Aktiva ingredienser: Atorvastatin
TOTALIP 10 mg filmdragerade tabletter
Totalip förpackningsinsatser är tillgängliga för förpackningsstorlekar:- TOTALIP 10 mg filmdragerade tabletter
- TOTALIP 20 mg filmdragerade tabletter
- TOTALIP 40 mg filmdragerade tabletter
- TOTALIP 80 mg filmdragerade tabletter
- TOTALIP 5 mg tuggtabletter
- TOTALIP 10 mg tuggtabletter
- TOTALIP 20 mg tuggtabletter
- TOTALIP 40 mg tuggtabletter
Indikationer Varför används Totalip? Vad är det för?
TOTALIP tillhör en klass av läkemedel som kallas statiner, som reglerar lipidnivåer (fett).
TOTALIP används för att minska nivåerna av lipider i blodet, känt som kolesterol och triglycerider, när en fettsnål kost och livsstilsförändringar inte har varit framgångsrika.
Om du löper hög risk för hjärt -kärlsjukdom kan TOTALIP också användas för att minska denna risk, även om dina kolesterolnivåer är normala. En standarddiet för att minska kolesterol bör fortsätta under behandlingen.
Kontraindikationer När Totalip inte ska användas
Ta inte TOTALIP
- om du är överkänslig (allergisk) mot atorvastatin eller liknande läkemedel som används för att sänka blodfetterna eller mot något annat innehållsämne i detta läkemedel - se avsnitt 6 för mer information.
- om du har eller har haft en sjukdom som påverkar levern
- om resultaten av leverfunktionstester har visat oförklarligt förändrade värden
- om du är en kvinna i fertil ålder och inte använder en pålitlig preventivmetod
- om du är gravid eller planerar att bli gravid
- om du ammar
Försiktighetsåtgärder för användning Vad du behöver veta innan du tar Totalip
Var särskilt försiktig med TOTALIP
Nedan följer anledningarna till att TOTALIP kanske inte passar dig:
- om du har haft en tidigare stroke med hjärnblödning eller om du har låga vätskereserver i hjärnan på grund av tidigare stroke
- om du har njurproblem
- om du har en dåligt fungerande sköldkörtel (hypotyreos)
- om du har haft upprepade eller oförklarliga muskelsmärtor, en personlig eller familjehistoria av muskelproblem
- om du har haft tidigare muskelproblem under behandling med andra lipidsänkande läkemedel (t.ex. andra läkemedel i statin- eller fibratklassen)
- om du regelbundet dricker stora mängder alkohol
- om du tidigare har haft leversjukdom
- om du är över 70 år
Tala med din läkare eller apotekspersonal innan du tar TOTALIP
- Om du lider av allvarligt andningssvikt
Om något av detta gäller dig, kommer din läkare att behöva göra ett blodprov före och eventuellt under behandling med TOTALIP för att förutsäga risken för muskelrelaterade biverkningar. Det är känt att risken för muskelrelaterade biverkningar (t.ex. rabdomyolys) ökar när vissa läkemedel tas samtidigt (se avsnitt 2 "Ta TOTALIP med andra läkemedel")
Medan du behandlas med detta läkemedel kommer din läkare noggrant att kontrollera att du inte har diabetes eller att du inte riskerar att utveckla diabetes. Du riskerar att utveckla diabetes om du har högt blodsocker och fett, om du är överviktig och har högt blodtryck.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan ändra effekten av Totalip
Tar TOTALIP tillsammans med andra läkemedel
Vissa läkemedel kan förändra effekten av TOTALIP eller effekten av dessa läkemedel kan ändras av TOTALIP. Denna typ av interaktion kan minska effekten av ett eller båda läkemedlen. Alternativt kan det öka risken eller svårighetsgraden av biverkningar inklusive ett muskelsviktstillstånd som kallas rabdomyolys, beskrivet i avsnitt 4:
- Läkemedel som används för att förändra hur immunsystemet fungerar, t.ex. cyklosporin
- Vissa antibiotika eller svampdödande medel, t.ex. erytromycin, klaritromycin, telitromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, fusidinsyra
- Andra läkemedel som används för att reglera lipidnivåer, t.ex. gemfibrozil, andra fibrater, colestipol
- Vissa kalciumkanalblockerare som används för angina eller högt blodtryck, t.ex. amlodipin, diltiazem; läkemedel för att reglera hjärtrytmen, t.ex. digoxin, verapamil, amiodaron
- Läkemedel som används för att behandla hiv, t.ex. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.
- Andra läkemedel som är kända för att interagera med TOTALIP inkluderar ezetimibe (som sänker kolesterolet), warfarin (minskar blodproppsbildning), orala preventivmedel, stiripentol (ett antikonvulsivt medel mot epilepsi), cimetidin (används för smärta i magen och magsår), fenazon (smärtstillande) och antacida (matsmältningsmedel som innehåller aluminium och magnesium)
- Läkemedel som inte är receptbelagt: johannesört.
Tala alltid om för din läkare om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana.
Ta TOTALIP med mat och dryck
Se avsnitt 3 för instruktioner om hur du tar TOTALIP. Observera följande:
Grapefruktjuice
Du bör inte dricka mer än ett eller två små glas grapefruktjuice om dagen eftersom stora mängder grapefruktjuice kan förändra effekterna av TOTALIP.
Alkohol
Undvik att dricka för mycket alkohol medan du tar detta läkemedel. Mer information finns i avsnitt 2. "Var särskilt försiktig med TOTALIP".
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Ta inte TOTALIP om du är gravid eller planerar att bli gravid.
Ta inte TOTALIP om du tror att du kan bli gravid om du inte använder en effektiv preventivmetod.
Ta inte TOTALIP om du ammar.
Säkerheten för TOTALIP under graviditet och amning har ännu inte påvisats.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om råd innan du tar något läkemedel.
Köra och använda maskiner
Vanligtvis påverkar detta läkemedel inte förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Men kör inte om detta läkemedel påverkar din förmåga att köra bil. Använd inte verktyg eller maskiner om din förmåga att använda dem försämras av detta läkemedel.
Viktig information om några av ingredienserna i TOTALIP
Om din läkare har fått veta att du inte tål vissa sockerarter, kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Totalip: Dosering
Innan behandlingen påbörjas kommer din läkare att förskriva en diet med lågt kolesterol och du måste också följa kosten medan du tar TOTALIP.
Vanlig startdos av TOTALIP är 10 mg en gång dagligen för vuxna och barn från 10 år och uppåt. Om det behövs kan din dos öka din läkare tills den dos du behöver har uppnåtts. Din läkare kommer att justera dosen med 4 eller fler veckors intervall.Den maximala dosen av TOTALIP är 80 mg en gång om dagen för vuxna och 20 mg en gång om dagen för barn.
TOTALIP tabletter ska sväljas hela med vatten och kan tas när som helst på dagen, med eller utan mat. Försök dock att ta tabletterna vid samma tidpunkt varje dag.
Ta alltid TOTALIP enligt läkarens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
Behandlingslängden med TOTALIP bestäms av läkaren.
Om du har intrycket att effekten av TOTALIP är för stark eller för svag, kontakta din läkare.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Totalip
Om du har tagit för stor mängd av TOTALIP
Om du av misstag tar för många TOTALIP -tabletter (mer än din vanliga dagliga dos), kontakta din läkare eller närmaste sjukhus för råd.
Om du har glömt att ta TOTALIP
Om du glömmer att ta en dos, ta din nästa dos vid rätt tidpunkt. Ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd tablett.
Om du slutar att ta TOTALIP
Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Totalip
Liksom alla läkemedel kan TOTALIP orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Om du upplever någon av följande allvarliga biverkningar, sluta ta dina tabletter och tala omedelbart med din läkare eller gå till närmaste sjukhusets akutmottagning.
Sällsynta biverkningar: förekommer hos 1 till 10 av 10 000 patienter:
- Allvarlig allergisk reaktion som orsakar svullnad i ansikte, tunga och svalg som kan orsaka stora andningssvårigheter.
