande av venös tromboembolism vid ortopedisk kirurgi)
Dosen Pradaxa bör reduceras till 150 mg, en gång dagligen som två 75 mg kapslar, till patienter som samtidigt får dabigatranetexilat och amiodaron, kinidin eller verapamil (se avsnitt 4.4 och 4.5). I detta fall måste Pradaxa och dessa läkemedel tas tillsammans.
Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion som samtidigt behandlas med dabigatranetexilat och verapamil bör en dosreduktion av Pradaxa övervägas till 75 mg per dag (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Äldre (primärt förebyggande av venösa tromboembolismepisoder vid ortopedisk kirurgi)
Klinisk erfarenhet är begränsad hos äldre patienter (> 75 år). Dessa patienter bör behandlas med försiktighet. Den rekommenderade dosen är 150 mg en gång dagligen som två 75 mg kapslar (se avsnitt 4.4 och 5.1).
Eftersom nedsatt njurfunktion kan vara frekvent hos äldre (ålder> 75 år), bör njurfunktionen bedömas genom att beräkna CrCL innan behandling med Pradaxa påbörjas för att utesluta patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (dvs.
Nedsatt leverfunktion (primärt förebyggande av venösa tromboembolismepisoder vid ortopedisk kirurgi)
Patienter med leverenzymer som höjdes över två gånger den övre gränsen för normal (ULN) uteslöts från kliniska prövningar som utvärderade förebyggande av VTE efter elektiv total höft- eller knäbyte.Det finns ingen behandlingserfarenhet i denna delpopulation av patienter, och därför rekommenderas inte användning av Pradaxa till denna population (se avsnitt 4.4 och 5.2). Det är kontraindicerat vid nedsatt leverfunktion eller leversjukdom som kan påverka överlevnaden (se avsnitt 4.3).
Vikt (primärt förebyggande av venösa tromboembolismepisoder vid ortopedisk kirurgi)
Klinisk erfarenhet av den rekommenderade dosen till patienter som väger 110 kg är mycket begränsad. Baserat på kliniska och kinetiska data krävs ingen dosjustering (se avsnitt 5.2), men noggrann klinisk övervakning rekommenderas (se avsnitt 4.4).
Kön (primär förebyggande av venösa tromboembolismepisoder vid ortopedisk kirurgi)
Baserat på tillgängliga kliniska och kinetiska data krävs ingen dosjustering (se avsnitt 5.2).
Växling (primär förebyggande av venösa tromboembolismepisoder vid ortopedisk kirurgi)
Från behandling med Pradaxa till ett parenteralt antikoagulantia
Det rekommenderas att vänta 24 timmar efter den sista dosen innan du byter från Pradaxa till ett parenteralt antikoagulantia (se avsnitt 4.5).
Från parenterala antikoagulantia till Pradaxa
Avstå från parenteralt antikoagulantia och starta dabigatranetexilat 0-2 timmar före den schemalagda nästa dosen av den ursprungliga behandlingen eller vid avbrott vid kontinuerlig behandling (t.ex. intravenös opraktionerat heparin (ENF)) (se avsnitt 4.5).
Pediatrisk population (primärt förebyggande av venösa tromboembolismepisoder vid ortopedisk kirurgi)
Det finns ingen relevant användning av Pradaxa i den pediatriska populationen vid indikationen: primär förebyggande av venösa tromboembolismepisoder hos patienter som genomgår elektiv total höftbyteskirurgi eller elektiv total knäbyteskirurgi.
Missad dos (primärt förebyggande av venösa tromboembolismepisoder vid ortopedisk kirurgi)
Det rekommenderas att återstående dagliga doser av dabigatranetexilat fortsätter vid samma tidpunkt nästa dag.
Dubbla inte för att kompensera för glömd dos.
Administreringssätt (primärt förebyggande av venösa tromboembolismepisoder vid ortopedisk kirurgi)
Pradaxa kan tas med eller utan mat. Pradaxa ska sväljas hela med ett glas vatten för att underlätta magfrisättning.
Patienter bör instrueras att inte öppna kapslarna eftersom detta kan leda till ökad risk för blödning (se avsnitt 5.2 och 6.6).
04.3 Kontraindikationer
• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1
• Patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (CrCL
• Kliniskt signifikant aktiv blödning
• Skador eller tillstånd, om de anses vara en betydande riskfaktor för större blödningar. De kan inkludera nuvarande eller nyligen gastrointestinala sår, hög risk för blödande neoplasmer, nyligen skadad hjärna eller ryggrad, nyligen hjärn-, rygg- eller oftalmisk kirurgi, nyligen intrakraniell blödning, kända eller misstänkta esofagusvaricer, arteriovenösa missbildningar, vaskulära aneurysmer eller större intraspinala eller intracerebrala vaskulära avvikelser
• Samtidig behandling med andra antikoagulantia såsom opraktionerat heparin (ENF), lågmolekylär heparin (enoxaparin, dalteparin etc.), heparinderivat (fondaparinux etc.), orala antikoagulantia (warfarin, rivaroxaban, apixaban etc.) gjorda förutom specifika omständigheter för att ändra antikoagulant terapi (se avsnitt 4.2) eller när ENF administreras i de doser som är nödvändiga för att upprätthålla ett centralt venöst eller arteriellt kateterpatent (se avsnitt 4.5)
• Nedsatt leverfunktion eller leversjukdom som kan påverka överlevnaden
• Samtidig behandling med systemisk ketokonazol, cyklosporin, itrakonazol och dronedaron (se avsnitt 4.5)
• Hjärtklaffproteser som kräver antikoagulant behandling (se avsnitt 5.1).
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Nedsatt leverfunktion
Patienter med förhöjda leverenzymer över två gånger den övre normalgränsen uteslöts från kontrollerade kliniska prövningar som utvärderar förebyggande av VTE efter elektiv total höft- eller knäbyteskirurgi.Det finns ingen behandlingserfarenhet i denna subpopulation av patienter och därför är användning av Pradaxa inte rekommenderas i denna befolkning.
Blödningsrisk
Dabigatran etexilat ska användas med försiktighet vid ökad risk för blödning och i situationer som involverar samtidig användning med ämnen som förändrar hemostas genom att hämma trombocytaggregation. / eller hematokrit eller blodtryck bör leda till en sökning efter blödningsstället.
