Aktiva ingredienser: Emtricitabin, Rilpivirine, Tenofovir disoproxil
Eviplera 200 mg / 25 mg / 245 mg filmdragerade tabletter
Varför används Eviplera? Vad är det för?
Eviplera innehåller tre aktiva substanser som används för att behandla infektion med humant immunbristvirus (HIV):
- emtricitabin, en nukleosidomvänd transkriptashämmare (NRTI).
- rilpivirin, en icke-nukleosid revers transkriptashämmare (NNRTI).
- tenofovirdisoproxil, en nukleotid revers transkriptashämmare (NtRTI).
Var och en av dessa aktiva substanser, även kända som antiretrovirala läkemedel, fungerar genom att interferera med ett enzym (ett protein som kallas 'omvänt transkriptas') som är avgörande för att viruset ska reproducera sig.
Eviplera minskar mängden hiv i kroppen, på så sätt förbättrar det immunsystemet och minskar risken för att utveckla hiv-relaterade sjukdomar.
Eviplera är en behandling för infektion med humant immunbristvirus (HIV) hos vuxna från 18 år och uppåt.
Kontraindikationer När Eviplera inte ska användas
Ta inte Eviplera
- Om du är allergisk mot emtricitabin, rilpivirin, tenofovirdisoproxil eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).
Tala omedelbart för din läkare om detta gäller dig.
- Om du för närvarande tar något av dessa läkemedel:
- karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital och fenytoin (läkemedel som används för att behandla epilepsi och förhindra kramper)
- rifampin och rifapentin (används för att behandla vissa bakteriella infektioner som tuberkulos)
- omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol och esomeprazol (protonpumpshämmare används för att förebygga och behandla magsår, halsbränna och sura uppstötningar)
- dexametason (en kortikosteroid som används för att behandla inflammation och undertrycka immunsystemet) tas genom munnen eller injiceras (förutom behandling med engångsdos)
- produkter som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) (ett växtbaserat läkemedel som används mot depression och ångest)
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Eviplera
Du måste fortsätta att följas upp av din läkare när du tar Eviplera.
- Du kan fortfarande överföra HIV medan du tar detta läkemedel, även om risken minskar med effekten av antiretroviral behandling. Diskutera med din läkare de nödvändiga försiktighetsåtgärderna för att undvika att smittan överförs till andra människor.Detta läkemedel är inte ett botemedel mot HIV -infektion. Du kan fortfarande utveckla infektioner eller andra sjukdomar i samband med HIV -infektion medan du tar Eviplera.
- Tala om för din läkare om du har haft njursjukdom eller om test har visat njurproblem. Eviplera kan påverka njurarna. Innan behandlingen påbörjas och under behandlingen kan din läkare beställa blodprov för att mäta din njurfunktion. Eviplera rekommenderas inte om du har måttlig till svår njursjukdom.
Eviplera ska inte tas tillsammans med andra läkemedel som kan skada njurarna (se Andra läkemedel och Eviplera). Om detta är oundvikligt kommer din läkare att övervaka din njurfunktion en gång i veckan.
- Tala om för din läkare om du tidigare har haft leversjukdom, inklusive hepatit. HIV-infekterade patienter med leversjukdom (inklusive kronisk hepatit B eller C) som behandlas med antiretrovirala läkemedel har högre risk för allvarliga komplikationer och potentiellt dödliga för levern. Om du har hepatit B. kommer din läkare noggrant att överväga vilken behandling som är bäst för dig. Två av de aktiva substanserna i Eviplera (tenofovirdisoproxil och emtricitabin) uppvisar viss aktivitet mot hepatit B. virus, lever eller kronisk hepatit B -infektion, din läkare kan beställa blodprov för att övervaka leverfunktionen.
Om du har hepatit B kan dina leverproblem bli värre efter att du slutat ta Eviplera. Det är viktigt att inte sluta ta Eviplera utan att tala med din läkare: se avsnitt 3, Sluta inte ta Eviplera.
- Tala omedelbart för din läkare och sluta ta Eviplera om du får utslag med följande symtom: feber, blåsor, röda ögon och svullnad i ansikte, mun eller kropp. Denna reaktion kan bli allvarlig eller potentiellt livshotande. Tala om för din läkare om du är över 65 år. Eviplera har inte studerats hos tillräckligt många patienter över 65 år. Om du är över 65 år och har ordinerats Eviplera kommer din läkare att följa dig noga.
När du tar Eviplera
När du börjar ta Eviplera, var försiktig med:
- tecken på inflammation eller infektion
- benproblem
Tala omedelbart för din läkare om du märker något av dessa symtom.
Barn och ungdomar
Ge inte detta läkemedel till barn och ungdomar under 18 år.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Eviplera
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel, inklusive läkemedel och växtbaserade läkemedel som erhållits utan recept.
Tala om för din läkare om du tar något av följande läkemedel:
- Andra läkemedel som innehåller:
- emtricitabin
- rilpivirin
- tenofovirdisoproxil
- tenofoviralafenamid
- andra antivirala läkemedel som innehåller lamivudin eller adefovirdipivoxil
Eviplera kan interagera med andra läkemedel. Följaktligen kan mängden Eviplera eller de andra läkemedlen i blodet ändras. Detta kan förhindra att läkemedel fungerar korrekt eller kan förvärra deras biverkningar. I vissa fall kan din läkare behöva justera din dos eller kontrollera dina blodnivåer.
- Läkemedel som kan skada njurarna, såsom:
- aminoglykosider (som streptomycin, neomycin och gentamicin), vankomycin (mot bakteriella infektioner)
- foscarnet, ganciclovir, cidofovir (mot virusinfektioner)
- amfotericin B, pentamidin (mot svampinfektioner)
- interleukin-2, även kallad aldesleukin (för att behandla cancer)
- icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID, används för att lindra ben- eller muskelsmärta)
- Läkemedel som innehåller didanosin (för HIV -infektion): Att ta Eviplera med andra antivirala läkemedel som innehåller didanosin kan öka nivån av didanosin i blodet och kan minska antalet CD4 -celler.När läkemedel som innehåller tenofovirdisoproxilfumarat och didanosin har tagits tillsammans har det skett sällsynta rapporter om inflammation i bukspottkörteln och mjölksyraacidos (överskott av mjölksyra i blodet), som ibland resulterade i dödsfall. Din läkare måste överväga med största försiktighet om du ska behandla dig med andra läkemedel som används för att behandla infektionen HIV (se Övrigt läkemedel som används för hiv -infektion).
- Andra läkemedel som används för hiv-infektion: icke-nukleosid revers transkriptashämmare (NNRTI) Eviplera innehåller ett NNRTI (rilpivirin) och bör därför inte kombineras med andra läkemedel av denna typ. Din läkare kommer att utvärdera användningen av ett annat läkemedel., Om nödvändig.
- Rifabutin, ett läkemedel som används för att behandla vissa bakteriella infektioner. Detta läkemedel kan minska mängden rilpivirin (en del av Eviplera) i blodet. Din läkare kan behöva ge dig en extra dos rilpivirin för att behandla hiv -infektion (se avsnitt 3 Hur du tar Eviplera)
- Antibiotika som används för att behandla bakteriella infektioner, inklusive tuberkulos, som innehåller:
- klaritromycin
- erytromycin Dessa läkemedel kan öka mängden rilpivirin (en del av Eviplera) i blodet. Din läkare kan behöva ändra din antibiotikados eller ge dig ett annat antibiotikum.
- Läkemedel mot magsår, halsbränna eller sura uppstötningar, såsom:
- antacida (aluminium / magnesiumhydroxid eller kalciumkarbonat)
- H2 -antagonister (famotidin, cimetidin, nizatidin eller ranitidin) Dessa läkemedel kan minska mängden rilpivirin (en komponent i Eviplera) i blodet. Om du tar något av dessa läkemedel kommer din läkare att ge dig ett annat läkemedel mot magsår, halsbränna eller sura uppstötningar, eller ge dig råd om hur och när du ska ta detta läkemedel.
- Om du tar en antacida (t.ex. läkemedel som innehåller magnesium eller kalium), ta den minst 2 timmar före eller minst 4 timmar efter Eviplera (se avsnitt 3 Hur du tar Eviplera).
- Om du tar en H2 -antagonist (används också för att behandla magsyra eller sura uppstötningar), ta den minst 12 timmar före eller minst 4 timmar efter Eviplera. H2 -antagonister kan endast tas en gång om dagen. Tillsammans med Eviplera H2 -antagonister ska inte tas två gånger om dagen Tala med din läkare för en alternativ dosering (se avsnitt 3 Hur du tar Eviplera).
- Metadon, ett läkemedel som används för att behandla opiatberoende, eftersom din läkare kan behöva ändra dosen metadon.
- Dabigatran etexilate, ett läkemedel som används för att behandla hjärtproblem, eftersom din läkare kan behöva övervaka nivåerna av detta läkemedel i ditt blod.
Tala om för din läkare om du tar något av dessa läkemedel. Avbryt inte behandlingen utan att kontakta din läkare.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Fråga din läkare eller apotekspersonal om råd innan du tar något läkemedel.
- Kvinnor får inte vara gravida när de tar Eviplera.
- Använd effektivt preventivmedel när du tar Eviplera.
- Tala omedelbart för din läkare om du är gravid. Gravida kvinnor ska inte ta Eviplera, såvida inte deras läkare bestämmer med dem att det är absolut nödvändigt. Din läkare kommer att diskutera med dig eventuella fördelar och risker för dig och ditt barn att ta Eviplera.
- Om du redan har tagit Eviplera under din graviditet kan din läkare regelbundet begära blodprov och andra diagnostiska tester för att övervaka utvecklingen av barnet. Hos barn vars mödrar tog NRTI under graviditeten uppväger nyttan av HIV -skydd risken för biverkningar.
Amma inte när du tar Eviplera:
- Anledningen är att den aktiva ingrediensen i detta läkemedel utsöndras i bröstmjölk.
- Om du är en HIV-infekterad kvinna rekommenderas att du inte ammar för att undvika att HIV-viruset överförs till barnet via mjölk.
Köra och använda maskiner
Kör inte bil eller använd maskiner om du känner dig trött, sömnig eller yr när du har tagit din medicin. Eviplera innehåller laktos och gulorange aluminiumsjö (E110)
- Tala om för din läkare om du har "laktos- eller annat sockerintolerans. Eviplera innehåller laktosmonohydrat. Om du är laktosintolerant eller har fått veta av din läkare att du inte tål andra sockerarter, kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.
- Tala om för din läkare om du är "allergisk mot gulorange aluminiumsjö (E110). Eviplera innehåller gulorange aluminiumsjö, även kallad" E110 ", vilket kan orsaka allergiska reaktioner.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Eviplera: Dosering
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
Vanlig dos är en tablett om dagen, tas genom munnen. Tabletten ska tas tillsammans med mat. Detta är viktigt för att uppnå rätt nivåer av den aktiva ingrediensen i kroppen.
En näringsdryck ensam ersätter inte mat.
Svälj tabletten hel med lite vatten.
Tugga inte, krossa eller bryt tabletten, annars påverkas hur läkemedlet släpps ut i din kropp.
Om din läkare beslutar att stoppa en av komponenterna i Eviplera eller ändra dosen Eviplera kan du få emtricitabin, rilpivirin och / eller tenofovirdisoproxil separat eller tillsammans med andra läkemedel för att behandla HIV -infektion.
Om du tar en antacida som läkemedel som innehåller magnesium eller kalium. Ta det minst 2 timmar före eller minst 4 timmar efter Eviplera.
Om du tar en H2 -antagonist som famotidin, cimetidin, nizatidin eller ranitidin. Ta det minst 12 timmar före eller minst 4 timmar efter Eviplera. H2 -antagonister kan endast tas en gång om dagen tillsammans med Eviplera. H2 -antagonister ska inte tas två gånger om dagen. Tala med din läkare om en alternativ dosering.