- Allvarligt tillstånd i samband med svår skalning och svullnad i huden, blåsbildning av hud, mun, ögon, könsorgan och feber. Hudutslag med rödaktiga fläckar, särskilt på handflatorna eller fotsulorna, som kan blåsas
- Om du upplever muskelsvaghet, värk eller smärta och särskilt om du mår dåligt och har hög feber samtidigt kan detta orsakas av onormal muskelnedbrytning som kan vara dödlig och kan leda till njurproblem.
Mycket sällsynta biverkningar: påverkar färre än 1 av 10 000 patienter:
- Om du upplever oväntade eller ovanliga blödningar eller blåmärken kan detta tyda på en leversjukdom. Du bör se din läkare så snart som möjligt.
Andra biverkningar som kan uppstå med TOTALIP
Vanliga biverkningar (1 till 10 av 100 patienter) inkluderar:
- Inflammation i näsgångarna, ont i halsen, näsblödning,
- Allergiska reaktioner
- Ökning av blodsockernivåerna (om du har diabetes bör du fortsätta att noga övervaka dina blodsockernivåer), öka kreatininkinas i blodet
- Huvudvärk
- Illamående, förstoppning, flatulens, matsmältningsbesvär, diarré,
- Ledsmärta, muskelsmärta och ryggont,
- Onormala laboratorietester för leverfunktion
Mindre vanliga biverkningar (1 till 10 av 1000 patienter) inkluderar:
- Anorexi (aptitlöshet), viktökning, minskade blodsockernivåer (om du har diabetes bör du fortsätta att följa ditt blodsocker noga)
- Mardrömmar, sömnlöshet
- Yrsel, minskad känsla eller stickningar i fingrar och tår, minskad känslighet för smärta eller beröring, smakstörningar, minnesförlust
- Suddig syn
- Ringar i öronen och / eller huvudet
- Kräkningar, rapningar, övre och nedre buksmärtor, pankreatit (inflammation i bukspottkörteln med ont i magen)
- Hepatit (inflammation i levern)
- Utslag, hudutslag och klåda, nässelfeber, håravfall
- Nacksmärta, muskeltrötthet
- Trötthet, illamående, svaghet, bröstsmärta, svullnad särskilt i anklarna (ödem), ökad kroppstemperatur
- urintest positivt för vita blodkroppar
Sällsynta biverkningar (1-10 av 10 000 patienter) inkluderar:
- synstörningar
- oväntad blödning eller hematom
- gulsot (gulning av hud och ögonvitor)
- skador på senorna
Mycket sällsynta biverkningar hos färre än 1 av 10 000 patienter inkluderar:
- allergisk reaktion - symtom kan vara plötslig väsande andning och bröstsmärta eller täthet i bröstet, svullnad i ögonlocken, ansikte, läppar, mun, tunga eller hals, andningssvårigheter, kollaps
- hörselnedsättning
- gynekomasti (bröstförstoring hos män och kvinnor).
Möjliga biverkningar rapporterade med vissa statiner (läkemedel av samma typ):
- sexuella svårigheter
- depression
- andningssvårigheter, inklusive ihållande hosta och / eller väsande andning eller feber
- diabetes. Det är mer troligt om du har högt blodsocker och fett, är överviktig och har högt blodtryck.Din läkare kommer att övervaka dig under behandling med detta läkemedel.
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om någon av biverkningarna blir allvarlig eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel.
Giltighetstid och lagring
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
Använd inte TOTALIP efter utgångsdatumet (EXP) som står på etiketten eller kartongen. Utgångsdatumet avser den sista dagen i månaden.
Läkemedel ska inte kastas i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare hur du ska kasta läkemedel som du inte använder längre. Detta hjälper till att skydda miljön.
Sammansättning och läkemedelsform
Vad TOTALIP innehåller
Den aktiva ingrediensen i TOTALIP är atorvastatin.
Varje tablett innehåller 10 mg atorvastatin (som atorvastatinkalciumtrihydrat)
Övriga innehållsämnen i TOTALIP är: kalciumkarbonat, mikrokristallin cellulosa, laktosmonohydrat, kroskarmellosnatrium, polysorbat 80, hyprolos och magnesiumstearat.
TOTALIP tablettbeläggning innehåller hypromellos, makrogol 8000, titandioxid (E171), talk, simetikon, emulgeringsstearater, förtjockningsmedel, bensoesyra och sorbinsyra
Beskrivning av utseendet på TOTALIP och förpackningens innehåll
TOTALIP filmdragerade tabletter är vita och runda. De är märkta "10" på ena sidan och "ATV" på den andra.
TOTALIP tabletter finns i blisterförpackningar med 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 och 100 filmdragerade tabletter och i sjukhusförpackningar med 200 (10x20) eller 500 tabletter. film och flaskor med 90 filmdragerade tabletter.
Detta läkemedel finns som 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg tuggtabletter och 10 mg, 20 mg, 40 mg och 80 mg filmdragerade tabletter.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
TOTALIP 10 MG -TABLETTER Täckta med film
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje tablett innehåller 10 mg atorvastatin (som atorvastatinkalciumtrihydrat).
Hjälpämnen:
Varje TOTALIP 10 mg tablett innehåller 27,25 mg laktosmonohydrat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerade tabletter
Runda vita filmdragerade tabletter märkta med "10" på ena sidan och "ATV" på den andra.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Hyperkolesterolemi
TOTALIP är indicerat som ett tillskott till kosten för att minska förhöjda nivåer av totalt kolesterol, LDL -kolesterol, apolipoprotein B och triglycerider hos vuxna, ungdomar och barn i åldern 10 år och äldre med primär hyperkolesterolemi inklusive familjär hyperkolesterolemi (heterozygot variant) eller blandad hyperlipemi (motsvarande Typer IIa och IIb i Fredrickson-klassificeringen) när svaret på kost och andra icke-farmakologiska åtgärder är otillräckligt.
TOTALIP är också indicerat för att minska totalt kolesterol och LDL-kolesterol hos vuxna med homozygot familjär hyperkolesterolemi utöver andra lipidsänkande behandlingar (t.ex. LDL-aferes) eller om sådana behandlingar inte är tillgängliga.
Förebyggande av hjärt -kärlsjukdom
Förebyggande av kardiovaskulära händelser hos vuxna patienter med hög risk för en första kardiovaskulär händelse (se avsnitt 5.1), som ett tillägg till korrigering av andra riskfaktorer.
04.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Patienten ska placeras på en vanlig fettsnål kolesterolsänkande diet innan han får TOTALIP och ska fortsätta kosten under behandling med TOTALIP.
Dosen bör individualiseras med hänsyn till baslinjen LDL -kolesterolnivåer, terapimål och patientrespons.
Vanlig startdos är 10 mg en gång om dagen. Dosjusteringar bör göras med intervall om 4 veckor eller mer. Maximal dos är 80 mg en gång om dagen.
Primär hyperkolesterolemi och blandad hyperlipemi
Majoriteten av patienterna kontrollerades med TOTALIP 10 mg en gång dagligen. Ett terapeutiskt svar är uppenbart inom två veckor och det maximala terapeutiska svaret uppnås vanligtvis inom 4 veckor. Under kronisk terapi bibehålls responsen.
Hyperkolesterolemi heterozygot familjär
Patienter bör börja med TOTALIP 10 mg per dag. Dosen bör individualiseras och justeras var fjärde vecka upp till 40 mg per dag. Därefter kan dosen ökas till maximalt 80 mg per dag eller ett gallsyrasekvestreringsmedel kan kombineras med 40 mg atorvastatin en gång dagligen.
Homozygot familjär hyperkolesterolemi
Endast begränsad information finns tillgänglig (se avsnitt 5.1).
Dosen av atorvastatin hos patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi varierar från 10 till 80 mg / dag (se avsnitt 5.1). Hos dessa patienter ska atorvastatin användas som tillägg till andra lipidsänkande behandlingar (t.ex. LDL-aferes) eller om sådana behandlingar inte är tillgängliga.
