Aktiva ingredienser: Eptacog alfa (faktor VII från rekombinant DNA)
NovoSeven 1 mg (50 KUI) pulver och vätska till injektionsvätska, lösning
NovoSeven 2 mg (100 KUI) pulver och vätska till injektionsvätska, lösning
NovoSeven 5 mg (250 KUI) pulver och vätska till injektionsvätska, lösning
NovoSeven 8 mg (400 KUI) pulver och vätska till injektionsvätska, lösning
Varför används Novoseven? Vad är det för?
NovoSeven är en blodproppsfaktor. När koagulationsfaktorerna i kroppen inte fungerar, får detta läkemedel blodet att koagulera där en "blödning" uppstår.
NovoSeven används för att behandla blödning och för att förhindra överdriven blödning efter operation eller andra större behandlingar. Tidig behandling med NovoSeven minskar mängden och varaktigheten av blödning, inklusive ledblödning. Detta minskar behovet av sjukhusvistelse och frånvaro från arbete och skola.
Det används i vissa grupper av människor:
- Om du är hemofil från födseln och om du inte svarar normalt på behandling med koagulationsfaktorer VIII eller IX
- Om du har förvärvat hemofili
- Om du har en faktor VII -brist
- Om du har Glanzmanns trombasteni (en blödningsstörning) och ditt tillstånd inte kan behandlas effektivt med trombocytransfusion.
Kontraindikationer När Novoseven inte ska användas
Använd inte NovoSeven
- Om du är allergisk mot eptacog alfa (aktiv substans i NovoSeven) eller mot något annat innehållsämne i läkemedlet.
- Om du är allergisk mot nötkreatur, mus- eller hamsterprotein (t.ex. komjölk).
Om något av dessa händer ska du inte använda NovoSeven. Tala med din läkare.
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Novoseven
Innan behandling med NovoSeven, var uppmärksam på vad din läkare säger till dig:
- Om du nyligen opererats
- Om du nyligen har drabbats av en krossskada
- Om artärernas storlek minskar på grund av en sjukdom (ateroskleros)
- Om du har en ökad risk för blodproppar (trombos)
- Om du har svår leversjukdom
- Om du har en allvarlig blodinfektion
- Om du är disponerad för spridd intravaskulär koagulation (DIC, ett tillstånd där blodproppar utvecklas) bör du övervakas noggrant.
Om något av ovanstående gäller dig, kontakta din läkare innan du ger injektionen.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan ändra effekten av Novoseven
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit eller ska ta andra läkemedel.
Använd inte NovoSeven samtidigt som protrombinkomplexkoncentrat eller rFXIII. Tala med din läkare innan du använder NovoSeven om du också använder produkter med faktor VIII och IX.
Det finns begränsad erfarenhet av att använda NovoSeven i kombination med andra läkemedel som kallas antifibrinolytiska läkemedel (t.ex. aminokapronsyra och tranexaminsyra) som också används för att kontrollera blödning. Tala med din läkare innan du tar NovoSeven med dessa läkemedel.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet, amning och fertilitet
Om du är gravid eller ammar eller planerar att bli gravid, rådfråga din läkare innan du använder NovoSeven.
Köra och använda maskiner
Det finns inga studier om effekten av NovoSeven på förmågan att framföra fordon och använda maskiner, men det finns ingen klinisk anledning att tro att det skulle påverka denna förmåga.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Novoseven: Dosering
NovoSeven -pulver måste rekonstitueras med lösningsmedlet och injiceras i en ven. För detaljerade instruktioner, se baksidan av bipacksedeln.
När ska man unna sig själv
Börja blöda behandlingen så snart som möjligt, helst inom de första 2 timmarna.
- Om du har mild eller måttlig blödning bör den behandlas så snart som möjligt, helst hemma.
- Vid allvarlig blödning bör du kontakta din läkare. Allvarlig blödning behandlas vanligtvis på sjukhuset och du kan ge dig själv den första dosen NovoSeven på väg till sjukhuset.
Fortsätt inte behandlingen i mer än 24 timmar utan att rådfråga din läkare
- Tala om för din läkare eller sjukhus så snart som möjligt när du använder NovoSeven.
- Om du inte kan kontrollera blödningen inom 24 timmar, kontakta din läkare omedelbart.Han kommer att behöva sjukhusvård.
Dos
Den första dosen ska ges så snart som möjligt efter att blödningen startat. Rådgör med din läkare för information om när och hur länge du ska administrera. Dosen bestäms av din läkare baserat på din kroppsvikt, tillstånd och typ av blödning.
För bästa resultat, följ den föreskrivna dosen noggrant. Läkaren kan ändra dosen.
Om du har hemofili:
Dosen är vanligtvis 90 mikrogram för varje kilo vikt: du kan upprepa injektionen varannan till var tredje timme tills blödningen är under kontroll. Din läkare kan rekommendera en enda dos på 270 mikrogram för varje kilo av din kroppsvikt. Det finns ingen klinisk erfarenhet av administrering av denna engångsdos till patienter över 65 år.
Om du har en faktor VII -brist:
Dosen är vanligtvis mellan 15 och 30 mikrogram för varje kilo kroppsvikt, för varje injektion.
Om du har Glanzmanns trombasteni:
Vanlig dos är 90 mikrogram (mellan 80 och 120 mikrogram) för varje kilo kroppsvikt, för varje injektion.
Om du glömmer en injektion med NovoSeven
Om du har glömt en injektion med NovoSeven eller om du vill avbryta behandlingen, kontakta din läkare omedelbart.
INSTRUKTIONER FÖR DE ANVÄNDNING AV NOVOSEVEN
Beredning av lösningen Tvätta händerna. NovoSeven injektionsflaskor med pulver och lösningsmedel måste ha rumstemperatur vid beredning. Ta bort plastlocken från de två injektionsflaskorna. Om locken saknas eller går förlorade, använd inte injektionsflaskorna. Rengör injektionsflaskornas gummiproppar med spritpinnar och låt dem torka före användning. Använd en engångsspruta och adapter, överföringsnål (20 - 26G) eller annan lämplig enhet.