Faktorer som nedsatt njurfunktion (30-50 ml / min CrCL), ålder ≥ 75 år, låga kroppsvikt plasmanivåer av dabigatran (se avsnitt 4.2, 4.5 och 5.2).
Samtidig användning av ticagrelor ökar exponeringen för dabigatran och kan leda till farmakodynamiska interaktioner, vilket kan leda till ökad blödningsrisk (se avsnitt 4.5).
Användning av acetylsalicylsyra (ASA), klopidogrel eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), samt närvaro av esofagit, gastrit eller gastroesofageal reflux ökar risken för gastrointestinal blödning. Administrering av PPI kan övervägas för att förhindra gastrointestinal blödning.
Risken för blödning kan öka hos patienter som samtidigt behandlas med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller med selektiva serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) (se avsnitt 4.5).
Noggrann klinisk observation (letar efter tecken på blödning eller anemi) rekommenderas under behandlingen, särskilt om riskfaktorerna kombineras (se avsnitt 5.1).
Tabell 1 sammanfattar de faktorer som kan öka risken för blödning. Se även kontraindikationerna i avsnitt 4.3.
Tabell 1: Faktorer som kan öka risken för blödning
Förekomst av skador, tillstånd, förfaranden och / eller behandling med läkemedel (såsom NSAID, trombocytanträngande medel, SSRI och SNRI, se avsnitt 4.5), vilket avsevärt ökar risken för större blödningar kräver en noggrann "nytta-riskbedömning. Pradaxa måste ges endast om nyttan överväger risken för blödning.
Pradaxa kräver normalt inte rutinmässig övervakning av koagulationsparametrar. Bedömning av dabigatranrelaterad antikoagulant effekt kan dock vara användbar för att undvika alltför hög exponering för dabigatran i närvaro av ytterligare riskfaktorer. INR -testet är inte tillförlitligt hos patienter som behandlas med Pradaxa och falsk positiv INR -förhöjning har rapporterats. Därför ska INR -testet inte utföras. kan ge användbar information, men tester är inte standardiserade och resultaten ska tolkas med försiktighet (se avsnitt 5.1).
Tabell 2 visar avstängningar vid koagulationstest vid en tidpunkt som kan vara förknippad med ökad risk för blödning (se avsnitt 5.1).
Tabell 2: Gränsvärden för tröskelvärden vid tidpunkten för koagulationstester som kan vara förknippade med ökad blödningsrisk
Patienter som utvecklar akut njursvikt bör sluta ta Pradaxa (se avsnitt 4.3).
Data från viktpatienter
När allvarliga blödningar inträffar ska behandlingen avbrytas och källan till blödningen undersökas (se avsnitt 4.9).
Läkemedel som kan öka risken för blödning ska inte administreras samtidigt eller ska ges med försiktighet med Pradaxa (se avsnitt 4.5).
Användning av fibrinolytiska läkemedel för behandling av akut ischemisk stroke
Användning av fibrinolytiska läkemedel för behandling av akut ischemisk stroke kan övervägas om patienten har en dTT, ECT eller aPTT under den övre normgränsen, enligt det lokala referensområdet.
Interaktioner med P-gp-inducerare
Vid samtidig administrering av P-gp-inducerare (såsom rifampicin, johannesört (Hypericum perforatum), karbamazepin eller fenytoin) kan en minskning av plasmakoncentrationerna av dabigatran förväntas och bör därför undvikas (se avsnitt 4.5 och 5.2).
Kirurgi och ingrepp
Patienter på dabigatranetexilat som genomgår operation eller invasiva ingrepp löper ökad risk för blödning. Därför kan kirurgiska ingrepp kräva tillfällig behandlingstopp.
Försiktighet och övervakning av antikoagulantaktivitet rekommenderas när behandlingen tillfälligt avbryts på grund av kirurgi. Clearance av dabigatran hos patienter med njurinsufficiens kan ta längre tid (se avsnitt 5.2) Detta bör utvärderas före varje ingrepp. I sådana fall kan ett koagulationstest göras (se avsnitt 4.4 och 5.1) kan hjälpa till att avgöra om hemostas fortfarande är nedsatt.
Preoperativ fas
Tabell 3 sammanfattar uttagningsreglerna före invasiva eller kirurgiska ingrepp.
Tabell 3: Uttagsregler före invasiva eller kirurgiska ingrepp
Om det krävs brådskande åtgärder bör dabigatranetexilat tillfälligt avbrytas. Operationen / ingreppet bör, om möjligt, skjutas upp minst 12 timmar efter den sista dosen. Om operationen inte kan skjutas upp kan det finnas en ökad risk för blödning.Denna blödningsrisk måste vägas mot hur brådskande operationen är.
Spinalanestesi / epiduralanestesi / ländryggen
Förfaranden som spinalanestesi kräver normala hemostatiska funktioner.
Risken för ryggmärgs- eller epiduralhematom kan ökas vid traumatisk eller upprepad punktering och genom långvarig användning av epidurala katetrar. Efter avlägsnande av en kateter bör ett intervall på minst 2 timmar gå innan den första dabigatranetexilatet ges. Dessa patienter kräver frekvent observation av neurologiska tecken och symtom på spinal eller epidural hematom.
Postoperativ fas
Administrering av dabigatranetexilat bör återupptas så snart som möjligt efter det invasiva förfarandet eller operationen, förutsatt att det har fastställts att den kliniska situationen möjliggör adekvat hemostas.
Patienter med hög blödningsrisk eller patienter med risk för överexponering, särskilt patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCL 30-50 ml / min), bör behandlas med försiktighet (se avsnitt 4.4 och 5.1).
Patienter med hög risk för dödlighet på grund av kirurgi och med inneboende riskfaktorer för tromboemboliska händelser
Det finns begränsade effekt- och säkerhetsdata tillgängliga för dabigatran hos dessa patienter och bör därför behandlas med försiktighet.
Höftfrakturoperation
Det finns inga data om användning av Pradaxa hos patienter som genomgår höftfrakturoperation. Därför rekommenderas inte behandling.
Färgämnen
Pradaxa hårda kapslar innehåller solnedgångsgult färgämne (E110) som kan orsaka allergiska reaktioner.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Antikoagulantia och trombocythämmande medel
Det finns ingen eller begränsad erfarenhet av följande behandlingar som kan öka risken för blödning vid samtidig användning med Pradaxa: antikoagulantia såsom opraktionerat heparin (ENF), lågmolekylär heparin (LMWH) och heparinderivat (fondaparinux, desirudin), trombolytiskt läkemedel produkter och vitamin K -antagonister, rivaroxaban eller andra orala antikoagulantia (se avsnitt 4.3) och trombocythämmande medel såsom GPIIb / IIIa -receptorantagonister, tiklopidin, prasugrel, ticagrelor, dextran och sulfinpyrazon (se avsnitt 4.4).