Förebyggande av hjärt -kärlsjukdom
I de primära förebyggande studierna användes en dos på 10 mg / dag. För att uppnå kolesterolnivåerna (LDL) som krävs enligt gällande riktlinjer kan högre doser krävas.
Patienter med nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 4.4).
Patienter med leverinsufficiens
TOTALIP ska användas med försiktighet till patienter med leverinsufficiens (se avsnitt 4.4 och 5.2). TOTALIP är kontraindicerat hos patienter med aktiv leversjukdom (se avsnitt 4.3).
Användning hos äldre
Effekten och toleransen hos patienter över 70 år som behandlats med de rekommenderade doserna liknar dem som ses i den allmänna befolkningen.
Pediatrisk användning
Hyperkolesterolemi
Pediatrisk användning bör endast utföras av läkare med erfarenhet av behandling av pediatrisk hyperlipidemi och patienter bör omvärderas regelbundet för att bedöma framstegen.
För patienter 10 år och äldre är den rekommenderade startdosen av atorvastatin 10 mg per dag med titrering upp till 20 mg per dag. Titrering bör göras baserat på den individuella responsen och toleransen hos pediatriska patienter. Säkerhetsinformation för barn som behandlats med doser över 20 mg, motsvarande cirka 0,5 mg / kg, är begränsad.
Erfarenhet av barn i åldern 6-10 år är begränsad (se avsnitt 5.1) Atorvastatin är inte indicerat för behandling av patienter under 10 år.
Andra farmaceutiska former / styrkor kan vara mer lämpliga för denna patientpopulation.
Administreringssätt
TOTALIP är för oral användning. Varje daglig dos administreras som en enda dos och kan administreras när som helst på dagen, oavsett måltider.
04.3 Kontraindikationer
TOTALIP är kontraindicerat i följande fall:
- Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne i läkemedlet som anges i avsnitt 6.1
- Aktiv leversjukdom eller med oförklarliga ihållande ökningar av transaminaser, mer än 3 gånger den övre gränsen för det normala
- Graviditet, amning och kvinnor i fertil ålder som inte använder lämpliga preventivmedel (se avsnitt 4.6).
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Effekter på levern
Leverfunktionstester bör utföras innan behandling påbörjas och därefter regelbundet. Patienter som uppvisar tecken eller symtom som tyder på leverskada bör genomgå leverfunktionstester. Patienter som utvecklar förhöjda transaminaser bör övervakas tills normalisering av värden Om en ökning av transaminaser med mer än 3 gånger den övre gränsen för normal kvarstår, dosreduktion eller avbrott av TOTALIP rekommenderas (se avsnitt 4.8).
TOTALIP ska användas med försiktighet till patienter som konsumerar stora mängder alkohol och / eller som tidigare har haft leversjukdom.
Förebyggande av stroke genom aggressiv minskning av kolesterolnivåer (SPARCL -studie)
En post-hoc-analys av strokeundertyper hos patienter utan ischemisk kardiomyopati (CHD) som hade haft stroke eller nyligen övergående ischemisk attack (TIA) fann en högre förekomst av hemorragisk stroke hos patienter som påbörjade behandling med atorvastatin 80 mg jämfört med placebogrupp. Den ökade risken observerades särskilt hos patienter med tidigare hemorragisk stroke eller lakunärt infarkt vid studieinsökan. För patienter med tidigare hemorragisk stroke eller lakunarinfarkt är nytta / risk -balansen för att använda atorvastatin 80 mg osäker och den potentiella risken för hemorragisk stroke bör övervägas noga innan behandling påbörjas (se avsnitt 5.1).
Effekter på skelettmusklerna
Atorvastatin, liksom andra HMG-CoA-reduktashämmare, kan i sällsynta fall påverka skelettmuskulatur och kan orsaka myalgi, myosit och myopati som kan utvecklas till rabdomyolys, ett potentiellt dödligt tillstånd som kännetecknas av markant ökning av kreatinfosfokinas (CPK). (> 10 gånger ULN), myoglobinemi och myoglobinuri som kan leda till njursvikt.
Innan behandlingen
Atorvastatin ska ordineras med försiktighet till patienter med predisponerande faktorer för rabdomyolys.Kreatinfosfokinas (CPK) bör mätas innan behandling påbörjas i närvaro av följande kliniska tillstånd:
- Nedsatt njurfunktion
- Hypotyreos
- Personlig eller familjär historia av ärftliga muskelsjukdomar
- Tidigare muskeltoxicitet i samband med användning av statin eller fibrat
- Tidigare leversjukdom och / eller när stora mängder alkoholhaltiga drycker intas
- Hos äldre (ålder> 70 år) bör behovet av dessa mätningar bedömas utifrån förekomsten av andra predisponerande faktorer för rabdomyolys
- Situationer där ökning av plasmanivåer inträffar, såsom interaktioner (se avsnitt 4.5) och i specifika patientgrupper inklusive genetiska delpopulationer (se avsnitt 5.2)
I sådana situationer bör risken för behandling vägas mot den möjliga nyttan och klinisk övervakning rekommenderas.
Om CPK -nivåerna är signifikant förhöjda från baslinjen (> 5 gånger ULN) ska behandling inte påbörjas.
Mätning av kreatinfosfokinas
Kreatinfosfokinas (CPK) ska inte mätas efter ansträngande träning eller i närvaro av en möjlig orsak till ökad CPK eftersom detta gör det svårt att tolka det erhållna värdet.Om CPK-nivåerna ökar signifikant från baslinjen (> 5 gånger ULN), bör CPK-nivåerna mätas om inom de närmaste 5-7 dagarna för att bekräfta resultaten.
Under behandlingen
- Patienter bör rådas att omedelbart rapportera muskelsmärta, kramper eller svaghet, särskilt om de är associerade med sjukdomskänsla eller feber.
- Om dessa symtom uppstår när en patient behandlas med atorvastatin, bör deras CPK -nivåer mätas. Om dessa nivåer ökar signifikant (> 5 gånger ULN) ska behandlingen avbrytas.
- Om muskelsymtomen är allvarliga och orsakar dagligt obehag, även om CPK -nivåerna är ≤ 5 gånger ULN, bör behandlingen övervägas.
- Om symtomen försvinner och CPK -nivåerna normaliseras, kan återställning av atorvastatin eller annat statin med lägre dos och noggrann övervakning övervägas.
- Atorvastatin ska avbrytas om kliniskt signifikanta ökningar i CPK -nivåer (> 10 x ULN) inträffar eller om rabdomyolys diagnostiseras eller misstänks.
Samtidig behandling med andra läkemedel
Risken för rabdomyolys ökar när atorvastatin administreras samtidigt med vissa läkemedel som kan öka plasmakoncentrationerna av atorvastatin, såsom kraftiga CYP3A4-hämmare eller transportproteiner (t.ex. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorakonazol, itrakonazol, och HIV -proteashämmare inklusive ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) Risken för myopati kan också öka med samtidig användning av gemfibrozil och andra fibrinsyraderivat, boceprevir, erytromycin, niacin, ezetimibe, telaprevir eller tipranavir / ritonavir-kombination Om möjligt bör alternativa (icke-interagerande) behandlingar övervägas som alternativ till dessa läkemedel.
Det har förekommit mycket sällsynta rapporter om immunförmedlad nekrotiserande myopati (Immunförmedlad nekrotiserande myopati, IMNM) under eller efter behandling med vissa statiner. IMNM kännetecknas kliniskt av ihållande proximal muskelsvaghet och förhöjt serumkreatinkinas, som kvarstår trots avbrott av statinbehandling.
I de fall där samtidig administrering av dessa läkemedel och atorvastatin är nödvändig bör riskerna och fördelarna med behandlingen vägas noggrant. När patienter tar läkemedel som ökar plasmakoncentrationen av atorvastatin, rekommenderas en lägre startdos av atorvastatin. Vid samtidig behandling med potenta CYP3A4 -hämmare bör en högre startdos övervägas. Av atorvastatin och lämplig klinisk övervakning. av dessa patienter rekommenderas (se avsnitt 4.5).