Ta bort skyddspapperet från adaptern utan att ta bort skyddslocket. Fäst adaptern på injektionsflaskan med lösningsmedel. Ta bort skyddslocket när det är monterat. Var försiktig så att du inte vidrör den utskjutande änden av adaptern. Om du använder en överföringsnål, ta bort nålen från förpackningen utan att ta bort skyddslocket. Skruva fast överföringsnålen ordentligt på sprutan.
Dra tillbaka kolven och dra in en mängd luft i sprutan som motsvarar mängden lösningsmedel i flaskan med lösningsmedel (ml motsvarar cc på sprutan).
Skruva fast sprutan ordentligt på injektionsflaskans adapter på injektionsflaskan med lösningsmedel. Om du använder en överföringsnål, ta bort skyddslocket och sätt in överföringsnålen i gummiproppen på injektionsflaskan med lösningsmedel. Var försiktig så att du inte vidrör spetsen på överföringsnålen. Spruta in luften i injektionsflaskan genom att trycka på kolven tills du känner ett tydligt motstånd.
Håll sprutan med injektionsflaskan med lösningsmedlet upp och ner. Om du använder en överföringsnål, se till att spetsen på överföringsnålen sitter i lösningsmedlet. Dra i kolven för att dra lösningsmedlet in i sprutan.
Ta bort den tomma injektionsflaskan med lösningsmedel. Om du använder en flaskadapter lutar du sprutan för att ta bort den från injektionsflaskan.
Fäst sprutan med adaptern eller överföringsnålen till injektionsflaskan som innehåller pulvret. Om du använder en överföringsnål, se till att sticka igenom mitten av gummiproppen. Håll sprutan något lutad med injektionsflaskan nedåt. Tryck långsamt på kolven för att injicera lösningsmedlet i injektionsflaskan med pulvret. Se till att lösningsmedelsstrålen inte går direkt till NovoSeven -pulvret för att undvika skumning.
Snurra försiktigt injektionsflaskan tills allt pulver har lösts upp. Skaka inte injektionsflaskan eftersom det orsakar skumning. Kontrollera injektionslösningen för synliga oupplösta partiklar och missfärgning. Om du märker något av dessa villkor, använd inte produkten. Rekonstituerad NovoSeven är en klar och färglös lösning. Förvara adaptern eller nålen på flaskan.
Även om NovoSeven är stabilt i 24 timmar efter dess beredning, måste du använda det omedelbart för att undvika risken för infektion. Om den inte används omedelbart ska den förvaras i kylskåp, vid 2 ° C till 8 ° C, i upp till 24 timmar. Behåll injektionslösningen endast efter råd från din läkare.
Administration av lösningen
Se till att kolven är helt intryckt innan sprutan vänds upp och ner (den kan tryckas ut av trycket i sprutan). Om du använder en överföringsnål, se till att nålspetsen sitter i lösningen. Håll sprutan med injektionsflaskan upp och ner och dra i kolven för att dra hela lösningen in i sprutan.
Om du använder en adapter, skruva loss adaptern tillsammans med den tomma injektionsflaskan. Om du använder en överföringsnål, ta bort nålen från injektionsflaskan, sätt tillbaka nålskyddet och skruva loss nålen från sprutan.
NovoSeven är nu redo att injiceras. Följ injektionsproceduren enligt instruktion från din vårdpersonal.
Kasta sprutan, adaptern, injektionsflaskorna, all oanvänd produkt och annat avfall i lämpliga behållare enligt din sjukvårdspersonal.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Novoseven
Kontakta din läkare omedelbart om du injicerar för mycket NovoSeven.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Novoseven
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Allvarliga biverkningar Sällsynta (kan förekomma hos 1 av 1000 behandlingsavsnitt)
- Allergi, överkänslighet eller anafylaktiska reaktioner. Tecknen kan innefatta utslag, klåda, rodnad, nässelfeber; andningssvårigheter; känner sig svag och yr svår svullnad i läppens tunga eller injektionsstället.
- Blodproppar i artärerna eller hjärtat (som kan orsaka hjärtinfarkt eller angina pectoris), i hjärnan (som kan orsaka stroke) eller i tarmarna och njurarna. rörelse (förlamning) eller buksmärta.
Mindre vanliga (kan förekomma hos 1 av 100 behandlingsepisoder)
- Blodproppar i venerna i lungorna, benen, levern, njurarna eller injektionsstället. Tecknen kan innefatta andningssvårigheter, smärtsam svullnad och rodnad i benen eller buksmärtor.
- Brist på eller minskade effekter som svar på behandlingen.
Kontakta din läkare omedelbart om du upplever någon av dessa biverkningar. Meddela honom att du använder NovoSeven.
Tala om för din läkare om du har haft några allergiska reaktioner tidigare eftersom du kan behöva följas upp närmare. I de allra flesta fall av blodproppar hade patienter en predisposition för trombotiska händelser.
Andra oönskade effekter
(kan drabba 1 av 1000 behandlingsavsnitt)
- Illamående
- Huvudvärk
- Förändringar i vissa blodlevervärden.
Andra ovanliga biverkningar
(kan påverka 1 fall av var 100 behandlingsavsnitt
- Allergiska reaktioner som utslag, klåda och nässelfeber.
- Feber.
Rapportering av biverkningar
Tala om för din läkare om du märker några biverkningar. Detta inkluderar även eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om läkemedlets säkerhet.
Giltighetstid och lagring
- Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn
- Använd inte läkemedlet efter utgångsdatum som anges på ytterkartongen och etiketterna. Utgångsdatumet avser den sista dagen i månaden.