Om du tar rifabutin. Din läkare kan behöva ge dig en extra dos rilpivirin. Ta din rilpivirintablett samtidigt som du tar Eviplera. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
Om du har glömt att ta Eviplera
Det är viktigt att du inte missar en dos Eviplera.
Om du saknar en dos:
- Om du märker det inom 12 timmar från den tid du vanligtvis tar Eviplera måste du ta tabletten så snart som möjligt. Ta alltid tabletten med mat. Ta sedan nästa dos som vanligt.
- Om du märker efter 12 timmar eller mer från det att du vanligtvis tar Eviplera, ta inte den missade dosen. Vänta och ta din nästa dos med mat vid vanlig tidpunkt.
Om kräkningar inträffar inom 4 timmar efter att du tagit Eviplera, ta en annan tablett med mat. Om du kräks mer än 4 timmar efter att du tagit Eviplera ska du inte ta en annan tablett förrän din nästa regelbundet planerade tablett. Sluta inte ta Eviplera.
Sluta inte ta Eviplera utan att tala med din läkare.
Att avbryta behandlingen med Eviplera kan påverka ditt svar på efterföljande behandling allvarligt. Om din behandling av någon anledning avbryts, tala med din läkare innan du börjar ta Eviplera tabletter igen. Din läkare kan ge dig komponenterna i Eviplera. Eviplera separat, om du har problem, eller för att justera dosen.
När lager av Eviplera börjar ta slut, få mer från din läkare eller apotekspersonal. Detta är mycket viktigt eftersom mängden virus kan börja öka om medicinen stoppas även för en kort tid. Viruset kan bli svårare att behandla.
Om du har både HIV- och hepatit B -infektioner är det särskilt viktigt att inte avbryta behandlingen med Eviplera utan att först kontakta din läkare. Vissa patienter har upplevt en försämring av deras hepatit, vilket indikeras av symtom eller blodprov efter att ha stoppat emtricitabin eller tenofovirdisoproxilfumarat (två av de tre aktiva substanserna i Eviplera). Om Eviplera avbryts kan din läkare råda dig att återuppta behandling med hepatit B. Blodprov kan behöva utföras i 4 månader efter avslutad behandling för att kontrollera leverfunktionen. Hos vissa patienter med avancerad leversjukdom eller skrumplever rekommenderas inte att behandlingen avbryts eftersom det kan leda till försämring av hepatit, vilket kan vara livshotande.
Rapportera omedelbart till din läkare alla nya eller ovanliga symtom som observerats efter avslutad behandling, särskilt symptom som normalt är förknippade med hepatit B -infektion.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Eviplera
Om du av misstag tar mer än den rekommenderade dosen Eviplera kan du ha en ökad risk att uppleva de möjliga biverkningarna av detta läkemedel (se avsnitt 4, Möjliga biverkningar).
Kontakta din läkare eller närmaste akutcentral direkt. Ta med dig flaskan med tabletter så att du enkelt kan beskriva vad du har tagit.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Eviplera
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Möjliga biverkningar: Tala omedelbart för din läkare
- Laktacidos (överskott av mjölksyra i blodet) är en sällsynt men potentiellt livshotande biverkning av vissa HIV-läkemedel. Laktacidos förekommer oftare hos kvinnor, särskilt om de är överviktiga och hos personer med leversjukdom. Följande kan vara tecken på mjölksyraacidos:
- djup, snabb andning
- trötthet eller sömnighet
- illamående, kräkningar
- magont
Tala omedelbart för din läkare om du tror att du kan ha laktacidos.
Tecken på inflammation eller infektion. Hos vissa patienter med avancerad HIV-infektion (AIDS) och en historia av opportunistiska infektioner (infektioner som förekommer hos personer med ett svagt immunförsvar) kan tecken och symtom på inflammation från infektioner uppstå strax efter att anti-HIV-behandling påbörjats. tros bero på en förbättring av kroppens immunsvar, vilket gör att den kan bekämpa infektioner som kan finnas utan uppenbara symptom.
Förutom opportunistiska infektioner kan autoimmuna störningar (ett tillstånd som uppstår när immunsystemet angriper frisk kroppsvävnad) också inträffa när du börjar ta läkemedel för att behandla HIV -infektion. Autoimmuna störningar kan också uppstå. Kan uppstå många månader efter behandlingens början. Om du märker några symtom på infektion eller andra symtom som muskelsvaghet, initial svaghet i händer och fötter som rör sig upp till bålen, hjärtklappning, skakningar eller hyperaktivitet, tala omedelbart med din läkare för att söka nödvändig behandling.
Tala omedelbart till din läkare om du märker symptom på inflammation eller infektion.
Mycket vanliga biverkningar (Effekter som förekommer hos fler än 1 av 10 patienter)
- diarré, kräkningar, illamående
- sömnsvårigheter (sömnlöshet)
- yrsel, huvudvärk
- utslag
- känsla av svaghet
Analyser kan också visa:
- minskning av blodfosfatnivåer
- ökade nivåer av kreatinkinas i blodet, vilket kan leda till muskelsmärta och svaghet
- förhöjda nivåer av kolesterol och / eller pankreasamylas i blodet
- ökade nivåer av leverenzymer i blodet
- Tala om för din läkare om någon av dessa biverkningar blir allvarliga.
Vanliga biverkningar (Effekter som förekommer hos färre än 1 av 10 patienter)
- minskad aptit
- depression och deprimerat humör
- trötthet, sömnighet
- dåsighet
- magont, smärta eller obehag, uppblåsthet, muntorrhet
- onormala drömmar, sömnstörningar
- matsmältningsproblem till följd av att man mår dåligt efter måltider, gas (flatulens)
- hudutslag (inklusive röda fläckar eller pustler ibland med blåsor och svullnad i huden), som kan vara allergiska reaktioner, klåda, förändring i hudfärg med början av mörka fläckar
- andra allergiska reaktioner, såsom väsande andning, uppblåsthet eller yrsel
Analyser kan också visa:
- minskat antal vita blodkroppar (detta kan göra dig mer benägen för infektion)
- minskat antal trombocyter (en typ av blodkroppar som är involverad i blodproppar)
- minskning av hemoglobin i blodet (lågt antal röda blodkroppar)
- ökade fettsyror (triglycerider), bilirubin eller blodsocker
- bukspottkörtelproblem
Tala om för din läkare om någon av dessa biverkningar blir allvarliga.
Mindre vanliga biverkningar (Effekter som förekommer hos färre än 1 av 100 patienter)
- anemi (lågt antal röda blodkroppar)
- buksmärta orsakad av inflammation i bukspottkörteln
- muskelnedbrytning, muskelsmärta eller muskelsvaghet
- svullnad i ansikte, läppar, tunga eller hals
- tecken eller symtom på inflammation eller infektion
- allvarliga hudreaktioner inklusive utslag tillsammans med feber, svullnad och leverproblem
- skador på njurtubulära celler
Analyser kan också visa:
- minskning av kalium i blodet
- ökning av blodkreatinin
- förändringar i urinen
- Tala om för din läkare om någon av dessa biverkningar blir allvarliga.
Sällsynta biverkningar (dessa effekter förekommer hos färre än 1 av 1000 patienter)
- mjölksyraacidos (se Möjliga biverkningar; kontakta läkare omedelbart)
- ryggsmärta orsakad av njurproblem, inklusive njursvikt. Din läkare kan beställa blodprov för att se om dina njurar fungerar som de ska
- fet lever
- gul hud och ögon, klåda eller buksmärta orsakad av inflammation i levern
- njurinflammation, kraftig urin och törst
- mjukning av benen (med benvärk och ibland frakturer)
- Muskelnedbrytning, mjukning av benen (med benvärk och ibland frakturer), muskelsmärta, muskelsvaghet och minskat kalium eller fosfat i blodet kan uppstå på grund av skador på njurarnas tubulära celler.
Tala om för din läkare om någon av dessa biverkningar blir allvarliga.
Andra effekter som kan uppstå under HIV -behandling
Frekvensen av följande biverkningar är inte känd (frekvensen kan inte uppskattas utifrån tillgängliga data).
- Benproblem. Vissa patienter som tar antiretrovirala kombinationsläkemedel som Eviplera kan utveckla en bensjukdom som kallas osteonekros (död av benvävnad orsakad av minskad blodtillförsel till benet). Att ta dessa typer av läkemedel under lång tid, ta kortikosteroider, dricka alkohol, ha ett svagt immunförsvar och vara överviktig kan vara några av de många riskfaktorerna för att utveckla denna sjukdom. Tecken på osteonekros är:
- ledstyvhet
- ledvärk (särskilt i höfter, knän och axlar)
- svårigheter att röra sig
Tala om för din läkare om du märker något av dessa symtom.
Under HIV -behandling kan det finnas en ökning av vikten och i blodets lipid- och glukosnivåer. Detta är delvis kopplat till återhämtning av hälsa och livsstil och för blodfetter, ibland samma läkemedel som är indicerade för HIV. Din läkare kommer att kontrollera dessa förändringar.
Rapportering av biverkningar
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om läkemedlets säkerhet.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatumet som anges på flaskan och kartongen efter {EXP}. Utgångsdatumet avser den sista dagen i den månaden.
Förvara i originalförpackningen för att skydda mot fukt. Förvara flaskan väl tillsluten.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte använder längre. Detta skyddar miljön.
Deadline "> Annan information
Vad Eviplera innehåller
- De aktiva substanserna är emtricitabin, rilpivirin och tenofovirdisoproxil. Varje Eviplera filmdragerad tablett innehåller 200 mg emtricitabin, 25 mg rilpivirin (som hydroklorid) och 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat).
- Övriga ingredienser är:
- Tablettkärna: mikrokristallin cellulosa, laktosmonohydrat, povidonförgelatiniserad majsstärkelse, polysorbat 20, kroskarmellosnatrium och magnesiumstearat.
- Filmbeläggning: hypromellos, indigokarmin aluminiumsjö, laktosmonohydrat, polyetylenglykol, röd järnoxid, gulorange aluminiumsjö (E110), titandioxid och triacetin.
Hur Eviplera ser ut och förpackningens innehåll
Eviplera filmdragerade tabletter är lila-rosa, kapselformade, märkta med "GSI" på ena sidan och släta på andra sidan.
Eviplera levereras i flaskor med 30 tabletter och i förpackningar bestående av 3 flaskor som vardera innehåller 30 tabletter.
Varje flaska innehåller kiselgel som torkmedel, som måste förvaras i flaskan för att skydda tabletterna.
Kiselgelen finns i en separat påse eller burk och ska inte sväljas.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN -
EVIPLERA 200 mg / 25 mg / 245 mg tabletter belagda med film
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING -
Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg emtricitabin, 25 mg rilpivirin (som hydroklorid) och 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat).
Hjälpämnen med kända effekter
Varje filmdragerad tablett innehåller 277 mg laktosmonohydrat och 4 mikrogram gulorange aluminiumsjö (E110).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM -
Filmdragerad tablett.
Lila-rosa, kapselformad, filmdragerad tablett, 19 mm x 8,5 mm stor, präglad med "GSI" på ena sidan och slät på den andra sidan.
04.0 KLINISK INFORMATION -
04.1 Terapeutiska indikationer -
Eviplera är indicerat för behandling av humana immundefektvirus typ 1 (HIV-1) infekterade vuxna utan kända resistensmutationer associerade med icke-nukleosid revers transkriptashämmare (NNRTI) klass, tenofovir eller emtricitrabine och med viral belastning ≤ 100.000 HIV-1 RNA kopior / ml (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1).
Användningen av Eviplera bör styras av genotypisk analys av resistens och / eller resistenshistoria (se avsnitt 4.4 och 5.1).
04.2 Dosering och administreringssätt -
Behandlingen bör inledas av en läkare med erfarenhet av HIV -infektion.
Dosering
Vuxna
Den rekommenderade dosen Eviplera är en tablett, tas oralt en gång om dagen. Eviplera måste tas med mat (se avsnitt 5.2).