Samtidig användning av atorvastatin och fusidinsyra rekommenderas inte och därför kan tillfällig utsättning av atorvastatin övervägas under behandling med fusidinsyra (se avsnitt 4.5).
Pediatrisk användning
Utvecklingssäkerheten för den pediatriska populationen har inte fastställts (se avsnitt 4.8).
Interstitiell lungsjukdom
Undantagsfall av interstitiell lungsjukdom har rapporterats med vissa statiner, särskilt med långtidsbehandling (se avsnitt 4.8). Presenterande funktioner kan innefatta dyspné, icke-produktiv hosta och försämrad hälsa (trötthet, viktminskning och feber). Om en patient misstänks ha utvecklat interstitiell lungsjukdom ska statinbehandling avbrytas.
Diabetes mellitus
Vissa bevis tyder på att statiner, som en klasseffekt, ökar blodsockret och hos vissa patienter med hög risk att utveckla diabetes kan orsaka en nivå av hyperglykemi så att antidiabetisk behandling är lämplig. Denna risk uppvägs dock av minskningen av kärlrisken med användning av statiner och bör därför inte vara en anledning till att behandlingen avbryts.Patienter i riskzonen (fastande glukos 5,6 - 6,9 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, förhöjda triglyceridnivåer, hypertoni) måste övervakas både kliniskt och biokemiskt i enlighet med nationella riktlinjer.
Hjälpämnen
TOTALIP innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Andra läkemedels effekter på atorvastatin
Atorvastatin metaboliseras av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) och är ett substrat för transportproteinerna, nämligen levertransportören OATP1B1. Ökad risk för myopati. Risken kan också ökas vid samtidig administrering av atorvastatin med andra läkemedel som kan framkalla myopati, såsom fibrinsyraderivat och ezetimibe (se avsnitt 4.4).
CYP3A4 -hämmare
Potentiella CYP3A4 -hämmare har visat sig leda till markanta ökningar av atorvastatinkoncentrationer (se tabell 1 och specifik information nedan). Samtidig administrering av potenta CYP3A4 -hämmare (t.ex. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol och hiv -proteashämmare, inklusive ritonavir, lopinovir, atazanavir, etc.) bör undvikas. -administrering av dessa läkemedel med atorvastatin kan inte undvikas, lägre initiala och maximala doser bör övervägas och adekvat klinisk övervakning av dessa patienter rekommenderas (se tabell 1).
Måttliga CYP3A4 -hämmare (t.ex. erytromycin, diltiazem, verapamil och flukonazol) kan öka plasmakoncentrationerna av atorvastatin (se tabell 1). En ökad risk för myopati har observerats vid användning av erytromycin i kombination med statiner. Interaktionsstudier som utvärderar effekterna av amiodaron eller verapamil på atorvastatin har inte utförts.
Både amiodaron och verapamil är kända för att hämma CYP34A och samtidig administrering med atorvastatin kan leda till ökad exponering för atorvastatin.Därför bör den lägsta maximala dosen övervägas och klinisk övervakning av patienten rekommenderas. När måttliga CYP3A4-hämmare används samtidigt. Lämplig klinisk klinisk dos övervakning rekommenderas efter påbörjad behandling eller efter dosjustering av hämmaren.
CYP3A4 -inducerare
Samtidig administrering av atorvastatin och inducerare av cytokrom P450 3A (t.ex. efavirenz, rifampicin, johannesört) kan resultera i variabel minskning av plasmakoncentrationerna av atorvastatin. På grund av den dubbla interaktionsmekanismen mellan rifampicin (induktion av cytokrom P450 3A och hämning av transportören OATP1B1 i hepatocyten), rekommenderas samtidig administrering av atorvastatin och rifampicin, eftersom fördröjd administrering av atorvastatin efter administrering av rifampicin har förknippats med en signifikant minskning i plasmakoncentrationer av atorvastatin.Effekten av rifampicin på atorvastatinkoncentrationer i hepatocyter är dock okänd och om samtidig administrering inte kan undvikas bör patienter övervakas noggrant med avseende på effekt.
Transportproteinhämmare
Transportproteinhämmare (t.ex. cyklosporin) kan öka den systemiska exponeringen av atorvastatin (se tabell 1.) Effekterna av inhibering av upptag av levertransportörer på atorvastatinkoncentrationer i hepatocyter är inte kända. Om samtidig administrering inte kan undvikas kan dosreduktion och klinisk övervakning av effekt rekommenderas (se tabell 1).
Gemfibrozil / fibrinsyraderivat
Användningen av fibrater ensam är ibland associerad med muskelrelaterade händelser inklusive rabdomyolys.Risken för dessa händelser kan ökas med samtidig administrering av fibrinsyraderivat och atorvastatin. Om samtidig administrering inte kan undvikas, bör den lägsta dosen atorvastatin användas för att terapeutisk effekt ska uppnås och patienter ska övervakas tillräckligt (se avsnitt 4.4).
Ezetimibe
Användning av ezetimibe enbart är associerat med muskelrelaterade händelser, inklusive rabdomyolys.Risken för dessa händelser kan ökas när ezetimibe administreras samtidigt med atorvastatin. Lämplig klinisk övervakning rekommenderas för dessa patienter.
Colestipol
Plasmakoncentrationerna av atorvastatin och dess aktiva metaboliter minskade (cirka 25%) när colestipol administrerades samtidigt med TOTALIP. Effekterna på lipider var dock större när TOTALIP och colestipol administrerades samtidigt än när de administrerades ensamma.
Fusidinsyra
Interaktionsstudier mellan atorvastatin och fusidinsyra har inte utförts. Som med andra statiner har muskelrelaterade händelser, inklusive rabdomyolys, rapporterats med denna förening efter marknadsföringen. Mekanismen för denna interaktion är inte känd. Patienterna bör övervakas noga och tillfälligt avbryta behandling med atorvastatin kan vara lämpligt.
Kolkicin
Även om interaktionsstudier mellan atorvastatin och kolchicin inte har genomförts, har fall av myopati rapporterats med atorvastatin samtidigt administrerat med kolchicin. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av atorvastatin med kolchicin.
Atorvastatins effekter på andra läkemedel
Digoxin
Samtidig administrering av upprepade doser digoxin och atorvastatin 10 mg något förändrade steady-state plasmakoncentrationer av digoxin. Patienter som tar digoxin bör övervakas på lämpligt sätt.
Orala preventivmedel
Samtidig administrering av TOTALIP och ett oralt preventivmedel resulterade i ökade plasmakoncentrationer av noretindron och etinylöstradiol.
Warfarin
I en klinisk studie av patienter på kronisk warfarinbehandling orsakade samtidig administrering av atorvastatin 80 mg dagligen en liten minskning av protrombintiden med cirka 1,7 sekunder under de första 4 dagarna av doseringen, vilket återgick till det normala inom 15 dagar. Dagars behandling med atorvastatin . Även om endast mycket sällsynta fall av kliniskt signifikanta antikoagulantia -interaktioner har rapporterats, bör protrombintid bestämmas innan behandling med atorvastatin startas hos patienter på kumarinantikoagulantia och ofta tillräckligt under behandlingen för att säkerställa att det inte sker några signifikanta förändringar i protrombintiden. När en stabil protrombintid har dokumenterats kan protrombintiderna övervakas med intervaller som vanligtvis rekommenderas hos patienter på kumarinantikoagulantia. Om doser av atrovastatin ändras eller avbryts bör samma procedur upprepas. Atorvastatinbehandling har inte associerats med blödning eller andra förändringar i protrombintid hos patienter som inte får antikoagulantia.
Pediatrisk population
Interaktionsstudier med andra läkemedel har endast utförts på vuxna. Interaktionens omfattning i den pediatriska populationen är okänd. Interaktionerna som beskrivs ovan för vuxna och varningarna i avsnitt 4.4 bör övervägas för den pediatriska populationen.