ENF kan administreras i doser som är nödvändiga för att behålla ett centralt venöst eller arteriellt kateterpatent (se avsnitt 4.3).
Klopidogrel: I en fas I -studie med friska unga manliga frivilliga resulterade samtidig administrering av dabigatranetexilat och klopidogrel inte i en ytterligare förlängning av kapillärblödningstiderna jämfört med enbart klopidogrel. Dessutom förblev "AUC ?, Ss och Cmax, ss och koagulationsåtgärder för effekten av dabigatran eller hämning av trombocytaggregation som ett mått på effekten av klopidogrel" i stort sett oförändrade vid jämförelse av den kombinerade behandlingen och respektive mono-behandlingar: Med en laddningsdos på 300 mg eller 600 mg klopidogrel, dabigatran AUC, ss och Cmax ökades ss med cirka 30-40% (se avsnitt 4.4).
ASA: Effekten av samtidig administrering av dabigatranetexilat och ASA på risken för blödning studerades hos patienter med förmaksflimmer i en fas II-studie där randomiserad samtidig administrering av ASA tillämpades. Baserat på en analys av ASA. Logistisk regression, samtidig administrering av ASA och dabigatranetexilat 150 mg två gånger dagligen kan öka risken för alla typer av blödningar från 12% till 18% respektive 24% med 81 mg respektive 325 mg ASA (se avsnitt 4.4).
NSAID: NSAID som administreras som kortverkande smärtstillande medel under den perioperativa perioden har visat sig inte ha samband med ökad blödningsrisk i kombination med dabigatranetexilat. Kronisk användning av NSAID ökar blödningsrisken med cirka 50%. Med både dabigatranetexilat och warfarin. På grund av risken för blödning, särskilt med NSAID med en eliminationshalveringstid> 12 timmar, rekommenderas noggrann observation av tecken på blödning (se avsnitt 4.4).
LMWH: Samtidig användning av LMWH, såsom enoxaparin och dabigatranetexilat, har inte utvärderats specifikt. Efter byte från en 3-dagars behandling med enoxaparin 40 mg administrerat en gång om dagen enligt sc-vägen, 24 timmar efter administrering av LMWH. dosen av enoxaparin, exponeringen för dabigatran var något lägre än efter administrering av dabigatran etexilat ensamt (enkel dos på 220 mg) Större anti-FXa / FIIa-aktivitet observerades efter administrering av dabigatranetexilat föregående av förbehandling med enoxaparin kontra behandling med dabigatran etexilate alone. Detta antas bero på en drivande effekt av enoxaparinbehandling och anses inte vara kliniskt relevant. Resultaten av andra dabigatranrelaterade antikoagulanti-teststester modifierades inte signifikant genom förbehandling med enoxaparin.
Interaktioner relaterade till metabolisk profil för dabigatranetexilat och dabigatran
Dabigatranetexilat och dabigatran metaboliseras inte av cytokrom P450 -systemet och har ingen effekt. in vitro på humana cytokrom P450 -enzymer. Därför förväntas inte interaktioner med relaterade läkemedel och dabigatran.
Transportörinteraktioner
Hämmare av P-gp
Dabigatranetexilat är ett substrat för effluxtransportören P-gp. Samtidig administrering med P-gp-hämmare (såsom amiodaron, verapamil, kinidin, ketokonazol, dronedaron, klaritromycin och ticagrelor) kommer sannolikt att resultera i ökade plasmakoncentrationer av dabigatran.
Om inte annat föreskrivs, krävs noggrann klinisk övervakning (letar efter tecken på blödning eller anemi) när dabigatran administreras samtidigt med starka P-gp-hämmare. Ett koagulationstest hjälper till att identifiera patienter med ökad risk för blödning på grund av "ökad exponering för dabigatran (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1).
Följande potenta P-gp-hämmare är kontraindicerade: systemiskt administrerade ketokonazol, cyklosporin, itrakonazol och dronedaron (se avsnitt 4.3). Samtidig behandling med takrolimus rekommenderas inte. P-gp-hämmare från svaga till måttliga (t.ex.amiodaron, posakonazol, kinidin, verapamil och ticagrelor) ska användas med försiktighet (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Ketokonazol: Ketokonazol efter en oral dos på 400 mg ökade den totala AUC0-∞ och Cmax för dabigatran med 138% respektive 135% respektive 153% respektive 149% efter flera orala doser på 400. mg ketokonazol en gång dagligen. Tid till topp, terminal halveringstid och genomsnittlig uppehållstid förändrades inte av ketokonazol (se avsnitt 4.4). Samtidig användning med systemisk ketokonazol är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).
Dronedaron: När dabigatranetexilat och dronedaron administrerades samtidigt ökade de totala värdena för dabigatran AUC0-∞ och Cmax cirka 2,4-faldigt respektive 2,3-faldigt (+ 136% respektive 125%) efter flera doser om 400. mg dronedaron bud och cirka 2,1-faldigt och 1,9-faldigt (+ 114% respektive 87%), efter en enda dos på 400 mg Den terminala halveringstiden och renal clearance av dabigatran påverkades inte av dronedaron. doser av dronedaron administrerades 2 timmar efter dabigatranetexilat, ökningarna i dabigatran AUC0-∞ var 1,3 gånger respektive 1,6 gånger. Samtidig behandling med dronedaron är kontraindicerad.
Amiodaron: När Pradaxa administrerades samtidigt med en engångsdos på 600 mg amiodaron var mängden och absorptionshastigheten för amiodaron och dess aktiva metabolit DEA väsentligen oförändrade. AUC och Cmax för dabigatran ökade med cirka 60% respektive 50%. Interaktionsmekanismen är inte helt klarlagd. Med tanke på den långa halveringstiden för amiodaron kan den potentiella läkemedelsinteraktionen kvarstå i veckor efter att amiodaron avbröts (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Hos patienter som behandlas för att förebygga VTE efter höft- eller knäbyte, bör dosen Pradaxa reduceras till 150 mg en gång dagligen som 2 x 75 mg kapslar vid samtidig behandling med dabigatranetexilat och amiodaron (se avsnitt 4.2). Noggrann klinisk övervakning rekommenderas när dabigatranetexilat kombineras med amiodaron, särskilt när blödning uppstår och med extra försiktighet för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion.
