Aktiva ingredienser: Capecitabin
Xeloda 150 mg filmdragerade tabletter
Xeloda förpackningsinsatser är tillgängliga för förpackningsstorlekar:- Xeloda 150 mg filmdragerade tabletter
- Xeloda 500 mg filmdragerade tabletter
Varför används Xeloda? Vad är det för?
Xeloda tillhör en grupp läkemedel som kallas 'cytostatiska läkemedel', som stoppar tillväxten av cancerceller. Xeloda innehåller 150 mg capecitabin, vilket i sig inte är ett cytostatiskt läkemedel. Först när den absorberats av kroppen omvandlas den till ett aktivt cancerläkemedel (i större utsträckning i tumörvävnader än i normala vävnader).
Xeloda ordineras av läkare för att behandla tjocktarms-, rektal-, mag- eller bröstcancer. Xeloda ordineras också för att förhindra att ny tjocktarmscancer uppträder efter fullständig kirurgisk avlägsnande av tumören.
Xeloda kan användas ensamt eller i kombination med andra läkemedel.
Kontraindikationer När Xeloda inte ska användas
Ta inte Xeloda:
- om du är allergisk mot capecitabin eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6). Du bör tala om för din läkare om du vet att du är allergisk eller har en överreaktion mot detta läkemedel,
- om du tidigare har haft en allvarlig reaktion på fluoropyrimidinbehandling (en grupp läkemedel mot cancer som fluorouracil),
- om du är gravid eller ammar,
- om du har för låga nivåer av vita blodkroppar och blodplättar i blodet (leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni),
- om du har allvarliga lever- eller njurproblem,
- om du har en känd brist på enzymet dihydropyrimidine dehydrogenas (DPD) som är involverat i metabolismen av uracil och tymin eller
- om du för närvarande behandlas eller har behandlats under de senaste 4 veckorna med brivudin, sorivudin eller ämnen av liknande klasser som en del av behandlingen mot herpes zoster (vattkoppor eller St. Anthony's fire).
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Xeloda
Tala med din läkare eller apotekspersonal innan du tar Xeloda:
- om du har en njure- eller leversjukdom,
- om du har haft eller har hjärtproblem (till exempel oregelbunden puls eller smärta som strålar från bröstet till käken och vice versa orsakad av fysisk ansträngning och på grund av problem med blodflödet till hjärtat),
- om du har hjärnsjukdom (till exempel en tumör som har spridit sig till hjärnan) eller nervskada (neuropati),
- om du har obalanser i kalciumnivåerna (detekteras i blodprov),
- om du har diabetes,
- om du inte kan hålla mat eller vatten i kroppen på grund av allvarligt illamående och kräkningar,
- om du lider av diarré,
- om du är eller kan bli uttorkad,
- om du har jonobalanser i ditt blod (elektrolytobalanser, som kan hittas i blodprov),
- om du har lidit av ögonproblem eftersom du kan behöva ytterligare ögonövervakning.
- om du har en allvarlig hudreaktion.
Dihydropyrimidine dehydrogenas (DPD) -brist: DPD -brist är en sällsynt sjukdom som förekommer vid födseln och som i allmänhet inte är associerad med hälsoproblem om inte vissa mediciner tas. Om du har en okänd DPD -brist och tar Xeloda kan biverkningarna som anges i avsnitt 4 "Möjliga biverkningar" uppstå i svår form. Tala om för din läkare om någon av biverkningarna oroar dig eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel (se avsnitt 4 "Möjliga biverkningar").
Barn och ungdomar
Xeloda är inte indicerat för behandling av barn och ungdomar. Ge inte Xeloda till barn och ungdomar.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Xeloda
Andra läkemedel och Xeloda
Tala om för din läkare eller apotekspersonal innan du börjar behandlingen om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel. Detta är av grundläggande betydelse, eftersom samtidig intag av flera läkemedel kan stärka eller minska deras effekt. Särskild uppmärksamhet bör ägnas vid samtidig intag av:
- giktläkemedel (allopurinol),
- läkemedel som tunnar blodet (kumarin, warfarin),
- vissa antivirala läkemedel (sorivudin och brivudin),
- läkemedel mot anfall eller tremor (fenytoin),
- interferon alfa,
- strålbehandling och vissa läkemedel som används för att behandla cancer (folinsyra, oxaliplatin, bevacizumab, cisplatin, irinotekan),
- läkemedel som används för att behandla folsyrabrister.
Xeloda med mat och dryck
Du måste ta Xeloda inom 30 minuter efter avslutad måltid.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Tala om för din läkare innan du påbörjar behandlingen om du är gravid, misstänker eller planerar att bli gravid. Du ska inte ta Xeloda om du är gravid eller misstänks vara gravid. Du får inte amma när du tar Xeloda. Fråga din läkare eller apotekspersonal om råd innan du tar detta läkemedel.
Köra och använda maskiner
Xeloda kan få dig att känna dig yr, sjuk eller trött. Det är därför möjligt att Xeloda kan påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.
Xeloda innehåller vattenfri laktos
Om din läkare har sagt att du inte tål vissa sockerarter, kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Xeloda: Dosering
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
Xeloda ska endast ordineras av en läkare som specialiserat sig på användning av antineoplastiska läkemedel.
Xeloda tabletter ska sväljas hela med vatten inom 30 minuter efter måltidens slut.
Din läkare kommer att ordinera den dosering och behandling som är rätt för dig. Dosen av Xeloda är baserad på kroppsytan. Detta beräknas utifrån höjd och vikt. Vanlig dos för vuxna är 1250 mg / m2 kroppsyta två gånger om dagen (morgon och kväll). Två exempel föreslås: en person vars vikt är 64 kg och med höjd 1,64 m har en kroppsyta på 1,7 m2 och måste ta 4 tabletter på 500 mg och 1 tablett med 150 mg två gånger om dagen. En person vars vikt är 80 kg och höjd 1,80 m har en kroppsyta på 2,00 m2 och måste ta 5 tabletter à 500 mg två gånger om dagen.
Xeloda tabletter tas vanligtvis i 14 dagar, följt av en 7 dagars viloperiod (under vilken inga tabletter tas). Dessa 21 dagar motsvarar en behandlingscykel.
I kombination med andra läkemedel kan den vanliga vuxendosen vara mindre än 1250 mg / m2 kroppsyta och tabletterna kan behöva tas under en annan tid (t.ex. varje dag, utan någon viloperiod).
Din läkare kommer att berätta vilken dos du behöver ta, när du ska ta den och hur länge du behöver ta den.
Din läkare kan ordinera en kombination av 150 mg och 500 mg tabletter för varje styrka.
- Ta tabletterna på morgonen och kvällen enligt läkarens ordination.
- Ta tabletterna inom 30 minuter efter avslutad måltid (frukost och middag).
- Det är viktigt att ta alla mediciner som ordinerats av din läkare.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Xeloda
Om du har tagit för stor mängd av Xeloda
Om du tar mer Xeloda än du borde, kontakta din läkare så snart som möjligt innan du tar din nästa dos.
Om du tar mer Xeloda än du borde kan du uppleva följande biverkningar: illamående eller kräkningar, diarré, inflammation eller sår i tarmen eller munnen, smärta eller blödning från tarmen eller magen eller benmärgsdepression (minskning av en viss typ av blodkroppar). Kontakta din läkare omedelbart om du får något av dessa symtom.
Om du har glömt att ta Xeloda:
Ta inte den glömda dosen och fördubbla inte nästa. Fortsätt istället med din normala dos och kontakta din läkare.
Om du slutar att ta Xeloda:
Att avbryta behandlingen med capecitabin orsakar inga biverkningar. Att stoppa capecitabin om du tar kumarinantikoagulantia (innehållande t.ex. fenprocoumon) kan kräva att din läkare ändrar dosen av antikoagulantia.
Om du har ytterligare frågor om användningen av denna produkt, fråga din läkare eller apotekspersonal.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Xeloda
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Sluta ta Xeloda omedelbart och kontakta din läkare om något av följande symtom utvecklas:
- Diarré: om du har en ökning med 4 eller fler tarmrörelser per dag jämfört med dina normala tarmrörelser eller nattlig diarré.
- Kräkningar: om du kräks mer än en gång under en 24 -timmarsperiod.
- Illamående: om du tappar aptiten och mängden mat som intas på en dag är mycket mindre än normalt.
- Stomatit: om du har smärta, rodnad, svullnad eller sår i munnen eller halsen.
- Hand-fot hudreaktion: om du har smärta, svullnad och rodnad eller stickningar i händer och / eller fötter.
- Feber: om du har en kroppstemperatur på 38 ° C eller högre.
- Infektion: om du har tecken på infektion med bakterier eller virus eller andra organismer.
- Bröstsmärta: om du upplever smärta lokaliserad till mitten av bröstet, särskilt om det uppstår under träning.
- Steven-Johnsons syndrom: om du upplever ett smärtsamt rött eller lila utslag som sprider sig och blåsor och / eller andra skador som börjar dyka upp i slemhinnan (t.ex. mun och läppar), särskilt om du tidigare haft känslighet i ljuset, infektioner i andningsorganen (t.ex. bronkit) och / eller feber.
Om de fångas tidigt förbättras dessa biverkningar vanligtvis inom 2-3 dagar efter att läkemedlet stoppats. Kontakta din läkare omedelbart om symtomen kvarstår. Din läkare kan råda dig att fortsätta ta medicinen med en lägre dos.
Förutom de som anges ovan är andra mycket vanliga biverkningar som rapporterats vid användning av Xeloda ensam, som kan drabba fler än 1 av 10 personer, följande:
- buksmärtor
- hudutslag, torr eller kliande hud
- trötthet
- aptitlöshet (anorexi).
Dessa biverkningar kan bli allvarliga. Kontakta därför alltid din läkare omedelbart när du märker en biverkning. Din läkare kommer att tala om för dig att minska dosen och / eller tillfälligt avbryta behandlingen med Xeloda. Detta hjälper till att minska sannolikheten för att biverkningen kvarstår eller förvandla den till en allvarlig biverkning.
