Aktiva ingredienser: Linagliptin
Trajenta 5 mg filmdragerade tabletter
Indikationer Varför används Trajenta? Vad är det för?
Trajenta innehåller den aktiva substansen linagliptin, som tillhör en klass av läkemedel som kallas 'orala antidiabetika'. Orala antidiabetika används för att behandla höga blodsockernivåer.
Dessa läkemedel fungerar genom att hjälpa kroppen att sänka blodsockernivån. Trajenta används vid "typ 2 -diabetes" hos vuxna, om sjukdomen inte kan kontrolleras tillräckligt med ett oralt antidiabetiskt läkemedel (metformin eller sulfonylurea) eller endast med kost och träning. Trajenta kan användas tillsammans med andra antidiabetika (insulin, metformin eller sulfonylurea, t.ex. glimepirid, glipizid).
Det är viktigt att du fortsätter att följa de råd du får från din läkare eller sjuksköterska om kost och träning.
Kontraindikationer När Trajenta inte ska användas
Ta inte Trajenta
- om du är allergisk mot linagliptin eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Trajenta
Tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du tar Trajenta om:
- har typ 1 -diabetes (kroppen producerar inte insulin) eller diabetisk ketoacidos (en komplikation av diabetes med högt blodsocker, snabb viktminskning, illamående eller kräkningar). Trajenta ska inte användas för att behandla dessa tillstånd.
- om du tar ett läkemedel mot diabetes som kallas 'sulfonylurea' (t.ex. glimepirid, glipizid) kan din läkare besluta att minska dosen sulfonureid om du tar det tillsammans med Trajenta för att undvika för låga blodsockernivåer.
- har haft allergiska reaktioner mot andra läkemedel du tar för att kontrollera mängden socker i ditt blod.
- har pankreassjukdom eller har haft en tidigare.
Om du upplever symtom på akut pankreatit, såsom ihållande och svår buksmärta, ska du uppsöka läkare.
De hudskador som är karakteristiska för diabetes är en vanlig komplikation av denna sjukdom. Du rekommenderas att följa rekommendationerna från din läkare eller sjuksköterska för hud- och fotvård.
Barn och ungdomar
Trajenta rekommenderas inte för barn och ungdomar under 18 år.
Pensionärer
Erfarenhet hos patienter över 80 år är begränsad
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Trajenta
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.
Särskilt bör du tala om för din läkare om du tar läkemedel som innehåller något av följande aktiva ingredienser:
- Karbamazepin, fenobarbital eller fenytoin. Dessa kan användas för att kontrollera anfall eller kronisk smärta.
- Rifampicin. Detta är ett antibiotikum som används för att behandla infektioner som tuberkulos.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga din läkare eller apotekspersonal innan du tar detta läkemedel. Det är att föredra att undvika att ta Trajenta om du är gravid. Det är inte känt om Trajenta är farligt för fostret.
Det är inte känt om Trajenta passerar över i bröstmjölk.
Köra och använda maskiner
Trajenta har inget känt inflytande på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Att ta Trajenta i kombination med läkemedel som kallas sulfonureider och / eller insulin kan orsaka för lågt blodsocker (hypoglykemi), vilket kan påverka din förmåga att köra bil och använda maskiner eller att arbeta utan skyddshinder.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Trajenta: Dosering
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
Den rekommenderade dosen Trajenta är en 5 mg tablett en gång om dagen.
Du kan ta Trajenta oavsett mat.
Din läkare kan ordinera Trajenta i kombination med ett annat oralt diabetesläkemedel. Kom ihåg att ta alla läkemedel som ordinerats av din läkare så att du får de bästa resultaten för din hälsa.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Trajenta
Om du har tagit för stor mängd av Trajenta
Om du har tagit mer Trajenta än du borde, kontakta din läkare omedelbart.
Om du har glömt att ta Trajenta
- Om du glömmer att ta en dos Trajenta, ta den så snart du kommer ihåg det. Men om det är nästan dags för din nästa dos, hoppa över den missade dosen.
- Ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd dos. Ta aldrig två doser samma dag.
Om du slutar använda Trajenta
Sluta inte använda Trajenta utan att först rådfråga din läkare. Blodsockernivån kan stiga när du slutar att ta Trajenta.
Om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel, fråga din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Trajenta
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Vissa symptom kräver omedelbar läkarvård
Du bör sluta ta Trajenta och kontakta din läkare omedelbart om du upplever följande symtom på lågt blodsocker: skakningar, svettningar, ångest, dimsyn, stickande läppar, blekhet, humörförändring eller förvirring (hypoglykemi). Hypoglykemi (frekvens: mycket vanlig, kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer) är en känd bieffekt av kombinationen av Trajenta med metformin och sulfonylurea.
Vissa patienter har upplevt allergiska reaktioner (överkänslighet, frekvens ej känd), vilket kan vara allvarligt och kan innefatta väsande andning och andfåddhet (bronkial hyperreaktivitet, frekvens ej känd). Vissa patienter har upplevt utslag (frekvens ovanlig), nässelfeber (frekvens sällsynt) och svullnad i ansikte, läppar, tunga och hals som kan orsaka andningssvårigheter eller sväljning (angioödem; frekvens sällsynt). Om du upplever några av de tecken på sjukdomen som nämns ovan, sluta ta Trajenta och kontakta din läkare omedelbart. Din läkare kan ordinera ett läkemedel för att behandla den allergiska reaktionen och ett annat läkemedel mot diabetes.