Kinidin: Kinidin administrerades i doser på 200 mg varannan timme upp till en total dos på 1000 mg. Dabigatranetexilat administrerades två gånger dagligen under 3 dagar i rad, den tredje dagen med eller utan kinidin. DABigatran AUC, ss och Cmax, ss ökade i genomsnitt med 53% respektive 56% med samtidig administrering av kinidin (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Hos patienter som behandlas för att förebygga VTE efter höft- eller knäbyte ska dosen Pradaxa reduceras till 150 mg en gång dagligen som 2 x 75 mg kapslar om de behandlas samtidigt med dabigatranetexilat och kinidin (se avsnitt 4.2). Noggrann klinisk övervakning rekommenderas när dabigatranetexilat kombineras med kinidin, särskilt när blödning uppstår och med extra försiktighet för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion.
Verapamil: När dabigatranetexilat (150 mg) administrerades samtidigt med oral verapamil, ökade Cmax och AUC för dabigatran, men storleken på denna förändring varierade med administreringstid och verapamilformulering (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Den maximala ökningen av dabigatran-exponering observerades med den första dosen av en verapamil-formulering med omedelbar frisättning, administrerad en timme innan dabigatranetexilat togs (ökning av Cmax med cirka 180% och i AUC med cirka 150%). Effekten minskade gradvis med administrering av en formulering med förlängd frisättning (ökning av Cmax med cirka 90% och AUC med cirka 70%) eller med administrering av flera doser verapamil (ökning av Cmax med cirka 60% och ökning av AUC med cirka 50%).
Därför krävs noggrann klinisk övervakning (letar efter tecken på blödning eller anemi) när dabigatran administreras samtidigt med verapamil. Hos patienter med normal njurfunktion efter höft- eller knäbyte som behandlats med dabigatranetexilat och verapamil samtidigt, bör dosen Pradaxa reduceras till 150 mg som 2 x 75 mg kapslar en gång dagligen. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion, behandlas samtidigt med dabigatranetexilat och verapamil, bör en dosreduktion av Pradaxa övervägas till 75 mg dagligen (se avsnitt 4.2 och 4.4). Noggrann klinisk övervakning rekommenderas när dabigatranetexilat kombineras med verapamil, särskilt när blödning uppstår och med extra försiktighet vid patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion.
Ingen signifikant interaktion observerades när verapamil administrerades 2 timmar efter intag av dabigatranetexilat (cirka 10% ökning av Cmax och cirka 20% ökning av AUC). Detta förklaras av fullständig absorption av dabigatran efter 2 timmar (se avsnitt 4.4).
Klaritromycin: När klaritromycin (500 mg två gånger dagligen) administrerades i kombination med dabigatranetexilat till friska frivilliga, observerades en ökning av AUC med cirka 19% och Cmax med cirka 15% utan någon effekt på den kliniska säkerheten. Men hos patienter som fick dabigatran kan en kliniskt signifikant interaktion inte uteslutas i kombination med klaritromycin. Därför bör noggrann övervakning göras när dabigatranetexilat kombineras med klaritromycin och särskilt vid blödning, särskilt hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion.
Ticagrelor: När en engångsdos på 75 mg dabigatranetexilat administrerades samtidigt med en 180 mg startdos av ticagrelor, ökade dabigatran AUC och Cmax med 1,73 respektive 1,95 gånger (+73 % och 95 %). Efter multipel dosering av 90 mg ticagrelor två gånger ökningen av dabigatran -exponeringen är 1,56 respektive 1,46 gånger (+ 56% respektive 46%) för AUC respektive Cmax.
Samtidig administrering av en initial dos på 180 mg ticagrelor och 110 mg dabigatranetexilat (vid steady state) ökade AUC ?, Ss och Cmax, ss av dabigatran med 1,49 gånger respektive 1,65 gånger ( + 49% respektive 65) %), jämfört med administrering av dabigatranetexilat ensamt. När en initial 180 mg dos av ticagrelor administrerades 2 timmar efter administrering av dabigatranetexilat 110 mg (steady state), minskade ökningen av dabigatran AUC ?, Ss och Cmax, ss till 1,27 gånger respektive 1,23 gånger (+ 27% och 23%), jämfört med administrering av dabigatranetexilat ensam. Denna förskjutna administrering är den som rekommenderas för att starta ticagrelor med en initial dos.
Samtidig administrering av 90 mg ticagrelor BID (underhållsdos) med 110 mg dabigatranetexilat ökade det justerade AUCa, Ss och Cmax, ss av dabigatran med 1,26 gånger respektive 1,29 gånger jämfört med administrering av dabigatran etexilat ensamt.
Följande potenta P-gp-hämmare har inte studerats kliniskt, men baserat på data i vitro en effekt som liknar ketokonazol förväntas:
Itrakonazol och cyklosporin, som är kontraindicerade (se avsnitt 4.3).
In vitro har takrolimus visat sig ha en liknande inhiberande effekt på P-gp som den som observerats för itrakonazol och cyklosporin. Dabigatranetexilat har inte studerats kliniskt i kombination med takrolimus. De begränsade kliniska data som finns tillgängliga med ett annat P-gp-substrat (everolimus) tyder dock på att hämningen av P-gp med takrolimus är svagare än den som observerats med potenta P-gp-hämmare. Baserat på dessa data rekommenderas inte behandling samtidigt med takrolimus .
Posakonazol hämmar också delvis P-gp, men har inte studerats kliniskt. Samtidig administrering av Pradaxa och posakonazol bör göras med försiktighet.
Induktorer av P-gp
Samtidig administrering av en P-gp-inducerare (t.ex. rifampicin, johannesört (Hypericum perforatum), karbamazepin eller fenytoin) kan minska dabigatranhalterna och bör undvikas (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Rifampicin: Före administrering av induceraren rifampicin i en dos av 600 mg en gång dagligen i 7 dagar reducerade den totala dabigatran-toppen och den totala exponeringen med 65,5% respektive 67%. Induktoreffekten minskade vilket resulterade i dabigatran -exponering nära referensvärdet inom den sjunde dagen efter att behandlingen med rifampicin avbröts. Inga ökningar av biotillgängligheten observerades efter ytterligare 7 dagar.