- Förvara pulver och lösningsmedel under 25 ° C
- Förvara pulver och lösningsmedel skyddade mot ljus
- Frys inte
- Använd NovoSeven omedelbart efter beredning av pulvret med lösningsmedlet för att undvika infektioner. Om den inte används omedelbart efter beredning måste du förvara injektionsflaskan med sprutan som fortfarande är monterad i kylskåpet mellan 2 ° C och 8 ° C i högst 24 timmar. Förvara inte lösningen utan råd från din läkare eller sjuksköterska.
- Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte använder längre. Detta skyddar miljön.
Annan information
Vad NovoSeven innehåller
Den aktiva substansen är rekombinant koagulationsfaktor VIIa (aktiverad eptacog alfa).
Övriga ingredienser i pulvret är natriumklorid, kalciumkloriddihydrat, glycylglycin, polysorbat 80, mannitol, sackaros, metionin, saltsyra, natriumhydroxid. Komponenterna i lösningsmedlet är histidin, saltsyra, natriumhydroxid, vatten för injektionsvätskor.
Pulver till injektionsvätska, lösning innehåller: 1 mg / injektionsflaska (motsvarande 50 KUI / injektionsflaska), 2 mg / injektionsflaska (motsvarande 100 KUI / injektionsflaska), 5 mg / injektionsflaska (motsvarande 250 KUI / injektionsflaska) eller 8 mg / injektionsflaska (motsvarar 400 KUI / injektionsflaska). Efter beredning innehåller 1 ml lösning 1 mg eptacog alfa (aktiverat). 1KUI är lika med 1000 IE (internationella enheter).
Hur NovoSeven ser ut och förpackningens innehåll
Injektionsflaskan med pulver innehåller vitt pulver och injektionsflaskan med lösningsmedel innehåller en klar färglös lösning. Den rekonstituerade lösningen är färglös. Använd inte den rekonstituerade lösningen om partikelbildning eller missfärgning observeras.
Varje NovoSeven -förpackning innehåller:
- 1 injektionsflaska med vitt pulver till injektionsvätska, lösning
- 1 injektionsflaska med lösningsmedel för beredning
Förpackningsstorlekar: 1 mg (50 KUI), 2 mg (100 KUI), 5 mg (250 KUI) och 8 mg (400 KUI). Se ytterlådan för information om innehållet i varje förpackning som används.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
NOVOSEVEN PULVER OCH LÖSNINGSMEDEL FÖR INJEKTIONSLÖSNING
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
NovoSeven 1 mg (50 KUI)
NovoSeven presenteras som ett pulver och vätska till injektionsvätska, lösning innehållande 1 mg eptacog alfa (aktiverat) per injektionsflaska (motsvarande 50 KUI / injektionsflaska).
NovoSeven 2 mg (100 KUI)
NovoSeven presenteras som ett pulver och vätska till injektionsvätska, lösning innehållande 2 mg eptacog alfa (aktiverat) per injektionsflaska (motsvarande 100 KIU / injektionsflaska).
NovoSeven 5 mg (250 KUI)
NovoSeven presenteras som ett pulver och vätska till injektionsvätska, lösning innehållande 5 mg eptacog alfa (aktiverat) per injektionsflaska (motsvarande 250 KUI / injektionsflaska).
NovoSeven 8 mg (400 KUI)
NovoSeven presenteras som ett pulver och vätska till injektionsvätska, lösning innehållande 8 mg eptacog alfa (aktiverat) per injektionsflaska (motsvarande 400 KUI / injektionsflaska).
1 KUI är lika med 1000 IE (internationella enheter).
Eptacog alfa (aktiverat) är rekombinant koagulationsfaktor VIIa (rFVIIa) med en molekylmassa på cirka 50 000 dalton som produceras i nyfödda hamsternjurceller (BHK -celler) med rekombinant DNA -teknik.
Efter rekonstituering innehåller produkten 1 mg / ml eptacog alfa (aktiverat) vid beredning med lösningsmedlet.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.
Vitt frystorkat pulver. Lösningsmedel: klar färglös lösning. Den rekonstituerade lösningen har ett pH på cirka 6,0.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
NovoSeven är indicerat för behandling av blödningsepisoder och förebyggande av blödning under operation eller invasiva ingrepp i följande patientgrupper
• hos patienter med medfödd hemofili med koagulationsfaktor VIII- eller IX -hämmare> 5 Bethesda -enheter (BU)
• hos patienter med medfödd hemofili som förväntas ha ett allvarligt anamnestiskt svar på administrering av faktor VIII eller faktor IX • hos patienter med förvärvad hemofili
• hos patienter med medfödd faktor VII -brist
• hos patienter med Glanzmanns trombasteni med antikroppar mot GP IIb - IIIa och / eller HLA och med nuvarande eller tidigare eldfast mot trombocytransfusion.
04.2 Dosering och administreringssätt
Behandlingen bör inledas under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandling av hemofili och / eller blödningsstörningar.
Dosering
Hemofili A eller B med hämmare eller när ett allvarligt anamnestiskt svar förväntas
Dos
NovoSeven ska administreras så snart som möjligt efter början av en blödande episod. En startdos på 90 mikrogram per kg kroppsvikt rekommenderas som en intravenös bolus.
Efter den initiala dosen NovoSeven kan ytterligare injektioner upprepas. Behandlingstiden och intervallet mellan administreringar varierar beroende på svårighetsgraden av blödning, invasiva ingrepp eller kirurgi.
Pediatrisk population
Nuvarande klinisk erfarenhet motiverar i allmänhet inte en skillnad i dosering hos barn jämfört med vuxna, även om clearance hos barn är snabbare än hos vuxna.Därför kan högre doser av rFVIIa krävas hos barn för att uppnå plasmakoncentrationer liknande dem hos vuxna. hos vuxna patienter (se avsnitt 5.2).
Administrationsintervall
Ursprungligen var 2 - 3 timmar för att uppnå hemostas.
Om fortsatt behandling krävs, när en effektiv hemostas uppnåtts, kan doseringsintervallet ökas till var 4, 6, 8 eller 12 timmar under den tidsperiod som behandlingen indikeras.
