Aktiva ingredienser: Metotrexat
METHOTREXATE 50 mg pulver till injektionsvätska, lösning
METHOTREXATE 500 mg pulver till injektionsvätska, lösning
METHOTREXATE 1 g pulver till injektionsvätska, lösning
METHOTREXATE 50 mg / 2 ml injektionsvätska, lösning
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml injektionsvätska, lösning
METHOTREXATE 1 g / 10 ml injektionsvätska, lösning
METHOTREXATE 5 g / 50 ml injektionsvätska, lösning
Metotrexat förpackningsinsatser är tillgängliga för förpackningsstorlekar: - METHOTREXATE 50 mg pulver till injektionsvätska, lösning, METHOTREXATE 500 mg pulver till injektionsvätska, lösning, METHOTREXATE 1 g pulver till injektionsvätska, lösning, METHOTREXATE 50 mg / 2 ml injektionsvätska, lösning, METHOTREXATE 500 mg / 20 ml injektionsvätska, lösning, METHOTREXATE 1 g / 10 ml injektionsvätska, lösning, METHOTREXATE 5 g / 50 ml injektionsvätska, lösning
- METHOTREXATE 2,5 mg tabletter, METHOTREXATE 5 mg pulver till injektionsvätska, lösning, METHOTREXATE 7,5 mg / ml injektionsvätska, lösning, METHOTREXATE 10 mg / 1,33 ml injektionsvätska, lösning, METHOTREXATE 15 mg / 2 ml injektionsvätska, lösning, METHOTREXATE 20 mg / 2, 66 ml injektionsvätska, lösning.
Varför används Methotrexate? Vad är det för?
FARMAKOTERAPEUTISK KATEGORI
Antineoplast.
TERAPEUTISKA INDIKATIONER
Metotrexat är indicerat för den antineoplastiska kemoterapibehandlingen av följande former: bröstkarcinom, koriokarcinom och liknande trofoblastiska sjukdomar, akut och subakut lymfatisk och meningeal leukemi, lymfosarkom, mykosfungoider.
Klinisk forskning har visat att det är betydligt mer effektivt vid leukemi hos barn än vid vuxen leukemi.I vissa fall av akut leukemi har det resulterat i klinisk förbättring och förlängd överlevnadstid under några veckor till 2 år. från blodprov och benmärgsutstryk efter administrering av metotrexat, kan bli nästan oskiljbar från normalt under varierande tidsperioder. De bästa effekterna observerades vid akuta leukemier som kännetecknas av närvaron av mycket omogna former i benmärgen och blodet. Gynnsamma resultat som erhållits med metotrexat vid koriokarcinom har rapporterats.
Metotrexat är särskilt indicerat vid mono- eller polykemoterapi, för behandling av: osteogent sarkom, akut leukemi, bronkogent karcinom, epidermoidkarcinom i huvud och nacke.
Kontraindikationer När metotrexat inte ska användas
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.
Metotrexat är kontraindicerat under graviditet.
Dess användning kan orsaka teratogena effekter, fosterdöd, embryotoxicitet och abort vid administrering till gravida kvinnor. Vid behandling av neoplastiska sjukdomar ska den endast användas om de potentiella fördelarna överväger risken för fostret.
Kvinnor i fertil ålder ska inte inleda metotrexatbehandling förrän graviditeten har uteslutits. de måste vara fullständigt informerade om de allvarliga riskerna för fostret om graviditet inträffar under behandling med Methotrexate. Om någon av parterna behandlas med metotrexat ska graviditet undvikas. Det optimala tidsintervallet mellan endera partnern som avslutar behandlingen med metotrexat och blir gravid har ännu inte klart fastställts (se "Särskilda varningar"). Rekommendationerna angående tidsintervallen, hämtade från publicerad litteratur, sträcker sig från 3 månader till ett år.
Metotrexat finns i bröstmjölk hos människa. Metotrexat är kontraindicerat hos ammande kvinnor på grund av dess potential att ge allvarliga biverkningar hos barnet.
Det högsta förhållandet mellan metotrexatkoncentrationer i bröstmjölk och plasma var 0,08: 1. Metotrexatformuleringar och utspädningsmedel som innehåller konserveringsmedel ska inte användas för intratekal administrering eller för högdosbehandling av Methotrexate.
Allvarlig njurinsufficiens
Försiktighetsåtgärder för användning Vad du behöver veta innan du tar Metotrexate
Metotrexat har potential att framkalla allvarliga toxiska reaktioner, vanligtvis relaterade till dosering.
Patienter som genomgår metotrexatbehandling bör övervakas noggrant för att identifiera och utvärdera tecken och symtom på möjliga toxiska eller biverkningar så snart som möjligt. En förbehandlingskontroll och regelbundna hematologiska kontroller är nödvändiga för användning av metotrexat vid kemoterapi, på grund av den eventuella undertryckande effekten på den hematopoetiska funktion som kan tillskrivas läkemedlet.