Andra läkemedel som påverkar P-gp
Proteashämmare som ritonavir och dess kombinationer med andra proteashämmare påverkar P-gp (både som hämmare och som inducerare). Eftersom de inte har studerats rekommenderas de inte för samtidig behandling med Pradaxa.
Substrat av P-gp
Digoxin: I en studie med 24 friska patienter, när Pradaxa administrerades samtidigt med digoxin, observerades varken förändringar i digoxin eller signifikanta kliniska förändringar i dabigatran-exponering.
Samtidig användning av selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller med selektiva serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI)
SSRI och SNRI ökade blödningsrisken i alla behandlingsgrupper i RE-LY-studien.
mags pH
Pantoprazol: När Pradaxa gavs i kombination med pantoprazol observerades en cirka 30% minskning av området under plasmakoncentration-tidskurvan för dabigatran. Pantoprazol och andra protonpumpshämmare (PPI) observerades. Administrerades med Pradaxa i kliniska prövningar och samtidig behandling med PPI verkade inte minska effekten av Pradaxa.
Ranitidine: Administrering av ranitidin med Pradaxa har ingen kliniskt relevant effekt på absorptionen av dabigatran.
04.6 Graviditet och amning
Kvinnor i fertil ålder / Manliga och kvinnliga preventivmedel
Kvinnor i fertil ålder bör undvika att bli gravida när de behandlas med dabigatranetexilat.
Graviditet
Det finns en begränsad mängd data från användning av dabigatranetexilat hos gravida kvinnor.
Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människor är okänd.
Pradaxa ska inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt.
Matdags
Det finns inga kliniska data avseende effekterna av dabigatran på ammande spädbarn.
Amning ska avbrytas under behandling med Pradaxa.
Fertilitet
Inga data finns tillgängliga på människor.
I djurstudier observerades en effekt på kvinnlig fertilitet i form av minskad implantation och ökad förlust före implantation vid en dos på 70 mg / kg (plasmasexponering 5 gånger den hos patienter). Inga andra effekter på kvinnlig fertilitet observerades. Inget inflytande på manlig fertilitet hittades. Vid maternellt toxiska doser (plasmaexponering 5 till 10 gånger högre än hos patienter) observerades minskad fetal kroppsvikt och embryofetal livskraft med ökade fosterförändringar hos råttor och kaniner. I studier före och efter födseln observerades ökad fosterdödlighet vid doser som var giftiga för mödrarna (en dos som motsvarar 4-faldigt högre plasmaexponering än hos patienter).
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Pradaxa har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.
04.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Totalt 10 795 patienter behandlades i 6 aktivt kontrollerade VTE -förebyggande studier med minst en styrka av studieläkemedlet. Av dessa 6 684 patienter behandlades med 150 mg eller 220 mg Pradaxa per dag.
De vanligast rapporterade biverkningarna är blödning som uppstod hos totalt cirka 14% av patienterna; frekvensen av större blödningar (inklusive sårblödning) är mindre än 2%.
Även om det sällan förekommer i kliniska prövningar, kan stora eller allvarliga blödningshändelser inträffa som, oavsett plats, kan vara invalidiserande, livshotande eller till och med dödsfall.
Sammanfattningstabell över biverkningar
Tabell 4 visar biverkningar sorterade efter systemorganklass (SOC) och frekvens enligt följande konvention: mycket vanligt (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100,
Tabell 4: Biverkningar
Blödning
Tabell 5 rapporterar antalet (%) patienter som upplever negativa blödningsreaktioner under den VTE -förebyggande behandlingsperioden i de två viktiga kliniska prövningarna, beroende på dos.
Tabell 5: Antal (%) patienter som upplever negativa blödningsreaktioner
Definitionerna av biverkningar av större blödningar i studierna RE-NOVATE och RE-MODEL var följande:
• dödlig blödning
• kliniskt manifest blödning i samband med en minskning av hemoglobin ≥ 20 g / l (motsvarande 1,24 mmol / l) båda överstiger förväntat
• kliniskt manifest blödning över förväntad och som kräver transfusion av ≥ 2 enheter erytrocyter eller helblod som överstiger förväntat
• symtomatisk retroperitoneal, intrakraniell, intraokulär eller intraspinal blödning
• blödning som krävde avbrott i behandlingen
• blödning som har krävt en ny operation.
Objektiv testning krävdes för retroperitoneal blödning (ultraljudsskanning eller datortomografi (CT)) och intraspinal blödning (CT eller magnetisk resonansavbildning).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av läkemedlets nytta / riskbalans. Vårdpersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet. "Adress https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Överdosering
Doser av dabigatranetexilat högre än de som rekommenderas utsätter patienten för en ökad risk för blödning.
Vid misstanke om överdosering kan koagulationstester hjälpa till att bestämma risken för blödning (se avsnitt 4.4 och 5.1). Kvantitativt kalibrerat dTT -test eller upprepade dTT -mätningar gör det möjligt att förutsäga när vissa nivåer av dabigatran kommer att uppnås (se avsnitt 5.1) även om andra åtgärder har vidtagits t.ex. dialys.
Överdriven antikoagulantaktivitet kan kräva att behandlingen med Pradaxa avbryts. Det finns ingen specifik motgift för dabigatran.Vid blödningskomplikationer bör behandlingen avbrytas och orsaken till blödningen undersökas, eftersom dabigatran huvudsakligen utsöndras av njurarna, bör adekvat diures upprätthållas. Lämplig stödjande behandling, såsom kirurgisk hemostas och återställning av blodvolymer, bör utföras efter läkarens bedömning.
Koncentrat av det aktiverade protrombinkomplexet (t.ex. FEIBA) eller rekombinant faktor VIIa eller koncentrat av koagulationsfaktorer II, IX och X kan övervägas. Det finns några experimentella bevis som stöder dessa läkemedels roll för att motverka den antikoagulerande effekten av dabigatran, men data om deras användbarhet i klinisk miljö och även om möjlig risk för rebound tromboembolism är mycket begränsade. Koagulationstest kan bli opålitliga. Efter administreringen av läkemedlen som kontrasterar den antikoagulerande effekten. Försiktighet bör iakttas när resultaten av dessa test tolkas. Administrering av trombocytkoncentrat bör också övervägas om trombocytopeni uppträder eller om långtidsverkande trombocytplättsmedel har använts. Alla symptomatiska behandlingar ska administreras i enlighet med läkarens bedömning.