Om behandlingen avbryts med en av komponenterna i Eviplera eller om dosen måste justeras, finns separata formuleringar av emtricitabin, rilpivirinhydroklorid och tenofovirdisoproxilfumarat tillgängliga. Se produktresumén för dessa läkemedel.
Om en patient missar en dos Eviplera inom 12 timmar efter den vanliga intagstiden, ska de ta Eviplera så snart som möjligt, med mat, och fortsätta med det vanliga doseringsschemat.Om en patient missar en dos Eviplera i mer än 12 timmar, ska du inte ta den glömda dosen och bara fortsätta med ditt vanliga doseringsschema.
Om en patient kräks inom 4 timmar efter att ha tagit Eviplera, ska de ta en annan Eviplera -tablett med mat. Om en patient kräks mer än 4 timmar efter att ha tagit Eviplera behöver de inte ta en annan dos Eviplera förrän nästa normalt schemalagda dos.
Dosjustering
Om Eviplera administreras samtidigt med rifabutin, rekommenderas det att ta ytterligare 25 mg tablett rilpivirin dagligen samtidigt med Eviplera under hela rifabutins samtidig administrering (se avsnitt 4.5).
Särskilda populationer
Pensionärer
Eviplera har inte studerats hos patienter över 65 år. Eviplera ska administreras med försiktighet till äldre patienter (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Behandling med Eviplera inducerade en tidig liten ökning av genomsnittliga serumkreatininnivåer, som förblev stabila över tiden och ansågs kliniskt irrelevanta (se avsnitt 4.8).
Begränsade data från kliniska prövningar stöder dosering av Eviplera en gång dagligen till patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50-80 ml / min). Långsiktiga säkerhetsdata för emtricitabin- och tenofovirdisoproxilfumaratkomponenterna i Eviplera hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion har dock inte utvärderats. Därför ska Eviplera endast användas hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion om de potentiella fördelarna med behandlingen uppväger de potentiella riskerna (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Eviplera rekommenderas inte för patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
Nedsatt leverfunktion
Det finns begränsad information om användning av Eviplera till patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-Turcotte (CPT) grad A eller B). Ingen dosjustering av Eviplera krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Eviplera bör användas med försiktighet hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion Eviplera har inte studerats hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (CPT grad C). Eviplera rekommenderas därför inte till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Om behandlingen med Eviplera avbryts hos patienter som samtidigt är infekterade med HIV och hepatit B-virus (HBV), bör dessa patienter övervakas noga med avseende på hepatitförvärring (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Eviplera hos barn under 18 år har inte fastställts. För närvarande finns tillgängliga data beskrivna i avsnitt 5.2 men ingen rekommendation om dosering kan ges.
Administreringssätt
Eviplera ska tas oralt en gång dagligen med mat (se avsnitt 5.2). Det rekommenderas att Eviplera sväljs hela med lite vatten. Den filmdragerade tabletten ska inte tuggas, krossas eller klyvas, eftersom detta kan påverka absorptionen av Eviplera.
04.3 Kontraindikationer -
Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Eviplera får inte administreras tillsammans med följande läkemedel, eftersom signifikanta minskningar av rilpivirins plasmakoncentrationer kan uppstå (på grund av induktion av CYP3A -enzymer eller ökat pH i magsäcken), vilket kan leda till förlust av den terapeutiska effekten av Eviplera:
• antikonvulsiva medel karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin;
• antimikobakterierna rifampicin, rifapentin;
• protonpumpshämmare, såsom omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;
• den systemiska glukokortikoiddexametason, utom som en enda dosbehandling;
• johannesört / hypericum (Hypericum perforatum).
04.4 Varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning -
Även om effektiv viral suppression med antiretroviral terapi har visat sig avsevärt minska risken för sexuell överföring, kan en kvarvarande risk inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder bör vidtas för att förhindra överföring i enlighet med nationella riktlinjer.
Virologiskt misslyckande och utveckling av resistens
Eviplera har inte studerats hos patienter med tidigare virologiskt misslyckande med någon annan antiretroviral behandling. Det finns otillräckliga data för att motivera dess användning hos patienter som misslyckats med tidigare NNRTI -behandling. Användningen av Eviplera bör styras av resistensanalys och / eller resistenshistoria (se avsnitt 5.1).
I en samlad effektanalys av de två fas III-kliniska prövningarna (C209 [ECHO] och C215 [THRIVE]) vid 96 veckor behandlades patienter behandlade med emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat + rilpivirin med en viral belastning vid baslinjen> 100 000 kopior HIV-1 RNA / ml hade en större risk för virologisk svikt (17,6% med rilpivirin mot 7,6% med efavirenz) än patienter med en viral belastning ≤ 100 000 HIV-1 RNA-kopior / ml (5,9% med rilpivirin mot 2,4% med efavirenz). Den virologiska felfrekvensen hos emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat + rilpivirinbehandlade patienter vid vecka 48 respektive vecka 96 var 9,5% respektive 11,5%, medan den i emtricitabin / tenofovir -armen disoproxilfumarat + efavirenz var 4,2% respektive 5,1% Skillnaden mellan rilpivirin och efavirenz i förekomsten av nya virologiska misslyckanden som observerades i analyserna vecka 48 till vecka 96 var inte statistiskt signifikant. Patienter med en viral belastning vid baslinjen> 100 000 HIV-1 RNA-kopior / ml som upplevde virologiskt misslyckande hade en högre behandlingshastighet som uppstod mot NNRTI-klassen. Fler patienter som upplevde virologiskt misslyckande med rilpivirin utvecklade resistens i samband med lamivudin / emtricitabin än de som upplevde det med efavirenz (se avsnitt 5.1).
Kardiovaskulära effekter
Vid supraterapeutiska doser (75 mg och 300 mg en gång dagligen) har rilpivirin associerats med en förlängning av elektrokardiogrammet (EKG) QTc -intervall (se avsnitt 4.5, 4.8 och 5.2). Rilpivirin vid den rekommenderade dosen 25 mg en gång dagligen är inte associerad med en kliniskt relevant effekt på QTc. Eviplera ska användas med försiktighet när det administreras med läkemedel med känd risk för Torsade de Pointes.
Samtidig administrering med andra läkemedel
Eviplera får inte administreras samtidigt med andra läkemedel som innehåller emtricitabin, tenofovirdisoproxilfumarat, tenofoviralafenamid eller andra cytidinanaloger, såsom lamivudin (se avsnitt 4.5). Eviplera ska inte ges samtidigt med rilpivirinhydroklorid om det inte är nödvändigt för dosjustering vid dosering med rifabutin (se avsnitt 4.2 och 4.5) Eviplera ska inte ges samtidigt med adefovirdipivoxil (se avsnitt 4.5).
Samtidig administrering av Eviplera och didanosin rekommenderas inte eftersom exponering för didanosin ökar signifikant efter samtidig administrering med tenofovirdisoproxilfumarat, vilket ökar risken för didanosinrelaterade biverkningar (se avsnitt 4.5). rapporterats.
Nedsatt njurfunktion
Eviplera rekommenderas inte till patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
Efter initiering av flera eller högdos icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) har fall av akut njursvikt rapporterats hos patienter behandlade med tenofovirdisoproxilfumarat som hade riskfaktorer för nedsatt njurfunktion. Om Eviplera administreras samtidigt med en NSAID, njurfunktionen bör övervakas tillräckligt.
Fall av njursvikt, nedsatt njurfunktion, förhöjt kreatinin, hypofosfatemi och proximal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom) har rapporterats vid användning av tenofovirdisoproxilfumarat i klinisk praxis (se avsnitt 4.8).
Mätning av kreatininclearance rekommenderas hos alla patienter innan behandling med Eviplera påbörjas och njurfunktionen (kreatininclearance och serumfosfat) bör övervakas efter två till fyra veckors behandling, efter tre månaders behandling och därefter var tredje till var sjätte månad i patienter utan njurriskfaktorer. Mer frekvent övervakning av njurfunktionen krävs hos patienter med risk för nedsatt njurfunktion.
Om serumfosfat är blodsocker och kalium och glukos i urinen (se avsnitt 4.8, proximal tubulopati). Eftersom Eviplera är ett kombinationsläkemedel och dosintervallet för de enskilda komponenterna inte kan ändras, bör behandling med Eviplera avbrytas hos patienter med bekräftat kreatininclearance under 50 ml / min eller med minskning av serumfosfat till
Effekter på benet
En delstudie utförd av dubbel-energi röntgenabsorptiometri (dubbel energi röntgenabsorptiometri, DEXA) för båda fas III -studierna (C209 och C215) utvärderade effekten av rilpivirin jämfört med kontrollen, totalt sett och enligt baslinjeregimen, på förändringar i densitet
benmineral (Bentäthet, BMD) och benmineralinnehåll (benmineralinnehåll, BMC) för hela organismen i vecka 48 och vecka 96. DEXA -delstudierna visade att de små men statistiskt signifikanta minskningarna av hela organismen BMD och BMC från baslinjen var liknande för rilpivirin och kontroll vid vecka 48 och vecka 96. Det fanns inga skillnader i förändring från baslinjen i hela kroppen BMD och BMC för rilpivirin jämfört med kontroll i den totala populationen och hos patienter som behandlats med en bakgrundsplan inklusive tenofovirdisoproxilfumarat.
I en kontrollerad studie på 144 veckor där tenofovirdisoproxilfumarat jämfördes med stavudin i kombination med lamivudin och efavirenz hos antiretrovirala naiva patienter, observerades en liten minskning av BMD i höft och ryggrad i båda grupperna. baslinjen i benmarkörer var signifikant större i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen vid vecka 144. Minskningar i höft-BMD var signifikant högre i denna grupp fram till 96: e veckan. Det fanns dock ingen ökad risk för frakturer eller tecken på relevanta benavvikelser efter 144 veckors behandling.
I andra studier (prospektiva och tvärsnitt) observerades de mest markanta minskningarna av BMD hos patienter som behandlats med tenofovirdisoproxilfumarat som en del av en behandling som innehåller en boostad proteashämmare. Alternativa behandlingar bör övervägas för patienter med osteoporos som har hög risk för frakturer.
Benavvikelser (som sällan leder till frakturer) kan associeras med proximal njurtubulopati (se avsnitt 4.8). Vid misstanke om benavvikelser bör lämplig konsultation sökas.
HIV-patienter samtidigt infekterade med hepatit B- eller C-virus
Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral behandling har en ökad risk för allvarliga och livshotande leverbiverkningar.
Läkare bör hänvisa till gällande terapeutiska riktlinjer för optimal behandling av HIV-infektion hos patienter som samtidigt är infekterade med HBV.
Vid samtidig antiviral behandling för hepatit B eller C, se även den relevanta sammanfattningen av produktegenskaperna för dessa läkemedel.
Säkerheten och effekten av Eviplera har inte fastställts för behandling av kronisk HBV -infektion. Emtricitabin och tenofovir, individuellt och i kombination, befanns vara aktiva mot HBV i farmakodynamiska studier (se avsnitt 5.1).
Hos patienter som samtidigt är infekterade med HIV och HBV kan avbrott av Eviplera-behandling associeras med allvarliga akuta exacerbationer av hepatit. Patienter som samtidigt är infekterade med HIV och HBV och som har avbrutit administrering av Eviplera bör övervakas noga med en uppföljning både kliniskt och laboratorium, i åtminstone flera månader efter avslutad behandling. Om det är lämpligt kan behandling med hepatit B vara motiverad. Hos patienter med avancerad leversjukdom eller cirros rekommenderas inte att stoppa behandlingen. eftersom förvärring av hepatit efter behandlingen kan leda till leverdekompensation.
Leversjukdom
Säkerhet och effekt för Eviplera har inte fastställts hos patienter med underliggande signifikant nedsatt leverfunktion.Farmakokinetiken för emtricitabin har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Ingen dosjustering av rilpivirinhydroklorid krävs hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (CPT grad A eller B.) Rilpivirinhydroklorid har inte studerats hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (CPT grad C) Tenofovirs farmakokinetik har studerats i patienter med nedsatt leverfunktion och ingen dosjustering krävs för dessa patienter.