Andra biverkningar är:
Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer) inkluderar:
- minskning av antalet vita eller röda blodkroppar i blodet (ses i test),
- uttorkning, viktminskning,
- sömnbrist (sömnlöshet), depression,
- huvudvärk, sömnighet, yrsel, onormal hudkänsla (domningar eller stickningar), smakförändring,
- ögonirritation, ökad rivning, röda ögon (konjunktivit),
- inflammation i venerna (tromboflebit),
- andfåddhet, näsblod, hosta, rinnande näsa,
- munsår eller andra herpesinfektioner,
- lunginfektioner eller luftvägar (t.ex. lunginflammation eller bronkit),
- tarmblödning, förstoppning, övre buksmärta, matsmältningsbesvär, överflödig luft, muntorrhet,
- hudutslag, håravfall (alopeci), rodnad i huden, torr hud, klåda, missfärgning av huden, hudförlust, hudinflammation, nagelförändringar,
- smärta i leder eller lemmar (extremiteter), bröst eller rygg,
- feber, svullnad i lemmarna, illamående,
- leverfunktionsproblem (ses i blodprov) och ökat bilirubin i blodet (utsöndras av levern).
Mindre vanliga biverkningar (kan drabba färre än 1 av 100 personer) inkluderar:
- blodinfektion, urinvägsinfektion, hudinfektion, näsa och halsinfektion, svampinfektioner (inklusive i munnen), influensa, gastroenterit, abscess,
- mjuka svullnader under huden (lipom),
- minskning av blodceller inklusive trombocyter, gallring av blodet (ses i test),
- allergi,
- diabetes, minskat kalium i blodet, undernäring, ökade triglycerider i blodet,
- förvirring, panikattacker, humördepression, minskad libido,
- svårigheter att tala, minnesstörning, förlust av rörelsekoordination, balansstörning, svimning, nervskada (neuropati) och problem med sinnena,
- suddig eller dubbelsyn,
- yrsel, öronvärk,
- oregelbunden hjärtslag och hjärtklappning (arytmi), bröstsmärta och hjärtinfarkt (hjärtinfarkt),
- blodproppar i djupa vener, högt eller lågt blodtryck, rodnad, kyla i extremiteterna, lila fläckar på huden,
- blodproppar i lungorna
- tarmobstruktion, vätskeuppsamling i buken, inflammation i tunntarmen eller tjocktarmen, magen eller matstrupen, smärta i nedre delen av buken, obehag i buken, halsbränna (matåterflöde från magen), blod i avföringen,
- gulsot (gulning av hud och ögon),
- hudsår och blåsbildning, hudreaktioner mot solljus, rodnad i handflatorna, svullnad eller smärta i ansiktet,
- ledsvullnad eller stelhet, benvärk, muskelsvaghet eller stelhet,
- vätskeansamling i njurarna, ökad urinfrekvens på natten, inkontinens, blod i urinen, ökat blodkreatinin (tecken på njurdysfunktion),
- ovanlig blödning från slidan,
- svullnad (ödem), frossa och stelhet.
Några av dessa biverkningar är vanliga när capecitabin används tillsammans med andra läkemedel för att behandla cancer. Andra biverkningar som observerats i detta sammanhang är:
Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer) inkluderar:
- minskning av natrium, magnesium och kalcium i blodet, ökning av blodsockret,
- nervsmärta,
- ringningar i öronen (tinnitus), hörselnedsättning,
- inflammation i venerna,
- hicka, förändrad röst,
- smärta eller förändrad / onormal känsla i munnen, smärta i käken,
- svettningar, nattliga svettningar,
- muskelspasm,
- svårigheter att kissa, blod eller protein i urinen,
- blåmärken eller reaktioner på injektionsstället (orsakade av läkemedel som ges genom injektion samtidigt).
Sällsynta biverkningar (kan drabba upp till 1 av 1000 personer) inkluderar:
- förträngning eller blockering av tårkanalen (stenos i tårkanalen),
- leversvikt,
- inflammation som leder till dysfunktion eller blockering av gallutsöndring (kolestatisk hepatit),
- specifika förändringar i elektrokardiogrammet (QT -förlängning),
- vissa typer av arytmier (inklusive ventrikelflimmer, torsades de pointes och bradykardi),
- ögoninflammation som orsakar smärta och potentiella synproblem,
- inflammation i huden som leder till röda fläckar och skalning på grund av en sjukdom i immunsystemet.
Mycket sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 personer) inkluderar:
- allvarliga hudreaktioner, såsom utslag, sår och blåsor, som kan innebära sår i mun, näsa, könsorgan, händer, fötter och ögon (röda och svullna ögon).
Rapportering av biverkningar
Om du får några biverkningar, tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte anges i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Du kan hjälpa till ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.
Giltighetstid och lagring
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.
Förvaras inte vid temperaturer över 30 ° C.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på ytterkartongen och etiketten efter "EXP". Utgångsdatumet avser sista dagen i månaden.
Läkemedel ska inte kastas i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska göra dig av med mediciner som du inte längre använder. Detta hjälper till att skydda miljön.
Sammansättning och läkemedelsform
Vad Xeloda innehåller
Den aktiva substansen är capecitabin (150 mg för varje filmdragerad tablett).
Övriga hjälpämnen är:
- Tablettkärna: vattenfri laktos, kroskarmellosnatrium, hypromellos, mikrokristallin cellulosa, magnesiumstearat.
- Tablettbeläggning: hypromellos, titandioxid (E171), gul och röd järnoxid (E172), talk.
Hur Xeloda ser ut och förpackningens innehåll
Ljus persika, bikonvex, avlång filmdragerad tablett, präglad med "150" på ena sidan och "Xeloda" på andra sidan.
Förpackningen med Xeloda 150 mg filmdragerad tablett innehåller 60 filmdragerade tabletter (6 blister om 10 tabletter).
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
XELODA 150 MG -TABLETTER Täckta med film
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg capecitabin.
Hjälpämne med känd effekt:
varje filmdragerad tablett innehåller 15,6 mg vattenfri laktos.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett.
Xeloda 150 mg filmdragerade tabletter är ljuspersika, bikonvexa, avlånga tabletter, präglade med "150" på ena sidan och "Xeloda" på den andra sidan.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Xeloda är indicerat för adjuvant behandling hos patienter som opereras för stadium III (Dukes C) tjocktarmscancer (se avsnitt 5.1).
Xeloda är indicerat för behandling av metastatisk kolorektal cancer (se avsnitt 5.1).
Xeloda är indicerat för förstahandsbehandling av avancerad magcancer i kombination med en platinabaserad behandling (se avsnitt 5.1).
Xeloda i kombination med docetaxel (se avsnitt 5.1) är indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastatisk bröstcancer efter misslyckad cytotoxisk kemoterapi. Tidigare terapi måste ha inkluderat en "antracyklin. Dessutom är Xeloda indikerat som monoterapi för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastatisk bröstcancer efter misslyckande med en taxan och en antracyklin innehållande kemoterapibehandling eller för vilken en antracyklin inte är indicerad." ytterligare antracyklinbehandling.
04.2 Dosering och administreringssätt
Xeloda ska endast ordineras av en läkare som specialiserat sig på användning av antineoplastiska läkemedel. Noggrann övervakning rekommenderas för alla patienter under den första behandlingsperioden.
Behandlingen ska avbrytas om allvarlig toxicitet eller sjukdomsprogression inträffar. Standard- och reducerade dosberäkningar baserade på kroppsytan för startdoser av Xeloda på 1250 mg / m2 och 1000 mg / m2 beskrivs i tabell 1 respektive 2.
Dosering
Rekommenderad dosering (se avsnitt 5.1):
Monoterapi
Kolon-, kolorektal- och bröstcancer
Vid monoterapibehandling är den rekommenderade startdosen av capecitabin vid adjuvant behandling av tjocktarm, metastatisk kolorektal eller lokalt avancerad eller metastatisk bröstcancer 1250 mg / m2, administrerat två gånger dagligen (morgon och kväll, totalt 2500 mg / m2 dagligen) för 14 dagar, följt av en 7-dagars viloperiod. Adjuvant behandling hos patienter med stadium III tjocktarmscancer rekommenderas totalt 6 månader.
Föreningsterapi
Tarm-, kolorektal- och magcancer
I kombinationsbehandling bör den rekommenderade startdosen av capecitabin reduceras till 800 - 1000 mg / m2 vid administrering två gånger dagligen i 14 dagar följt av en 7 -dagars viloperiod eller till 625 mg / m2 två gånger dagligen. Vid kontinuerlig administrering (se avsnitt 5.1). I kombination med irinotecan är den rekommenderade startdosen 800 mg / m2 vid administrering två gånger dagligen i 14 dagar, följt av en 7-dagars viloperiod i kombination med irinotecan 200 mg / m2 på dag 1. Introduktion av bevacizumab i kombinationsregimen har ingen effekt på startdosen av capecitabin.Patienter som behandlas med kombinationen capecitabin plus cisplatin bör premedicinering för att upprätthålla adekvat hydrering och antiemetisk behandling initieras före cisplatinadministration, enligt produktresumén för cisplatin. rekommenderas till patienter som behandlas med kombinationen capecitabin plus oxaliplatin, enligt produktresumén för oxaliplatin. En 6 månaders behandlingstid rekommenderas hos patienter med tjocktarmscancer i stadium III.
Bröstcancer
I kombination med docetaxel är den rekommenderade startdosen av capecitabin vid behandling av metastaserad bröstcancer 1250 mg / m2 två gånger dagligen i 14 dagar, följt av en 7-dagars viloperiod i kombination med docetaxel 75 mg / m2 på 1 timme intravenöst infusion var tredje vecka. Hos patienter som får kombinationen capecitabin och docetaxel, bör premedicinering med en oral kortikosteroid, såsom dexametason, sättas igång före administrering av docetaxel enligt docetaxels produktresumé.
Beräkning av dosen Xeloda
Tabell 1 Standard- och minskade dosberäkningar av capecitabin baserat på kroppsyta, startdos på 1250 mg / m2
Tabell 2 Standard- och minskade dosberäkningar av capecitabin baserat på kroppsyta, startdos på 1000 mg / m2
Dosjusteringar under behandlingen:
Allmän
Toxicitet orsakad av capecitabin -administrering kan hanteras med symptomatisk behandling och / eller dosjustering (avbrott i behandlingen eller dosreduktion). När dosen har reducerats bör den inte ökas därefter. Vid toxicitet som enligt den behandlande läkarens bedömning sannolikt inte blir allvarlig eller dödlig, såsom alopeci, förändrad smak, nagelförändringar, kan behandlingen fortsätta med samma dos utan minskning eller avbrott. Patienter som tar capecitabin bör informeras om behovet av att avbryta behandlingen omedelbart om måttlig eller svår toxicitet uppstår. Doser av capecitabin som utesluts på grund av toxicitet kan inte ersättas. Följande rekommenderade dosändringar vid toxicitet:
Tabell 3 Schema för dosreducering av capecitabin (3-veckors cykel eller kontinuerlig behandling)
* Enligt Common Toxicity Criteria (version 1) från National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CGT) eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) från Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version 4.0 . För hand-fot-syndrom och hyperbilirubinemi, se avsnitt 4.4.