Milda till måttliga blödningsepisoder (inklusive hembehandling)
Tidigt ingrepp visade sig vara effektivt vid behandling av lindriga till måttliga led-, muskel- och mukokutana blödningsepisoder. Två dosregimer kan rekommenderas:
1) Två till tre injektioner av 90 mcg per kg kroppsvikt ges med tre timmars intervall. Om ytterligare behandling krävs kan ytterligare en dos på 90 mikrogram per kg kroppsvikt ges.
2) En enda injektion på 270 mcg per kg kroppsvikt.
Hembehandlingens varaktighet bör inte vara längre än 24 timmar. Fortsättning av hembehandling kan endast övervägas efter samråd med centrum för behandling av hemofili.
Det finns ingen klinisk erfarenhet av administrering av en engångsdos på 270 mikrogram per kg kroppsvikt till äldre patienter.
Svåra blödningsepisoder
En initial dos på 90 mikrogram per kg kroppsvikt rekommenderas som kan administreras under transporten till sjukhuset där patienten vanligtvis behandlas.Därefter administrering varierar beroende på blödningens typ och svårighetsgrad. Administreringsfrekvensen bör anges. initialt varannan timme, tills klinisk förbättring. Om det är lämpligt att förlänga behandlingen kan intervallet mellan doserna ökas till 3 timmar i 1-2 dagar. Därefter kan intervallerna mellan doserna ökas med 4, 6, 8 eller 12 timmar för den tidsperiod som anses lämplig Förlängd blödning kan behandlas i 2-3 veckor, men kan också förlängas ytterligare om det finns klinisk motivering.
Invasiv procedur / operation
En initial dos på 90 mcg per kg kroppsvikt bör administreras omedelbart före operationen.Dosen bör upprepas efter 2 timmar och därefter med intervall om 2 - 3 timmar under de första 24 - 48 timmarna, beroende på typ av operation. utförd och patientens kliniska status.I större operationer bör behandlingen pågå i 6 - 7 dagar med intervaller mellan en dos och en annan på 2 - 4 timmar. Därefter kan dosintervallet förlängas till 6 - 8 timmar för ytterligare 2 veckors behandling.Vid större operationer kan behandlingen fortsätta under en period av 2 - 3 veckor tills läkning har uppnåtts.
Förvärvad hemofili
Dos och intervall mellan administrationer
NovoSeven ska administreras så snart som möjligt efter början av blödningsepisoden. Den rekommenderade startdosen, som en intravenös bolusinjektion, är 90 mikrogram per kg kroppsvikt. Efter den initiala dosen NovoSeven kan ytterligare injektioner ges om det behövs. Behandlingstiden och intervallet mellan injektionerna beror på svårighetsgraden av blödningen, de invasiva ingrepp eller den opererade operationen.
Det initiala intervallet mellan administreringar bör vara 2 - 3 timmar. När hemostas väl uppnåtts kan intervallet mellan administreringarna successivt ökas till 4, 6, 8 eller 12 timmar under den tid då man tror att behandlingen är indicerad. .
Faktor VII -brist
Dos, dosintervall och administreringsintervall
Det rekommenderade dosintervallet för behandling av blödningsepisoder hos vuxna och barn och för förebyggande av blödning hos patienter som genomgår kirurgi eller invasiva ingrepp är 15 - 30 μg per kg kroppsvikt var 4-6 timme för att uppnå hemostas. Dosen och administreringsfrekvensen varierar från patient till patient.
Pediatrisk population
Begränsad klinisk erfarenhet av långvarig profylax har samlats in i den pediatriska populationen under 12 år med en allvarlig klinisk fenotyp (se avsnitt 5.1).
Dosen och administreringsfrekvensen för profylax är baserad på kliniska svar och varierar från patient till patient.
Glanzmanns trombasteni
Dos, dosintervall och administreringsintervall
Det rekommenderade dosintervallet för behandling av blödningsepisoder och för förebyggande av blödning hos patienter som genomgår kirurgi eller invasiva ingrepp är 90 mcg (intervall 80 - 120 mcg) per kg kroppsvikt, med intervall om 2 timmar (1, 5 - 2,5 timmar). För att säkerställa effektiv hemostas bör minst 3 doser administreras.Den rekommenderade administreringsvägen är intravenös bolusadministrering eftersom brist på effekt kan uppstå i samband med kontinuerlig infusion.
För de patienter som inte är eldfasta är trombocyter den första behandlingslinjen för Glanzmanns trombasteni.
Administreringssätt
För instruktioner om beredning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6. Administrera lösningen som en intravenös bolus under 2 - 5 minuter.
Behandlingsövervakning - laboratorieanalys
Det finns ingen anledning att övervaka NovoSeven -behandling. Dosen bör baseras på svårighetsgraden av blödningsförhållandena och det kliniska svaret på administrering av NovoSeven.
Efter administrering av rFVIIa reduceras protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT), men ingen korrelation mellan PT och aPTT och klinisk effekt av rFVIIa har påvisats.
04.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller för nöt-, mus- eller hamsterproteiner.
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Vid patologiska tillstånd där vävnadsfaktor kan uttryckas mer omfattande än normalt kan det finnas en potentiell risk för att utveckla trombotiska händelser eller framkalla spridd intravaskulär koagulation (DIC) i samband med behandling med NovoSeven.
Sådana situationer kan involvera patienter med avancerad åderförkalkning, krossskada, septikemi eller DIC. På grund av risken för tromboemboliska komplikationer bör försiktighet iakttas vid administrering av NovoSeven till patienter med en historia av kranskärlssjukdom, leversjukdom, efter operation, nyfödda och patienter med risk för tromboemboliska händelser eller spridd intravaskulär koagulation. I var och en av dessa situationer måste den potentiella fördelen med behandling med NovoSeven vägas mot risken för dessa komplikationer.