Dosjustering av Eviplera kommer sannolikt inte att krävas hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2). Eviplera ska användas med försiktighet till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (CPT grad B) och rekommenderas inte till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (CPT grad C).
Patienter med befintlig leverdysfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, under antiretroviral kombinationsbehandling (kombination antiretroviral terapi, CART) visar en ökning av frekvensen av leverfunktionsavvikelser och bör övervakas enligt vanlig klinisk praxis. Om en försämring av leversjukdom inträffar hos sådana patienter ska behandlingen avbrytas eller avbrytas.
Svåra hudreaktioner
Fall av allvarliga hudreaktioner med systemiska symptom, inklusive men inte begränsat till utslag åtföljt av feber, blåsor, konjunktivit, angioödem, förhöjda leverfunktionsvärden och / eller eosinofili, har rapporterats efter marknadsföring med Eviplera. avbrytande av Eviplera. Så snart allvarliga hud- och / eller slemhinnoreaktioner observeras ska Eviplera avbrytas och lämplig behandling påbörjas.
Vikt och metaboliska parametrar
En ökning av vikt och blodnivåer av lipider och glukos kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis vara relaterade till sjukdomskontroll och livsstil. För lipider finns det i vissa fall bevis på en behandlingseffekt, medan det för viktökning inte finns några starka bevis som relaterar det till en viss behandling. För övervakning av blodlipid- och glukosnivåer hänvisas till fastställda riktlinjer för behandling av HIV. Störningar i lipidmetabolismen måste hanteras på ett kliniskt lämpligt sätt.
Mitokondriell dysfunktion efter exponering i livmodern
Nukleos (t) idiska analoger kan påverka mitokondriell funktion i varierande grad, mest uttalad med stavudin, didanosin och zidovudin. Det har rapporterats om mitokondriell dysfunktion hos exponerade hiv -negativa spädbarn, i livmodern och / eller efter födseln till nukleosidanaloger; dessa gällde främst terapeutiska behandlingar som innehöll zidovudin. De huvudsakliga rapporterade biverkningarna är hematologiska störningar (anemi, neutropeni) och metaboliska störningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa händelser var ofta övergående. Sena neurologiska störningar (hypertoni, kramper, onormalt beteende) har rapporterats sällan. Det är för närvarande okänt om dessa neurologiska störningar är övergående eller permanenta. Dessa resultat måste beaktas för alla utsatta barn i livmodern till nukleos (t) idiska analoger som presenterar allvarliga kliniska manifestationer av okänd etiologi, särskilt neurologiska manifestationer. Dessa resultat ändrar inte gällande nationella rekommendationer för användning av antiretroviral terapi hos gravida kvinnor för att förhindra vertikal överföring av HIV.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos HIV-infekterade patienter med allvarlig immunbrist vid tidpunkten för inlärning av CART kan en inflammatorisk reaktion på asymptomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå som kan orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärra symtomen. Typiska sådana reaktioner har observerats under de första veckorna eller månaderna efter initiering av CART. Relevanta exempel på detta är cytomegalovirusretinit, generaliserade och / eller fokala mykobakteriella infektioner och lunginflammation.
Pneumocystis jirovecii. Eventuella inflammatoriska symptom bör utvärderas och behandling initieras vid behov.
Förekomsten av autoimmuna störningar (såsom Graves sjukdom) har också rapporterats i samband med immunreaktivering; den registrerade tiden till debut är dock mer variabel och dessa händelser kan inträffa många månader efter behandlingens början.
Osteonekros
Även om etiologin anses vara multifaktoriell (inklusive användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, allvarligt immunsuppression, ett högre kroppsmassindex), har fall av osteonekros rapporterats särskilt hos patienter med avancerad hiv-sjukdom. Och / eller långvarig exponering för CART-patienter bör råda att söka läkarvård vid obehag i led, smärta och stelhet eller rörelsebesvär.
Pensionärer
Eviplera har inte studerats hos patienter över 65 år. Hos äldre patienter är nedsatt njurfunktion mer sannolikt, därför bör behandling med Eviplera hos äldre patienter administreras med försiktighet (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Hjälpämnen
Eviplera innehåller laktosmonohydrat. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.
Eviplera innehåller ett färgämne som kallas gulorange aluminiumsjö (E110), vilket kan orsaka allergiska reaktioner.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion -
Eftersom Eviplera innehåller emtricitabin, rilpivirinhydroklorid och tenofovirdisoproxilfumarat kan eventuella interaktioner som har observerats med dessa aktiva substanser också förekomma med Eviplera. Interaktionsstudier med dessa aktiva substanser har endast utförts på vuxna.
Rilpivirin metaboliseras främst av cytokrom P450 (CYP3A). Läkemedel som inducerar eller hämmar CYP3A kan därför påverka clearance av rilpivirin (se avsnitt 5.2).
Samtidig behandling är kontraindicerad
Samtidig administrering av läkemedel som inducerar Eviplera och CYP3A har observerats resultera i minskade plasmakoncentrationer av rilpivirin, vilket potentiellt kan leda till en förlust av den terapeutiska effekten av Eviplera (se avsnitt 4.3).
Samtidig administrering av Eviplera med protonpumpshämmare har observerats resultera i minskade plasmakoncentrationer av rilpivirin på grund av ökat pH i magen, vilket potentiellt kan orsaka en förlust av den terapeutiska effekten av Eviplera (se avsnitt 4.3).
Samtidig behandling rekommenderas inte
Eviplera får inte administreras samtidigt med andra läkemedel som innehåller emtricitabin, tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofoviralafenamid. Eviplera ska inte administreras samtidigt med rilpivirinhydroklorid om det inte krävs för dosjustering vid administrering av rifabutin (se avsnitt 4.2).
På grund av likheten med emtricitabin ska Eviplera inte administreras samtidigt med andra cytidinanaloger, såsom lamivudin (se avsnitt 4.4). Eviplera ska inte administreras samtidigt med adefovirdipivoxil.
Didanosin
Samtidig administrering av Eviplera och didanosin rekommenderas inte (se avsnitt 4.4 och tabell 1).
Läkemedel som utsöndras av njuren
Eftersom emtricitabin och tenofovir huvudsakligen elimineras genom njurarna kan samtidig administrering av Eviplera med läkemedel som minskar njurfunktionen eller konkurrerar om aktiv tubulär utsöndring (t.ex. cidofovir) öka serumkoncentrationerna av emtricitabin, tenofovir och / eller andra samtidigt administrerade läkemedel Produkter.
Användning av Eviplera bör undvikas vid samtidig eller nyligen användande av nefrotoxiska läkemedel. Några exempel inkluderar, men är inte begränsade till: aminoglykosider, amfotericin B, foscarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir eller interleukin-2 (även kallad aldesleukin).
Andra NNRTI
Samtidig administrering av Eviplera med andra NNRTI rekommenderas inte.
Samtidiga behandlingar för vilka försiktighet rekommenderas
Hämmare av cytokrom P450 -enzymer
Samtidig administrering av Eviplera med läkemedel som hämmar aktiviteten hos CYP3A-enzymer har observerats öka rilpivirins plasmakoncentrationer.
Läkemedel som förlänger QT -intervallet
Eviplera ska användas med försiktighet när det ges tillsammans med ett läkemedel med en känd risk för Torsade de Pointes. Det finns begränsad information om möjliga farmakodynamiska interaktioner mellan rilpivirin och läkemedel som förlänger QTc -intervallet för elektrokardiogrammet. I en studie på friska försökspersoner har överterapeutiska doser av rilpivirin (75 mg en gång dagligen och 300 mg en gång dagligen) visat sig förlänga EKG-QTc-intervallet (se avsnitt 5.1).
P-glykoproteinsubstrat
Rilpivirin hämmar in vitro glykoprotein P (IC50 lika med 9,2 mcM). I en klinisk studie hade rilpivirin ingen signifikant effekt på digoxins farmakokinetik. Det kan dock inte helt uteslutas att rilpivirin kan öka exponeringen för andra läkemedel som transporteras av P-glykoprotein och är mer känslig för tarmhämning av P-glykoprotein (t.ex. dabigatranetexilat).
Rilpivirin är en hämmare in vitro av MATE-2K-transportören, med en IC50 på
Andra interaktioner
Interaktioner mellan Eviplera eller dess enstaka komponent (er) och samtidigt administrerade läkemedel visas i tabell 1 nedan ("ökning kallas" ↑ ", minskning som" ↓ ", ingen förändring som" ↔ ").
Tabell 1: Interaktioner mellan Eviplera eller dess enda komponent (er) och andra läkemedel
NC = inte beräknat
1 Denna interaktionsstudie genomfördes med en dos rilpivirinhydroklorid högre än den som rekommenderats för utvärdering av maximal effekt på det samtidigt administrerade läkemedlet. Doseringsrekommendationen gäller den rekommenderade rilpivirindosen på 25 mg en gång dagligen.
2 Detta är läkemedel som tillhör klasser för vilka liknande interaktioner kan förväntas.
3 Denna interaktionsstudie genomfördes med en dos rilpivirinhydroklorid högre än den som rekommenderats för utvärdering av maximal effekt på det samtidigt administrerade läkemedlet.
4 Den största cirkulerande metaboliten av sofosbuvir.
04.6 Graviditet och amning -
Kvinnor i fertil ålder / preventivmedel hos män och kvinnor
Användning av Eviplera måste åtföljas av användning av effektiva preventivmedel (se avsnitt 4.5).
Graviditet
Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier av Eviplera eller dess komponenter hos gravida kvinnor. Det finns inga eller begränsade data (mindre än 300 graviditetsresultat) om användning av rilpivirin hos gravida kvinnor. En stor mängd data om gravida kvinnor (mer än 1000 graviditetsresultat) indikerar ingen missbildning eller fostertoxicitet. / Neonatal i samband med emtricitabin och tenofovirdisoproxil.
Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3) med komponenterna i Eviplera.
Som en försiktighetsåtgärd är det att föredra att undvika användning av Eviplera under graviditeten.
Matdags
Emtricitabin och tenofovirdisoproxil utsöndras i bröstmjölk. Det är okänt om rilpivirin utsöndras i bröstmjölk.
Det finns otillräcklig information om effekterna av Eviplera på nyfödda / spädbarn. Amning ska avbrytas under behandling med Eviplera.
För att undvika överföring av hiv till den nyfödda rekommenderas det att hivinfekterade kvinnor inte under några omständigheter ammar sina nyfödda.
Fertilitet
Det finns inga data om effekten av Eviplera på fertiliteten hos människor. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av emtricitabin, rilpivirinhydroklorid eller tenofovirdisoproxilfumarat på fertilitet.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner -
Eviplera har ingen eller försumbar påverkan på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Patienter bör dock informeras om att trötthet, yrsel och sömnighet har rapporterats under behandling med komponenterna i Eviplera (se avsnitt 4.8). Dessa effekter bör beaktas vid utvärdering av en patients förmåga att framföra fordon eller använda maskiner.
04.8 Biverkningar -
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Kombinationen emtricitabin, rilpivirin och tenofovirdisoproxilfumarat studerades för varje komponent hos tidigare obehandlade patienter (fas III-studier C209 och C215). Enplättsbehandling, Eviplera, studerades hos patienter med undertryckning som tidigare behandlats med en behandling innehållande ritonavir -förstärkt proteashämmare (fas III-studie GS-US-264-0106) eller med efavirenz / emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat (fas IIb-studie GS-US-264-0111). Hos tidigare obehandlade patienter övervägde de vanligast rapporterade biverkningarna möjligen eller förmodligen relaterade till rilpivirinhydroklorid och emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat var illamående (9%), yrsel (8%), onormala drömmar (8%), huvudvärk (6%), diarré (5%) och sömnlöshet (5%) (sammanslagna data från fas III -kliniska prövningar C209 och C215, se avsnitt 5.1) Hos virologiskt undertryckta patienter bytte till Eviple ra, de vanligast rapporterade biverkningarna, som antagligen eller sannolikt är relaterade till Eviplera, var trötthet (3%), diarré (3%), illamående (2%) och sömnlöshet (2%) (data vid 48 veckor av studiefasen III GS-US-264-0106). I dessa studier befanns säkerhetsprofilen för emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat vara i överensstämmelse med den som tidigare upplevts med samma medel ges individuellt med andra antiretrovirala medel.