Hematologi
Patienter med neutrofiltal vid baslinjen
Dosförändringar för toxicitet när capecitabin används som en 3-veckors cykel i kombination med andra läkemedel
När capecitabin används i 3-veckorscykler i kombination med andra läkemedel, bör dosjusteringar för toxicitet utföras enligt tabell 3 ovan för capecitabin och enligt relevant produktresumé för andra läkemedel. .
Om behandlingen i början av behandlingsförloppet indikeras att behandlingen utsätts för antingen capecitabin eller de andra läkemedlen, ska administreringen av alla läkemedel skjutas upp tills kraven för att återuppta administrering av alla läkemedel.
Under behandlingens gång, för de toxiciteter som den behandlande läkaren anser vara oberoende av capecitabin, bör behandlingen med capecitabin fortsättas och dosen av det andra läkemedlet justeras enligt relevant förskrivningsinformation.
Om andra läkemedel ska avbrytas permanent kan behandlingen med capecitabin återupptas när kraven för återintroduktion av capecitabin är uppfyllda.
Detta tillvägagångssätt gäller alla indikationer och alla speciella patientpopulationer.
Dosändringar för toxicitet när capecitabin används som kontinuerlig behandling i kombination med andra läkemedel
Dosförändringar för toxicitet när capecitabin används som kontinuerlig behandling i kombination med andra läkemedel bör utföras enligt tabell 3 ovan för capecitabin och i enlighet med relevant produktresumé för andra läkemedel.
Dosjusteringar i särskilt patientpopulationer:
Nedsatt leverfunktion
Det finns otillräckliga säkerhets- och effektdata för att ge vägledning om dosjusteringar för patienter med nedsatt leverfunktion. Det finns inga data om leversvikt på grund av cirros eller hepatit.
Nedsatt njurfunktion
Capecitabin är kontraindicerat hos patienter med svår njurinsufficiens (kreatininclearance mindre än 30 ml / min [Cockcroft och Gault] vid baslinjen). Förekomsten av grad 3 eller 4 biverkningar hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml / min vid baslinjen) är högre än i den totala populationen. En 75% minskning rekommenderas för en startdos på 1250 mg / m2 hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion vid baslinjen Ingen dosreduktion krävs för en startdos på 1000 mg / m2 hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion vid baslinjen. startdos hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 51-80 ml / min vid baslinjen). Om patienten utvecklar en grad 2, 3 eller 4 biverkning under behandlingen, noggrann övervakning och "Omedelbar avbrytande av behandlingen och nästa dos bör justeras enligt tabell 3 ovan. Om det beräknade kreatininclearance sjunker under behandlingen Under 30 ml / min bör Xeloda avbrytas. Dessa rekommendationer om dosjusteringar vid nedsatt njurfunktion gäller både monoterapi och kombinationsanvändning (se även avsnittet "Äldre" nedan).
Pensionärer
Ingen startdosjustering krävs vid användning av capecitabin enbart, men patienter ≥ 60 år jämfört med yngre patienter rapporterade oftare behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 eller 4.
När capecitabin användes i kombination med andra medel, upplevde äldre patienter (≥ 65 år) fler biverkningar av grad 3 och 4, inklusive de som ledde till avbrott i behandlingen, än yngre patienter. Noggrann övervakning av patienter ≥ 60 år är tillrådligt.
- I kombination med docetaxel: En ökad förekomst av grad 3 eller 4 behandlingsrelaterade biverkningar och behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar observerades hos patienter 60 år och äldre (se avsnitt 5.1) En initial dos capecitabin reducerades till 75% (950 mg / m2 två gånger dagligen) hos patienter 60 år och äldre. Om ingen toxicitet uppstår hos patienter ≥ 60 år som behandlas med en minskad startdos capecitabin i kombination med docetaxel kan kapecitabin -dosen försiktigt ökas till 1250 mg / m2 två gånger dagligen.
Pediatrisk population
Det finns ingen relevant användning av capecitabin i den pediatriska populationen vid indikationer på tjocktarms-, kolorektal-, mag- och bröstcancer.
Administreringssätt
Xeloda tabletter ska sväljas med vatten inom 30 minuter efter måltidens slut.
04.3 Kontraindikationer
• Historik om allvarliga eller oväntade reaktioner på fluoropyrimidinbehandling.
• Överkänslighet mot capecitabin eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot fluorouracil.
• Hos patienter med känd fullständig frånvaro av dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) aktivitet (se avsnitt 4.4).
• Under graviditet och amning.
• Hos patienter med allvarliga former av leukopeni, neutropeni eller trombocytopeni.
• Hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion.
• Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mindre än 30 ml / min).
• Under behandling med sorivudin eller dess kemiskt relaterade analoger, såsom brivudin (se avsnitt 4.5).
• Om det finns kontraindikationer för något av läkemedlen i kombinationsprogrammet, ska det läkemedlet inte användas.
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
De dosbegränsande toxicitet inkluderar diarré, buksmärta, illamående, stomatit och hand-fot syndrom (hand-fot hudreaktion, palmar-plantar erytrodysestesi). De flesta biverkningar är reversibla och kräver inte permanent behandling, även om dosavbrott eller minskning kan vara nödvändig.
Diarre. Patienter med svår diarré bör övervakas noggrant och, vid uttorkning, ges vätskor och elektrolyter. Standardbehandlingar mot diarré (t.ex. loperamid) kan ges. Grad 2 -diarré enligt Common Toxicity Criteria i NCIC innebär en ökning från 4 till 6 utsläpp per dag eller nattliga utsläpp, för grad 3 -diarré en ökning med 7 till 9 utsläpp per dag eller inkontinens och malabsorption, och för diarré grad 4 och ökning med ≥10 utsläpp per dag eller kraftigt blödande diarré eller behov av parenteralt stöd. Vid behov bör en dosreduktion göras (se avsnitt 4.2).
Uttorkning. Dehydrering måste förebyggas eller korrigeras när det inträffar. Patienter med anorexi, asteni, illamående, kräkningar eller diarré kan snabbt bli uttorkade. Dehydrering kan orsaka akut njursvikt, särskilt hos patienter med redan nedsatt njurfunktion eller när capecitabin ges i kombination med kända nefrotoxiska läkemedel. Akut njursvikt sekundärt till uttorkning kan vara potentiellt dödligt. Om uttorkning av grad 2 (eller högre) inträffar ska behandlingen med capecitabin avbrytas omedelbart och dehydrering korrigeras. Behandlingen ska inte återupptas förrän patienten har rehydratiserats och eventuell utlösande orsak korrigeras eller kontrolleras. Dosändringar bör göras för den utfällande biverkningen efter behov (se avsnitt 4.2).
Hand-fot syndrom (även känd som hand-fot hudreaktion eller palmar-plantar erytrodysestesi eller kemoterapiinducerad erytem i extremiteterna). Grad 1 hand-fot-syndrom definieras som domningar, dysestesi / parestesi, stickningar, smärtfritt ödem eller erytem i händer och / eller fötter och / eller obehag som inte hindrar patientens normala aktiviteter.
Grad 2 hand-fot syndrom definieras som smärtsam erytem och ödem i händer och / eller fötter och / eller obehag som påverkar patientens dagliga aktiviteter.
Grad 3 hand-fot syndrom definieras som våtskalning, sårbildning, blåsbildning och svår smärta i händer och / eller fötter och / eller allvarligt obehag som gör det omöjligt för patienten att arbeta eller utföra dagliga aktiviteter. Om grad 2 eller 3 hand -fotsyndrom uppstår, vänta med administrering av capecitabin tills symptomintensiteten har lösts eller minskas till grad 1. Efter början av grad 3-handfotsyndrom bör efterföljande doser av capecitabin minskas. När capecitabin och cisplatin används i kombination rekommenderas inte användning av vitamin B6 (pyridoxin) för symptomatisk eller sekundär profylaxbehandling av handfotsyndrom, eftersom publicerade fall har visat att det kan minska cisplatins effekt. Det finns vissa bevis för att dexpanthenol är effektivt för profylax av hand-fot-syndrom hos patienter som behandlas med Xeloda.
Kardiotoxicitet. Fluoropyrimidinbehandling har associerats med kardiotoxicitet, inklusive hjärtinfarkt, angina, arytmi, kardiogen chock, plötslig död och elektrokardiografiska förändringar (inklusive mycket sällsynta fall av QT -intervallförlängning). Dessa biverkningar kan förekomma mer vanligt hos patienter med tidigare kranskärlshistoria Hjärtarytmi (inklusive ventrikelflimmer, torsades de pointes och bradykardi), angina pectoris, hjärtinfarkt, hjärtsvikt och kardiomyopati har rapporterats hos patienter som tar capecitabin. signifikant angina pectoris bör iakttas särskilt försiktigt (se avsnitt 4.8).
Hypo- eller hyperkalcemi. Fall av hypo- eller hyperkalcemi har rapporterats under behandling med capecitabin. Särskild försiktighet bör iakttas hos patienter med tidigare hypo- eller hyperkalcemi (se avsnitt 4.8).
Sjukdomar i det centrala eller perifera nervsystemet. Patienter med centrala eller perifera nervsystemet, t.ex. hjärnmetastaser eller neuropati, bör ses med försiktighet (se avsnitt 4.8).
Diabetes mellitus eller elektrolytstörningar. Patienter med diabetes mellitus eller elektrolytstörningar, med tanke på möjligheten att förvärras under behandling med capecitabin, bör övervägas med försiktighet.
Coumarin-härledda antikoagulantia. I en interaktionsstudie med administrering av en engångsdos warfarin skedde en signifikant ökning av genomsnittlig AUC (+ 57%) för S-warfarin. Dessa data tyder på en "interaktion, troligen på grund av" hämning av cytokrom P450 isoenzym 2C9 av capecitabin. Patienter som tar orala antikoagulantia som härrör från kumarin bör kontrolleras regelbundet med avseende på eventuella förändringar i koagulationsparametrarna (INR eller protrombin tid) och dosen av antikoagulantia bör justeras i enlighet med detta (se avsnitt 4.5).