Eftersom NovoSeven, som rekombinant koagulationsfaktor VIIa, kan innehålla spår av mus -IgG, bovint IgG och andra restkulturproteiner (hamster- och bovint serumproteiner), finns det en avlägsen möjlighet att patienter som behandlas med denna produkt kan utveckla överkänslighet mot dessa proteiner. I sådana fall bör behandling med IV -antihistaminer övervägas.
Om allergiska reaktioner eller anafylaktiska reaktioner uppstår måste administreringen avbrytas omedelbart. Vid chock bör vanliga medicinska behandlingar genomföras. Patienterna bör informeras om de första tecknen på överkänslighetsreaktioner. Om sådana symtom uppträder rekommenderas patienter att omedelbart avbryta användningen av produkten och kontakta sin läkare.
Vid allvarlig blödning ska produkten företrädesvis administreras på centra specialiserade på behandling av hemofilipatienter med koagulationsfaktor VIII- eller IX -hämmare, eller om detta inte är möjligt, i nära samarbete med en läkare specialiserad på behandling av hemofili.
Om blödning inte kontrolleras är slutbehandling obligatorisk. Patienter eller vårdgivare bör informera den hänvisande läkaren / sjukhuset om all användning av NovoSeven så snart som möjligt.
Faktor VII -bristfälliga patienter bör övervakas med avseende på protrombintid och faktor VII -koagulationsaktivitet före och efter administrering av NovoSeven. Om faktor VIIa -aktivitet inte når förväntade nivåer eller blöder kontrolleras den inte efter rekommenderade doser, antikroppsbildning kan misstänkas och en antikropp analys bör utföras. Trombotiska händelser har rapporterats hos patienter med faktor VII -brist som behandlats med NovoSeven under operationen men risken för trombos hos patienter med faktor VII -brist behandlad med NovoSeven är inte känd (se avsnitt 5.1).
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Risken för en potentiell interaktion mellan NovoSeven och koagulationsfaktorkoncentrat är okänd. Samtidig användning av aktiverade och icke-aktiverade protrombinkomplexkoncentrat bör undvikas.
Antifibrinolytika har rapporterats minska blodförlust i samband med kirurgi hos hemofila patienter, särskilt vid ortopedisk kirurgi och vid interventioner som involverar regioner som är rika på fibrinolytisk aktivitet, såsom munhålan. Erfarenheten av administrering av antifibrinolytika samtidigt med rFVIIa -behandling är dock begränsad.
Baserat på en icke-klinisk studie (se avsnitt 5.3) rekommenderas att inte kombinera rFVIIa och rFXIII. Det finns inga kliniska data tillgängliga om interaktionen mellan rFVIIa och rFXIII.
04.6 Graviditet och amning
Graviditet
Som en försiktighetsåtgärd är det att föredra att undvika användning av NovoSeven under graviditeten.Data om ett begränsat antal graviditeter exponerade enligt godkända indikationer tyder på inga negativa effekter av rFVIIa på graviditet eller på fostrets / nyfödda hälsa. Hittills finns inga andra epidemiologiska data tillgängliga. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter avseende graviditet, embryonal / fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se avsnitt 5.3).
Matdags
Det är okänt om rFVIIa utsöndras i bröstmjölk. Utsöndringen av rFVIIa i mjölk har inte studerats hos djur. Beslutet om att fortsätta / avbryta amningen eller att fortsätta / avbryta behandlingen med NovoSeven måste fattas med hänsyn till fördelarna med amning för barnet och nyttan med terapi. Med NovoSeven för kvinnor.
Fertilitet
Data från icke-kliniska studier och efter marknadsföringsstudier tyder inte på negativa effekter av rFVIIa på manlig och kvinnlig fertilitet.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier har gjorts om förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
04.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligast rapporterade biverkningarna är minskat terapeutiskt svar, feber, utslag, arteriella tromboemboliska händelser, klåda och urtikaria. Dessa reaktioner rapporteras som ovanliga (≥ 1/1 000,
Tabell över biverkningar
Tabell 1 listar biverkningar som rapporterats under kliniska prövningar och från spontan (efter marknadsföring) rapportering. I varje frekvensgrupp listas biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad. Biverkningar efter marknadsföring (inte de från kliniska prövningar) listas med en "okänd" frekvens.
Kliniska studier på 484 patienter (inklusive 4297 behandlingsepisoder) med hemofili A och B, förvärvad hemofili, faktor VII -defekt och Glanzmanns trombasteni visar att biverkningar är vanliga (≥ 1/100 till 1/10 000 till
De vanligaste biverkningarna är pyrexi och utslag (ovanligt:> 1 / 1.000 a
Frekvensen av både allvarliga och icke-allvarliga biverkningar är listade efter systemorganklass i tabellen nedan.
Tabell 1 Biverkningar från kliniska prövningar och spontana rapporter (efter marknadsföring)
* Förlust av effekt (minskat terapeutiskt svar) har rapporterats. Det är viktigt att dosen NovoSeven följer den rekommenderade dosen enligt beskrivningen i avsnitt 4.2.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Bildning av hämmande antikroppar
Efter marknadsföring har inga hämmande antikroppar mot NovoSeven eller faktor VII rapporterats hos patienter med hemofili A eller B. Utveckling av hämmande antikroppar mot NovoSeven har rapporterats i ett observationsstudieregister efter marknadsföring av patienter med medfödd brist. FVII.
I kliniska studier på patienter med faktor VII -brist är antikroppsbildning mot NovoSeven och faktor VII den enda rapporterade biverkningen (frekvens: vanlig (≥ 1/100 och in vitro. Riskfaktorer fanns som kan ha bidragit till utvecklingen av antikroppar inklusive tidigare behandlingar med humanplasma och / eller plasmahärledd faktor VII, svår mutation av faktor VII-genen och överdosering av NovoSeven.Faktor VII-bristfälliga patienter som behandlats med NovoSeven bör övervakas med avseende på antikroppar mot faktor VII (se avsnitt 4.4).