Vissa patienter upplevde inflammation i bukspottkörteln (pankreatit; frekvensen är inte känd, kan inte uppskattas utifrån tillgängliga data).
Sluta ta Trajenta och kontakta omedelbart läkare om du märker någon av följande allvarliga biverkningar:
- Allvarlig och ihållande smärta i buken (magområdet), som kan påverka ryggen, liksom illamående och kräkningar, eftersom dessa kan vara tecken på en inflammerad bukspottkörtel (pankreatit).
Vissa patienter har upplevt följande biverkningar när de tar Trajenta ensam:
- Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer): inflammation i näsan eller halsen (nasofaryngit), hosta, ökade plasmanivåer av enzymet amylas.
- Ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data): allergiska reaktioner (överkänslighet).
Vissa patienter har upplevt följande biverkningar när de tar Trajenta och metformin:
- Mindre vanliga: inflammation i näsan eller halsen (nasofaryngit), allergiska reaktioner (överkänslighet), hosta.
Vissa patienter har upplevt följande biverkningar när de tar Trajenta och insulin:
- Mindre vanliga: inflammation i näsan eller halsen (nasofaryngit), hosta, pankreatit, förstoppning, ökade plasmanivåer av enzymet amylas.
- Ingen känd frekvens: allergiska reaktioner (överkänslighet).
Vissa patienter har upplevt följande biverkningar när de tar Trajenta, metformin och en sulfonylurea:
- Ingen känd frekvens: inflammation i näsan eller halsen (nasofaryngit), allergiska reaktioner (överkänslighet), hosta, ökade plasmanivåer av enzymet amylas.
Andra biverkningar av Trajenta inkluderar:
- Ingen känd frekvens: blåsbildning i huden (bulös pemfigoid).
Rapportering av biverkningar
Om du får några biverkningar, tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte anges i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Du kan hjälpa till ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på blister och kartong efter EXP. Utgångsdatumet avser den sista dagen i den månaden.
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
Använd inte Trajenta om du märker att förpackningen är skadad eller visar tecken på manipulering.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte använder längre. Detta skyddar miljön.
Vad Trajenta innehåller
- Den aktiva substansen är linagliptin. Varje belagd tablett (tablett) innehåller 5 mg linagliptin
- Övriga innehållsämnen är Tabletkärna: Mannitol, förgelatiniserad stärkelse, majsstärkelse, copovidon, magnesiumstearat Filmbeläggning: Hypromellos, titandioxid (E171), talk, makrogol, röd järnoxid (E172)
Beskrivning av hur Trajenta ser ut och förpackningens innehåll
- Trajenta 5 mg tabletter är 8 mm i diameter, ljusröda, runda filmdragerade tabletter med "D5" präglat på ena sidan och Boehringer Ingelheim-logotypen präglad på den andra.
- Trajenta finns i aluminium / aluminium perforerade endosblister. Förpackningarna innehåller 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 och 120 x 1 tabletter.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs i ditt land.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
TRAJENTA 5 MG -TABLETTER TÄCKADE MED FILM
▼ Läkemedlet är föremål för ytterligare övervakning. Detta gör det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Vårdpersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar. Se avsnitt 4.8 för information om hur du rapporterar biverkningar.
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje tablett innehåller 5 mg linagliptin.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett (tablett).
Rund, 8 mm diameter, ljusröd, filmdragerad tablett präglad med "D5" på ena sidan och Boehringer Ingelheim-logotypen präglad på den andra.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Trajenta är indicerat vid behandling av typ 2 -diabetes för att förbättra blodsockerkontrollen hos vuxna:
som monoterapi
• hos patienter som är otillräckligt kontrollerade med kost och träning ensam och för vilka metformin är olämpligt på grund av intolerans eller kontraindicerat på grund av njurinsufficiens.
som kombinationsterapi
• i kombination med metformin, när kost och träning, tillsammans med metformin enbart, inte ger tillräcklig glykemisk kontroll.
• i kombination med en sulfonureid och metformin, när kost och träning, tillsammans med en kombinationsterapi av dessa två läkemedel, inte ger tillräcklig glykemisk kontroll.
• i kombination med insulin, med eller utan metformin, när denna monoterapikur, tillsammans med kost och träning, inte ger tillräcklig glykemisk kontroll.
04.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Linagliptindosen är 5 mg en gång dagligen. När linagliptin läggs till metformin ska metformindosen bibehållas och linagliptin administreras samtidigt. När linagliptin används i kombination med sulfonylurea eller insulin kan en lägre dos sulfonylurea eller insulin övervägas för att minska risken för hypoglykemi (se avsnitt 4.4).
Särskilda populationer
Patienter med nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering av Trajenta är nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Patienter med leverinsufficiens
Farmakokinetiska studier tyder på att ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med leverinsufficiens, men klinisk erfarenhet hos dessa patienter saknas.
Pensionärer
Ingen dosjustering är nödvändig baserat på ålder.
Den kliniska erfarenheten hos patienter> 80 år är dock begränsad och försiktighet bör iakttas vid behandling av denna population.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för linagliptin hos barn och ungdomar har ännu inte fastställts.
Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Trajenta kan tas med eller utan måltider när som helst på dagen. Om en dos missas bör den tas så snart patienten kommer ihåg den. En dubbel dos ska inte tas samma dag.
04.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Allmän
Trajenta ska inte användas till patienter med typ 1 -diabetes eller för behandling av diabetisk ketoacidos.
Hypoglykemi
Linagliptin monoterapi visade en jämförbar "förekomst av hypoglykemi till placebo. I kliniska prövningar med linagliptin som en del av en kombinationsbehandling med läkemedel som inte är kända för att orsaka hypoglykemi (metformin), var frekvensen av hypoglykemi rapporterad med linaglitpin liknande dem som rapporterats hos patienter som tog placebo.
När linagliptin tillsattes till en sulfonureid (metformin som bakgrundsterapi) ökade förekomsten av hypoglykemi jämfört med placebo (se avsnitt 4.8).
Sulfonylurea och insulin är kända för att orsaka hypoglykemi. Därför bör försiktighet iakttas när linagliptin används i kombination med en sulfonylurea och / eller insulin. En dosreduktion av sulfonylurea eller insulin kan övervägas (se avsnitt 4.2).
Pankreatit
Biverkningar av akut pankreatit har spontant rapporterats efter marknadsföring med linagliptin. Patienter bör informeras om det karakteristiska symptomet på akut pankreatit: svår, ihållande buksmärta. Pankreatit. Om man misstänker pankreatit ska behandlingen med Trajenta avbrytas.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Utvärdering av interaktioner in vitro
Linagliptin är en svag konkurrent och en svag till måttlig hämmare, mekanismbaserad hämning, av CYP3A4-isoenzymet, men hämmar inte andra CYP-isoenzymer. Det är inte en inducerare av CYP-isoenzymer.
Linagliptin är ett substrat för P-glykoprotein och hämmar Pglykoproteinförmedlad transport av digoxin
med låg effekt. Baserat på dessa resultat och interaktionsstudier in vivoLinagliptin anses osannolikt orsaka interaktioner med andra P-gp-substrat.
Utvärdering av interaktioner in vivo
Andra läkemedels effekter på linagliptin
De kliniska data som beskrivs nedan tyder på att risken för kliniskt signifikanta interaktioner till följd av samtidig administrering av läkemedel är låg.
Metformin: Samtidig administrering av 850 mg metformin i flera doser tre gånger dagligen med 10 mg linagliptin en gång dagligen förändrade inte farmakokinetiken för linagliptin hos friska frivilliga.
Sulfonylurea: steady-state-farmakokinetiken för linagliptin 5 mg påverkades inte av samtidig administrering av en enda dos på 1,75 mg glibenklamid (glyburid).
Ritonavir: Samtidig administrering av en enda 5 mg oral dos av linagliptin och flera 200 mg orala doser av ritonavir, en kraftig hämmare av P-glykoprotein och CYP3A4, ökad linagliptin AUC och Cmax med cirka två och trefaldiga. Obundna läkemedelskoncentrationer, som vanligtvis är lägre än 1% vid den terapeutiska dosen linagliptin, ökades 4 till 5 gånger efter samtidig administrering med ritonavir. Simuleringar av steady-state plasmakoncentrationer av linagliptin med och utan ritonavir indikerade att ökad exponering inte är associerad med ökad ackumulering Dessa förändringar i linagliptins farmakokinetik anses inte vara kliniskt relevanta. Därför förväntas inga interaktioner. Kliniskt relevant med andra hämmare av P-glykoprotein och CYP3A4.
Rifampicin: multipel samtidig administrering av linagliptin 5 mg med rifampicin, en kraftig inducerare av P-glykoprotein och CYP3A4, resulterade i en minskning av AUC respektive Cmax för linagliptin med 39,6% respektive 43,8%. steady state och cirka 30% minskning av DPP-4-hämning nedströms. Därför kan linagliptins fulla effekt i kombination med starka P-gp-inducerare inte uppnås, särskilt om dessa administreras långsiktigt. Samtidig administrering med andra potenta inducerare av P-glykoprotein och CYP3A4, såsom karbamazepin, fenobarbital och fenytoin, har inte studerats.
Linagliptins effekter på andra läkemedel
Som beskrivs nedan hade linagliptin ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för metformin, glyburid, simvastatin, warfarin, digoxin eller orala preventivmedel i kliniska studier, vilket gav bevis in vivo låg benägenhet att orsaka interaktioner med läkemedelssubstrat av CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glykoprotein och organisk katjontransportör (ULT).
Metformin: Samtidig administrering av flera dagliga doser av 10 mg linagliptin och 850 mg av OCT-substratet metformin hade ingen relevant effekt på metformins farmakokinetik hos friska frivilliga.Linagliptin är därför inte en hämmare av OCT-medierad transport.
Sulfonylurea: Samtidig administrering av flera orala 5 mg doser linagliptin och en oral dos på 1,75 mg glibenklamid (glyburid) resulterade i en kliniskt obetydlig 14% minskning av både AUC och Cmax för glibenklamid. Eftersom glibenklamid främst metaboliseras av CYP2C9, stöder dessa data också slutsatsen att linagliptin inte är en CYP2C9 -hämmare Kliniskt signifikanta interaktioner förväntas inte med andra sulfonylurea (t.ex. glipizid, tolbutamid och glimepirid) som, liksom glibenklamid, huvudsakligen elimineras av CYP2C9.