Nedsatt leverfunktion. I avsaknad av data om säkerhet och effekt hos patienter med nedsatt leverfunktion bör användningen av capecitabin övervakas noggrant hos patienter med lätt till måttlig nedsatt leverfunktion, oavsett förekomst eller frånvaro av levermetastaser. Administrering av capecitabin bör avbrytas om behandlingsrelaterade förhöjningar av bilirubin större än 3,0 x ULN eller behandlingsrelaterade förhöjningar av leveraminotransferaser (ALAT, ASAT) större än 2,5 x ULN. monoterapi kan återupptas när bilirubin minskar till ≤3,0 x ULN eller leveraminotransferaser minskar till ≤2,5 x ULN.
Nedsatt njurfunktion. Incidensen av grad 3 eller 4 biverkningar hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml / min) är högre än i den totala populationen (se avsnitt 4.2 och 4.3).
Dihydropyrimidine dehydrogenas (DPD) brist: Sällsynt, oväntad och allvarlig toxicitet (t.ex. stomatit, diarré, mukosit, neutropeni och neurotoxicitet) i samband med 5-FU har relaterats till ett underskott i DPD-aktivitet.
Patienter med låg eller ingen aktivitet av DPD, ett enzym som är involverat i nedbrytning av fluorouracil, löper ökad risk för allvarliga, livshotande eller dödliga biverkningar orsakade av fluorouracil. Även om DPD -brist inte kan identifieras exakt, är det känt att patienter med vissa homozygota eller sammansatta heterozygota mutationer av genloket DPYD, som orsakar fullständig eller nästan fullständig frånvaro av DPD-enzymatisk aktivitet (enligt laboratorieanalys), har störst risk för livshotande eller dödlig toxicitet och bör inte behandlas med Xeloda (se avsnitt 4.3). Ingen dos visade sig vara säker för patienter med total frånvaro av DPD -aktivitet.
Patienter med partiell DPD -brist (t.ex. de med heterozygota mutationer i DPYD) och för vilka fördelarna med Xeloda anses uppväga dess risker (med hänsyn till lämpligheten av en annan icke-fluopyrimidin kemoterapibehandling) bör behandlas med största försiktighet och övervakas ofta med dosjustering enligt toxicitet. Det finns otillräckliga data för att rekommendera en specifik dos till patienter med partiell DPD -aktivitet mätt med ett specifikt test.
Livshotande toxicitet, såsom akuta överdosepisoder, kan förekomma hos patienter med oidentifierad DPD-brist som behandlas med capecitabin (se avsnitt 4.9). Vid akut grad 2-4-toxicitet ska behandlingen omedelbart avbrytas. Permanent avbrytande av behandlingen bör övervägas baserat på den kliniska bedömningen av början, varaktigheten och svårighetsgraden av den observerade toxiciteten.
Oftalmologiska komplikationer: Patienter bör övervakas noga med avseende på oftalmologiska komplikationer som keratit och hornhinnestörningar, särskilt om de tidigare har haft ögonsjukdomar. Behandling av ögonsjukdomar bör inledas på ett kliniskt lämpligt sätt.
Svåra hudreaktioner: Xeloda kan framkalla allvarliga hudreaktioner, såsom Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys. Hos patienter som upplever en allvarlig hudreaktion under behandling med Xeloda ska detta läkemedel avbrytas permanent.
Eftersom detta läkemedel innehåller vattenfri laktos som hjälpämne, bör patienter med sällsynta ärftliga former av galaktosintolerans, Lapp-laktasenzymbrist och glukos-galaktosmalabsorption inte ta detta läkemedel.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Interaktioner med andra läkemedel:
Substrat av cytokrom P-450 2C9: Utöver warfarinstudierna har inga formella läkemedelsinteraktionsstudier genomförts mellan capecitabin och andra CYP2C9-substrat. Försiktighet bör iakttas vid administrering av capecitabin tillsammans med 2C9 -substrat (t.ex. fenytoin). Se även interaktion med andra kumarin-härledda antikoagulantia och avsnitt 4.4.
Coumarin-härledda antikoagulantiaFörändringar i koagulationsparametrar och / eller blödningar har rapporterats hos patienter som behandlats samtidigt med capecitabin och kumarin-härledda antikoagulantia, såsom warfarin och fenprocoumon. Dessa reaktioner inträffade under en period av några dagar till flera månader efter påbörjad behandling med capecitabin och, i vissa fall, inom en månad efter avslutad behandling med capecitabin. I en klinisk farmakokinetisk interaktionsstudie, efter administrering av en enda 20 mg dos warfarin, ökade behandling med capecitabin S-warfarin AUC med 57% med en 91% ökning av INR. Eftersom metabolismen av R-warfarin inte förändrades tyder dessa data på att capecitabin minskar isoenzym 2C9 men inte har någon effekt på isoenzym 1A2 och 3A4. Patienter som tar kumarinhärledda antikoagulantia samtidigt med capecitabin bör övervakas regelbundet för eventuella förändringar i koagulationsparametrar (PT eller INR) och dosen av antikoagulantia måste justeras därefter.
Fenytoin: Ökningar i plasmakoncentrationen av fenytoin har registrerats vid samtidig användning av capecitabin och fenytoin, vilket resulterar i symtom på fenytoinförgiftning i enskilda fall Patienter som tar fenytoin samtidigt med capecitabin bör övervakas regelbundet för eventuella ökade plasmakoncentrationer av fenytoin.
Folinsyra / folsyra: En studie med kombinationen av capecitabin och folinsyra visade att folsyra inte har någon signifikant effekt på farmakokinetiken för capecitabin och dess metaboliter. Folinsyra ger emellertid effekter på kapecitabinets farmakodynamik vars toxicitet kan öka med folinsyra: den maximala tolererade dosen (MTD) av capecitabin som monoterapi vid intermittenta behandlingar är 3000 mg / m2 per dag, medan när capecitabin var associerat med folsyra ( 30 mg po två gånger dagligen) den högsta tolererade dosen sjönk till endast 2000 mg / m2 per dag. Ökningen av toxicitet kan vara relevant vid byte från 5-FU / LV till en capecitabin-baserad behandling.På grund av likheten mellan folinsyra och folsyra kan den ökade toxiciteten också vara relevant med tillskott av folsyra vid behandling av folatbrist .
Sorivudin och analoger: En kliniskt signifikant läkemedelsinteraktion har rapporterats mellan sorivudin och 5-FU till följd av sorivudinhämning av dihydropyrimidindehydrogenas. Denna interaktion, som leder till ökad fluoropyrimidintoxicitet, är potentiellt dödlig. Av denna anledning ska capecitabin inte ges samtidigt med sorivudin eller dess kemiskt relaterade analoger, såsom brivudin (se avsnitt 4.3). En viloperiod på minst 4 veckor bör observeras mellan slutet av behandlingen med sorivudin eller dess kemiskt relaterade analoger, såsom brivudin, och initiering av capecitabinbehandling.
Antacida: Effekten av en antacida innehållande aluminiumhydroxid och magnesiumhydroxid på kapecitabinets farmakokinetik undersöktes. Det fanns en liten ökning av plasmakoncentrationerna av capecitabin och en metabolit (5 "-DFCR); det fanns ingen effekt på de 3 huvudmetaboliterna (5 "-DFUR, 5-FU och FBAL).
Allopurinol: Interaktioner mellan 5-FU och allopurinol har observerats, med möjlig minskad effekt av 5-FU. Samtidig användning av allopurinol och capecitabin bör undvikas.
Interferon alfa: den maximala tolererade dosen (MTD) av capecitabin var 2000 mg / m2 per dag när det togs i kombination med interferon alfa-2a (3 MIU / m2 per dag), jämfört med 3000 mg / m2 per dag när capecitabin administrerades ensamt.
Strålbehandling: Maximal tolererad dos (MTD) av capecitabin som monoterapi med intermittent behandling är 3000 mg / m2 per dag medan den maximala tolererade dosen (MTD) av capecitabin är 2000 mg / m2 per dag i kombination med strålbehandling för rektal cancer antingen en kontinuerlig dosering eller en daglig dosering från måndag till fredag i samband med den 6-veckors behandlingscykeln för strålbehandling.
Oxaliplatin: Det fanns ingen kliniskt signifikant skillnad i exponering för capecitabin eller dess metaboliter, fri platina eller total platina när capecitabin administrerades i kombination med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin och bevacizumab.
Bevacizumab: Det fanns ingen kliniskt signifikant effekt av bevacizumab på de farmakokinetiska parametrarna för capecitabin eller dess metaboliter i närvaro av oxaliplatin.
Interaktion med mat
I alla kliniska studier rekommenderades patienter att ta capecitabin inom 30 minuter efter en måltid. Eftersom nuvarande säkerhets- och effektdata baseras på administrering av läkemedlet tillsammans med mat, rekommenderas att capecitabin administreras tillsammans med mat. Administrering med mat minskar absorptionshastigheten för capecitabin (se avsnitt 5.2).
04.6 Graviditet och amning
Kvinnor i fertil ålder / preventivmedel hos män och kvinnor
Kvinnor i fertil ålder bör rådas att undvika risken för graviditet under behandling med capecitabin. Om graviditet inträffar under behandling med capecitabin, ska patienten informeras om den potentiella risken för fostret. En effektiv preventivmetod bör användas under behandlingen.
Graviditet
Inga studier har utförts med capecitabin hos gravida kvinnor; dock kan det antas att capecitabin, när det ges till gravida kvinnor, kan orsaka skada på fostret. I reproduktionstoxicitetsstudier på djur resulterade administrering av capecitabin i embryonal dödlighet och teratogenicitet. Dessa resultat är de förväntade effekterna av fluoropyrimidinderivat. Capecitabin är kontraindicerat under graviditet.
Matdags
Det är okänt om capecitabin utsöndras i bröstmjölk. Betydande mängder capecitabin och dess metaboliter hittades i ammande musmjölk. Amning bör avbrytas under kapecitabinbehandlingsperioden.
Fertilitet
Det finns inga data om Xeloda och dess inverkan på fertiliteten. De avgörande studierna av Xeloda omfattade kvinnor i fertil ålder och män endast om de var villiga att använda adekvat preventivmedel för att undvika graviditet under hela studien och under en rimlig period därefter.
Effekter på fertiliteten observerades i djurstudier (se avsnitt 5.3).
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Capecitabin har en mild eller måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Capecitabin kan orsaka yrsel, trötthet och illamående.
04.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Den övergripande säkerhetsprofilen för capecitabin är baserad på data från mer än 3000 patienter som behandlats med capecitabin enbart eller med capecitabin i kombination med olika kemoterapiregimer vid flera indikationer. Säkerhetsprofilerna för capecitabin monoterapi hos patientpopulationer med metastaserad bröstcancer, metastatisk kolorektal cancer och adjuvant tjocktarmscancer är liknande. Se avsnitt 5.1 för detaljer om huvudstudier, inklusive undersökningsdesign och viktiga effektresultat.