Tabell 1: Effekter av samtidig administrerade läkemedel på atorvastatins farmakokinetik
& Data om förändring i x-fald representerar en enkel proportion mellan samtidig administrering och enbart atorvastatin (t.ex. 1 gång = ingen förändring). Ändringsdata som% representerar% -skillnaden i förhållande till enbart atorvastatin (t.ex. 0% = ingen förändring).
# Se avsnitt 4.4 och 4.5 för kliniska bevis.
* innehåller en eller flera komponenter som hämmar CYP3A4 och kan öka plasmakoncentrationerna av det läkemedel som metaboliseras av CYP3A4. Intag av ett 240 ml glas grapefruktjuice minskade AUC -värdena med 20,4% för den aktiva orthohydroxidmetaboliten. Stora mängder grapefruktjuice (över 1,2 L per dag i 5 dagar) ökade mängden grapefruktjuice. Atorvastatin AUC med 2,5 gånger och den aktiva AUC (atorvastatin och metaboliter).
^ ekvivalent aktivitet av totalt atorvastatin
Ökning indikeras med "↑", minskning med "↓"
OD = en gång om dagen; SD = engångsdos; BID = två gånger om dagen; TID = tre gånger om dagen; QID = fyra gånger om dagen
Tabell 2: Atorvastatins effekter på farmakokinetiken för samtidigt administrerade läkemedel
& Data% -förändring representerar% -skillnaden i förhållande till enbart atorvastatin (t.ex. 0% = ingen förändring)
* Samtidig administrering av flera doser av atorvastatin och fenazon visade liten eller ingen påvisbar effekt vid clearance av fenazon
Ökning indikeras med "↑", minskning med "↓"
OD = en gång om dagen; SD = engångsdos
04.6 Graviditet och amning
Patienter i fertil ålder
Under behandlingen måste kvinnor i fertil ålder använda en lämplig preventivmetod (se avsnitt 4.3).
Graviditet
TOTALIP är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Säkerhet hos gravida kvinnor har inte fastställts. Inga kontrollerade kliniska studier har utförts med atorvastatin hos gravida kvinnor. Sällsynta fall av medfödda avvikelser har rapporterats efter intrauterin exponering för HMG-CoA-reduktashämmare. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).
Behandling av mödrar med atorvastatin kan minska fosternivåerna av mevalonat, vilket är en föregångare till kolesterolbiosyntes. Ateroskleros är en kronisk process och vanligtvis har avbrott av lipidsänkande läkemedel under graviditeten liten inverkan på den långsiktiga risken med primär hyperkolesterolemi.
Av dessa skäl ska TOTALIP inte användas till kvinnor som är gravida eller försöker bli gravida eller som misstänker att de är gravida. Behandling med TOTALIP ska avbrytas under graviditetens längd eller tills det har bedömts om patienten är gravid (se avsnitt 4.3.)
Matdags
Det är okänt om atorvastatin eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Hos råttor är plasmakoncentrationerna av atorvastatin och dess aktiva metaboliter liknande dem i mjölk (se avsnitt 5.3) På grund av dess potentiella allvarliga biverkningar hos kvinnor. Tar TOTALIP bör inte ammar sina spädbarn (se avsnitt 4.3) Atorvastatin är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).
Fertilitet
I djurstudier hade atorvastatin ingen effekt på fertiliteten hos män och kvinnor (se avsnitt 5.3).
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
TOTALIP har försumbar påverkan på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.
04.8 Biverkningar
I kontrollerade kliniska prövningar som utförts med atorvastatin kontra placebo, avbröt 5,2% av patienterna som behandlades med atorvastatin behandling på grund av biverkningar jämfört med 4% av patienterna som behandlades (8755 med atorvastatin mot 7311 med placebo) under en genomsnittlig period på 53 veckor behandlas med placebo.
Tabellen nedan visar säkerhetsprofilen för TOTALIP, baserat på data från kliniska studier och stor erfarenhet efter marknadsföring.
Uppskattade frekvenser av händelser är baserade på följande konvention: vanliga (≥ 1/100,
Infektioner och angrepp:
Vanliga: nasofaryngit
Störningar i blodet och lymfsystemet
Sällsynta: trombocytopeni
Störningar i immunsystemet
Vanliga: allergiska reaktioner.
Mycket sällsynta: anafylaksi
Metabolism och näringsstörningar
Vanliga: hyperglykemi.
Mindre vanliga: hypoglykemi, viktökning, anorexi
Psykiatriska störningar
Mindre vanliga: mardrömmar, sömnlöshet
Nervsystemet
Vanlig: huvudvärk.
Mindre vanliga: yrsel, parestesi, hypoestesi, dysgeusi, amnesi
Sällsynta: perifer neuropati
Ögonbesvär:
Mindre vanliga: dimsyn
Sällsynta: synstörningar
Öron- och labyrintstörningar
Mindre vanliga: tinnitus
Mycket sällsynt: hörselnedsättning
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Vanliga: faryngolaryngeal smärta, epistaxis
Gastrointestinala störningar
Vanliga: förstoppning, flatulens, dyspepsi, illamående, diarré.
Mindre vanliga: kräkningar, övre och nedre buksmärtor, rapningar, pankreatit
Lever- och gallvägar
Mindre vanliga: hepatit
Sällsynta: kolestas
Mycket sällsynta: leversvikt
Hud och subkutan vävnad
Mindre vanliga: urtikaria, utslag, klåda, alopeci.
Sällsynta: angioneurotiskt ödem, bulliga utbrott inklusive erytem multiforme, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys.
Muskuloskeletala systemet störningar
Vanliga: myalgi, artralgi, extremitetsvärk, muskelspasmer, ledsvullnad, ryggont
Mindre vanliga: nacksmärta, muskeltrötthet
Sällsynta: myopati, myosit, rabdomyolys, tendinopati ibland komplicerad av bristning
Ingen känd frekvens: immunförmedlad nekrotiserande myopati (se avsnitt 4.4)
Sjukdomar i reproduktionssystemet och bröstet
Mycket sällsynta: gynekomasti
Allmänna störningar och tillstånd på administreringsstället
Mindre vanliga: sjukdomskänsla, asteni, bröstsmärta, perifert ödem, trötthet, pyrexi
Diagnostiska tester
Vanligt: onormalt leverfunktionstest, kreatinfosfokinas ökat
Mindre vanliga: leukocytpositivt urintest
Liksom med andra HMG-CoA-reduktashämmare har förhöjningar av serumtransaminaser rapporterats hos patienter som behandlats med TOTALIP. Dessa förändringar var vanligtvis milda och övergående och krävde inte avbrytande av behandlingen. Kliniskt signifikanta (> 3 gånger ULN) ökningar av serumtransaminaser observerades hos 0,8% av patienterna som behandlades med TOTALIP. Dessa ökningar var dosberoende och reversibla hos alla patienter.
I kliniska studier observerades förhöjda kreatinfosfokinasnivåer (CPK) över 3 gånger den övre normalgränsen hos 2,5% av patienterna som behandlades med TOTALIP, liknande andra HMG-CoA-reduktashämmare. Nivåer över 10 gånger den övre normala gränsen observerades hos 0,4% av patienterna som behandlades med TOTALIP (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Den kliniska säkerhetsdatabasen innehåller säkerhetsdata från 249 barn som behandlats med atorvastatin, inklusive 7 patienter under 6 år, 14 patienter i åldern 6-9 år och 228 patienter i åldern 10-17 år.
Nervsystemet
Vanlig: Huvudvärk
Gastrointestinala störningar
Vanliga: Buksmärtor
Diagnostiska tester
Vanligt: Alaninaminotransferas ökat, serumfosfokinas ökat
Baserat på tillgängliga data förväntas frekvensen, typen och svårighetsgraden av biverkningar hos barn vara desamma som hos vuxna. Långsiktig erfarenhet av säkerhet i den pediatriska populationen är för närvarande begränsad.