Beroende på lokal tillgänglighet, vid större blödningar, bör det övervägas att konsultera en koagulationsexpert.
Eftersom proteinbindningen är låg kan dabigatran dialyseras; den kliniska erfarenheten som visar användbarheten av detta tillvägagångssätt i kliniska prövningar är begränsad (se avsnitt 5.2).
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: antitrombotika, direkta trombinhämmare.
ATC -kod: B01AE07.
Handlingsmekanism
Dabigatranetexilat är ett småmolekylärt prodrug som inte utövar någon farmakologisk aktivitet. Efter oral administrering absorberas dabigatranetexilat snabbt och omvandlas till dabigatran genom esteraskatalyserad hydrolys i plasma och lever. Dabigatran är en potent, konkurrenskraftig, reversibel trombinhämmare och är den huvudsakliga aktiva substansen som finns i plasma.
Eftersom trombin (serinproteas) möjliggör omvandling av fibrinogen till fibrin i koagulationskaskaden förhindrar dess inhibering trombbildning. Dabigatran hämmar fritt trombin, fibrinbundet trombin och trombininducerad trombocytaggregation.
Farmakodynamiska effekter
Studier utförda på djur in vivo Och ex vivo visade antitrombotisk effekt och antikoagulantaktivitet av dabigatran efter intravenös administrering och av dabigatranetexilat efter oral administrering i olika djurmodeller av trombos.
Det finns en tydlig korrelation mellan plasmakoncentrationen av dabigatran och storleken på den antikoagulerande effekten, baserat på data från fas II -studier. Dabigatran förlänger trombintiden (TT), ECT och aPTT.
Trombintiden (dTT) kalibrerad analys för dabigatran på utspädd plasma ger en uppskattning av plasmakoncentrationen av dabigatran som kan jämföras med de förväntade plasmakoncentrationerna av dabigatran.
ECT kan ge ett direkt mått på aktiviteten hos direkta trombinhämmare.
APTT -testet används i stor utsträckning och ger en ungefärlig indikation på intensiteten av den antikoagulerande effekten som uppnås med dabigatran, men aPTT -testet kännetecknas av begränsad känslighet och är inte indicerat för den exakta kvantifieringen av antikoagulant -effekten, särskilt vid höga plasmakoncentrationer. . av dabigatran. Förhöjda aPTT -värden bör tolkas med försiktighet.
I allmänhet kan det hävdas att dessa antikoagulantaktivitetsmätningar återspeglar dabigatranivåer och kan ge vägledning för att bedöma risken för blödning, dvs överskridande av 90: e percentilgränsen för dabigatranivåer vid lågtid eller uppmätt aPTT. Vid lågtid anses anses vara associerad med ökad risk för blödning.
Vid steady state (efter 3 dagar) var det geometriska medelvärdet för dabigatran-plasmakoncentrationen vid topptid, mätt cirka 2 timmar efter administrering av 220 mg dabigatranetexilat, 70,8 ng / ml, med ett intervall på 35, 2-162 ng / ml ( 25–75: e percentilen).
Det geometriska medelvärdet för dabigatran-koncentration vid daltid, mätt vid slutet av doseringsperioden (dvs 24 timmar efter en dos på 220 mg dabigatran), i genomsnitt 22,0 ng / ml, med ett intervall på 13, 0-35,7 ng / ml ( 25–75: e percentilen).
Hos patienter som behandlats för att förebygga VTE efter höft- eller knäbyte med 220 mg dabigatranetexilat en gång dagligen,
• den 90: e percentilen av plasmakoncentrationerna av dabigatran, mätt vid daltid (20-28 timmar efter föregående dos), var 67 ng / ml (se avsnitt 4.4 och 4.9),
• 90: e percentilen av aPTT vid daltid (20-28 timmar efter föregående dos) var 51 sekunder, eller 1,3 gånger den övre gränsen för det normala.
ECT mättes inte hos patienter som behandlades för att förebygga VTE efter höft- eller knäbyte med 220 mg dabigatranetexilat en gång dagligen.
Klinisk effekt och säkerhet
Etniskt ursprung
Inga relevanta etniska skillnader observerades mellan kaukasiska, afroamerikanska, latinamerikanska, japanska eller kinesiska patienter.
Kliniska prövningar vid profylax av venös tromboembolism (VTE) efter större ledersättningskirurgi
I 2 stora, randomiserade, parallellgrupps, dubbelblinda, dosbekräftande studier, behandlades patienter som planerats för större ortopedisk kirurgi (en för knäbytesoperation och en för höftbyteskirurgi) med Pradaxa 75 mg eller 110 mg inom 1- 4 timmar efter operationen och därför med 150 eller 220 mg per dag, hemostas har utvärderats normalt eller med 40 mg enoxaparin dagen före operationen och därför dagligen.
I RE-MODEL-studien (knäbyte) var behandlingstiden 6-10 dagar och i RE-NOVATE-studien (höftbyte) var den 28-35 dagar. Totalt 2 076 (höftbyte) behandlades. Knä) och 3494 (höftbyte) patienter.
Kombinationen av alla episoder av VTE (som inkluderade PE, proximal och distal DVT, både symptomatisk och asymptomatisk detekterad med rutinmässig venografi) och dödlighet av alla orsaker var de primära slutpunkterna för båda studierna.
Kombinationen av alla större episoder av VTE (som inkluderade PE, både symptomatisk och asymptomatisk proximal DVT detekterad med rutinmässig venografi) och VTE-relaterad dödlighet var en sekundär slutpunkt som ansågs ha större klinisk relevans.
Resultaten av båda studierna visade att den antitrombotiska effekten av Pradaxa 220 mg och 150 mg var statistiskt sett inte sämre än den för enoxaparin på total VTE och dödlighet av alla orsaker. Den uppskattade förekomsten av större episoder av VTE är VTE-relaterad dödlighet för Dosen på 150 mg var något sämre än för enoxaparin (tabell 6.) Bättre resultat sågs med dosen på 220 mg där den uppskattade förekomsten av större VTE -episoder var något bättre än för enoxaparin (tabell 6).
Kliniska studier utfördes på en patientpopulation med en medelålder> 65 år.
Inga skillnader i effekt och säkerhet hittades mellan män och kvinnor i fas 3 -kliniska prövningar.