Det kan uppstå plötsligt när som helst och till och med i låga doser.
Varje kraftig minskning av antalet blodkroppar indikerar att läkemedelsadministration ska avbrytas omedelbart och lämplig behandling sättas in. Hos patienter med cancer och redan existerande benmärgsaplasi, leukopeni, trombocytopeni eller anemi ska produkten användas med försiktighet. Och endast om det är strikt Metotrexat utsöndras huvudsakligen via njurarna.Metotrexatbehandling hos patienter med nedsatt njurfunktion bör utföras med största försiktighet och vid reducerade doser, eftersom nedsatt njurfunktion minskar eliminationen av metotrexat. Vid förekomst av nedsatt njurfunktion ska metotrexat tas med största försiktighet och med en reducerad dos, eftersom nedsatt njurfunktion resulterar i en fördröjd eliminering av metotrexat. Patientens njurfunktion bör bestämmas före och under behandling med Methotrexate med stor försiktighet om svår njurinsufficiens påträffas. I detta fall bör dosen reduceras eller läkemedlet avbrytas tills njurfunktionen förbättras.
Metotrexat orsakar hepatotoxicitet, leverfibros och cirros, men i allmänhet endast efter långvarig användning.
Akuta inledande ökningar av leverenzymer har ofta observerats; dessa är vanligtvis övergående och asymptomatiska och verkar inte heller förutsäga en efterföljande leversjukdom. Efter långvarig användning visar leverbiopsi ofta histologiska förändringar och fibros och cirros har rapporterats; det senare får inte heller föregås av symtom eller onormala leverfunktionstester i psoriasispopulationen.
Periodiska leverbiopsier rekommenderas i allmänhet för psoriasispatienter på långtidsbehandling. Ihållande abnormiteter i leverfunktionstester kan föregå uppkomsten av fibros eller skrumplever i reumatoid artritpopulation.
Metotrexat orsakade att hepatit B -infektionen återaktiverades eller att hepatit C -infektionen förvärrades, vilket i vissa fall ledde till döden. Vissa fall av hepatit B -reaktivering har inträffat efter att metotrexat avbrutits. Klinisk och laboratorieutvärdering bör utföras för att utvärdera existerande leversjukdom hos patienter med tidigare hepatit B- och C.-infektioner. Baserat på dessa utvärderingar kanske behandling med metotrexat inte är indicerad för vissa patienter.
Blödningstid, koagulationstid och blodgruppsbestämning bör göras före en transfusion eller operation.
Metotrexat måste administreras under personlig och noggrann övervakning av läkaren, som inte ska förskriva patienten, på en gång, mängder som är större än den dos som behövs för 6-7 dagars terapi. Ett fullständigt blodtal bör utföras varje vecka. Dosen ska avbrytas eller dosen minskas omedelbart efter att de första tecknen på sårbildning, blödning, diarré eller signifikant depression uppträder.
Patienter med reumatoid artrit riskerar att utveckla reumatoid artrit lungsjukdom som ofta förknippas med interstitiell lungsjukdom.
Metotrexat har, liksom de flesta av cancer- och immunsuppressiva läkemedel, visat cancerframkallande egenskaper hos djur under särskilda experimentella förhållanden. Metotrexat ska endast användas av läkare som har erfarenhet av antimetaboliter.
Patienterna bör informeras om de potentiella riskerna och fördelarna med metotrexatanvändning (inklusive initiala symptom och tecken på toxicitet), behovet av att snabbt kontakta sin läkare och behovet av noggrann uppföljning, inklusive medicinska tester. Laboratorium, för att övervaka toxicitet Riskerna för effekter på reproduktionskapaciteten bör diskuteras med patienter, både kvinnor och män, som behandlas med metotrexat.
Tillstånd med folatbrist kan öka metotrexats toxicitet
Tålamod
Magtarmkanalen
Skulle kräkningar, diarré, stomatit som leder till uttorkning inträffa, bör stödjande behandling sättas in och metotrexat avbrytas tills symtomen försvinner.
Blodsystem
Metotrexat kan undertrycka hematopoes och orsaka anemi, aplastisk anemi, pancytopeni, leukopeni, neutropeni och / eller trombocytopeni Metotrexat ska användas med försiktighet hos patienter med befintlig hematopoetisk brist (se avsnitt 4.5) Nadir för leukocyter, neutrofiler och trombocyter når normalt 5-13 dagar efter administrering av en IV bolusdos (med återhämtning om 14-28 dagar). Leukocyter och neutrofiler kan ibland visa två minskningar: den första på 4-7 dagar och den andra nadiren efter 12-21 dagar , med efterföljande återhämtning. Kliniska följder som feber, infektion och blödning från olika platser kan förekomma. Vid behandling av maligniteter ska metotrexat bara fortsättas om de potentiella fördelarna överväger risken för allvarlig myelosuppression Vid psoriasis och reumatoid artrit bör metotrexat vara stoppades omedelbart vid signifikant minskning av blodvärdet. av blodkroppar.