Följande biverkningar har rapporterats vid användning av statiner:
- Sexuell dysfunktion
- Depression
- Undantagsfall av interstitiell lungsjukdom, särskilt vid långtidsbehandling (se avsnitt 4.4)
- Diabetes mellitus: frekvensen beror på förekomst eller frånvaro av riskfaktorer (fastande blodsocker ≥ 5,6 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, förhöjda triglyceridnivåer, hypertoni i anamnesen).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskförhållandet för läkemedlet.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via den italienska läkemedelsmyndigheten. Webbplats: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Överdosering
Det finns ingen specifik behandling tillgänglig för överdosering av TOTALIP. Vid överdosering, behandla symptomatiskt och vidta stödjande åtgärder vid behov. Leverfunktionstester bör utföras och serum -CPK -nivåer övervakas. På grund av den höga plasmaproteinbindningen av atorvastatin förväntas hemodialys inte signifikant öka clearance av atorvastatin.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: lipidmodifierande ämnen, HMG-CoA-reduktashämmare.
ATC -kod: C10AA05.
Atorvastatin är en selektiv och konkurrenskraftig hämmare av HMG-CoA-reduktas, det hastighetsbegränsande enzymet för omvandling av 3-hydroxi-3-metyl-glutaryl-koenzym A till mevalonsyra, en föregångare till steroler, inklusive kolesterol. Levertriglycerider och kolesterol införlivas i lipoproteiner med mycket låg densitet (VLDL) och släpps ut i plasma för distribution till perifera vävnader. Lågdensitetslipoproteiner (LDL) bildas från VLDL och kataboliseras huvudsakligen av LDL-receptorn med hög affinitet (LDL-receptor).
Atorvastatin sänker plasmakolesterol och serumkoncentrationer av lipoproteiner, hämmar HMG-CoA-reduktas, och följaktligen biosyntesen av leverkolesterol, och ökar antalet lever-LDL-receptorer som finns på cellytan, med följaktligen ökat upptag och katabolism av LDL.
Atorvastatin minskar produktionen av LDL och antalet LDL -partiklar Atorvastatin orsakar en påtaglig och långvarig ökning av LDL -receptoraktivitet, tillsammans med en användbar modifiering av kvaliteten på cirkulerande LDL -partiklar. Atorvastatin är effektivt för att sänka LDL-kolesterol hos patienter med homozygot familjär hyperkolesterolemi, en population som vanligtvis inte har svarat på lipidsänkande läkemedel.
I en dos -responsstudie visade sig atorvastatin minska koncentrationerna av totalt kolesterol (30% - 46%), LDL -kolesterol (41% - 61%), apolipoprotein B (34% - 50%) och triglycerider (14% - 33) %) orsakar samtidigt varierande ökningar av HDL-kolesterol och apolipoprotein A1. Dessa resultat är konsekventa hos patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi, icke-familjär hyperkolesterolemi och blandad hyperlipemi, inklusive patienter med icke-insulinberoende diabetes mellitus.
Minskningar av totalt kolesterol, LDL-C och apolipoprotein B har visat sig minska risken för kardiovaskulära händelser och kardiovaskulär dödlighet.
Homozygot familjär hyperkolesterolemi
I en 8-veckors multi-center medkännande användning med en valfri förlängningsfas med variabel längd, registrerades 335 patienter inklusive 89 med homozygot familjär hyperkolesterolemi. Av dessa 89 patienter var den genomsnittliga procentuella minskningen av LDL -kolesterol cirka 20%. Atorvastatin administrerades i doser upp till 80 mg / dag.
Åderförkalkning
I studien Reverserande åderförkalkning med aggressiv lipidsänkande (REVERSAL) utvärderades effekten av en intensiv lipidsänkande behandling med atorvastatin 80 mg och en standard lipidsänkande behandling med pravastatin 40 mg vid koronar ateroskleros genom intravaskulärt ultraljud (IVUS) under angiografi hos patienter med kranskärlssjukdom. I denna randomiserade, dubbelblinda, multicenter, kontrollerade kliniska prövning utfördes IVUS hos 502 patienter vid baslinjen och vid 18 månader. Ingen progression av ateroskleros observerades i atorvastatingruppen (n = 253).
Median procent förändringar i total ateromvolym (huvudstudiemål) från baslinjen var -0,4% (p = 0,98) för atorvastatingruppen och + 2,7% (p = 0,001) för pravastatingruppen (n = 249) .Jämförelse av effekterna av atorvastatin kontra pravastatin var statistiskt signifikant (p = 0,02). Effekten av aggressiv lipidsänkande behandling på kardiovaskulära slutpunkter (t.ex. behov av revaskularisering, icke-dödligt hjärtinfarkt, koronardöd) utvärderades inte i denna studie.
I atorvastatingruppen sjönk LDL -kolesterol till ett genomsnitt av 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg / dL ± 30) från en baslinje på 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dl ± 28) och i pravastatingruppen LDL -kolesterol minskade till ett medelvärde på 2,85 mmol / l ± 0,7 (110 mg / dl ± 26) från en baslinje på 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dL ± 26) (pPCR på 36,4% i atorvastatingruppen jämfört med 5,2% minskning observerad i pravastatingruppen (s
Resultaten av studien erhölls med 80 mg dosen och kan därför inte extrapoleras till de lägre doserna.
Säkerhets- och tolerabilitetsprofilerna var jämförbara mellan de två behandlingsgrupperna.
Effekten av lipidreduktion på primära kardiovaskulära slutpunkter undersöktes inte i denna studie.Därför är den kliniska betydelsen av dessa fynd med avseende på förebyggande av primära och sekundära kardiovaskulära händelser okänd.
Akut koronarsyndrom
I MIRACL-studien utvärderades atorvastatin 80 mg hos 3 086 patienter (atorvastatin n = 1538; placebo n = 1 548) med akut koronarsyndrom (icke-Q-hjärtinfarkt eller instabil angina). Behandlingen påbörjades under fas akut efter sjukhusintag och varade under en period på 16 veckor. Behandling med atorvastatin 80 mg / dag ökade tiden till början av den kombinerade primära slutpunkten, definierad som dödsfall av någon orsak, icke-dödligt hjärtinfarkt, hjärtstopp med återupplivning eller angina pectoris med bevis på myokardiskemi kräver sjukhusvistelse, vilket indikerar en minskning av risken med 16% (p = 0,048). Detta berodde främst på en minskning av risken för re-sjukhusvistelse för angina pectoris med 26% med bevis på myokardiskemi (p = 0,018). De andra sekundära slutpunkterna nådde inte individuellt statistisk signifikans (totalt sett: Placebo: 22,2%; Atorvastatin: 22,4%)
Säkerhetsprofilen för atorvastatin i MIRACL -studien överensstämde med den som beskrivs i avsnitt 4.8.
Förebyggande av hjärt -kärlsjukdom
Effekten av atorvastatin på dödlig och icke-dödlig kranskärlssjukdom utvärderades i en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad anglo-skandinavisk kardiell utfallstest Lipidsänkande arm (ASCOTT-LLA). Patienterna var hypertensiva, i åldern 40 till 79 år, utan tidigare hjärtinfarkt eller behandling för angina, och med totala kolesterolnivåer (≤ 6,5 mmol / L (251 mg / dL). Alla patienter hade minst 3 av de fördefinierade kardiovaskulära riskfaktorerna: manligt kön, ålder ≥ 55 år, rökning, diabetes, historia av kranskärlssjukdom i första gradens släkting, CT: HDL-C> 6, perifer kärlsjukdom, hypertrofi i vänster ventrikel , tidigare cerebrovaskulära händelser, specifika EKG -förändringar, proteinuri / albuminuri.Alla patienter som inkluderades löpte hög risk för en första kardiovaskulär händelse.
Patienterna behandlades med antihypertensiv behandling (amlodipin eller atenololbaserad behandling) och atorvastatin 10 mg / dag (n = 5 168) eller placebo (n = 5 137).