Digoxin: Samtidig administrering av multipla doser på 5 mg linagliptin och multipla doser på 0,25 mg digoxin hade ingen effekt på farmakokinetiken för digoxin hos friska frivilliga. Linagliptin är därför inte en transporthämmare in vivo förmedlas av P-glykoprotein.
Warfarin: Flera dagliga doser av 5 mg linagliptin förändrade inte farmakokinetiken för de två S (-) eller R (+) enantiomererna av CYP2C9-substrat warfarin vid administrering som en enda dos.
Simvastatin: Flera dagliga doser linagliptin hos friska frivilliga hade minimal effekt på steady-state farmakokinetik för CYP3A4-substratet simvastatin. Efter daglig administrering av en högre än terapeutisk dos av 10 mg linagliptin i kombination med 40 mg simvastatin i 6 dagar, ökade plasma AUC för simvastatin med 34% och Cmax i plasma med 10%.
Orala preventivmedel: Samtidig administrering med linagliptin 5 mg förändrade inte farmakokinetiken för levonorgestrel eller etinylestradiol vid steady state.
04.6 Graviditet och amning
Graviditet
Användningen av linagliptin hos gravida kvinnor har inte studerats. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3) Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Trajenta under graviditet.
Matdags
Tillgängliga farmakokinetiska data från djur har visat utsöndring av linagliptin / metaboliter i mjölk.En risk för barnet som ammas kan inte uteslutas. Ett beslut om huruvida man ska avbryta amningen eller avbryta / undvika behandling med Trajenta måste tas med hänsyn till fördelarna med amning för barnet och nyttan med terapi för kvinnan.
Fertilitet
Inga studier av Trajentas effekt på fertilitet hos människor har utförts. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter på fertiliteten (se avsnitt 5.3).
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Trajenta har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.
Patienter bör dock varnas för risken för hypoglykemi, särskilt i kombination med sulfonylurea och / eller insulin.
04.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerheten för Trajenta utvärderades hos totalt 6 602 patienter med typ 2 -diabetes mellitus; av dessa fick 5 955 patienter måldosen 5 mg.
I de placebokontrollerade studierna inkluderades 6 666 patienter och 4 302 patienter behandlades med en terapeutisk dos på 5 mg linagliptin. 3 964 patienter exponerades för linagliptin 5 mg en gång dagligen i ≥ 12 veckor.
I den sammanslagna analysen av placebokontrollerade studier var den totala incidensen av biverkningar hos patienter som behandlades med placebo liknande den hos patienter behandlade med linagliptin 5 mg (63,1% kontra 60,3%).
Avbrytande av behandlingen på grund av biverkningar var större hos patienter som fick placebo än hos de som fick linagliptin 5 mg (4,4% kontra 3,3%).
Den vanligaste rapporterade biverkningen var hypoglykemi, som observerades hos 14,6% av patienterna som behandlades med trippelkombinationsterapin, linagliptin plus metformin plus sulfonylurea, jämfört med 7,6% hos patienter som behandlades med placebo.
I de placebokontrollerade studierna upplevde 6,2% av patienterna "hypoglykemi" som en biverkning av linagliptin. Av dessa var 5,1% milda, 1,0% måttliga och 0,1% klassificerades som allvarliga. Fall av pankreatit rapporterades oftare hos patienter randomiserade till linagliptin (5 händelser hos 4 302 patienter behandlade med linagliptin kontra 1 händelse hos 2 364 placebobehandlade patienter ).
Tabell över biverkningar
På grund av bakgrundsterapins inverkan på biverkningar (t.ex. hypoglykemi) analyserades och visades biverkningar enligt respektive behandlingsregim (monoterapi, förutom metformin, förutom metformin och sulfonylurea och förutom insulin).
Placebokontrollerade studier inkluderade studier där linagliptin administrerades som
• monoterapi på kort sikt upp till 4 veckor
• monoterapi med en varaktighet av ≥ 12 veckor
• förutom metformin
• förutom metformin + sulfonylurea
• förutom insulin med eller utan metformin
Biverkningar, klassificerade efter organklass och MedDRA-terminologi, rapporterade hos patienter som fick linagliptin 5 mg i dubbelblinda studier, som monoterapi eller som tilläggsbehandling, presenteras i tabellen nedan enligt den terapeutiska behandlingen (se tabell 1 ).
Biverkningar listas med absolut frekvens. Frekvenser definieras som mycket vanliga (≥1 / 10), vanliga (≥1 / 100,
Tabell 1 Biverkningar rapporterade hos patienter som fick linagliptin 5 mg dagligen som monoterapi eller tilläggsterapier (frekvenser fastställda genom poolad analys av placebokontrollerade studier) vid kliniska prövningar och efter marknadsföring
* Baserat på erfarenhet efter marknadsföring
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av läkemedlets nytta / riskbalans.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet.
04.9 Överdosering
Symtom
Under kontrollerade kliniska prövningar på friska frivilliga tolererades i allmänhet engångsdoser på upp till 600 mg linagliptin (motsvarande 120 gånger den rekommenderade dosen). Det finns ingen erfarenhet av doser över 600 mg hos människor.