Hos patienter som tar tenofovirdisoproxilfumarat har sällsynta händelser, nedsatt njurfunktion, njursvikt och proximal njurtubulopati (inklusive Fanconis syndrom), som ibland leder till benförändringar (och sällan frakturer), rapporterats. Övervakning av njurfunktionen rekommenderas hos patienter som tar Eviplera (se avsnitt 4.4).
Hos patienter som samtidigt är infekterade med HIV och HBV kan avbrott av Eviplera-behandling associeras med allvarliga akuta exacerbationer av hepatit (se avsnitt 4.4).
Tabell över biverkningar
Biverkningar från kliniska prövningar och erfarenhet efter marknadsföring, som anses möjligen relaterade till behandling med komponenterna i Eviplera, listas nedan i tabell 2, uppdelade efter systemorganklass och frekvens. Inom varje klass frekvens rapporteras biverkningar hos ordning på minskande svårighetsgrad. Frekvenser definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100,
Tabell 2: Tabell över biverkningar av Eviplera baserat på kliniska studier och erfarenhet efter marknadsföring av Eviplera och dess individuella komponenter
1 Biverkning identifierad för emtricitabin.
2 Biverkning identifierad för rilpirivinhydroklorid.
3 Biverkning identifierad för tenofovirdisoproxilfumarat.
4 Anemi var vanlig och hudfärgning (ökad pigmentering) var mycket vanlig när emtricitabin administrerades till barn (se avsnitt 4.8, Pediatrisk population).
5 Denna biverkning kan uppstå som en följd av proximal njurtubulopati. I avsaknad av detta tillstånd anses det inte vara relaterat till tenofovirdisoproxilfumarat.
6 Detta var en sällsynt biverkning för tenofovirdisoproxilfumarat. Det identifierades också som en biverkning för emtricitabin genom övervakning efter marknadsföring, men observerades inte i vuxna randomiserade kontrollerade studier eller pediatriska HIV-kliniska prövningar med emtricitabin. Mindre vanlig frekvens uppskattades från en statistisk beräkning baserat på det totala antalet exponerade patienter till emtricitabin i dessa kliniska studier (n = 1563).
7 Denna biverkning identifierades genom övervakning efter marknadsföring av Eviplera (kombination med fast dos), men observerades inte i randomiserade kontrollerade kliniska prövningar med Eviplera. Frekvensen bedömdes med en statistisk beräkning baserad på det totala antalet patienter som exponerats för Eviplera eller alla dess komponenter i randomiserade kontrollerade studier (n = 1 261). Se avsnitt 4.8, Beskrivning av några biverkningar.
8 Denna biverkning identifierades genom övervakning efter marknadsföring av tenofovirdisoproxilfumarat. men observerades inte under randomiserade kontrollerade prövningar eller utökade åtkomstprogram för tenofovirdisoproxilfumarat Frekvensen bedömdes genom statistisk beräkning baserat på det totala antalet patienter som exponerades för tenofovirdisoproxilfumarat under randomiserade kontrollerade studier och intagningsprogram förstorade (n = 7 319).
Laboratorieanalysanomalier
Lipider
I sammanslagna fas III -studier C209 och C215, utförda på tidigare obehandlade patienter, i rilpivirin -armen vid 96 veckor, var den genomsnittliga förändringen från baslinjen totalt (fastande) kolesterol 5 mg / dL. HDL -kolesterol (fastande) på 4 mg / dL , LDL -kolesterol (fasta) på 1 mg / dL och triglycerider (fastande) -7 mg / dL. I fas III-studien GS-US-264-0106, utförd på virologiskt undertryckta patienter som bytte till Eviplera från en behandling som innehöll en ritonavirförstärkt proteashämmare, vid 48 veckor, var den genomsnittliga förändringen från baslinjen totalt (fastande) kolesterol) -24 mg / dL, HDL -kolesterol (fastande) -2 mg / dL, LDL -kolesterol (fastande) -16 mg / dL och triglycerider (fastande) -64 mg / dL.
Beskrivning av några biverkningar
Nedsatt njurfunktion
Eftersom Eviplera kan orsaka njurskador rekommenderas övervakning av njurfunktionen (se avsnitt 4.4 och 4.8 Sammanfattning av säkerhetsprofilen). Proximal njurtubulopati försvann eller förbättrades i allmänhet efter att tenofovirdisoproxilfumarat avbröts. Hos vissa patienter försvann dock inte minskat kreatininclearance helt trots att tenofovirdisoproxilfumarat avbröts. Hos patienter som löper risk för nedsatt njurfunktion (t.ex. patienter med renala riskfaktorer, HIV -sjukdom eller patienter som samtidigt tar nefrotoxiska läkemedel) återhämtning av njurfunktion funktionen är mer sannolikt ofullständig trots att tenofovirdisoproxilfumarat avbryts (se avsnitt 4.4).
Interaktioner med didanosin
Samtidig administrering av Eviplera och didanosin rekommenderas inte eftersom det resulterar i en 40-60% ökning av systemisk exponering för didanosin och kan leda till ökad risk för didanosinrelaterade biverkningar (se avsnitt 4.5). Pankreatit och mjölksyraacidos, ibland dödlig, har rapporterats sällan.
Metabola parametrar
Vikt och blodlipid- och glukosnivåer kan öka under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).
Immunreaktiveringssyndrom
Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för start av CART kan en inflammatorisk reaktion på asymptomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna störningar (t.ex. Graves sjukdom) har också rapporterats, men den registrerade tiden till debut är mer varierande och dessa händelser kan också inträffa många månader efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4).
Osteonekros
Fall av osteonekros har rapporterats främst hos patienter med allmänt kända riskfaktorer, med avancerad hiv-sjukdom och / eller långvarig exponering för CART. Frekvensen av sådana fall är okänd (se avsnitt 4.4).
Svåra hudreaktioner
Allvarliga hudreaktioner med systemiska symptom, inklusive utslag tillsammans med feber, blåsbildning, konjunktivit, angioödem, förhöjda leverfunktionsvärden och / eller eosinofili har rapporterats efter marknadsföring med Eviplera (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Otillräckliga data finns tillgängliga för barn under 18 år. Eviplera rekommenderas inte för denna patientpopulation (se avsnitt 4.2).
När emtricitabin (en av komponenterna i Eviplera) administrerades till barn, observerades följande biverkningar oftare utöver de biverkningar som rapporterades hos vuxna: anemi var vanlig (9,5%) och färgförändring av huden (ökad pigmentering ) var mycket vanligt (31,8%) hos barn (se avsnitt 4.8, tabell över biverkningar).
Andra specialpopulationer
Pensionärer
Eviplera har inte studerats hos patienter över 65 år. Äldre patienter är mer benägna att ha nedsatt njurfunktion, därför bör Eviplera användas med försiktighet vid behandling av dessa patienter (se avsnitt 4.4).
Patienter med nedsatt njurfunktion
Eftersom tenofovirdisoproxilfumarat kan orsaka njurtoxicitet rekommenderas noggrann övervakning av njurfunktionen hos patienter med nedsatt njurfunktion som behandlas med Eviplera (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2).
Patienter co-infekterad med HIV / HBV eller HCV
Biverkningsprofilen för emtricitabin, rilpivirinhydroklorid och tenofovirdisoproxilfumarat hos HIV / HBV- eller HIV / HCV-samtidigt infekterade patienter liknade den som observerades hos HIV-infekterade patienter utan HBV-saminfektion. Som förväntat i denna patientpopulation uppträdde dock förhöjningar i ASAT och ALAT oftare än i den allmänna HIV-infekterade populationen.
Exacerbationer av hepatit efter att behandlingen avbrutits
Kliniska och laboratoriebevis för hepatitförvärringar har uppstått efter att behandlingen avbrutits hos HIV-infekterade patienter som samtidigt infekterats med HBV (se avsnitt 4.4).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av läkemedlets nytta / riskbalans.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet.
04.9 Överdosering -
En ökad risk för biverkningar i samband med Eviplera och dess enskilda komponenter kan observeras vid överdosering.
Vid överdosering är det nödvändigt att övervaka patienten för eventuella tecken på toxicitet (se avsnitt 4.8) och vid behov använda den vanliga stödjande behandlingen med observation av patientens kliniska status, övervakning av vitala tecken och EKG (intervall QT) .
Det finns ingen specifik motgift mot överdosering av Eviplera. Upp till 30% av dosen emtricitabin och cirka 10% av tenofovirdosen kan avlägsnas genom hemodialys. Det är inte känt om emtricitabin kan elimineras genom peritonealdialys. Eftersom rilpivirin är starkt proteinbundet är det osannolikt att signifikant avlägsnande av den aktiva substansen uppnås med dialys.
Administrering av aktivt kol kan underlätta avlägsnandet av den oabsorberade delen av rilpivirinhydroklorid.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER -
05.1 "Farmakodynamiska egenskaper -
Farmakoterapeutisk grupp: Antiviraler för systemiskt bruk; antivirala läkemedel för behandling av HIV -infektioner, kombinationer. ATC -kod: J05AR08.
Verkningsmekanism och farmakodynamiska effekter
Emtricitabin är en syntetisk nukleosidanalog av cytidin. Tenofovirdisoproxilfumarat omvandlas in vivo i den aktiva substansen tenofovir, som är en nukleosidmonofosfat (nukleotid) analog av adenosinmonofosfat. Både emtricitabin och tenofovir har specifik aktivitet mot humant immunbristvirus (HIV-1 och HIV-2) och det humana immunbristviruset. hepatit B.
Rilpivirin är en diarylpyrimidin NNRTI av HIV-1. Rilpivirinaktivitet medieras av icke-konkurrenskraftig hämning av HIV-1-omvänt transkriptas (RT).
Emtricitabin och tenofovir fosforyleras av cellulära enzymer för att bilda emtricitabin trifosfat respektive tenofovirdifosfat. Utbildning in vitro har visat att både emtricitabin och tenofovir kan fosforyleras helt när de kombineras i celler. Emtricitabin trifosfat och tenofovirdifosfat hämmar konkurrenskraftigt HIV-1 RT, vilket orsakar DNA-kedjestörning.
Både emtricitabin -trifosfat och tenofovirdifosfat är svaga hämmare av däggdjurs -DNA -polymeraser och det har inte funnits några tecken på toxicitet för mitokondrier eller in vitro varken in vivo. Rilpivirin hämmar inte humana cellulära DNA -polymeraser α och β och mitokondriellt DNA -polymeras γ.
Antiviral aktivitet in vitro
Synergistisk antiviral aktivitet i cellkulturer observerades med trippelkombinationen emtricitabin, rilpivirin och tenofovir.
Emtricitabin antivirala aktivitet mot kliniska isoleringar och laboratorieisolat av HIV-1 utvärderades i lymfoblastoida cellinjer, i MAGI-CCR5-cellinjen och i mononukleära celler i perifert blod. De effektiva koncentrationsvärdena vid 50% (EC50) för emtricitabin var i intervallet 0,0013-0,64 mcM.
Emtricitabin uppvisade antiviral aktivitet i cellkulturer mot HIV-1-subtyper A, B, C, D, E, F och G (EC50-värden från 0,007 till 0,075 μM) och visade stamspecifik aktivitet mot HIV-2 (EC50-värden Mellan 0,007 och 1,5 mcM).