Av patientpopulationen som deltog i studierna RE-MODEL och RE-NOVATE (5539 behandlade patienter) led 51% av samtidig hypertoni, 9% av samtidig diabetes, 9% av kranskärlssjukdom och 20% hade en historisk venös insufficiens . Ingen av dessa tillstånd har visat sig störa dabigatrans effekter på förebyggande av VTE eller blödningsfrekvensen.
Data för de viktigaste VTE- och VTE-relaterade dödlighetsändpunkterna var homogena med avseende på det primära effektmåttet och visas i tabell 6.
Slutpunktsdata för total VTE och dödlighet av alla orsaker visas i tabell 7.
Data för slutpunkterna för blödning som bedöms vara större anges i tabell 8 nedan.
Tabell 6: Analys av större VTE- och VTE-relaterad dödlighet under behandlingsperioden i RE-MODEL och RE-NOVATE ortopediska kirurgiska studier
Tabell 7: Analys av total VTE och dödlighet av alla orsaker under behandlingsperioden för studierna RE-NOVATE och RE-MODEL ortopediska kirurgi
Tabell 8: Större blödningsepisoder (ESM) efter behandling i individuella RE-MODEL- och RE-NOVATE-studier
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna in resultaten av studier med Pradaxa i alla undergrupper av den pediatriska populationen för förebyggande av tromboemboliska episoder i den godkända indikationen (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).
Kliniska studier för förebyggande av tromboemboli hos patienter med hjärtklaffproteser
En fas II -studie utvärderade dabigatranetexilat och warfarin hos totalt 252 patienter som genomgick delvis ny mekanisk ventiloperation (dvs. inskrivet under sjukhusvistelse) och delvis mekanisk hjärtklaffkirurgi. I mer än tre månader. Fler tromboemboliska händelser (främst stroke och symtomatisk / asymptomatisk ventiltrombos) och fler blödningshändelser observerades med dabigatranetexilat än med warfarin. Hos omedelbara postoperativa patienter manifesterades större blödningar huvudsakligen som hemorragiska perikardiella effusioner, särskilt hos patienter som påbörjade dabigatranetexilat kort (dvs. dag 3) efter hjärtventilprotesoperation (se avsnitt 4.3).
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
Efter oral administrering omvandlas dabigatranetexilat snabbt och fullständigt till dabigatran, som är den aktiva formen i plasma. Klyvning av prodrug-dabigatranetexilatet genom esteraskatalyserad hydrolys till den aktiva substansen dabigatran är den dominerande metaboliska reaktionen. Den absoluta biotillgängligheten för dabigatran efter oral administrering av Pradaxa är cirka 6,5%.
Efter oral administrering av Pradaxa till friska frivilliga karaktäriseras den farmakokinetiska profilen för dabigatran i plasma av en snabb ökning av plasmakoncentrationerna med Cmax som nått 0,5 - 2,0 timmar efter dosering.
Absorption
En studie som utvärderade den postoperativa absorptionen av dabigatranetexilat, 1-3 timmar efter operationen, visade en relativt långsam absorption jämfört med den som ses hos friska frivilliga, vilket visar en plasmakoncentration-tidsprofil utan höga plasmakoncentrationer. Maximal plasmakoncentration uppnås 6 timmar efter administrering i en postoperativ period på grund av faktorer som anestesi, tarmpares och kirurgiska effekter, oberoende av läkemedlets orala formulering. I en ytterligare studie visade det sig att långsam och fördröjd absorption vanligtvis endast sker på operationsdagen.Dagarna efter är absorptionen av dabigatran snabb med maximal plasmakoncentration uppnådd 2 timmar efter administrering av läkemedlet.
Mat förändrar inte biotillgängligheten för dabigatranetexilat, men fördröjer tiden för att nå maximal plasmakoncentration med 2 timmar.
När pellets tas utan (hydroxipropylmetylcellulosa) HPMC -kapseln kan den orala biotillgängligheten öka med 75% jämfört med referensformuleringen med kapseln. Därför måste integriteten hos HPMC -kapslar alltid bevaras under klinisk användning för att undvika en oavsiktlig ökning av biotillgängligheten för dabigatranetexilat. Därför bör patienter rådas att inte öppna kapslarna och inte ta innehållet ensamt (t.ex. strö på mat eller hällt i en drink) (se avsnitt 4.2).
Distribution
Låg koncentration oberoende bindning (34-35%) av dabigatran till humana plasmaproteiner observerades. Distributionsvolymen för dabigatran på 60-70 l överstiger volymen av totala kroppsvätskor som indikerar måttlig vävnadsfördelning av dabigatran.
Cmax och arean under plasmakoncentration-tidskurvan var dosproportionella. Plasmakoncentrationer av dabigatran visade en bi-exponentiell nedgång med en genomsnittlig terminal halveringstid på 11 timmar hos friska, äldre försökspersoner. Efter flera doser observerades en "terminal halveringstid på cirka 12-14 timmar". Halveringstiden var oberoende av dosen. Halveringstiden förlängs om njurfunktionen försämras enligt tabell 9.
Biotransformation
Metabolism och utsöndring av dabigatran studerades efter administrering av en enda intravenös dos radioaktivt dabigatran till friska manliga försökspersoner. Efter en intravenös dos eliminerades dabigatran-härledd radioaktivitet främst i urinen (85%). Fekal utsöndring uppskattades till 6% av den administrerade dosen Total återhämtning av radioaktivitet varierade från 88 till 94% av den administrerade dosen inom 168 timmar efter administrering.
Dabigatran utsätts för konjugering med bildandet av farmakologiskt aktiva acylglukuronider. Det finns fyra positionella isomerer 1-O, 2-O, 3-O, 4-O av acylglucuronides som var och en uppskattas vara mindre än 10% av den totala dabigatran i plasma. Spår av andra metaboliter kan endast detekteras med mycket känsliga analysmetoder. Dabigatran elimineras huvudsakligen oförändrat i urinen med en hastighet av cirka 100 ml / min motsvarande glomerulär filtreringshastighet.
Särskilda populationer
Njursvikt
I fas I-studier är exponeringen (AUC) för dabigatran efter oral administrering av Pradaxa cirka 2,7 gånger högre hos frivilliga med måttligt nedsatt njurfunktion (CrCL mellan 30 och 50 ml / min) än hos personer utan nedsatt njurfunktion.
Hos ett litet antal volontärer med svår njurinsufficiens (CrCL 10 - 30 ml / min) var exponeringen för dabigatran (AUC) cirka 6 gånger högre och halveringstiden cirka 2 gånger längre än den som observerats i en population utan njurinsufficiens. (Se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4).