Terapi
Vid överdosering är det rimligt att använda vanliga stödåtgärder, till exempel avlägsnande av obesvarat material från mag -tarmkanalen, användning av klinisk övervakning och vid behov av kliniska åtgärder.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Läkemedel som används vid diabetes, dipeptidylpeptidas 4 (DPP-4) -hämmare, ATC-kod: A10BH05.
Handlingsmekanism
Linagliptin är en hämmare av enzymet DPP-4 (Dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5), ett enzym som är involverat i inaktivering av inkretinhormonerna GLP-1 och GIP (glukagonliknande peptid-1, glukosberoende insulinotrop polypeptid) . Dessa hormoner bryts snabbt ned av DPP-4-enzymet. Båda inkretinerna är inblandade i den fysiologiska regleringen av glukoshomeostas. Inkretiner utsöndras på en låg baslinjenivå under hela dagen och nivåerna stiger omedelbart efter mat. GLP-1 och GIP ökar insulinbiosyntesen och dess utsöndring från betaceller i bukspottkörteln i närvaro av normala och förhöjda nivåer av insulin. Blodsocker. Dessutom minskar GLP-1 även utsöndringen av glukagon från alfaceller i bukspottkörteln, vilket leder till en minskning av leverglukosproduktionen. Linagliptin binder mycket effektivt till DPP-4 på ett reversibelt sätt och leder således till en hållbar ökning och förlängning av aktiva inkretinnivåer. Linagliptin glukosberoende ökar insulinsekretionen och minskar glukagonsekretionen, vilket resulterar i en övergripande förbättring av glukoshomeostas Linagliptin binder selektivt till DPP-4 och manifesterar in vitro selektivitet> 10 000 gånger den för DPP-8 eller DPP-9.
Klinisk effekt och säkerhet
Åtta randomiserade kontrollerade fas III -studier genomfördes med 5 239 patienter med typ 2 -diabetes, varav 3 319 behandlades med linagliptin för att utvärdera dess effekt och säkerhet. Dessa studier omfattade 929 patienter i ålder eller ålder. Över 65 år som tog linagliptin. 1 238 patienter med lindrig nedsatt njurfunktion och 143 patienter med måttligt nedsatt njurfunktion tog också linagliptin. Linagliptin som tas en gång dagligen gav kliniskt betydelsefulla förbättringar av den glykemiska kontrollen, utan någon kliniskt relevant förändring av kroppsvikt. Liknande minskningar av glykosylerat hemoglobin A1c (HbA1c) hittades i undergrupper, inklusive de relaterat till kön, ålder, nedsatt njurfunktion och body mass index (BMI). En högre baslinje HbA1c -nivå var associerad med en större minskning av HbA1c. I de sammanslagna studierna var det en signifikant skillnad i minskning av HbA1c mellan asiatiska patienter (0,8%) och kaukasiska patienter (0,5%).
Linagliptin som monoterapi hos patienter som inte kan behandlas med metformin
Effekten och säkerheten av linagliptin som monoterapi utvärderades i en 24-veckors dubbelblind placebokontrollerad studie.Behandling med linagliptin 5 mg en gång dagligen resulterade i en signifikant förbättring av HbA1c (förändring i -0,69% jämfört med placebo), hos patienter med baslinje HbA1c på cirka 8%Linagliptin visade också signifikanta förbättringar av fastande glukos (FPG) och 2-timmars glukos efter måltid (PPG) jämfört med placebo Incidensen av hypoglykemi observerad hos patienter behandlade med linagliptin var liknande den hos patienter behandlas med placebo.
Effekten och säkerheten för linagliptin som monoterapi utvärderades också i en 18-veckors dubbelblind placebokontrollerad studie på patienter för vilka metformi-behandling är olämplig, på grund av intolerans eller kontraindicerad orsak till njursvikt. Linagliptin gav signifikanta förbättringar av HbA1c (-0,57% förändring från placebo), från en genomsnittlig baslinje HbA1c på 8,09%. Linagliptin visade också signifikanta förbättringar av fastande glukos (FPG) jämfört med placebo. Incidensen av hypoglykemi observerad hos linagliptinbehandlade patienter var liknande den hos placebobehandlade patienter.
Linagliptin i tilläggskombinationsbehandling med metformin
Linagliptins effekt och säkerhet i kombination med metformin utvärderades i en 24-veckors dubbelblind placebokontrollerad studie Linagliptin gav signifikanta förbättringar av HbA1c (-0,64% förändring jämfört med placebo). Från en genomsnittlig baslinje HbA1c på 8% Linagliptin visade också signifikanta förbättringar av fastande plasmaglukos (FPG) och 2-timmars glukos efter måltid (PPG) jämfört med placebo. Incidensen av hypoglykemi observerad hos linagliptinbehandlade patienter var liknande den hos placebobehandlade patienter.
Linagliptin i tilläggskombinationsterapi med metformin och sulfonylurea
En 24-veckors placebokontrollerad studie genomfördes för att utvärdera effekten och säkerheten av linagliptin 5 mg jämfört med placebo hos patienter som var otillräckligt kontrollerade på en kombination av metformin och sulfonylurea. Linagliptin gav signifikanta förbättringar av HbA1c (-0,62% förändring från placebo), från en genomsnittlig baslinje HbA1c på 8,14%. Linagliptin visade också signifikanta förbättringar av fastande blodsocker (FPG) och 2-timmars postprandial (PPG) hos patienter, jämfört med placebo .