De vanligast rapporterade och / eller kliniskt relevanta behandlingsrelaterade biverkningarna var gastrointestinala störningar (särskilt diarré, illamående, kräkningar, buksmärtor, stomatit), hand-fot-syndrom (palmar-plantar erytrodysestesi), trötthet, asteni, anorexi, kardiotoxicitet, försämrad njurfunktion där funktionen redan var nedsatt och trombos / emboli.
Sammanfattning av biverkningar i tabellform
De biverkningar som utredaren anser vara möjligen, troligen eller på distans relaterade till administrering av capecitabin finns listade i tabell 4 för att ta capecitabin enbart och i tabell 5 för att ta capecitabin i kombination med olika kemoterapiregimer vid flera indikationer. Följande termer används för att klassificera biverkningar efter deras frekvens: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100,
Capecitabin monoterapi:
Tabell 4 visar de biverkningar som är associerade med användning av capecitabin monoterapi baserat på en samlad analys av säkerhetsdata från tre huvudstudier inklusive över 1900 patienter (studier M66001, SO14695 och SO14796). Biverkningarna ingick i den specifika frekvensgruppen enligt "den totala incidensen som härrör från den aggregerade analysen".
Tabell 4 Sammanfattning av relaterade biverkningar som rapporterats hos patienter som behandlats med capecitabin som monoterapi.
Capecitabin i kombinationsterapi:
Tabell 5 listar biverkningar relaterade till användning av capecitabin i kombination med olika kemoterapiregimer vid flera indikationer baserat på säkerhetsdata från över 3000 patienter. Biverkningarna har inkluderats i den specifika frekvensgruppen (mycket vanliga eller vanliga) baserat på den högsta incidensen observerats i de avgörande kliniska studierna och endast om de är kompletterade med de som observerats med capecitabin monoterapi eller om de tillhör en högre frekvensgrupp än capecitabin monoterapi (se tabell 4). De ovanliga biverkningarna som rapporterats för capecitabin vid kombinationsbehandling överensstämmer med de biverkningar som rapporterats för capecitabin monoterapi eller monoterapi med kombinationsläkemedel (i litteraturen och / eller deras respektive produktresumé).
Några av biverkningarna är reaktioner som ofta observeras med kombinationsläkemedlet (t.ex. perifer sensorisk neuropati med docetaxel eller oxaliplatin, högt blodtryck med bevacizumab). Förvärring orsakad av kapecitabinbehandling kan dock inte uteslutas.
Tabell 5 Sammanfattning av biverkningar som rapporterats hos patienter som behandlats med capecitabin i kombinationsbehandling utöver de som observerats med kapecitabin enbart eller observerats i en högre frekvensgrupp än enbart capecitabin.
+ För varje term beräknades frekvensen på grundval av biverkningarna för alla kvaliteter. För termer markerade med ett "+" beräknades frekvensen på grundval av grad 3-4 ADR. Biverkningar inkluderades baserat på den högsta incidensen som observerats i de kliniska prövningarna i den centrala kombinationsterapin.
Beskrivning av ett urval av biverkningar
Handfotsyndrom (se avsnitt 4.4):
I studier av capecitabin monoterapi (inklusive adjuvant terapistudier vid tjocktarmscancer, behandling av metastatisk kolorektal cancer och behandling av bröstcancer), med 1250 mg / m2 capecitabin två gånger dagligen dag 1 till 14 var tredje vecka, hand-fot-syndrom av vilken grad som helst observerades med en frekvens från 53% till 60%; i capecitabin / docetaxel -armen för behandling av metastatisk bröstcancer var frekvensen 63%. I kombinationsbehandling med capecitabin, med capecitabin 1000 mg / m2 två gånger dagligen dag 1 till 14 var tredje vecka, observerades alla grader av hand-fot-syndrom med en frekvens från 22% och 30%.
Som en del av en metaanalys av 14 kliniska prövningar, med data från mer än 4700 patienter som behandlats med capecitabin monoterapi eller capecitabin i kombination med olika kemoterapiregimer vid flera indikationer (tjocktarm, kolorektal, mag- och bröstcancer), hand-fot-syndrom av någon grad inträffade hos 2066 patienter (43%) efter en median på 239 dagar (95% KI: 201, 288) från start av capecitabinbehandling. I alla studier tillsammans fanns det en "statistiskt signifikant koppling mellan följande kovariater och en ökad risk att utveckla hand-fot-syndrom: ökning av startdosen capecitabin (gram), minskning av kumulativ dos capecitabin (0,1 * kg), ökad relativ dosintensitet under de första 6 veckorna, ökad studietid (veckor), stigande ålder (10-årssteg), kvinnligt kön och bra ECOG-prestandastatus vid baslinjen (0 mot ≥1).
Diarré (se avsnitt 4.4):
Capecitabin kan orsaka uppkomsten av diarré, vilket har observerats hos upp till 50% av patienterna.
Resultaten av en metaanalys av 14 kliniska studier med data från mer än 4700 patienter som behandlats med capecitabin visade att det i alla studier tillsammans fanns en "statistiskt signifikant koppling mellan följande kovariater och en ökad risk att utveckla diarré: ökad startdos av capecitabin (gram), ökad studiebehandling (veckor), stigande ålder (steg om 10 år) och kvinnligt kön. En statistiskt signifikant koppling observerades mellan följande kovariater och en minskning av risken för att utveckla diarré: ökning av den kumulativa dosen capecitabin (0,1 * kg) och ökning av relativ dosintensitet under de första 6 veckorna.
Kardiotoxicitet (se avsnitt 4.4):
Utöver de biverkningar som beskrivs i tabellerna 4 och 5, baserat på en "samlad analys av kliniska säkerhetsdata från 7 kliniska studier inklusive 949 patienter (2 fas III och 5 fas II -studier vid metastatisk kolorektal cancer) och vid metastaserad bröstcancer), följande biverkningar med en incidens på mindre än 0,1% har observerats i samband med användning av kapecitabin enbart: kardiomyopati, hjärtsvikt, plötslig död och ventrikulära extrasystoler.
Encefalopati:
Utöver de biverkningar som beskrivs i tabellerna 4 och 5, på grundval av den ovan nämnda poolade analysen av kliniska säkerhetsdata från 7 kliniska studier, var användningen av kapecitabin ensam också associerad med encefalopati, med en incidens på mindre än 0,1%.
Särskilda populationer
Äldre patienter (se avsnitt 4.2):
En "analys av säkerhetsdata för patienter ≥ 60 år som behandlats med capecitabin som monoterapi och en" analys av patienter som behandlats med den terapeutiska kombinationen av capecitabin och docetaxel visade en ökad förekomst av grad 3 och 4 biverkningar behandlingsrelaterade och behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar jämfört med patienter under 60 år. Dessutom avbröt patienter ≥60 år som behandlades med capecitabin och docetaxel behandlingen i förtid på grund av mer frekventa biverkningar än patienter under 60 år.
Resultaten av en metaanalys av 14 kliniska studier med data från mer än 4700 patienter som behandlats med capecitabin visade att det i alla studier tillsammans fanns ett "statistiskt signifikant samband mellan" åldersutveckling (10-årssteg) och ökad risk. utveckla hand-fot-syndrom och diarré, och en minskad risk att utveckla neutropeni.
Sex
Resultaten av en metaanalys av 14 kliniska prövningar med data från mer än 4700 patienter som behandlats med capecitabin visade att det i alla studier tillsammans fanns en "statistiskt signifikant koppling mellan kvinnligt kön och en ökad risk att utveckla syndromet. Hand-fot och diarré och minskad risk att utveckla neutropeni.
Patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2):
En analys av säkerhetsdata hos patienter behandlade med capecitabin monoterapi (kolorektal cancer) med nedsatt njurfunktion vid baslinjen visade en ökad förekomst av grad 3 och 4 behandlingsrelaterade biverkningar jämfört med patienter med normalt njurfunktion (36% hos patienter utan nedsatt njurfunktion n = 268 mot 41% vid lätt nedsatt n = 257 respektive 54% i måttlig n = 59) (se avsnitt 5.2). En ökning av dosreduktionshastigheten (44%) observerades hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion jämfört med 33% och 32% hos patienter med lätt eller ingen nedsatt njurfunktion och en ökning av för tidigt avbrott av behandlingen (21% avbrott under de två första cykler) mot 5% och 8% hos patienter med liten eller ingen nedsatt njurfunktion.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av läkemedlets nytta / riskbalans.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet www .agenziafarmaco.gov .it / det / ansvarigt.
04.9 Överdosering
Manifestationer av akut överdosering inkluderar illamående, kräkningar, diarré, mukosit, gastrointestinal irritation och blödning samt benmärgsdepression. Klinisk hantering av överdosering bör ske genom konventionell terapi och stödjande medicinsk intervention för att korrigera de kliniska manifestationerna och förebygga eventuella komplikationer därav.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: cytostatika (antimetabolit).
ATC -kod: L01BC06.
Capecitabin är ett icke-cytotoxiskt fluoropyrimidinkarbamat som fungerar som en oralt administrerbar föregångare till den cytotoxiska formen 5-fluorouracil (5-FU). Capecitabin aktiveras via flera enzymatiska steg (se avsnitt 5.2). Enzymet som är involverat i den slutliga omvandlingen till 5-FU, tymidinfosforylas (ThyPase), finns i tumörvävnader, men också i normala vävnader, även om det i allmänhet är vid en lägre koncentration. I humana xenotransplantatmodeller har capecitabin visat sig ha en synergistisk effekt i kombination med docetaxel, vilket kan vara relaterat till hyperegulation av tymidinfosforylas av docetaxel.
Metabolismen av 5-FU i den anabola vägen har observerats för att blockera metyleringsreaktionen av deoxyuridylsyra till tymidylsyra, vilket på så sätt stör syntesen av deoxiribonukleinsyra (DNA). Införlivande av 5-FU leder också till hämning av RNA och proteinsyntes. Eftersom DNA och RNA är väsentliga för celldelning och tillväxt kan 5-FU resultera i tymidinbrist som orsakar obalanserad tillväxt och celldöd. Effekterna av brist på DNA och RNA är särskilt markerade i celler som växer snabbare och metaboliserar 5-FU snabbare.