Tromboemboliska händelser - arteriella och venösa
Arteriella tromboemboliska händelser är vanliga (≥ 1/100 och placebo) observerades i en metaanalys av data som samlats in från placebokontrollerade studier som utförts utanför de godkända indikationerna i olika kliniska miljöer, var och en med olika patientegenskaper och därför olika inneboende riskprofiler.
Utanför de godkända indikationerna har säkerhet och effekt för NovoSeven inte fastställts, varför NovoSeven inte ska användas i sådana situationer.
Tromboemboliska händelser kan leda till hjärtstopp.
Andra specialpopulationer
Patienter med förvärvad hemofili
Kliniska studier utförda på 61 patienter med förvärvad hemofili under totalt 100 behandlade episoder visade att vissa biverkningar rapporterades oftare hos dessa patienter (1% baserat på behandlingsepisoder): arteriella tromboemboliska händelser (ocklusion av "cerebral artär, cerebrovaskulär olycka), venösa tromboemboliska händelser (lungemboli och djup venetrombos), angina pectoris, illamående, pyrexi, erytematösa utslag och diagnostiska tester för ökade nivåer av fibrinnedbrytningsprodukter.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskbalansen för läkemedlet.Vårdpersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via rapporteringssystemet.
04.9 Överdosering
Begränsande doser av NovoSeven har inte studerats i kliniska studier.
På 16 år har fyra fall av överdos rapporterats hos patienter med hemofili. Den enda rapporterade komplikationen relaterad till en överdos var en övergående lätt ökning av blodtrycket hos en 16-årig patient som behandlades med 24 mg rFVIIa istället för 5,5 mg.
Inga fall av överdosering har rapporterats hos patienter med förvärvad hemofili eller Glanzmanns trombasteni.
Hos patienter med faktor VII -brist, för vilken den rekommenderade dosen är 15 - 30 mcg / kg rFVIIa, var en överdosepisod associerad med en trombotisk händelse (occipital stroke) hos en äldre (> 80 år) manlig patient behandlad med en dos 10 - 20 gånger högre än rekommenderat. Vidare har utvecklingen av antikroppar mot NovoSeven och FVII associerats med en överdos hos en patient med faktor VII -brist.
Doseringsschemat bör inte avsiktligt ökas över de rekommenderade doserna på grund av bristande information om de ytterligare riskerna.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Koagulationsfaktorer. ATC -kod: B02BD08
Handlingsmekanism
NovoSeven innehåller aktiverad rekombinant DNA -koagulationsfaktor VII. Verkningsmekanismen inkluderar bindning av faktor VIIa till exponerad vävnadsfaktor. Detta komplex aktiverar faktor IX i faktor IXa och faktor X i faktor Xa, vilket utlöser transformering av små mängder protrombin till trombin. Trombin leder till "aktivering av trombocyter och faktorer V och VIII på platsen för lesionen och bildandet av den hemostatiska pluggen efter omvandlingen av fibrinogen till fibrin. Läkemedelsdoser av NovoSeven aktiverar faktor X direkt på ytan av aktiverade trombocyter, belägna på platsen för lesionen, oavsett vävnadsfaktor. Detta resulterar i omvandling av protrombin till stora mängder trombin oavsett vävnadsfaktor.
Farmakodynamiska effekter
Den farmakodynamiska effekten av faktor VIIa leder till en ökning av den lokala bildningen av faktor Xa, trombin och fibrin.
En teoretisk risk för att utveckla systemisk koagulationsaktivering kan inte helt uteslutas hos patienter med sjukdomar som predisponerar för DIC.
I ett observationsstudieregister (F7HAEM-3578) utfört på personer med medfödd FVII-brist, hos 22 pediatriska patienter (under 12 år) med faktor VII-brist och svår klinisk fenotyp, var medeldosen för profylax långvarig blödning 30 mcg / kg (17 mcg / kg till 200 mcg / kg; den vanligaste dosen var 30 mcg / kg hos 10 patienter) med en genomsnittlig dosfrekvens på 3 doser per vecka (1 till 7; den vanligaste dosfrekvensen var 3 gånger per vecka för 13 patienter).
I samma register hade 3 patienter av 91 opererade patienter tromboemboliska händelser.
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
Friska ämnen
Distribution, clearance och linearitet
Med hjälp av faktor VII -koagulationsanalysen studerades farmakokinetiken för rFVIIa hos 35 friska kaukasiska och japanska försökspersoner i en dosupptrappningsstudie. Ämnen delades upp efter kön och etnicitet och behandlades med 40, 80 och 160 mcg rFVIIa per kg kroppsvikt (3 doser för varje) och / eller placebo. Farmakokinetiska profiler visade dosproportionalitet. Farmakokinetiken var mycket lik mellan kön och etniska grupper. Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state varierade från 130 till 165 ml / kg, medelvärdet för clearance varierade från 33,3 till 37,2 ml / h x kg.
Den slutliga genomsnittliga halveringstiden var mellan 3,9 och 6,0 timmar.
Farmakokinetiska profiler visade dosproportionalitet.
Hemofili A och B med hämmare
Distribution, clearance och linearitet
Med hjälp av faktor VIIa-koagulationsanalysen studerades de farmakokinetiska egenskaperna hos rFVIIa hos 12 pediatriska patienter (2-12 år) och 5 icke-blödande vuxna patienter.
Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state var 196 ml / kg hos barn och 159 ml / kg hos vuxna.
Medelklarationen befanns vara cirka 50% högre hos barn än hos vuxna (78 mot 53 ml / hx kg), medan den genomsnittliga slutliga halveringstiden var 2,3 timmar i båda grupperna.
Clearance verkar korreleras med ålder, därför kan det hos yngre patienter vara mer än 50%.