Linagliptin i kombinationsterapi med insulin
Effekten och säkerheten av linagliptin 5 mg i kombination med enbart insulin eller i kombination med metformin och / eller pioglitazon utvärderades i en 24-veckors dubbelblind placebokontrollerad studie Linagliptin gav signifikanta förbättringar av blodtrycket. HbA1c (-0,65% förändring från placebo), från en genomsnittlig baslinje HbA1c på 8,3%Linagliptin resulterade också i betydande förbättringar av fastande glukos (FPG) och en högre andel patienter uppnådde en HbA1c målkroppsvikt mellan grupperna. Effekter på plasmalipider var försumbara. Incidensen av hypoglykemi observerad hos linagliptinbehandlade patienter liknade den hos placebobehandlade patienter (linagliptin 22,2%; placebo 21,2%).
24-månaders data om linagliptin i kombinationsterapi med metformin kontra glimepirid
I en studie som jämförde effekten och säkerheten av att tillsätta 5 mg linagliptin eller glimepirid (genomsnittlig dos 3 mg) till metformin enbart, hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll var den genomsnittliga minskningen av HbA1c - 0,16% med linagliptin (genomsnittlig baslinje HbA1c 7,69% ) och -0,36% med glimepirid (genomsnittlig baslinje HbA1c 7,69%), med en genomsnittlig behandlingsskillnad på 0,20% (97,5% KI: 0,09; 0,299). Förekomsten av hypoglykemi i linagliptingruppen (7,5%) var signifikant lägre än i glimepiridgruppen (36,1%). Linagliptinbehandlade patienter visade en signifikant genomsnittlig minskning av kroppsvikt från baslinjen jämfört med signifikant viktökning hos patienter som fick glimepirid (-1,39 kontra +1,29 kg).
Linagliptin i kombinationsterapi hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion, 12-veckors placebokontrollerade data (stabil bakgrundsterapi) och placebokontrollerad 40-veckors förlängning (variabel bakgrundsterapi)
Linagliptins effekt och säkerhet utvärderades också hos patienter med diabetes typ 2 med svårt nedsatt njurfunktion i en 12-veckors dubbelblind, placebokontrollerad studie där bakgrundshypoglykemiska behandlingar hölls stabila De flesta patienter (80,5%) fick insulin som bakgrund behandling, ensam eller i kombination med andra orala antidiabetika, såsom sulfonylurea, glinid och pioglitazon.
Detta följdes av en ytterligare 40-veckors uppföljningsperiod under vilken dosjusteringar av diabetesläkemedel tillåts.
Linagliptin gav signifikanta förbättringar av HbA1c (förändring med -0,59% jämfört med placebo efter 12 veckor), från en genomsnittlig baslinje HbA1c på 8,2%. Den observerade skillnaden i HbA1c jämfört med placebo var -0, 72% efter 52 veckor.
Det fanns inga signifikanta skillnader i kroppsvikt mellan grupperna. Förekomsten av hypoglykemi observerad hos linagliptinbehandlade patienter var högre än hos placebobehandlade patienter på grund av en ökning av asymptomatisk hypoglykemi.Det fanns ingen skillnad mellan grupper i förekomsten av svår hypoglykemi.
Linagliptin i kombinationsterapi hos äldre (≥ 70 år) med typ 2 -diabetes
Effekten och säkerheten för linagliptin hos äldre (≥ 70 år) med typ 2-diabetes utvärderades i en 24-veckors dubbelblind studie. Patienter fick metformin och / eller sulfonylurea och / eller insulin som bakgrundsterapi. Doser av bakgrundsläkemedel mot diabetes produkterna hölls stabila under de första 12 veckorna, varefter dosjusteringar tilläts Linagliptin gav signifikanta förbättringar av HbA1c (-0,64% förändring jämfört med placebo efter 24 veckor) från en genomsnittlig baslinje HbA1c på 7,8%. Linagliptin gav också betydande förbättringar av fasta plasmaglukos (FPG) jämfört med placebo. Kroppsviktstrenderna var inte signifikant olika mellan grupperna.
Kardiovaskulär risk
I en oberoende bedömd prospektiv metaanalys av kardiovaskulära händelser från 19 kliniska prövningar (varierande varaktighet från 18 veckor till 24 månader), som involverade 9 459 patienter med typ 2-diabetes, var behandling med linagliptin inte associerad. Till ökad kardiovaskulär risk. Den primära slutpunkten, bestående av: förekomst av händelse eller tid till första händelse av kardiovaskulär död, icke-dödligt hjärtinfarkt, icke-dödlig stroke eller sjukhusvistelse för instabil angina, var inte signifikant lägre för linagliptin än i den behandlade jämförelsegruppen. en kombination av aktiv substans och placebo [riskförhållande 0,78 (95% konfidensintervall 0,55; 1,12)]. Totalt inträffade 60 primära händelser i linagliptingruppen och 62 i jämförelsegrupperna. Hittills finns det inga tecken på ökad kardiovaskulär risk, men antalet händelser i kliniska prövningar utesluter slutgiltiga slutsatser, men kardiovaskulära händelser var liknande mellan linagliptin och placebo (1,03% med linagliptin mot 1,35% med placebo).