Tarm- och tjocktarmscancer:
Capecitabin monoterapi vid adjuvant behandling av tjocktarmscancer
Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-studie med patienter med stadium III (Dukes C) tjocktarmscancer stöder användningen av capecitabin för adjuvant behandling hos patienter med tjocktarmscancer (X-ACT Study, M66001) .I denna studie, 1987 patienter randomiserades till behandling med capecitabin (1250 mg / m2 två gånger dagligen i 2 veckor, följt av en veckas ledighet, som 3-veckors cykler i 24 veckor) eller 5-FU och leucovorin (Mayo Clinic schema: 20 mg / m2 IV leucovorin följt av 425 mg / m2 IV 5-FU bolus, dag 1 till 5, var 28: e dag i 24 veckor). Capecitabin motsvarade minst 5-FU / LV IV i sjukdomsfri överlevnad i per protokollpopulation (HR 0,92; 95% CI: 0,80-1,06). Sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad visade en HR på 0,88 (95% CI: 0,77-1,01; p = 0,068) respektive 0,86 (95% CI: 0,74-1,01; p = 0,060). Medianuppföljningen vid tidpunkten för analysen var 6,9 år.I en tidigare planerad multivariat Cox-analys visades capecitabinets överlägsenhet över 5-FU / LV bolus. Följande faktorer var fördefinierade i den statistiska analysen för inkludering i modellen: ålder, tid från operation till randomisering, kön, CEA -nivåer vid baslinjen, lymfkörtlar vid baslinjen och land. I den randomiserade befolkningen visade sig capecitabin vara överlägset 5-FU / LV både vad gäller sjukdomsfri överlevnad (HR: 0,849; 95% KI: 0,739-0,976; p = 0,0212) och när det gäller total överlevnad (HR 0,828; 95% CI: 0,705-0,971; p = 0,0203).
Kombinationsterapi vid adjuvant behandling av tjocktarmscancer
Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad, klinisk fas III -studie med patienter med stadium III (Dukes C) tjocktarmscancer stöder användningen av capecitabin i kombination med oxaliplatin (XELOX) för adjuvant behandling hos patienter med tjocktarmscancer (studie NO16968).I denna studie randomiserades 944 patienter till behandling med capecitabin (1000 mg / m2 två gånger dagligen i 2 veckor, följt av en veckas ledighet, som 3-veckors kurser i 24 veckor) i kombination med oxaliplatin (130 mg / m2 genom intravenös infusion i 2 timmar på dag 1 var tredje vecka); 942 patienter randomiserades till bolus 5-FU och leucovorin. I den primära analysen för DFS i ITT-populationen visade sig XELOX vara signifikant överlägsen 5-FU / LV (HR = 0,80, 95% CI = [0,69; 0,93]; p = 0, 0045). DFS-hastigheten var 71% i XELOX-armen jämfört med 67% i 5-FU / LV-armen. Analysen som utfördes för den sekundära slutpunkten för RFS stöder dessa resultat med en HR på 0,78 (95% CI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) i XELOX-armen jämfört med 5-FU / LV-armen. XELOX visade en trend av överlägsenhet när det gäller OS med en HR på 0,87 (95% CI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486) vilket översätter till en minskning av risken för dödsfall med 13%. 5-årigt OS var 78% för XELOX kontra 74% för 5-FU / LV. Effektdata baseras på en median observationstid på 59 månader för OS och 57 månader för DFS. Studiens utsättningsgrad för biverkningar var högre i XELOX-armen (21%) än i 5-FU / LV-monoterapiarmen (9%) i ITT-populationen.
Capecitabin monoterapi vid metastatisk kolorektal cancer
Data från två liknande designade, multicenter, randomiserade, kontrollerade fas III-kliniska prövningar (SO14695: SO14796) stöder användningen av capecitabin för förstahandsbehandling av metastatisk kolorektal cancer. I dessa studier randomiserades 603 patienter till behandling med capecitabin (1250 mg / m2 två gånger dagligen i 2 veckor, följt av en 1-veckors vila och administreras i 3-veckors cykler). 604 patienter randomiserades till behandling med 5-FU och leucovorin (regim Mayo: 20 mg / m2 iv leucovorin följt av 425 mg / m2 intravenös bolus 5-FU, dag 1 till 5, var 28: e dag). utredare) var: 25,7% (capecitabin) mot 16,7% (Mayo-behandling); sid
Kombinationsterapi vid förstahandsbehandling av metastatisk kolorektal cancer
Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-klinisk studie (NO16966) stöder användningen av capecitabin i kombination med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin och bevacizumab för förstahandsbehandling av metastatisk kolorektalcancer. Studien omfattade två delar: en första två -armdel där 634 patienter randomiserades till två olika behandlingsregimer, det vill säga XELOX eller FOLFOX-4, och en efterföljande 2x2 faktoriell del där 1401 patienter randomiserades till fyra olika behandlingsregimer. behandling, dvs XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab och FOLFOX-4 plus bevacizumab Se tabell 6 för behandlingar.
Tabell 6 Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)
I den övergripande jämförelsen påvisades icke-underlägsenhet för de XELOX-innehållande armarna jämfört med de som innehåller FOLFOX-4 när det gäller progressionsfri överlevnad i den berättigade patientpopulationen och avsikt att behandla populationen (se tabell 7). Resultaten indikerar att XELOX är ekvivalent med FOLFOX-4 när det gäller total överlevnad (se tabell 7). Jämförelse av XELOX plus bevacizumab kontra FOLFOX-4 plus bevacizumab bestod av en "förplanerad undersökningsanalys. Vid jämförelse av dessa behandlingsundergrupper liknade XELOX plus bevacizumab FOLFOX-4 plus bevacizumab när det gäller progressionsfri överlevnad (riskförhållande 1,01; 97,5% CI: 0,84-1,22). Medianuppföljning vid tidpunkten för de primära analyserna i populationen för avsikt att behandla var 1,5 år; data härledda från utförda efter ytterligare ett år av uppföljning ingår också i tabell 7 Analysen av PFS under behandlingen bekräftade dock inte resultaten från analysen av allmän PFS och OS: riskförhållandet mellan XELOX och FOLFOX -4 var 1,24 med 97,5% CI: 1,07 - 1,44. Även om känslighetsanalyser visar att skillnader i planeringsplanering och tumörbedömningstid påverkar den pågående PFS -analysen av behandlingen, ingen definitiv förklaring till detta hittades resultat.
Tabell 7 Viktiga effektresultat för icke-underlägsenhetsanalys av studie NO16966
* PPE = population av kvalificerade patienter; ** ITT = avsikt att behandla population.
I en fas III, randomiserad, kontrollerad studie (CAIRO) undersöktes effekten av att använda capecitabin vid en startdos på 1000 mg / m2 i 2 veckor var tredje vecka i kombination med irinotecan för förstahandsbehandling. Av patienter med metastaserande kolorektal cancer. 820 patienter randomiserades för att få sekventiell (n = 410) eller kombinationsbehandling (n = 410). Sekventiell behandling bestod av en förstahandsbehandling med capecitabin (1250 mg / m2 två gånger dagligen i 14 dagar), en andra rad med irinotecan (350 mg / m2 på dag 1) och en tredje linje med kombinationen av capecitabin. (1000 mg / m2 två gånger dagligen i 14 dagar) och oxaliplatin (130 mg / m2 på dag 1). Kombinationsbehandling bestod av förstahandsbehandling med capecitabin (1000 mg / m2 två gånger dagligen i 14 dagar) kombinerat med irinotecan (250 mg / m2 på dag 1 ) (XELIRI) och en andra rad med capecitabin (1000 mg / m2 två gånger dagligen i 14 dagar) plus oxaliplatin (130 mg / m2 på dag 1). Gavs med 3-veckors intervall. Vid förstahandsbehandling var medianprogressionen -fri överlevnad i avsikt att behandla populationen var 5,8 månader (95% KI; 5,1 -6,2 månader) för capecitabin monoterapi och 7,8 månader (95% KI: 7,0 -8,3 månader; p = 0,0002) för XELIRI. detta var associerat med en ökad förekomst av gastrointestinal toxicitet och neutropeni under förstahandsbehandling med XELIRI (26% respektive 11% för XELIRI respektive första linjens capecitabin).
I tre randomiserade studier på patienter med metastatisk kolorektal cancer, jämfördes XELIRI-regimen med 5-FU + irinotecan (FOLFIRI). XELIRI-behandlingarna inkluderade capecitabin 1000 mg / m2 två gånger dagligen dagarna 1 till 14 i en tre veckors cykel kombinerad med irinotecan 250 mg / m2 på dag 1. I den större studien (BICC-C) randomiserades patienterna till öppen behandling med FOLFIRI (n = 144), bolus 5-FU (mIFL) (n = 145) eller XELIRI (n = 141) och ytterligare randomiserad till dubbelblind celecoxib eller placebo. Median PFS var 7,6 månader för FOLFIRI, 5,9 månader för mIFL (p = 0,004 för jämförelse med FOLFIRI) och 5,8 månader för XELIRI (p = 0,015). Median OS var 23,1 månader för FOLFIRI, 17,6 månader för mIFL (p = 0,09) och 18,9 månader för XELIRI (p = 0,27). Patienter som behandlades med XELIRI upplevde överdriven gastronintestinal toxicitet jämfört med dem som behandlades med FOLFIRI (48% och 14% diarré för XELIRI respektive FOLFIRI).
I EORTC-studien randomiserades patienterna till öppen behandling med FOLFIRI (n = 41) eller XELIRI (n = 44) och randomiserades vidare till dubbelblind celecoxib eller placebo. Median PFS och total överlevnad (OS) var lägre för XELIRI jämfört med FOLFIRI (PFS 5,9 mot 9,6 månader och OS 14,8 mot 19,9 månader); Dessutom har överdriven frekvens av diarré rapporterats hos patienter som får XELIRI -behandling (41% XELIRI; 5,1% FOLFIRI).
I studien publicerad av Skof et al.patienter randomiserades för att få antingen FOLFIRI eller XELIRI. Den totala svarsfrekvensen var 49% i XELIRI -armen och 48% i FOLFIRI -armen (p = 0,76). Vid slutet av behandlingen hade 37% av patienterna i XELIRI -armen och 26% av patienterna i FOLFIRI -armen inga tecken på sjukdom (p = 0,56). Toxicitet var liknande mellan behandlingarna, med undantag för neutropeni, som oftast rapporterades hos patienter som behandlats med FOLFIRI.