Dosproportionaliteten bestämdes hos barn med experimentella doser på 90 och 180 mcg per kg kroppsvikt, i överensstämmelse med tidigare resultat vid lägre doser (17,5 - 70 mcg / kg rFVIIa).
Faktor VII -brist
Distribution och godkännande
Enstaka farmakokinetik för rFVIIa, 15 och 30 mikrogram per kg kroppsvikt, visade inte signifikanta skillnader mellan de två doserna som används med avseende på dosoberoende parametrar:
Distributionsvolym vid steady state (280 - 290 ml / kg), halveringstid (2,82 - 3,11 h), total kroppsclearance (70,8 - 79,1 ml / hx kg), genomsnittlig uppehållstid (3, 75 - 3,80 timmar).
Den genomsnittliga plasma -återhämtningen in vivo var cirka 20%.
Glanzmanns trombasteni
Farmakokinetiken för NovoSeven hos patienter med Glanzmanns trombasteni har ännu inte studerats; beteenden som liknar dem som ses hos patienter med hemofili A och B förväntas dock.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Alla resultat från det prekliniska säkerhetsprogrammet korrelerades med de farmakologiska effekterna av rFVIIa.
I en avancerad kardiovaskulär experimentell modell utförd på cynomolgus apor resulterade en potentiell synergistisk effekt av den kombinerade behandlingen av rFXIII och rFVIIa, vid lägre doser än administrering av de enskilda komponenterna, i ett överdrivet farmakologiskt svar (trombos och död).
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Damm
Natriumklorid
Kalciumkloriddihydrat
Glykylglycin
Polysorbat 80
Mannitol
Sackaros
Metionin
Saltsyra (för pH -justering)
Natriumhydroxid (för pH -justering)
Lösningsmedel
Histidin
Saltsyra (för pH -justering)
Natriumhydroxid (för pH -justering)
Vatten för injektionsvätskor
06.2 Oförenlighet
NovoSeven får inte blandas med infusionslösningar eller ges som dropp.
06.3 Giltighetstid
Hållbarheten i oöppnad förpackning är 3 år när produkten förvaras under 25 ° C.
Efter rekonstituering har fysikalisk-kemisk stabilitet visats i 6 timmar vid 25 ° C och 24 timmar vid 5 ° C.
Ur mikrobiologisk synvinkel bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är lagringstider och förhållanden före användning användarens ansvar och ska inte vara längre än 24 timmar vid 2 ° C - 8 ° C, såvida inte rekonstituering har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. Den beredda lösningen måste förvaras i injektionsflaskan.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
- Förvara pulver och lösningsmedel under 25 ° C.
- Förvara pulver och lösningsmedel skyddade mot ljus.
- Frys inte.
- För förvaringsförhållanden för den färdigberedda produkten, se avsnitt 6.3.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
NovoSeven lösningsmedel levereras antingen i en injektionsflaska eller i en förfylld spruta. Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
Förpackningen NovoSeven 1 mg (50 KUI) / NovoSeven 2 mg (100 KUI) innehåller antingen
- 1 injektionsflaska (2 ml) med vitt pulver till injektionsvätska, lösning
- 1 injektionsflaska (2 ml) med lösningsmedel för beredning
eller
- 1 injektionsflaska (2 ml) med vitt pulver till injektionsvätska, lösning
- 1 förfylld spruta (3 ml) med lösningsmedel för beredning
- 1 kolv
- 1 ampulladapter, med ett integrerat partikelfilter med en porstorlek på 25 mikrometer.
NovoSeven 5 mg (250 KUI) / NovoSeven 8 mg (400 KUI) förpackning innehåller antingen
- 1 injektionsflaska (12 ml) med vitt pulver till injektionsvätska, lösning
- 1 injektionsflaska (12 ml) med lösningsmedel för beredning
eller
- 1 injektionsflaska (12 ml) med vitt pulver till injektionsvätska, lösning
- 1 förfylld spruta (10 ml) med lösningsmedel för beredning
- 1 kolv
- 1 ampulladapter, med ett integrerat partikelfilter med en porstorlek på 25 mikrometer
Injektionsflaska: Injektionsflaska av typ I -glas stängd med en klorobutylgummipropp täckt med ett aluminiumlock. Den stängda injektionsflaskan har ett avtagbart lock av polypropylen.
Förfylld spruta: Glastunna av typ I med en rörlig polypropylenkropp och en bromobutylgummikolv. Sprutlocket är tillverkat av brombutylgummi och en avtagbar säkerhetsförsegling av polypropylen.
Kolven: i polypropen.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
NovoSeven lösningsmedel levereras antingen i en injektionsflaska eller i en förfylld spruta. Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs. Följ procedurerna för båda förpackningarna enligt beskrivningen nedan.
Pulver i injektionsflaska och lösningsmedel i injektionsflaska:
Använd alltid aseptisk teknik
Rekonstitution
• Injektionsflaskorna med NovoSeven -pulver och lösningsmedel måste ha rumstemperatur vid beredning. Ta bort de skyddande plastlocken från de två injektionsflaskorna. Om locken saknas eller går förlorade, använd inte injektionsflaskorna. Rengör gummipropparna på injektionsflaskorna med spritpinnar och låt dem torka före användning. Använd en engångsspruta och injektionsflaskeadapter med lämplig storlek, överföringsnål (20 - 26G) eller annan lämplig enhet.
Om andra enheter än de som tillhandahålls av Novo Nordisk används, se till att ett lämpligt filter med en porstorlek på 25 mikrometer används.
• Fäst adaptern på injektionsflaskan med lösningsmedel. Om du använder en överföringsnål, skruva in nålen ordentligt på sprutan.
• Dra tillbaka kolven för att dra in en mängd luft i sprutan som motsvarar volymen av lösningsmedel i flaskan med lösningsmedel (i sprutan, ml motsvarar cc).
• Fäst sprutan ordentligt på adaptern på injektionsflaskan med lösningsmedel. Om du använder en överföringsnål ska du sätta in nålen i gummiproppen på injektionsflaskan med lösningsmedel. Injicera luften i injektionsflaskan genom att trycka på kolven tills ett tydligt motstånd känns.