Atorvastatins effekt på absolut och relativ riskreduktion var följande:
1Baserat på skillnaden i råhändelsehastigheter som inträffade under medianuppföljningsperioden på 3,3 år.
CDH = kranskärlssjukdom; MI = hjärtinfarkt
Total dödlighet och kardiovaskulär dödlighet minskade inte signifikant (185 mot 212 händelser, p = 0,17 och 74 mot 82 händelser, p = 0,51). I undergruppsanalyser baserade på kön (81% män, 19% kvinnor) hittades en gynnsam effekt av atorvastatin hos män, men kunde inte fastställas hos kvinnor, möjligen på grund av låga händelser i kvinnogruppen. Total och kardiovaskulär dödlighet var numeriskt högre hos kvinnor (38 mot 30 och 17 mot 12), men detta var inte statistiskt signifikant. Det fanns en signifikant behandlingsinteraktion på grund av antihypertensiv behandling vid baslinjen. Det primära effektmåttet (dödlig CHD och icke-dödligt MI) reducerades signifikant med atorvastatin hos patienter behandlade med amlodipin (HR 0,47 (0,32-0,69) p = 0,00008), men inte hos dem som behandlades med atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17) ), p = 0,287).
Effekten av atorvastatin på dödlig och icke-dödlig hjärtsjukdom utvärderades också i en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) utförd på patienter med typ 2-diabetes i åldern 40- 75 år, utan tidigare kardiovaskulär sjukdom och med LDL-C ≤ 4,14 mmol / l (160 mg / dl) och TG ≤ 6,78 mmol / l (600 mg / dl). Alla patienter hade minst en av följande riskfaktorer: hypertoni, pågående rökning, retinopati, mikroalbuminuri eller makroalbuminuri.
Patienterna behandlades med atorvastatin 10 mg / dag (n = 1428) eller placebo (n = 1410) under en medianuppföljningstid på 3,9 år.
Atorvastatins effekt på absolut och relativ riskreduktion var följande:
1Baserat på skillnaden i råhändelsehastigheter som inträffade under medianuppföljningsperioden på 3,9 år.
AMI = akut hjärtinfarkt, CHD = kranskärlssjukdom, CABG = koronar bypass -operation, MI = hjärtinfarkt, PTCA = perkutan transluminal koronar angioplastik
Inga skillnader i behandlingseffekt observerades i förhållande till kön, ålder eller LDL-C-nivå vid baslinjen. En positiv trend i dödligheten observerades (82 dödsfall i placebogruppen kontra 61 dödsfall i atorvastatingruppen, p = 0,0592).
Återkommande stroke
Under SPARCL -studien (Strokeförebyggande genom aggressiv minskning av kolesterolnivåer) utvärderades effekterna av atorvastatin 80 mg en gång dagligen eller placebo på stroke hos 4731 patienter som hade haft stroke eller övergående ischemisk attack (TIA) under de senaste 6 månaderna och som inte hade någon historia av kranskärlssjukdom (CHD). 60% av patienterna var män mellan 21 och 92 år (medelålder 63) med en genomsnittlig LDL-nivå på 133 mg / dL (3,4 mmol / L) .LDL-C var 73 mg / dL (1,9 mmol / L) under behandling med atorvastatin och 129 mg / dL (3,3 mmol / L) under placebobehandlingen. Medianuppföljningen var 4,9 år.
Atorvastatin 80 mg reducerade risken för det primära slutpunkten för dödlig eller icke-dödlig stroke med 15% (HR 0,85; 95% KI, 0,72-1,00; p = 0,05 eller 0,84; 95% KI, 0,71-0,99; p = 0,03 efter justering för baslinjefaktorer) jämfört med placebo. All dödlighet orsakade 9,1% (216/2365) för atorvastatin mot 8, 9% (211/2366) av placebo.
En post-hoc-analys visade att atorvastatin 80 mg minskade förekomsten av ischemisk stroke (218/2365, 9,2% mot 274/2366, 11,6%, p = 0,01) och ökade förekomsten av hemorragisk stroke (55/2365, 2,3% mot 33/2366, 1,4%, p = 0,02) jämfört med placebo.
• Risken för hemorragisk stroke ökade hos patienter som deltog i studien med tidigare hemorragisk stroke (7/45 atorvastatin mot 2/48 placebo; HR 4,06; 95% KI, 0,84 - 19,57) och risken för ischemisk stroke är liknande för de två grupperna (3/45 atorvastatin mot 2/48 placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27 - 9,82).
• Risken för hemorragisk stroke ökade hos patienter som deltog i studien och med tidigare lakunarinfarkt (20/708 atorvastatin mot 4/701 placebo; HR 4,99; 95% KI, 1,71-14,61), men risken för ischemisk stroke minskade också hos dessa patienter (79/708 atorvastatin mot 102/701 placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Nettorisken för stroke kan vara högre hos patienter med tidigare lacunarinfarkt som tog atorvastatin 80 mg en gång dagligen.
Dödligheten av alla orsaker var 15,6% (7/45) i atorvastatin -gruppen jämfört med 10,4% (5/48) i undergruppen av patienter med tidigare hemorragisk stroke. Dödlighet av alla orsaker var 10,9% (77/708) för atorvastatin mot 9,1% (64/701) för placebo i undergruppen av patienter med tidigare lacunarinfarkt.
Pediatrisk population
Heterozygot familjär hyperkolesterolemi hos pediatriska patienter i åldern 6-17 år
En 8-veckors öppen studie genomfördes för att utvärdera farmakokinetiken, farmakodynamiken och säkerheten och toleransen för atorvastatin hos barn och ungdomar med genetiskt bekräftad heterozygot familjär hyperkolesterolemi och baslinje LDL-kolesterol ≥ 4 mmol / L. Totalt 39 barn och ungdomar, i åldern 6-17 år, var inskrivna. Grupp A omfattade 15 barn i åldrarna 6-12 år och garvningssteg 1. Grupp B inkluderade 24 barn i åldrarna 10-17 år och garversteg ≥2.
Startdosen av atorvastatin var en 5 mg tuggbar tablett per dag i grupp A och en 10 mg tablett per dag i grupp B. Om en patient inte nådde målet LDL -kolesterolnivå
Medelvärdena för LDL -kolesterol, totalt kolesterol, VLDL -kolesterol och apolipoprotein B minskade vid vecka 2 hos alla patienter. Hos försökspersoner där dosen fördubblats observerades ytterligare minskningar redan i början av den andra veckan, första utvärderingen efter dosökning. Den genomsnittliga procentuella minskningen av lipidparametrar var liknande för båda grupperna, oavsett om försökspersonerna förblev på startdosen eller fördubblade startdosen. Vid vecka 8 var procentförändringen från baslinjen för LDL och totalt kolesterol i genomsnitt 40% respektive 30% över läkemedelsexponeringsintervallet.
Heterozygot familjär hyperkolesterolemi hos pediatriska patienter i åldern 10-17 år
I en dubbelblind, placebokontrollerad studie följt av en öppen fas, 187 pojkar och flickor (postmenarche-fas), i åldern 10-17 år (medelålder 14,1 år) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (FH) o svår hyperkolesterolemi randomiserades till behandling med atorvastatin (n = 140) eller placebo (n = 47) i 26 veckor och behandlades därefter alla med atorvastatin i 26 veckor. Dosen av atorvastatin (en gång dagligen) var 10 mg under de första 4 veckorna och ökade sedan gradvis till 20 mg om LDL -kolesterolnivån var> 3,36 mmol / L. Atorvastatin reducerade signifikant plasmanivåer av totalt kolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider och apolipoprotein B. 26-veckors dubbelblind fas. Det genomsnittliga uppnådda LDL-kolesterolet var 3,38 mmol / l (intervall: 1, 81-6,26 mmol / L) i atorvastatin-gruppen kontra 5,91 mmol / L (intervall: 3,93-9,96 mmol / L) erhållen i placebogruppen i 26-veckors dubbelfasblindan.