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har skjutit upp skyldigheten att lämna in resultaten av studier med linagliptin i en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen vid typ 2 -diabetes (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).
05.2 "Farmakokinetiska egenskaper
Linagliptins farmakokinetik karakteriserades i stor utsträckning hos friska försökspersoner och hos patienter med typ 2 -diabetes. Efter oral administrering av en 5 mg dos till friska patienter eller frivilliga absorberades linagliptin snabbt, med maximala plasmakoncentrationer (median Tmax) inträffade. 1,5 timmar efter ta dosen.
Plasmakoncentrationerna av linagliptin minskar på ett trefas sätt med en lång terminal halveringstid (terminal halveringstid för linagliptin större än 100 timmar), vilket mestadels är relaterat till den nära mättbara bindningen av linagliptin till DPP-4 och som inte bidrar till läkemedelsackumulering ..
Den effektiva halveringstiden för linagliptinackumulering, bestämd efter oral administrering av flera 5 mg linagliptindoser, är cirka 12 timmar. Efter en administrering en gång dagligen av 5 mg linagliptin uppnås steady-state plasmakoncentrationer med den tredje dosen. Plasma-AUC för linagliptin ökade cirka 33%efter steady-state-doser på 5 mg i förhållande till den första dosen.De intra-individuella och inter-individuella linagliptins AUC-variationskoefficienterna var låga (12,6%respektive 28,5%).Eftersom bindningen av linagliptin till DPP-4 är koncentrationsberoende är farmakokinetiken för linagliptin baserad på total exponering inte linjär; i själva verket ökade den totala plasma AUC för linagliptin i mindre utsträckning än dosproportionaliteten. "AUC för obundet läkemedel ökar nästan dos proportionellt. Linagliptins farmakokinetik var i allmänhet liknande hos friska försökspersoner och hos patienter med typ 2 -diabetes.
Absorption
Linagliptins absoluta biotillgänglighet är cirka 30%. Samtidig administrering av en fettrik måltid med linaglitpin förlängde tiden för att nå Cmax med 2 timmar och minskade Cmax med 15%, men ingen effekt på AUC0-72h observerades. Ingen kliniskt relevant förändring av Cmax och Tmax förväntas; därför förväntas linagliptin kan administreras med eller utan mat.
Distribution
Som ett resultat av vävnadsbindning är den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen vid steady state efter en enda 5 mg intravenös dos linagliptin hos friska försökspersoner cirka 1110 liter, vilket indikerar att linagliptin distribueras i stor utsträckning till vävnader. Plasmaproteinbindning av linagliptin är koncentrationsberoende och minskar från cirka 99% vid 1 nmol / L till 75-89% vid ≥ 30 nmol / L, vilket återspeglar mättnad av DPP-4-bindning med ökad linagliptinkoncentration Vid höga koncentrationer, där DPP- 4 är helt mättad, 70-80% av linagliptin var bundet till andra plasmaproteiner än DPP-4, därför var 30-20% i fritt plasma.
Biotransformation
Efter en 10 mg oral dos av [14C] linagliptin eliminerades cirka 5% av radioaktiviteten i urinen. Metabolism spelar en underordnad roll vid eliminering av linagliptin. En större metabolit detekterades med en 13,3% relativ exponering av linagliptin vid steady state, vilket var farmakologiskt inaktivt och därför inte bidrar till linagliptins hämmande aktivitet på plasma DPP-4.
Eliminering
Efter en oral dos av [14C] linagliptin till friska försökspersoner eliminerades cirka 85%av den administrerade radioaktiviteten i avföring (80%) eller urin (5%) inom 4 dagar efter administrering. min.
Särskilda populationer
Njursvikt
En öppen flerdosstudie genomfördes för att utvärdera linagliptins farmakokinetik (5 mg dos) hos patienter med varierande grader av kroniskt njursvikt jämfört med friska kontrollpersoner. Studien omfattade patienter med njurinsufficiens klassificerade på basis av kreatininclearance som milda (50 till hemodialys. Dessutom patienter med T2DM och svår njurinsufficiens (kreatininclearance bedömdes med 24-timmars urin kreatininclearance-mätningar eller uppskattades från serumkreatinin) baserat på Cockcroft-Gault-formeln:
CrCl = (140 - ålder) x vikt / 72 x serumkreatinin [x 0,85 för kvinnliga patienter], där ålder uttrycks i år, vikt i kg och serumkreatinin i mg / dl.
Vid steady state var linagliptins exponering hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion liknande den hos friska försökspersoner. Vid måttligt nedsatt njurfunktion observerades en måttlig 1,7-faldig exponeringsökning jämfört med kontroll. L "-exponering för T2DM-patienter med svår njurinsufficiens var ökade cirka 1,4-faldigt jämfört med T2DM-patienter med normal njurfunktion. Prognoser för AUC för steady-state linagliptin hos patienter med ESRD indikerade exponering liknande den hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion. Linagliptin förväntas inte elimineras terapeutiskt signifikant genom hemodialys eller peritonealdialys. Därför krävs ingen dosjustering av linagliptin hos patienter med någon grad av nedsatt njurfunktion.