Montagnani et al. de använde resultaten från de tre ovannämnda studierna för att tillhandahålla en "global analys av de randomiserade försöken som jämförde FOLFIRI- och XELIRI -terapierna vid behandling av mCRC." En signifikant minskning av risken för sjukdomsprogression var associerad med FOLFIRI-behandling (HR 0,76; 95% CI: 0,62-0,95; p
Data från en randomiserad klinisk prövning (Souglakos et al., 2012) jämförelser mellan FOLFIRI + bevacizumab och XELIRI + bevacizumab visade inga signifikanta skillnader när det gäller PFS och OS mellan behandlingarna. Patienter randomiserades till behandling med FOLFIRI plus bevacizumab (Arm A, n = 167) eller XELIRI plus bevacizumab (Arm B, n = 166). För arm B använde XELIRI-regimet capecitabin 1000 mg / m2 två gånger dagligen i 14 dagar + irinotecan 250 mg / m2 på dag 1. För behandling med FOLFIRI-Bev respektive behandling med XELIRI-Bev, var den mediana progressionsfria överlevnaden ( PFS), total överlevnad och svarsfrekvens var följande: 10,0 månader och 8,9 månader (p = 0,64); 25,7 månader och 27,5 månader (p = 0,55); 45,5% och 39,8% (p = 0,32). Patienter behandlade med XELIRI + bevacizumab rapporterade en signifikant högre förekomst av diarré, febril neutropeni och hud-fot-hudreaktioner jämfört med patienter som behandlats med FOLFIRI + bevacizumab med signifikant ökade behandlingsförseningar, dosreduktioner och behandlingsavbrott.
Data från en fas II, multicenter, randomiserad, kontrollerad studie (AIO KRK 0604) stöder användningen av capecitabin vid en startdos på 800 mg / m2 i 2 veckor var tredje vecka i kombination med irinotecan och bevacizumab för behandling. patienter med metastatisk kolorektal cancer.
120 patienter randomiserades till en modifierad XELIRI-behandling med capecitabin 800 mg / m2 två gånger dagligen i två veckor följt av 7 dagars vila), irinotecan (200 mg / m2 som en 30-minuters infusion dag 1 var tredje vecka) och bevacizumab (7,5 mg / kg infunderat i 30 till 90 minuter på dag 1 var tredje vecka); 127 patienter randomiserades till behandling med capecitabin (1000 mg / m2 två gånger dagligen i två veckor följt av 7 dagars vila), oxaliplatin (130 mg / m2 som en 2-timmars infusion dag 1 var tredje vecka) och bevacizumab (7,5 mg / kg infunderas i 30 till 90 minuter på dag 1 var tredje vecka). Efter en genomsnittlig uppföljningstid för studiepopulationen på 26,2 månader var svaret på behandlingen följande:
Tabell 8 Effektresultat för AIO KRK -studien
Kombinationsterapi vid andra linjens behandling av metastatisk kolorektal cancer
Data från en fas III, multicenter, randomiserad, kontrollerad klinisk prövning (NO16967) stöder användningen av capecitabin i kombination med oxaliplatin för andra linjens behandling av metastatisk kolorektal cancer.I denna studie 627 patienter med metastaserad kolorektal cancer som tidigare fått behandling med irinotecan i kombination med en fluoropyrimidin-baserad behandling som förstahandsbehandling, randomiserades till behandling med XELOX eller FOLFOX-4. För dosering av XELOX och FOLFOX-4 (utan tillägg av placebo eller bevacizumab), se tabell 6. XELOX visade sig vara icke-sämre än FOLFOX-4 när det gäller progressionsfri överlevnad i protokollet och avsikt att behandla population (se tabell 9). Resultaten indikerar att XELOX är ekvivalent med FOLFOX -4 när det gäller total överlevnad. (se tabell 9). Medianuppföljning vid tidpunkten för primära analyser i populationen med avsikt att behandla var vid 2,1 år; data från analyser som utförts efter ytterligare 6 månaders uppföljning finns också i tabell 9.
Tabell 9 Viktiga effektresultat för non-inferioritetsanalys av studie NO16967
* PPP = befolkning per protokoll; ** ITT = avsikt att behandla population.
Avancerad magcancer:
Data från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas III-studie med patienter med avancerad magcancer stöder användningen av capecitabin vid förstahandsbehandling av avancerad magcancer (ML17032). I denna studie randomiserades 160 patienter. Behandling med capecitabin ( 1000 mg / m2 två gånger dagligen i 2 veckor följt av 7 dagars vila) och cisplatin (80 mg / m2 som en 2-timmars infusion var tredje vecka). Totalt 156 patienter randomiserades till behandling med 5-FU (800 mg / m2 per dag, som en kontinuerlig infusion från dag 1 till dag 5 var 3: e vecka) och cisplatin (80 mg / m2 som en 2-timmars infusion dag 1 var 3: e vecka). Capecitabin i kombination med cisplatin har visat på underlägsenhet till 5-FU i kombination med cisplatin när det gäller progressionsfri överlevnad i analysen per protokoll (HR 0,81; 95% CI: 0,63-1,04). Median progressionsfri överlevnad var 5,6 månader (capecitabin + cisplatin) jämfört med 5,0 månader (5-FU + cisplatin). Riskförhållandet för överlevnadstid (total överlevnad) var liknande riskförhållandet för progressionsfri överlevnad (HR 0,85; 95% CI: 0,64 - 1,13). Median överlevnadstid var 10,5 månader (capecitabin + cisplatin) jämfört med 9,3 månader (5-FU + cisplatin).
Data från en fas III, multicenter, randomiserad, klinisk studie som jämför capecitabin med 5-FU och oxaliplatin och cisplatin hos patienter med avancerad magcancer stödjer användningen av capecitabin vid förstahandsbehandling av avancerad magcancer (REAL-2) studie randomiserades 1002 patienter med en 2x2 -konstruktion till en av följande fyra armar:
-ECF: epirubicin (50 mg / m2 som bolus dag 1 var tredje vecka), cisplatin (60 mg / m2 som 2 timmars infusion dag 1 var tredje vecka) och 5-FU (200 mg / m2 administrerat dagligen som en infusion fortsätter via central kateter).
- ECX: epirubicin (50 mg / m2 som bolus dag 1 var tredje vecka), cisplatin (60 mg / m2 som 2 timmars infusion dag 1 var tredje vecka) och capecitabin (625 mg / m2 två gånger dagligen som behandling kontinuerlig).
-EOF: epirubicin (50 mg / m2 som bolus dag 1 var tredje vecka), oxaliplatin (130 mg / m2 som 2 timmars infusion dag 1 var tredje vecka) och 5-FU (200 mg / m2 administrerat dagligen som en infusion fortsätter via central kateter).
- EOX: epirubicin (50 mg / m2 som bolus dag 1 var tredje vecka), oxaliplatin (130 mg / m2 som 2 timmars infusion dag 1 var tredje vecka) och capecitabin (625 mg / m2 två gånger dagligen som behandling kontinuerlig).
Primära effektanalyser i per-protokollpopulationen visade non-inferiority i total överlevnad för kapecitabininnehållande regimer jämfört med 5-FU-baserade regimer (HR 0,86; 95% CI: 0,8-0,0, 99) och för oxaliplatininnehållande regimer jämförda till cisplatinbaserade regimer (HR 0,92; 95% CI: 0,80 - 1,1). Median överlevnad var 10,9 månader i capecitabinbaserade behandlingar och 9,6 månader hos patienter som innehöll 5-FU. Median överlevnad var 10,0 månader för cisplatinbaserade behandlingar och 10,4 månader för oxaliplatinbaserade behandlingar.
Capecitabin har också använts i kombination med oxaliplatin vid behandling av avancerad magcancer. Studier med capecitabin monoterapi indikerar att capecitabin uppvisar aktivitet vid avancerad magcancer.
Avancerad mag-, tjocktarms- och kolorektal cancer: metaanalys
En metaanalys av sex kliniska studier (studierna SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) stöder användningen av capecitabin som ersättning för 5-FU ensam och i kombinationsbehandling av mag-tarmcancer. Den samlade analysen omfattar 3097 patienter behandlas med kapecitabininnehållande regimer och 3074 patienter behandlade med 5-FU-innehållande regimer. Median övergripande överlevnad var 703 dagar (95% KI: 671; 745) hos patienter behandlade med kapecitabininnehållande behandlingar och 683 dagar (95% KI: 646; 715) hos patienter som behandlades med 5-FU-innehållande regimer. Riskförhållandet för total överlevnad var 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p = 0,0489), vilket indikerar att regimer som innehåller capecitabin inte är sämre än de som innehåller 5- FU.
Bröstcancer
Kombinationsterapi med capecitabin och docetaxel vid lokalt avancerad eller metastatisk bröstcancer
Data från en fas III, multicenter, randomiserad, kontrollerad klinisk prövning stöder användningen av capecitabin i kombination med docetaxel för behandling av patienter med framsteg lokalt avancerad eller metastatisk bröstcancer efter misslyckad cytotoxisk kemoterapi som inkluderade en "antracyklin. I denna studie randomiserades 255 patienter till behandling med capecitabin (1250 mg / m2 två gånger dagligen i 2 veckor följt av en veckas viloperiod och docetaxel 75 mg / m2 som en 1 timmes intravenös infusion var tredje vecka). 256 patienter randomiserades till behandling med docetaxel enbart (100 mg / m2 som en 1 timmes intravenös infusion var tredje vecka). Överlevnaden var överlägsen i kombinationsarmen capecitabin + docetaxel (p = 0,0126). Medianöverlevnad var 442 dagar (capecitabin + docetaxel) jämfört med 352 dagar (docetaxel enbart). De övergripande objektiva svarsfrekvenserna i hela den randomiserade populationen (bedömning av utredare) var: 41,6% (capecitabin + docetaxel) mot 29,7% (docetaxel enbart); p = 0,0058. Tid till progressionssjukdom var överlägsen i kombinationsarmen capecitabin + docetaxel ( sid
Capecitabin monoterapi efter misslyckande med taxan och antracyklininnehållande kemoterapi och där antracyklinbehandling inte är indicerad
Data från två multicenter fas II kliniska prövningar stöder användningen av capecitabin monoterapi för behandling av patienter som utvecklas efter misslyckad kemoterapi som inkluderade taxaner och antracyklin, eller för vilka ingen ytterligare behandling är indicerad. Antracykliner. I dessa studier har totalt av 236 patienter behandlades med capecitabin (1250 mg / m2 två gånger dagligen i 2 veckor följt av en veckas viloperiod). Övergripande objektiv svarsfrekvens (utredarens bedömning) var 20 % (första studien) och 25 % (andra studien) Mediantid till progression var 93 och 98 dagar Medianöverlevnad var 384 och 373 dagar.