En annan pediatrisk studie med atorvastatin kontra colestipol hos patienter med hyperkolesterolemi i åldern 10-18 år visade att atorvastatin (N = 25) orsakade en signifikant minskning av LDL-kolesterol i vecka 26 (p
En medkännande användningstudie hos patienter med svår hyperkolesterolemi (inklusive homozygot hyperkolesterolemi) inkluderade 46 patienter behandlade med atorvastatin titrerad baserat på behandlingssvar (vissa patienter behandlades med 80 mg atorvastatin dagligen). Studien varade. 3 år: LDL -kolesterol minskades med 36%.
Den långsiktiga effekten av pediatrisk atorvastatinbehandling för att minska morbiditet och dödlighet hos vuxna har inte fastställts.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna in resultaten från studier med atorvastatin hos barn i åldern 0 och behandling av heterozygot hyperkolesterolemi och hos barn i åldern 0 till
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Atorvastatin absorberas snabbt efter oral administrering; maximala plasmakoncentrationer (Cmax) uppnås inom 1-2 timmar. Absorptionsgraden ökar i proportion till dosen atorvastatin. Efter oral administrering är biotillgängligheten för de filmdragerade tabletterna 95% - 99% av atorvastatin oral lösning. Absorberad biotillgänglighet av atorvastatin är cirka 12% och systemisk tillgänglighet för HMG-CoA-reduktashämmande aktivitet är cirka 30%. Låg systemisk tillgänglighet tillskrivs presystemisk clearance i mag-tarmslemhinnan och / eller hepatisk första-pass-metabolism .
Distribution
Den genomsnittliga distributionsvolymen för atorvastatin är cirka 381 L. Atorvastatin är 98% eller mer bundet till plasmaproteiner.
Biotransformation
Atorvastatin metaboliseras av cytokrom P450 3A4 till orto- och para-hydroxylerade derivat och olika beta-oxidationsprodukter.Förutom andra metaboliska vägar metaboliseras även dessa produkter via glukuronidering. In vitro-inhibering av HMG-CoA-reduktas genom orto- och para-hydroxylerade metaboliter motsvarar den för atorvastatin. Cirka 70% av den cirkulerande hämmande aktiviteten hos HMG-CoA-reduktas tillskrivs aktiva metaboliter.
Eliminering
Atorvastatin elimineras främst i gallan efter hepatisk och / eller extrahepatisk metabolism. Läkemedlet verkar dock inte genomgå någon signifikant enterohepatisk recirkulation. Hos människor är den genomsnittliga plasmaelimineringshalveringstiden för atorvastatin cirka 14 timmar. Halveringstiden för HMG -CoA -reduktasinhiberande aktivitet är cirka 20 - 30 timmar på grund av bidrag från aktiva metaboliter.
Särskilda populationer
Äldre patienter:
Plasmakoncentrationerna av atorvastatin och dess aktiva metaboliter hos friska äldre är högre än hos den unga vuxna, medan effekterna på lipider är jämförbara med de som ses hos yngre patientpopulationer.
Pediatriska patienter:
I en 8-veckors öppen studie, pediatriska patienter i åldern 6-17 år, Tanner steg 1 (n = 15) och Tanner steg ≥2 (n = 24), med heterozygot familjär hyperkolesterolemi och LDL-kolesterol vid baslinjen ≥ 4 mmol / l behandlades med en gång dagligen atorvastatin 5 mg eller 10 mg tuggtabletter eller atorvastatin 10 mg respektive 20 mg filmdragerade tabletter. Kroppsvikt var den enda signifikanta kovarianten i den populationsfarmakokinetiska modellen av atorvastatin.Den uppenbara orala clearance av atorvastatin hos barn var liknande den hos vuxna, med allometriska ekvationer baserade på kroppsvikt. Betydande minskningar av LDL-kolesterol och totalt kolesterol observerades över dosintervallet för exponering för atorvastatin och o-hydroxyiatorvastatin.
Tillhörighetskön:
Koncentrationerna av atorvastatin och dess aktiva metaboliter hos kvinnor skiljer sig från hos män (kvinnor: cirka 20% högre Cmax och cirka 10% lägre AUC). Dessa skillnader var av ingen klinisk betydelse, vilket resulterade i inga kliniskt signifikanta skillnader. Signifikanta effekter på lipider mellan män och kvinnor.
Patienter med nedsatt njurfunktion:
Njursjukdom påverkar inte plasmakoncentrationen eller de lipidsänkande effekterna av atorvastatin och dess aktiva metaboliter.
Patienter med nedsatt leverfunktion:
Plasmakoncentrationerna av atorvastatin och dess aktiva metaboliter ökar markant (cirka 16 gånger Cmax och cirka 11 gånger AUC) hos patienter med kronisk alkoholisk leversjukdom (Child-Pugh B).
SLOC1B1 polymorfism:
Leverupptag av alla HMG-CoA-reduktashämmare, inklusive atorvastatin, involverar OATP1B1-transportören. Polymorfism i genen kodad OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) är associerad med 2,4 gånger högre atorvastatin-exponering (AUC) än hos individer utan genotypvarianten (c .521TT). Genetiskt otillräcklig absorption av atorvastatin är också möjlig hos dessa patienter. De möjliga konsekvenserna för effekten är inte kända.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Atorvastatin var negativt för mutagen och klastogen potential i ett batteri med 4 in vitro-tester och i en in vivo-analys. Atorvastatin var inte cancerframkallande hos råttor, utan höga doser hos möss (vilket resulterade i 6-11 gånger AUC0-24h uppnådd hos människor vid de högsta rekommenderade doserna) visade hepatocellulära adenom hos män och hepatocellulära karcinom hos kvinnor.
Experimentella djurstudier har visat att HMG-CoA-reduktashämmare kan ha effekter på embryonisk utveckling eller fostret. Hos råttor, kaniner och hundar hade atorvastatin ingen effekt på fertiliteten och var inte teratogen, men vid doser som antogs vara maternellt toxiska observerades fostertoxicitet hos råttor och kaniner. av mödrar till höga doser atorvastatin. Hos råttor finns det tecken på överföring av moderkakan. Hos råttor liknar plasmakoncentrationerna av atorvastatin som i mjölk. Det är inte känt om atorvastatin eller dess metaboliter utsöndras i mjölk.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Kärnan på surfplattan
Kalciumkarbonat (E170)
Mikrokristallin cellulosa (E460)
Laktosmonohydrat
Kroskarmellosnatrium
Polysorbat 80 (E433)
Hyprolos (E463)
Magnesiumstearat (E572)
Beläggningsfilm
Hypromellos (E464)
Macrogol 8000
Titandioxid (E171)
Talk (E553b)
Simetikon
Stearatemulgeringsmedel
Förtjockningsmedel (metylcellulosa, xantangummi)
Bensoesyra
Sorbinsyra
06.2 Oförenlighet
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid
3 år.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Blister som består av en polyamid / aluminium- och polyvinylkloridplåt och en aluminiumtätningsplåt med värmeförseglande vinyllack.
HDPE-flaskan innehåller torkmedel och har en barnsäker stängning med ett tryck-och-skruvlock.
Blisterförpackningar med 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 filmdragerade tabletter.
Sjukhusförpackningar med 50, 84, 100, 200 (10x20) eller 500 filmdragerade tabletter.
Förpackad i HDPE-flaska med 90 filmdragerade tabletter.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Inga speciella instruktioner.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
LABORATORI GUIDOTTI S.p.A. - Via Livornese, 897 - PISA - La Vettola
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
TOTALIP 10 mg filmdragerade tabletter
10 tabletter à 10 mg - A.I.C. n.: 033006014
30 tabletter à 10 mg - A.I.C. n.: 033006026
90 tabletter à 10 mg - A.I.C. n.: 033006077
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för första godkännandet: 10 juni 1997
Datum för senaste förnyelse: 30 mars 2013
10.0 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN
Juli 2015
.jpg)