• Håll sprutan med injektionsflaskan med lösningsmedlet upp och ner. Om du använder en överföringsnål, se till att nålspetsen sitter i lösningsmedlet. Dra i kolven för att dra lösningsmedlet in i sprutan.
• Ta bort den tomma injektionsflaskan med lösningsmedel. Om du använder en adapter, luta sprutan för att ta bort den från injektionsflaskan.
• Fäst sprutan med adapter eller överföringsnål till injektionsflaskan som innehåller pulvret. Om du använder en överföringsnål, se till att punktera mitten av gummiproppen. Håll sprutan något lutad med injektionsflaskan nedåt. Tryck lätt på kolven för att injicera lösningsmedlet i injektionsflaskan med pulvret. Se till att inte rikta lösningsmedelsstrålen direkt på NovoSeven -pulvret för att undvika skumning.
• Snurra försiktigt injektionsflaskan tills pulvret är upplöst. Skaka inte injektionsflaskan för att undvika skumning.
Den rekonstituerade lösningen av NovoSeven verkar färglös och bör observeras noggrant före administrering av eventuella partiklar och missfärgning.
Förvara inte NovoSeven rekonstituerat i plastsprutor.
Det rekommenderas att NovoSeven administreras omedelbart efter beredning.
Administrering
• Se till att kolven är helt intryckt innan sprutan vänds upp och ner (den kan tryckas ut genom sprutans tryck). Om du använder en överföringsnål, se till att nålspetsen sitter i lösningen. Håll sprutan med injektionsflaskan upp och ner och dra i kolven för att dra hela lösningen för injektion i sprutan.
• Om du använder en adapter, skruva loss adaptern med den tomma injektionsflaskan. Om du använder en överföringsnål, ta bort nålen från injektionsflaskan, sätt tillbaka locket på nålen och skruva loss nålen från sprutan.
• NovoSeven är nu redo att injiceras. Leta upp en lämplig plats och injicera långsamt NovoSeven i en ven under 2 till 5 minuter utan att nålen tas bort från injektionsstället.
Kassera sprutan, injektionsflaskorna och eventuell oanvänd produkt med nödvändiga försiktighetsåtgärder. Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
Pulver i injektionsflaska och vätska i förfylld spruta:
Använd alltid aseptisk teknik.
Rekonstitution
• Injektionsflaskan med NovoSeven-pulver och den förfyllda sprutan med lösningsmedlet måste vara vid rumstemperatur vid beredning. Ta bort plastlocket från injektionsflaskan. Använd inte injektionsflaskan om locket saknas eller är tappat. Rengör gummiproppen på injektionsflaskan med spritpinnar och låt torka före användning. Rör inte vid gummiproppen efter rengöring.
• Ta bort skyddstätningen från flaskadaptern. Ta inte bort adaptern från skyddslocket. Om skyddstätningen inte är ordentligt stängd eller är trasig, använd inte adaptern. Vänd skyddslocket och fäst flaskadaptern på flaskan. Tryck lätt på skyddslocket med tummen och pekfingret Ta bort skyddslocket från adaptern.
• Skruva kolven medsols på kolven inuti den förfyllda sprutan tills motstånd känns. Ta bort sprutlocket från den förfyllda sprutan genom att böja ner tills den går sönder. Rör inte sprutspetsen under locket på sprutan. locket är löst eller saknas, använd inte den förfyllda sprutan.
• Skruva fast den förfyllda sprutan ordentligt på injektionsflaskan tills det märks motstånd. Håll den förfyllda sprutan något lutad med injektionsflaskan nedåt. Tryck på kolven för att injicera allt lösningsmedel i injektionsflaskan. Håll kolven intryckt och virvla injektionsflaskan försiktigt tills allt pulver är upplöst. Skaka inte injektionsflaskan eftersom det orsakar skumning.
Om en högre dos krävs, upprepa proceduren med ytterligare injektionsflaskor, förfyllda sprutor och flaskadapters.
Den färdigberedda lösningen av NovoSeven är färglös och bör inspekteras visuellt före
administrering på grund av förekomst av partiklar och missfärgning.
Det rekommenderas att NovoSeven används omedelbart efter beredning
förvaring av det färdigberedda läkemedlet, se avsnitt 6.3.
Administrering
• Håll kolven nedtryckt hela vägen. Vänd sprutan med injektionsflaskan nedåt. Sluta trycka ned kolven och låt den komma tillbaka av sig själv medan den beredda lösningen fyller sprutan. Dra ned kolven något för att dra den blandade lösningen in i sprutan.
• Med injektionsflaskan pekande nedåt, knacka försiktigt på sprutan så att luftbubblor stiger uppåt. Tryck långsamt på kolven tills alla luftbubblor har stigit.
Om hela dosen inte krävs, använd vågen på sprutan för att se hur mycket blandad lösning som administreras.
• Skruva loss adaptern med injektionsflaskan.
• NovoSeven är redo för injektion. Leta upp en lämplig plats och administrera NovoSeven långsamt i en ven i 2 till 5 minuter utan att nålen tas bort från injektionsstället.
Kasta bort det använda materialet. Oanvänd medicin och avfall måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Novo Nordisk A / S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Danmark
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
NovoSeven 1 mg (50 KUI)
EU/1/96/006/004
EU/1/96/006/008
NovoSeven 2 mg (100 KUI)
EU/1/96/006/005
EU/1/96/006/009
NovoSeven 5 mg (250 KUI)
EU/1/96/006/006
EU/1/96/006/010
NovoSeven 8 mg (400 KUI)
EU/1/96/006/007
EU/1/96/006/011
029447048
029447051
029447063
029447087
029447099
029447101
029447113
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för det första godkännandet: 23 februari 1996
Datum för senaste förnyelse: 23 februari 2006