Alla indikationer:
En metaanalys av 14 kliniska prövningar med data om mer än 4700 patienter som behandlats med capecitabin enbart eller i kombination med olika kemoterapiregimer vid flera indikationer (tjocktarm, kolorektal, mag- och bröstcancer) visade en övergripande överlevnad mer långvarig hos kapecitabinbehandlade patienter som utvecklat handfotsyndrom än hos patienter som inte gjorde: median överlevnad totalt 1100 dagar (95% KI: 1007, 1200) vs 691 dagar (95% KI: 638; 754) med ett riskförhållande på 0,61 (95% KI: 0,56 0,66).
Pediatrisk population:
Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att genomföra studier med Xeloda i alla underklasser av den pediatriska populationen för tjocktarms- och rektal adenokarcinom, gastrisk adenokarcinom och bröstcancer (se avsnitt 4.2 för information om "pediatrisk användning").
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
Farmakokinetiken för capecitabin utvärderades inom ett dosintervall av 502-3514 mg / m2 / dag. Parametrarna för capecitabin, 5 "-deoxi-5-fluorocytidin (5" -DFCR) och 5 "-deoxi-5-fluorouridin (5" DFUR) uppmätta vid dag 1 och 14 var liknande. AUC för 5-FU på dag 14 var 30-35% högre. Dosreduktion av capecitabin minskar systemisk exponering för 5-FU på ett mer dosproportionellt sätt på grund av den icke-linjära farmakokinetiken för den aktiva metaboliten.
Absorption
Efter oral administrering absorberas kapecitabin fullständigt och snabbt; därefter omvandlas den fullständigt till 5 "-DFCR- och 5" -DFUR -metaboliterna. Administrering med mat minskar absorptionshastigheten för capecitabin, men orsakar endast en mindre effekt på AUC för 5 "-DFUR och AUC för den efterföljande metaboliten 5-FU. Vid en dos på 1250 mg / m2 dag 14 administreras efter måltider, de maximala plasmakoncentrationerna (Cmax i mcg / ml) för capecitabin, 5 "-DFCR, 5" -DFUR, 5 -FU och FBAL var 4,67 - 3,05 - 12,1 - 0,95 och 5,46. Tiden för att nå maximala plasmakoncentrationer (Tmax) i timmar) var 1,50 - 2,00 - 2,00 - 2,00 och 3,34. AUC0- ∞ -värdena i mcg • h / ml var 7,75 - 7,24 - 24,6 - 2,03 och 36,3.
Distribution
Mänskliga plasmastudier har genomförts in vitro visade att capecitabin, 5 "DFCR, 5" -DFUR och 5 -FU är bundna till proteiner, huvudsakligen albumin, i procent av 54%, 10%, 62% respektive 10%.
Biotransformation
Capecitabin metaboliseras först av leverkarboxylesteras till 5 "-DFCR, som sedan omvandlas till 5" -DFUR av cytidindeaminas, huvudsakligen beläget i lever- och tumörvävnader. Det sker sedan en "ytterligare katalytisk aktivering av 5" -DFUR med tymidinfosforylas (ThyPase). Enzymerna som är involverade i katalytisk aktivering finns i tumörvävnader, men också i friska vävnader, även om det i allmänhet är i lägre mängder. Den sekventiella enzymatiska biotransformationen av capecitabin till 5-FU leder till högre koncentrationer i de neoplastiska vävnaderna. Vid kolorektal cancer verkar 5-FU-generationen till stor del vara lokaliserad i tumörstromalceller. Efter oral administrering av capecitabin till patienter med kolorektal cancer var förhållandet mellan 5-FU-koncentration i kolorektal cancer och angränsande vävnader 3,2 (från 0,9 till 8,0). Förhållandet mellan 5-FU-koncentration i tumör och plasma var 21,4 (från 3,9 till 59,9, n = 8), medan förhållandet i frisk vävnad till plasma var 8,9 (med variation från 3,0 till 25,8, n = 8). Tymidinfosforylasaktivitet mättes och befanns vara 4 gånger högre vid primär kolorektal cancer än rapporterade värden i angränsande normal vävnad Baserat på immunhistokemistudier verkar tymidinfosforylas i stort sett lokaliseras i tumörstromalceller.
5-FU kataboliseras därefter av enzymet dihydropyrimidine dehydrogenas (DPD) till dihydro-5-fluorouracil (FUH2) vilket är mycket mindre giftigt. -ureido-propionas omvandlar FUPA till a-fluoro-b-alanin (FBAL) som elimineras i urinen Aktiviteten av dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) är den kritiska begränsande faktorn. DPD -brist kan orsaka "ökad toxicitet för capecitabin (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Eliminering
Eliminationshalveringstiden (t½ i timmar) för capecitabin, 5 "-DFCR, 5" -DFUR, 5 -FU och FBAL var 0,85 -1,11 -0,66 -0,76 respektive 3, 23. Capecitabin och dess metaboliter elimineras främst i urinen; 95,5% av den administrerade dosen capecitabin återfanns i urinen. Utsöndring med fecal är minimal (2,6%). Huvudmetaboliten som utsöndras i urinen är FBLA, som står för 57% av den administrerade dosen. Cirka 3% av den administrerade dosen utsöndras i urinen som oförändrat läkemedel.
Föreningsterapi
Fas I -studier som utvärderar effekterna av capecitabin på docetaxels eller paklitaxels farmakokinetik och vice versa har visat att det inte finns någon effekt av capecitabin på docetaxels eller paklitaxels farmakokinetik (Cmax och AUC) och att det inte finns någon effekt av docetaxel eller paklitaxel på farmakokinetiken för 5 "-DFUR.
Farmakokinetik, särskilt patientpopulationer
En populationsfarmakokinetisk analys utfördes efter behandling med capecitabin administrerat i en dos av 1250 mg / m2 två gånger dagligen hos 505 patienter med kolorektal cancer.Kön, närvaro eller frånvaro av levermetastaser vid baslinjen, Karnofskys prestationsstatus, totalt bilirubin, serumalbumin, ASAT och ALAT påverkade inte statistiskt signifikant farmakokinetiken för 5 "-DFUR, 5-FU och FBAL.
Patienter med nedsatt leverfunktion på grund av levermetastaser: En farmakokinetisk studie har visat att biotillgängligheten för capecitabin och exponering för 5-FU kan öka hos cancerpatienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion på grund av levermetastaser jämfört med patienter utan nedsatt leverfunktion. Tillgänglighet av farmakokinetiska data hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion .
Patienter med nedsatt njurfunktionBaserat på resultaten av en farmakokinetisk studie utförd på cancerpatienter med lätt till allvarligt nedsatt njurfunktion, finns det inga tecken på att kreatininclearance påverkar farmakokinetiken för föräldraläkemedlet och 5-FU. Kreatininclearance visade sig påverka "systemisk exponering för 5" -DFUR (35%ökning av AUC när kreatininclearance minskar med 50%) och FBAL (114%ökning av AUC när kreatininclearance minskar med 50%). 50%). FBAL är en metabolit utan antiproliferativ aktivitet.
Pensionärer: Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser utförda på patienter i olika åldrar (27 till 86 år) och varav 234 (46%) patienter var 65 år eller äldre påverkar inte åldern farmakokinetiken för 5 "-DFUR och 5 -FU . AUC för FBAL ökade med åldern (en ökning med 20% i ålder leder till en 15% ökning av AUC för FBAL). Denna ökning beror troligen på en förändring av njurfunktionen.
Etniska faktorer: Efter oral administrering av capecitabin 825 mg / m2 två gånger dagligen i 14 dagar hade japanska patienter (n = 18) cirka 36% lägre Cmax och 24% lägre AUC för capecitabin jämfört med kaukasiska patienter (n = 22). Japanska patienter hade också cirka 25% lägre Cmax och 34% lägre AUC för FBAL än kaukasiska patienter. Den kliniska relevansen av dessa skillnader är okänd. Det fanns inga signifikanta skillnader i exponering för andra metaboliter (5 "DFCR, 5" DFUR och 5-FU).
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
I toxicitetsstudier vid upprepade doser gav daglig oral administrering av capecitabin till cynomolgus apor och möss gastrointestinala, hematopoetiska och lymfatiska toxiska effekter typiska för fluoropyrimidiner. Dessa toxiciteter var reversibla. Hudtoxicitet, kännetecknad av degenerativa / regressiva förändringar, på grund av capecitabin har observerats. Capecitabin visade inga tecken på lever- och CNS -toxicitet. Kardiovaskulär toxicitet (t.ex. förlängning av PR -intervallet och QT -intervallet) har identifierats i cynomolgusapen efter intravenös administrering (100 mg / kg), men inte efter upprepad dosering (1379 mg / m2 / dag).) Oralt.
En tvåårig muscancerframkallande studie gav inga tecken på cancerframkallande effekt på grund av kapecitabin.
I standard fertilitetsstudier uppvisade honmöss som tog capecitabin fertilitetsstörningar; denna effekt var dock reversibel efter en period av läkemedelssuspension. Dessutom hittades atrofiska och degenerativa förändringar i reproduktionsorganen hos hanmöss under en 13-veckors studie; dessa effekter var dock reversibla efter en läkemedelsavbrottstid (se avsnitt 4.6).
Studier av embryotoxicitet och teratogenicitet hos möss visade en dosrelaterad ökning av fosterresorption och teratogenicitet. I apan observerades aborter och embryonal dödlighet vid höga doser, men det fanns inga tecken på teratogenicitet.
Capecitabin var inte mutagent in vitro för bakterier (Ames -test) eller för däggdjursceller (kinesisk hamster V79 / HPRT -genmutationstest). Liksom andra nukleosidanaloger (dvs. 5-FU) var dock capecitabin klastogent i humana lymfocyter (in vitro) och visade en positiv trend i testet (in vivo) av mikrokärnor i musens benmärg.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Kärnan på surfplattan:
vattenfri laktos,
kroskarmellosnatrium,
hypromellos,
mikrokristallin cellulosa,
magnesiumstearat.
Tabletbeläggning:
hypromellos,
titandioxid (E171),
gul och röd järnoxid (E172),
talk.
06.2 Oförenlighet
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid
3 år.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 30 ° C.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Natur: PVC / PVDC -blister.
Innehåll: 60 filmdragerade tabletter (6 blister om 10 tabletter).
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Inga speciella instruktioner.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Storbritannien
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
EU/1/00/163/001
035219017
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för första godkännandet: 2 februari 2001
Datum för senaste förnyelse: 2 februari 2006
10.0 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN
September 2015