Leverinsufficiens
Hos patienter utan diabetes med lätt, måttligt och allvarligt nedsatt leverfunktion (enligt Child-Pugh-klassificering) var den genomsnittliga AUC och Cmax för linagliptin liknande dem för deras friska kontroller efter administrering av multipla doser på 5 mg linagliptin Ingen dosjustering linagliptin föreslås för diabetespatienter med lätt, måttligt och allvarligt nedsatt leverfunktion.
Kroppsmassindex (BMI)
Ingen dosjustering är nödvändig baserat på BMI. I en populationsfarmakokinetisk analys av fas I- och fas II -data hade kroppsmassindex ingen kliniskt relevant effekt på linagliptins farmakokinetik. Kliniska studier före godkännande för försäljning utfördes med BMI -värden upp till 40 kg / m2.
Sex
Ingen dosjustering är nödvändig baserat på kön. I en populationsfarmakokinetisk analys av fas I- och fas II -data hade kön ingen kliniskt relevant effekt på linagliptins farmakokinetik.
Pensionärer
Ingen dosjustering krävs baserat på ålder upp till 80 år eftersom ålder inte hade någon kliniskt relevant inverkan på linagliptins farmakokinetik i en populationsfarmakokinetisk analys av fas I- och fas II-data. Äldre personer (65-80 år, den äldsta patienten var 78 år gammal ) hade plasmakoncentrationer av linagliptin jämförbara med de hos yngre försökspersoner.
Pediatrisk population
Studier för att karakterisera linagliptins farmakokinetik hos pediatriska patienter har ännu inte utförts.
Lopp
Ingen dosjustering är nödvändig baserat på ras. I en sammansatt analys av tillgängliga farmakokinetiska data, inklusive patienter av kaukasisk, latinamerikansk, afrikansk och asiatisk härkomst, hade ras ingen synbar effekt på plasmakoncentrationen av linagliptin.Dessutom var linagliptins farmakokinetiska egenskaper liknande i kliniska studier. Fas I avsåg friska Japanska, kinesiska och kaukasiska volontärer.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Lever, njure och mag -tarmkanalen är viktiga målorgan för toxicitet hos möss och råttor vid upprepade doser linagliptin 300 gånger högre än exponering för människor.
Hos råttor observerades effekter på reproduktionsorgan, sköldkörtel och lymfatiska organ vid nivåer som var större än 1 500 gånger den mänskliga exponeringen. Hos hundar observerades starka pseudoallergiska reaktioner vid medeldoser, som sekundärt till kardiovaskulära förändringar, ansågs specifika. Levern, njurar, mage, reproduktionsorgan, tymus, mjälte och lymfkörtlar var målorgan för toxicitet hos Cynomolgus -apor vid nivåer som är större än 450 gånger den mänskliga exponeringen. Vid nivåer som överstiger 100 gånger mänsklig exponering, var huvudresultatet i dessa apor magirritation.
Linagliptin och dess huvudmetaboliter visar ingen genotoxisk potential.
2-åriga orala cancerframkallande studier på råttor och möss visade inga tecken på cancerframkallande egenskaper hos hanråttor eller möss. Endast hos honmöss fanns det en signifikant högre förekomst av malignt lymfom vid den högsta dosen (> 200 gånger den mänskliga exponeringen), men det anses inte vara relevant för människor (förklaring: incidens inte relaterad till behandling, men på grund av den stora variationen av Baserat på dessa studier finns det ingen oro för cancerframkallande egenskaper hos människor.
NOAEL för fertilitet, tidig embryonal utveckling och teratogenicitet hos råttor var> 900 gånger den mänskliga exponeringen. Inga teratogena effekter observerades hos kaniner vid> 1000 gånger den mänskliga exponeringen. En NOAEL på 78 gånger den mänskliga exponeringen härleddes för embryo-fostertoxicitet hos kaniner, och för moderns toxicitet var NOAEL 2,1 gånger human exponering.
Linagliptin anses därför osannolikt att påverka reproduktionen vid terapeutisk exponering hos människor.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Kärnan på surfplattan
Mannitol
Pregelatiniserad stärkelse (från majs)
Majsstärkelse
Copovidon
Magnesiumstearat
Beläggningsfilm
Hypromellos
Titandioxid (E171)
Talk
Makrogol
Röd järnoxid (E172)
06.2 Oförenlighet
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid
3 år
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Aluminium / aluminium perforerade endosblister, i kartonger innehållande 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 och 120 x 1 filmdragerade tabletter.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Tyskland
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
EU/1/11/707/001 (10 tabletter)
041401011
EU/1/11/707/002 (14 tabletter)
041401023
EU/1/11/707/003 (28 tabletter)
041401035
EU/1/11/707/004 (30 tabletter)
041401047
EU/1/11/707/005 (56 tabletter)
041401050
EU/1/11/707/006 (60 tabletter)
041401062
EU/1/11/707/007 (84 tabletter)
041401074
EU/1/11/707/008 (90 tabletter)
041401086
EU/1/11/707/009 (98 tabletter)
041401098
EU/1/11/707/010 (100 tabletter)
041401100
EU/1/11/707/011 (120 tabletter)
041401112
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för första godkännandet: 24 augusti 2011
10.0 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN
D.CCE september 2014