I kombinationsstudier av emtricitabin i samband med NRTI (abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir och zidovudin), NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin och rilpivirin) och PI (amprenavir, nelfinavir, ritonavir) och to
Rilpivirin visade aktivitet mot vildtyps laboratoriestammar av HIV-1 i en akut infekterad T-cellinje, med en median EC50 för HIV-1 / IIIB på 0,73 nM (0,27 ng / ml). Även om rilpivirin visade begränsad aktivitet in vitro för HIV-2, med EC50-värden från 2 510 till 10 830 nM (920 till 3 970 ng / ml), rekommenderas inte behandling av HIV-2-infektion med rilpivirinhydroklorid i avsaknad av kliniska data.
Rilpivirin visade också antiviral aktivitet mot ett brett spektrum av primära HIV-1-isolat från grupp M (subtyp A, B, C, D, F, G, H), med EC50-värden från 0,07 till 1, 01 nM (mellan 0,03 och 0,37 ng / ml) och av grupp O -primära isolat med EC50 -värden mellan 2,88 och 8,45 nM (mellan 1,06 och 3,10 ng / ml).
Den antivirala aktiviteten hos tenofovir mot kliniska och laboratorieisolat av HIV-1 utvärderades på lymfoblastoida cellinjer, primära monocyter / makrofager och perifera blodlymfocyter. EC50-värdena för tenofovir låg inom intervallet. 0,04-8,5 mcM).
Tenofovir visade antiviral aktivitet på cellkulturer mot HIV-1-subtyper A, B, C, D, E, F, G och O (EC50-värden mellan 0,5 och 2,2 mcM) och specifik aktivitet för stammen mot HIV-2 (EC50 värden mellan 1,6 och 5,5 mcM).
I kombinationsstudier av NRTI-associerad tenofovir (abakavir, didanosin, emtricitabin, lamivudin, stavudin och zidovudin), var NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin och rilpivirin) och PI (amprenavir, indinavir, nelfinavir, additiver)
Motstånd
Med tanke på all tillgänglig data in vitro och data som härrör från tidigare obehandlade patienter, kan följande mutationer relaterade till omvänd transkriptasresistens mot HIV-1, om de förekommer vid baslinjen, påverka Eviplera-aktivitet: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C , Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M & SUP2; 30I, M & SUP2; 30L och kombinationen av L100I och K103N.
En negativ effekt av andra NNRTI-resistensassocierade mutationer än de som anges ovan (t.ex. K103N- eller L100I-mutationer ensamma) kan inte uteslutas, eftersom de inte har studerats. in vivo hos ett tillräckligt antal patienter.
Liksom med andra antiretrovirala läkemedel bör resistensanalys och / eller resistenshistoria vägleda användningen av Eviplera (se avsnitt 4.4).
I cellkulturer
In vitro och resistens mot emtricitabin eller tenofovir har observerats hos vissa HIV-1-infekterade patienter på grund av utvecklingen av M184V- eller M184I-substitutionen vid RT med emtricitabin eller K65R-substitutionen vid RT med tenofovir. Dessutom valdes en K70E-substitution i HIV-1-omvänt transkriptas med tenofovir vilket resulterade i något minskad känslighet för abakavir, emtricitabin, tenofovir och lamivudin. Inga andra resistenssekvenser mot emtricitabin eller tenofovir har identifierats. Emtricitabinresistenta virus med M184V / I-mutationen var korsresistenta mot lamivudin men bibehöll känsligheten för didanosin, stavudin, tenofovir, zalcitabin och zidovudin. K65R -mutationen kan också väljas ut av abakavir eller didanosin och resultera i minskad känslighet för dessa medel och för lamivudin, emtricitabin och tenofovir. Tenofovirdisoproxilfumarat bör undvikas hos HIV-1-patienter med K65R-mutationen. HIV-1-mutanter K65R, M184V och K65R + M184V behåller känsligheten för rilpivirin.
Stammar som är resistenta mot rilpivirin har valts ut i cellkulturer från vild HIV-1 av olika ursprung och undertyper, liksom NNRTI-resistent HIV-1. De mest observerade resistensassocierade mutationerna inkluderade L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C och M & SUP2; 30I.
Hos tidigare obehandlade HIV-1-infekterade patienter
En bredare definition av virologiskt misslyckande användes för resistensanalyserna än för de primära effektanalyserna.I den kumulativa poolade analysen av resistens vid vecka 96 för patienter som tog rilpivirin i kombination med emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat i de tidiga 48 veckorna av dessa studier observerades en ökad risk för virologiskt misslyckande hos patienter i rilpivirin -armen (11,5% i rilpivirin -armen och 4,2% i efavirenz -armen) medan låga frekvenser av virologiskt misslyckande, liknande i de två behandlingsgrupperna, observerades under veckan 48 till vecka 96 analys (15 patienter eller 2,7% i rilpivirin -armen och 14 patienter eller 2,6% i efavirenz -armen). Virologiska misslyckanden, 5/15 (rilpivirin) och 5/14 (efavirenz) förekom hos patienter med en viral baslinje ladda ≤ 100.000 kopior / ml.
I en 96-veckors poolad resistensanalys av patienter som tog emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat + rilpivirinhydroklorid i kliniska fas III-studier C209 och C215 observerades 78 patienter med virologiskt misslyckande; information om resistens fanns tillgänglig för 71 av dessa patienter I denna analys, de NNRTI-resistensassocierade mutationer som utvecklades oftast hos dessa patienter var V90I, K101E, E138K / Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y och F227C. De vanligaste mutationerna var desamma vid analys vid 48 och 96 veckor. av mutationerna V90I och V189I vid baslinjen påverkade inte svaret i studierna. E138K -substitutionen inträffade oftare under behandling med rilpivirin, ofta i samband med M184I -substitutionen. 52% av patienterna med virologiskt misslyckande i rilpivirinarmen utvecklade samtidigt NNRTI och NRTI -mutationer. NRTI-resistensassocierade reaktioner som utvecklades under behandlingsperioden hos 3 eller fler patienter var K65R, K70E, M184V / I och K219E.
Vid 96 veckor hade färre patienter i rilpivirin -armen och utgångsviral belastning ≤ 100 000 kopior / ml kommande substitutioner associerade med rilpivirinresistens och / eller fenotypresistens (7/288) än patienter med baslinjeviral belastning> 100 000 kopior / ml (30 / 262). Bland patienter som utvecklade resistens mot rilpivirin hade 4/7 patienter med viral belastning vid baslinjen ≤ 100 000 kopior / ml och 28/30 patienter med baslinje viral belastning> 100 000 kopior / ml korsresistens mot andra NNRTI.
Hos virologiskt undertryckta HIV-1-infekterade patienter
Studie GS-US-264-0106: Av de 469 patienter som behandlades med Eviplera [317 patienter bytte till Eviplera vid baslinjen (Eviplera -armen) och 152 patienter som bytte till Eviplera i vecka 24 (fördröjd växlingsarm)] utvärderades totalt 7 patienter för utveckling av resistens; alla genotypiska och fenotypiska data fanns tillgängliga hos dessa patienter. Vid 24 veckor bytte två patienter till Eviplera vid baslinjen (2 av 317 patienter, 0,6%) och en patient som fortsatte den ritonavirförstärkta proteashämmaren [fortsättningsarm] (1 patient på 159, 0,6%) utvecklade genotypiska och / eller fenotypisk resistens mot undersökningsmedlen. Efter vecka 24 utvecklade HIV-1 av 2 andra patienter i Eviplera-armen motstånd efter vecka 48 (totalt 4 av 469 patienter, 0,9%). De återstående 3 patienterna som behandlades med Eviplera hade inget framkommande motstånd.
De vanligaste framväxande resistensmutationerna hos Eviplera-behandlade patienter var M184V / I och E138K för omvänt transkriptas. Alla patienter upprätthöll känslighet för tenofovir. Av de 24 Eviplera-behandlade patienter som redan hade NNRTI-associerad K103N-ersättning vid HIV-1 vid baslinjen hade 17 av 18 patienter i Eviplera-armen och 5 av 6 patienter i fortsättningsarmen, efter byte till Eviplera, virologisk undertryckning bibehållen för 48 veckor respektive 24 veckors behandling. En patient med redan existerande K103N-ersättning vid baslinjen upplevde virologiskt misslyckande och ytterligare motstånd uppstod vid vecka 48.
Studie GS-US-264-0111: Efter 48 veckor utvecklades inget resistens hos de två patienterna med virologiskt misslyckande bland dem som bytte till Eviplera från efavirenz / emtricitabin / tenofovirdisoproxil (0 av 49 patienter).
Korsmotstånd
Ingen signifikant korsresistens har påvisats mellan HIV-1-varianter som är resistenta mot rilpivirin och emtricitabin eller tenofovir eller mellan varianter som är resistenta mot emtricitabin eller tenofovir och rilpivirin.
I cellkulturer
Emtricitabin
Virus som är resistenta mot emtricitabin med M184V / I-substitutionen var korsresistenta mot lamivudin men förblev mottagliga för didanosin, stavudin, tenofovir och zidovudin.
Virus med substitutioner som ger minskad känslighet för stavudin och zidovudin (tymidinanalogmutationer, TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F, K219Q / E) eller didanosin (L74V) förblev mottagliga för emtricitabin. HIV-1 innehållande K103N-substitutionen eller andra resistensassocierade substitutioner mot rilpivirin och andra NNRTI var känsliga för emtricitabin.
Rilpivirinhydroklorid
I en pool av 67 rekombinanta laboratorie-HIV-1-stammar med en resistensassocierad mutation i RT-positionerna associerade med resistens mot NNRTI, inklusive de vanligare K103N och Y181C, uppvisade rilpivirin antiviral aktivitet mot 64 (96%) av dessa stammar. -associerade enstaka mutationer relaterade till en förlust av känslighet för rilpivirin var: K101P och Y181V / I. K103N-substitutionen ensam resulterade inte i minskad känslighet för rilpivirin, men sambandet mellan K103N och L100I resulterade i en 7-faldig minskning av känsligheten för rilpivirin. I en annan studie resulterade Y188L-substitutionen i en 9-faldig minskning av känsligheten för rilpivirin för kliniska isolat och 6-faldigt för platsriktade mutanter.
Tenofovirdisoproxilfumarat
K65R -substitutionen och även K70E -substitutionen resulterar i minskad känslighet för abakavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin och tenofovir, men bibehåller känsligheten för zidovudin.
Patienter med HIV-1 som har 3 eller fler TAM som inkluderar antingen M41L- eller L210W-substitutioner av omvänt transkriptas har visat reducerat svar på tenofovirdisoproxilfumarat.
Virologiskt svar på tenofovirdisoproxilfumarat minskade inte hos HIV-1-infekterade patienter som uttryckte abacavir / emtricitabin / lamivudinresistens-associerad M184V-substitution.
HIV-1-stammar innehållande K103N-, Y181C- eller rilpivirinassocierade substitutioner med NNRTI-resistens var mottagliga för tenofovir.
Hos patienter som aldrig behandlats tidigare
Resistensresultat, inklusive korsresistens mot andra NNRTI, hos patienter som får rilpivirinhydroklorid i kombination med emitricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat i fas III-studier (samlade data från studier C209 och C215) och som upplevt virologiskt misslyckande rapporteras i tabell 3.
Tabell 3: Fenotypisk resistens och korsresistensresultat från studier C209 och C215 (poolade data) för patienter som får rilpivirinhydroklorid i kombination med emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat i vecka 96 (baserat på resistensanalys)
1 BLVL = Baslinjeviral belastning (baslinjeviral belastning).
2 Fenotypisk resistens mot rilpivirin (> 3,7-faldig förändring från kontroll).
3 Fenotypiskt motstånd (Antivirogram).
Hos virologiskt undertryckta HIV-1-infekterade patienter
I studie GS-US-264-0106, hos 4 av 469 patienter som bytte till Eviplera från en ritonavirförstärkt proteashämmare, hade HIV-1 minskad mottaglighet för minst en komponent av Eviplera efter 48 veckor. de novo mot emtricitabin/lamivudin observerades i 4 fall och även mot rilpivirin i 2 fall, vilket resulterade i korsresistens mot efavirenz (2/2), nevirapin (2/2) och etravirin (1/2).