Tabell 9: Halveringstid för totalt dabigatran hos friska försökspersoner och försökspersoner med nedsatt njurfunktion.
Clearance av dabigatran genom hemodialys undersöktes hos 7 patienter med kronisk njursvikt (ESRD) i slutstadiet utan förmaksflimmer. Dialys utfördes med en dialysatflödeshastighet av 700 ml / min, under en varaktighet av fyra timmar, och med en blodflödeshastighet på både 200 ml / min och 350-390 ml / min. Detta resulterade i ett avlägsnande av 50% till 60% av dabigatran -koncentrationerna. Mängden ämne som avlägsnas genom dialys är proportionell mot blodflödeshastigheten upp till 300 ml / min. Antikoagulantaktiviteten för dabigatran minskade med minskande plasmakoncentrationer och det farmakokinetiska / farmakodynamiska sambandet förändrades inte genom proceduren.
Äldre patienter
Specifika fas I -farmakokinetiska studier på äldre försökspersoner visade en ökning med 40 till 60% i AUC och mer än 25% i C jämfört med unga försökspersoner.
Ålderens effekt på exponeringen av dabigatran bekräftades i RE-LY-studien med en högre dalkoncentration på cirka 31% hos försökspersoner ≥ 75 år och med en lägre nedgångskoncentration på cirka 22% hos personer i åldern
Nedsatt leverfunktion
Ingen förändring av dabigatran -exponeringen hittades hos 12 patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh B) jämfört med 12 kontrollpersoner (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Kroppsvikt
Dabigatran -koncentrationerna vid lågtid var cirka 20% lägre hos patienter med kroppsvikt> 100 kg jämfört med patienter med kroppsvikt mellan 50 och 100 kg. De flesta patienter (80,8%) hade kroppsvikt ≥ 50 kg och
Typ
Exponeringen av aktiv substans i primära VTE -förebyggande studier var cirka 40% till 50% högre hos kvinnliga patienter och ingen dosjustering rekommenderas.
etnisk bakgrund
Inga relevanta etniska skillnader observerades mellan kaukasier, afroamerikaner, latinamerikaner, japaner eller kineser angående farmakokinetiken och farmakodynamiken för dabigatran.
Farmakokinetiska interaktioner
Dabigatranetexilatet är ett substrat för utflödestransportören P-gp, men inte dabigatran.Av denna anledning har samtidig användning med hämmare av P-gp-transportören (amiodaron, verapamil, klaritromycin, kinidin, dronedaron, ticagrelor och ketokonazol) och med inducerare (rifampicin) studerats (se avsnitt 4.2, 4.4 och 4.5).
Interaktionsstudierna in vitro visade ingen inhibering eller induktion av de viktigaste cytokrom P450 -isoenzymerna. Detta bekräftades av in vivo-studier utförda på friska frivilliga, där ingen interaktion visades mellan denna behandling och följande aktiva substanser: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (interaktion med transportören P-gp) och diklofenak (CYP2C9).
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Data från icke-kliniska studier avslöjar ingen särskild fara för människor baserat på konventionella studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepade doser och genotoxicitet.
Effekter som observerades i toxicitetsstudier vid upprepade doser berodde på den förstärkta farmakodynamiska effekten av dabigatran.
En effekt på kvinnlig fertilitet i form av minskad implantation och ökad förlust före implantation observerades vid doser på 70 mg / kg (5 gånger plasmaexponeringsnivån hos patienter). Vid maternalt toxiska doser (5 till 10 gånger plasmaexponeringsnivån hos patienter) observerades en minskning av fostrets kroppsvikt och livskraft med en ökning av fosterförändringar hos råttor och kaniner. I en studie före och efter födseln observerades en ökning av fosterdödligheten vid maternellt toxiska doser (dos motsvarande en plasmaexponeringsnivå 4 gånger högre än den som observerats hos patienter).
I livslånga toxicitetsstudier på råttor och möss fanns inga tecken på en tumörframkallande potential för dabigatran upp till en maximal dos på 200 mg / kg.
Dabigatran, den aktiva molekylen av dabigatranetexilatmesylat, är ihållande i miljön.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Kapselinnehåll
• Vinsyra
• Arabiskt tuggummi
• Hypromellos
• Dimetikon 350
• Talk
• Hydroxipropylcellulosa
Kapsel
• Carrageenan
• Kaliumklorid
• Titandioxid
• Indigokarmin (E132)
• Solnedgång gul (E110)
• Hypromellos
Svart bläck för utskrift
• Shellac
• Svart järnoxid (E172)
• Kaliumhydroxid
06.2 Oförenlighet
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid
Blister och flaska: 3 år.
När flaskan har öppnats ska läkemedlet användas inom 4 månader.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Blåsa
Förvara i originalförpackningen för att skydda läkemedlet från fukt.
Flaska
Förvara i originalförpackningen för att skydda mot fukt. Förvara flaskan väl tillsluten.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Förpackningar innehållande 10 x 1, 30 x 1 eller 60 x 1 hårda kapslar i perforerade endosblister. Dessutom förpackningar med 6 vita aluminiumblisterremsor, delbara med enhetsdos (60 x 1). Blisteret består av ett övre skikt av aluminium belagt med polyvinylklorid-polyvinylacetatsampolymerer (PVCAC-akrylater) i kontakt med produkten och ett nedre lager av aluminium belagt med polyvinylklorid (PVC) i kontakt med produkten.
Polypropylenflaska med skruvlock som innehåller 60 hårda kapslar.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Vid användning av Pradaxa förpackade i blisterförpackningar bör följande anvisningar följas:
• Den hårda kapseln måste tas bort från blistret genom att lyfta aluminiumfolien på baksidan.
• Den hårda kapseln får inte skjutas genom blistret.
• Blisterets aluminiumfolie ska endast lyftas när en hård kapsel behövs.
Följande instruktioner bör följas vid användning av flaskförpackade kapslar:
• Flaskan öppnas genom att trycka på och vrida locket.
Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
EU/1/08/442/001
038451011
EU/1/08/442/002
038451023
EU/1/08/442/003
038451035
EU/1/08/442/004
038451047
EU/1/08/442/017
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för första godkännandet: 18 mars 2008
Datum för senaste förnyelse: 17 januari 2013
10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN
18 december 2014