Effekter på elektrokardiogrammet
Effekten av rilpivirinhydroklorid vid den rekommenderade dosen 25 mg en gång dagligen på QTcF-intervallet utvärderades i en randomiserad, placebokontrollerad, aktiv substans (moxifloxacin 400 mg en gång dagligen) crossover-studie på 60 vuxna. Friska, med 13 mätningar över 24 timmar vid steady state Rilpivirinhydroklorid, vid den rekommenderade dosen 25 mg en gång dagligen, är inte associerad med kliniskt relevanta effekter på QTc.
När överterapeutiska doser på 75 mg en gång dagligen och 300 mg en gång dagligen av rilpivirinhydroklorid hos friska vuxna studerades, var de tidsmässiga maximala genomsnittliga skillnaderna (övre 95% konfidensgräns) för QTcF-intervallet jämfört med placebo efter baslinjekorrigering 10,7 respektive 23,3 msek. Steady-state-administrering av rilpivirinhydroklorid 75 mg en gång dagligen och 300 mg en gång dagligen resulterade i genomsnittlig Cmax 2,6 respektive 6,7-faldig. ungefär högre än den genomsnittliga Cmax vid steady-state observerad med den rekommenderade dosen 25 mg / dag rilpivirinhydroklorid.
Klinisk erfarenhet
Tidigare behandlade HIV-1-infekterade patienter
Effekten av Eviplera är baserad på analyser av 96-veckors data från de två randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade studierna C209 och C215. HIV-1-infekterade patienter som inte tidigare hade behandlats med antivirala läkemedel registrerades (n = 1 368) som hade ett plasma-HIV-RNA ≥ 5 000 kopior / ml och screenades för känslighet för N (t) RTI och avsaknad av specifika NNRTI-resistensassocierade mutationer. Studier har en identisk design förutom den grundläggande regimen (bakgrundsplan, BR). Patienter randomiserades i förhållandet 1: 1 för att få rilpivirinhydroklorid 25 mg (n = 686) en gång dagligen eller efavirenz 600 mg (n = 682) en gång dagligen utöver en BR. I studie C209 (n = 690) var BR emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat. I studie C215 (n = 678) bestod BR av 2 N (t) RTI som utredaren valde: emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat (60%, n = 406) eller lamivudin / zidovudin (30%, n = 204) eller abacavir plus lamivudin (10%, n = 68).
I den samlade analysen av C209- och C215 -data om patienter som fick bakgrundsbehandling med emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat, var demografi och baslinjeegenskaper balanserade mellan rilpivirin- och efavirenz -armen. Tabell 4 visar de utvalda demografiska egenskaperna och baslinjeegenskaperna hos sjukdomen. HIV-1 RNA var 5,0 respektive 5,0 log 10 kopior / ml, och medianantal CD4 var 247 x106 celler / L respektive 261 x106 celler / L hos patienter som randomiserats till att ta rilpivirin och efavirenz.
Tabell 4: Demografiska egenskaper och baslinjeegenskaper för HIV-1-infekterade antiretroviral-naiva vuxna patienter i studier C209 och C215 (sammanslagna data för patienter som får rilpivirinhydroklorid eller efavirenz i kombination med emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat) vid vecka 96.
En "undergruppsanalys av virologiskt svar (
Tabell 5. Randomiserade behandlingsvirologiska resultat från studier C209 och C215 (poolade data för patienter som får rilpivirinhydroklorid eller efavirenz i kombination med emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat) vid vecka 48 (primär) och vecka 96.
n = totalt antal patienter per behandlingsgrupp.
en ITT TLOVR = tid för förlust av virologiskt svar i befolkningen avsikt att behandla.
b Skillnaden i svarsfrekvens är 1% (95% konfidensintervall -3% till 6%) med normal approximation.
c Det fanns 17 nya virologiska misslyckanden mellan primäranalysen i vecka 48 och vecka 96 (6 patienter med basell viral belastning ≤ 100 000 kopior / ml och 11 patienter med baslinje viral belastning> 100 000 kopior / ml). Det fanns också omklassificeringar i primär analys i vecka 48, varav den vanligaste var från virologiskt misslyckande till avbrott av skäl som inte var relaterade till AE.
d Det fanns 10 nya virologiska misslyckanden mellan primäranalysen i vecka 48 och vecka 96 (3 patienter med basell viral belastning ≤ 100 000 kopior / ml och 7 patienter med baslinjeviral belastning> 100 000 kopior / ml). Det fanns också omklassificeringar i den primära analys i vecka 48, varav den vanligaste var från virologiskt misslyckande till avbrott av skäl som inte var relaterade till AE.
och t.ex. förlorad under uppföljning, bristande efterlevnad, återkallande av samtycke.
Emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat + rilpivirinhydroklorid har visat sig vara sämre när det gäller att få mindre än 50 kopior / ml av HIV-1 RNA jämfört med emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat + efavirenz.
De genomsnittliga förändringarna i antalet CD4 från baslinjen till vecka 96 var +226 x106 celler / L och +222 x106 celler / L i armarna rilpivirin respektive efavirenz för patienter som fick kärnan emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat.
Inga nya korsresistensmönster observerades vid vecka 96 jämfört med vecka 48. Resistensresultat för patienter med virologiskt misslyckande och fenotypiskt motstånd, definierat enligt protokollet i vecka 96, visas i tabell 6:
Tabell 6: Fenotypiska resistensresultat från studier C209 och C215 vid vecka 96 (baserat på resistensanalys) (poolade data för patienter som får rilpivirinhydroklorid eller efavirenz i kombination med emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat)
Korsresistens mot andra godkända NNRTI (etravirin, efavirenz, nevirapin) har i allmänhet observerats hos patienter som inte svarade på Eviplera och utvecklat resistens mot Eviplera.
Virologiskt undertryckta HIV-1-infekterade patienter
Studera GS-US-264-0106
Effekten och säkerheten för att byta från en ritonavirförstärkt proteashämmare i kombination till två NRTI till enstaka tablettbehandling av Eviplera bestämdes i en randomiserad, öppen studie med HIV-1-infekterade, virologiskt undertryckta vuxna. Patienter skulle vara på den första eller andra antiretrovirala regimen utan tidigare virologiskt misslyckande, ingen aktuell eller tidigare resistens mot någon av de tre komponenterna i Eviplera och med stabil suppression (HIV-1 RNA
Behandlingsresultat under 24 veckor visas i tabell 7.
Tabell 7: Randomiserade behandlingsresultat i studie GS-US-264-0106 vid vecka 24
ett fönster i vecka 24 mellan dagarna 127 och 210 (inklusive).
b Analys ögonblicksbild.
c Inkluderar patienter med HIV-1 RNA ≥ 50 kopior / ml i fönstret vecka 24, patienter som avbröt sitt intag tidigt på grund av bristande effekt eller förlust av effekt, patienter som avbröt sitt intag av andra skäl än en biverkning eller dödsfall som hade en viral belastning ≥ 50 kopior / ml vid tidpunkten för avbrottet.
d Inkluderar patienter som avbröt på grund av biverkningar eller död när som helst från dag 1 till och med vecka 24 och för vilka det därför inte finns några virologiska data om behandlingen i det angivna fönstret.
e Inkluderar patienter som avbröt av andra skäl än biverkningar, dödsfall eller bristande effekt eller förlust av effekt, dvs återkallande av samtycke, förlorat under uppföljning etc.
Bytet till Eviplera var icke-sämre när det gäller underhållet av HIV-1 RNA
Bland patienter i fortsättningsarmen som behöll denna behandling i 24 veckor och sedan bytte till Eviplera, hade 92% (140/152) HIV-1 RNA
Vid vecka 48 hade 89% (283/317) av patienterna randomiserade att byta till Eviplera vid baslinjen (Eviplera) HIV-1 RNA
Det fanns 7/317 patienter (2%) i Eviplera -armen och 6/152 patienter (4%) i den fördröjda switcharmen som avbröt studieläkemedlet permanent på grund av behandlingsrelaterade biverkningar (EAET). Ingen patient avbröt studien pga. till en EAET i basalregimens fortsättningsarm.
Studera GS-US-264-0111
Effekten, säkerheten och farmakokinetiska egenskaperna för att byta från en-tablett-regimen för efavirenz / emtricitabin / tenofovirdisoproxil till en-tablettregimen för Eviplera utvärderades i en öppen studie på HIV-1-infekterade, virologiskt undertryckta vuxna. att tidigare bara ha fått efavirenz / emtricitabin / tenofovirdisoproxil som första
antiretroviral behandling i minst tre månader och vill byta behandling på grund av intolerans mot efavirenz. Patienterna var tvungna att ha stabil virologisk suppression i minst 8 veckor innan studien inkluderades, utan aktuellt eller tidigare motstånd mot någon av de tre komponenterna i Eviplera och med HIV-1 RNA
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har skjutit upp skyldigheten att lämna in resultaten av studier med Eviplera i en eller flera undergrupper av den pediatriska population som behandlats för HIV-1 (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).
05.2 "Farmakokinetiska egenskaper -
Absorption
Bioekvivalensen för en Eviplera filmdragerad tablett med en emtricitabin 200 mg hård kapsel, en rilpivirin (som hydroklorid) 25 mg filmdragerad tablett och en tenofovirdisoproxil (som fumarat) 245 mg filmdragerad tablett utvärderades efter endosadministrering till friska försökspersoner i matat tillstånd. Efter oral administrering av Eviplera med mat absorberas emtricitabin snabbt och i stor utsträckning och maximala plasmakoncentrationer uppnås inom 2,5 timmar efter dosering. Maximal tenofovirkoncentration observeras i plasma inom 2 timmar och maximal plasmakoncentration av rilpivirin uppnås vanligtvis inom 4-5 timmar Efter oral administrering av tenofovirdisoproxilfumarat till HIV -infekterade patienter absorberas tenofovirdisoproxilfumarat snabbt och omvandlas till tenofovir. Den absoluta biotillgängligheten för 200 mg hårda kapslar av emtricitabin har uppskattats till 93%. Den orala biotillgängligheten för tenofovir från tenofovirdisoproxilfumarat fastande patienter var cirka 25%. Den absoluta biotillgängligheten för rilpivirin är okänd. Administrering av Eviplera till friska vuxna personer med en lätt måltid (390 kcal) eller med en standardmåltid (540 kcal) resulterade i en ökning exponering för rilpivirin och tenofovir jämfört med administrering i fastande tillstånd. Rilpivirin Cmax och AUC ökade med 34% respektive 9% med en lätt måltid respektive 26% respektive 16% med en standardmåltid. Tenofovir Cmax och AUC ökade med 12% respektive 28%.% Med en lätt måltid respektive 32% och 38% med en standardmåltid. Exponering för emtricitabin påverkades inte av föda. Eviplera ska administreras tillsammans med föda för att säkerställa optimal absorption (se avsnitt 4.2).
Distribution
Efter intravenös administrering uppskattades distributionsvolymen för de enskilda komponenterna emtricitabin och tenofovir till cirka 1 400 ml / kg respektive 800 ml / kg. Efter oral administrering av de enskilda komponenterna emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat sprids emtricitabin och tenofovir i stor utsträckning i kroppen. In vitro bindning av emtricitabin till humana plasmaproteiner var cirka 99,7% in vitro och är främst albumin.Tenofovirkoncentrationsintervallet 0,01 till 25 mcg / ml är bindande in vitro plasmaprotein eller serumprotein tenofovir var mindre än 0,7% respektive 7,2%.
Biotransformation
Det finns en begränsad metabolism av emtricitabin. Biotransformationen av emtricitabin inkluderar oxidation av tiolgruppen för att bilda 3 "-sulfoxiddiastereomerer (cirka 9% av dosen) och konjugering med glukuronsyra för att bilda 2" -O-glukuronid (cirka 4% av dosen). Experiment in vitro indikerar att rilpivirinhydroklorid främst genomgår oxidativ metabolism förmedlad av cytokrom P450 (CYP) 3A -systemet. Studier in vitro fastställt att varken tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofovir är substrat för CYP450 -enzymer. Varken emtricitabin eller tenofovir hämmar in vitro läkemedelsmetabolism medierad av en av de stora mänskliga CYP450 -isoformerna som är involverade i läkemedelsbiotransformation. Vidare hämmar emtricitabin inte uridin-5 "-fosfoglukuronyltransferas, enzymet som är ansvarigt för glukuronidering.
Eliminering
Emtricitabin utsöndras huvudsakligen via njurarna, med fullständig återhämtning av dosen i urinen (cirka 86%) och avföring (cirka 14%). Tretton procent av dosen emtricitabin återvinns i urinen som tre metaboliter. Systemiskt clearance av emtricitabin är i genomsnitt 307 ml / min. Efter oral administrering är halveringstiden för emtricitabin cirka 10 timmar.
Den terminala eliminationshalveringstiden för rilpivirin är cirka 45 timmar. Efter oral administrering av en engångsdos 14C-rilpivirin återfanns i genomsnitt 85% och 6,1% av radioaktiviteten i avföring respektive urin. I avföring, oförändrat rilpivirin. svarade för cirka 25% av den administrerade dosen. Endast spår av oförändrat rilpivirin hittades i urinen (
Tenofovir elimineras främst via njuren genom både filtrering och ett aktivt rörformat transportsystem (human organisk anjontransportör 1 [hOAT1]) med cirka 70-80% av dosen utsöndrad oförändrad i urinen efter intravenös administrering. cirka 307 ml / min. Renal clearance uppskattades till cirka 210 ml / min, vilket är större än den glomerulära filtreringshastigheten. Detta indikerar att aktiv tubulär utsöndring är ett viktigt inslag i "eliminering av tenofovir. Efter oral administrering var eliminationshalveringstiden för tenofovir cirka 12-18 timmar.
Pensionärer
Befolkningsfarmakokinetiska analyser av HIV -infekterade patienter visade att rilpivirins farmakokinetik inte varierade över det åldersintervall som beaktades (18 till 78 år), med endast 2 patienter 65 år eller äldre.
Sex
Farmakokinetiken för emtricitabin och tenofovir är liknande hos män och kvinnor. Det fanns inga kliniskt signifikanta skillnader i rilpivirins farmakokinetik mellan män och kvinnor.
Etnicitet
Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska skillnader relaterade till etnicitet identifierades.
Pediatrisk population
I allmänhet är farmakokinetiken för emtricitabin hos spädbarn, barn och ungdomar (i åldern 4 månader till 18 år) liknande den som ses hos vuxna.Farmakokinetiken för rilpivirin och tenofovirdisoproxilfumarat hos barn och ungdomar är dosrekommendationer för pediatriska patienter. på grund av otillräckliga data (se avsnitt 4.2).
Nedsatt njurfunktion
Begränsade data från kliniska studier stöder dosering av Eviplera en gång dagligen till patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50-80 ml / min). Långsiktiga säkerhetsdata om emtricitabin- och tenofovirdisoproxilfumaratkomponenterna i Eviplera har dock inte utvärderats hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion. Hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion ska Eviplera därför endast användas om de potentiella fördelarna med behandling anses överväga de potentiella riskerna (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Eviplera rekommenderas inte till patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
Farmakokinetiska parametrar bestämdes primärt efter administrering av en engångsdos emtricitabin 200 mg eller tenofovirdisoproxil 245 mg till icke-HIV-infekterade patienter med varierande grad av nedsatt njurfunktion. Graden av nedsatt njurfunktion definierades av kreatininclearance (CrCL) (normal njurfunktion när CrCL> 80 ml / min, lätt nedsatt CrCL = 50-79 ml / min; måttlig försämring med CrCL = 30-49 ml / min och svår försämring med CrCL = 10-29 ml / min).
Genomsnittlig (%CV) emtricitabin exponering ökade från 12 (25%) mcg • h / ml hos patienter med normal njurfunktion till 20 (6%) mcg • h / ml, 25 (23%) mcg • h / ml och 34 ( 6%) mcg • h / ml respektive hos patienter med lätt, måttligt och nedsatt njurfunktion.
Genomsnittlig (%CV) tenofovirexponering ökade från 2 185 (12%) ng • h / ml hos patienter med normal njurfunktion till 3064 (30%) ng • h / ml, 6 009 (42%) ng • h / ml och 15 985 ( 45%) ng • h / ml hos patienter med lätt, måttligt respektive svårt nedsatt njurfunktion.
Hos patienter med njursjukdom i slutstadiet (njursjukdom i slutskedet, ESRD) som kräver hemodialys, läkemedelsexponering mellan dialyser ökar väsentligt till 53 mcg • h / ml (19%) under 72 timmar för emtricitabin och 42857 ng • h / ml (29%) för tenofovir under 48 timmar.
En liten klinisk studie genomfördes för att utvärdera säkerheten, antiviral aktivitet och farmakokinetik för tenofovirdisoproxilfumarat i kombination med emtricitabin hos HIV -infekterade patienter med nedsatt njurfunktion. En undergrupp av patienter med kreatininclearance vid baslinjen mellan 50 och 60 ml / min, ges en gång daglig dosering, visade en 2 till 4 gånger högre tenofovirexponering och försämrad njurfunktion.
Farmakokinetiken för rilpivirin har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion. Renal eliminering av rilpivirin är försumbar. Hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion eller ESRD kan plasmakoncentrationerna vara högre på grund av förändrad läkemedelsabsorption, distribution och / eller metabolism till följd av nedsatt njurfunktion. Eftersom rilpivirin är starkt bundet till plasmaproteiner är det osannolikt att avlägsnas avsevärt genom hemodialys eller peritonealdialys (se avsnitt 4.9).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering av Eviplera krävs, men försiktighet rekommenderas hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Eviplera har inte studerats hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (CPT grad C). Eviplera rekommenderas därför inte till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Farmakokinetiken för emtricitabin har inte studerats hos patienter med varierande grad av leverinsufficiens.
Rilpivirinhydroklorid metaboliseras och elimineras huvudsakligen i levern. I en studie som jämförde 8 patienter med lätt nedsatt leverfunktion (CPT grad A) med 8 matchade kontroller och 8 patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (CPT grad B) med 8 matchade kontroller, var exponeringen för flera doser av rilpivirin 47% högre hos patienter med mild nedsatt leverfunktion och 5% högre hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion Rilpivirin har inte studerats hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (CPT grad C) (se avsnitt 4.2). Det kan dock inte studeras. utesluta möjligheten att exponering för obundet, farmakologiskt aktivt rilpivirin ökar signifikant vid måttlig försämring.
En enda dos på 245 mg tenofovirdisoproxil administrerades till icke-HIV-infekterade personer med varierande grad av nedsatt leverfunktion enligt definitionen i CPT-klassificeringen. Tenofovirs farmakokinetik förändrades inte väsentligt hos personer med nedsatt leverfunktion, vilket tyder på att ingen dosjustering krävs hos dessa patienter. Medelvärdet (%CV) tenofovir Cmax och AUC0-∞-värden var 223 (34,8%) ng / ml och 2050 (50,8%) ng • h / ml hos normala patienter, jämfört med 289 (46,0%) ng / ml ml och 2 310 (43,5%) ng • h / ml hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion och 305 (24,8%) ng / ml och 2 740 (44,0%) ng • h / ml hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion.
Samtidig infektion med hepatit B- och / eller hepatit C-virus
I allmänhet var farmakokinetiken för emtricitabin hos HBV -infekterade patienter liknande den hos friska försökspersoner och HIV -infekterade patienter.
Befolkningsfarmakokinetiska analyser indikerar att samtidig infektion med hepatit B- och / eller C-virus inte har någon kliniskt relevant effekt på rilpivirinexponering.
Byta från en efavirenz-baserad behandling
Effektdata från studie GS-US-264-0111 (se avsnitt 5.1) indikerar att den korta perioden med mindre exponering för rilpivirin inte förändrar den antivirala effekten av Eviplera. Efter minskningen av efavirens plasmanivåer minskade effekten induktivt och rilpivirin koncentrationerna började normaliseras. Under perioden efter behandling då efavirenz plasmanivåer minskade och rilpivirin plasmanivåer ökade, hade ingen av patienterna efavirenz eller rilpivirin nivåer under sina respektive IC90 nivåer samtidigt. Ingen dosjustering krävs efter byte från en efavirenzhaltig behandling.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata -
Icke-kliniska data om emtricitabin avslöjar ingen särskild fara för människor baserat på konventionella studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepade doser, gentoxicitet, cancerframkallande potential och toxicitet för reproduktion och utveckling.
Icke-kliniska data om rilpivirinhydroklorid avslöjar ingen särskild fara för människor baserat på studier av säkerhetsfarmakologi, läkemedelsdisposition, gentoxicitet, cancerframkallande potential och reproduktionstoxicitet och utvecklingstoxicitet. Levertoxicitet i samband med hepatisk enzyminduktion har observerats hos gnagare, effekter som liknar kolestas har observerats hos hundar.
Carcinogenicitetsstudier av rilpivirin hos möss och råttor avslöjade en specifik cancerframkallande potential för dessa arter, men ansågs inte vara relevanta för människor.
Djurstudier har visat begränsad passage av rilpivirin i moderkakan. Det är inte känt om överföring av rilpivirin till moderkakan sker hos gravida kvinnor. Det fanns ingen teratogenicitet med rilpivirin hos råttor och kaniner.
Icke-kliniska data om tenofovirdisoproxilfumarat avslöjar ingen särskild fara för människor baserat på konventionella studier av säkerhetsfarmakologi, gentoxicitet, cancerframkallande potential och toxicitet för reproduktion och utveckling. Resultaten av studier av toxicitet vid upprepade doser som utförts på råttor, hundar och apor i nivåer som liknar eller över dem vid klinisk exponering och med möjlig klinisk relevans inkluderar förändringar av njurar och ben och en minskning av serumfosfatkoncentrationen. Ben diagnostiserades som osteomalaci (hos apor ) och minskad BMD (bentäthet) (hos råttor och hundar).
I genotoxicitetsstudier och toxicitetsstudier vid upprepade doser av upp till en månads varaktighet av kombinationen emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat observerades ingen förvärring av de toxikologiska effekterna jämfört med studier som utförts med de enskilda komponenterna.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION -
06.1 Hjälpämnen -
Kärnan på surfplattan
Kroskarmellosnatrium
Laktosmonohydrat
Magnesiumstearat
Mikrokristallin cellulosa
Polysorbat 20
Povidon
Pregelatiniserad majsstärkelse
Beläggningsfilm
Hypromellos
Indigo karmin aluminium sjö
Laktosmonohydrat
Polyetylenglykol
Röd järnoxid
Orange gul aluminiumsjö (E110)
Titandioxid
Triacetin
06.2 Inkompatibilitet "-
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid "-
3 år.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar -
Förvara i originalförpackningen för att skydda mot fukt. Förvara flaskan väl tillsluten.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll -
Flaska med hög densitet polyeten (HDPE) med en barnsäker förslutning av polypropen innehållande 30 filmdragerade tabletter och med en silikagel som torkmedel.
Följande förpackningsstorlekar är tillgängliga: ytterkartong som innehåller 1 flaska med 30 filmdragerade tabletter och ytterkartong som innehåller 90 (3 flaskor med 30) filmdragerade tabletter. Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering -
Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
07.0 INNEHAVARE AV "MARKNADSFÖRINGANDE GODKÄNNANDE" -
Gilead Sciences Intl Ltd.
Cambridge
CB21 6GT
Storbritannien
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND -
EU/1/11/737/001
EU/1/11/737/002
041711019
041711021
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDE -
Datum för det första godkännandet: 28 november 2011
Senaste förnyelsedatum: {DD månad ÅÅÅÅ}
10.0 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN -
D.CCE 22/7/2016