Leversystem
Metotrexat orsakar akut hepatit och kronisk hepatotoxicitet (fibros och cirros). Kronisk toxicitet är livshotande och har i allmänhet inträffat efter långvarig användning (vanligtvis 2 år eller mer) och efter en kumulativ dos på minst 1,5 gram.I studier på patienter med psoriasis verkar hepatotoxicitet vara funktion av den totala kumulativa dosen och verkar öka av alkoholism, fetma, diabetes och ålderdom. Övergående avvikelser i leverparametrar observeras ofta efter administrering av metotrexat och utgör vanligtvis ingen anledning att ändra behandlingen. Ihållande leverabnormaliteter och / eller minskningar av serumalbumin kan indikera allvarlig levertoxicitet.
Vid psoriasis bör leverfunktion och leverskada, inklusive mätning av serumalbumin och protrombintid, utföras upprepade gånger före administrering. Leverfunktionstestvärden är ofta normala under utvecklingen av fibros eller cirros.
Dessa skador kan endast detekteras med biopsi. Leverbiopsi rekommenderas:
- innan behandlingen påbörjas eller omedelbart efter behandlingen påbörjas (2-4 månader);
- efter att ha nått en kumulativ total dos av 1,5 g;
- efter varje ytterligare dos på 1,0 till 1,5 g.
Vid måttlig fibros eller någon form av cirros, avbryt behandlingen. Vid mild fibros föreslås vanligtvis att biopsin upprepas om 6 månader. Mildare histologiska förändringar som fet lever och låggradig portalinflammation är relativt vanliga innan behandling påbörjas. Även om dessa mindre förändringar vanligtvis inte representerar en anledning till att behandlingen eller behandlingen med metotrexat avbryts eller inte förskrivs, bör läkemedlet användas med försiktighet.
Vid reumatoid artrit har patientens ålder vid tidpunkten för den första administreringen av metotrexat och behandlingstiden rapporterats som riskfaktorer för hepatotoxicitet. Ihållande abnormiteter i leverfunktionstester kan föregå uppkomsten av fibros eller skrumplever i reumatoid artritpopulation. Hos patienter med reumatoid artrit som behandlas med metotrexat ska leverfunktionstester utföras vid baslinjen och med 4-8 veckors mellanrum.
En leverbiopsi bör utföras före behandling hos patienter med tidigare alkoholkonsumtion; Utgångsvärden för ihållande onormala leverfunktionstester eller kronisk hepatit typ B eller C. En leverbiopsi bör utföras under behandlingen vid ihållande avvikelser i leverfunktionstest eller om serumalbuminnivåerna sjunker under normala värden (i " sammanhang med en "välkontrollerad reumatoid artrit).
Om leverbiopsiresultatet visar små förändringar (Roenigk -skala I, II, IIIa), kan metotrexatbehandling fortsättas genom att övervaka patienten enligt ovanstående rekommendationer. Metotrexatbehandling ska avbrytas hos alla patienter som visar pågående leverfunktionstestavvikelser och vägrar att genomgå leverbiopsi, och hos alla patienter där leverbiopsi visar måttliga till svåra förändringar (Roenigk IIIb -skala eller IV).
Immunologiska tillstånd
Metotrexat ska användas med största försiktighet i närvaro av aktiva infektioner och är i allmänhet kontraindicerat hos patienter med uppenbara eller laboratoriebevisade immunsviktssyndrom.
Immunisering
Vaccinationer kan vara mindre immunogena under metotrexatbehandling. Immunisering med levande virusvacciner rekommenderas i allmänhet inte.Det har rapporterats om spridd vaccininfektion efter smittkoppvirusimmunisering hos patienter som får Methotrexate.
Infektioner
Lunginflammation kan uppstå (vilket i vissa fall kan leda till andningssvikt). Livshotande opportunistiska infektioner, särskilt Pneumocystis carinii lunginflammation, kan uppstå vid behandling med metotrexat. När en patient uppvisar lungsymtom bör alltid risken för Penumocystis carinii lunginflammation övervägas.
Nervsystem
Fall av leukoencefalopati har rapporterats efter intravenös administrering av metotrexat till patienter som genomgår kraniospinal bestrålning. Allvarlig neurotoxicitet, som ofta uppträder som fokala eller generaliserade anfall, har rapporterats med en oväntat ökad frekvens hos pediatriska patienter med akut lymfoblastisk leukemi behandlad med mellanliggande doser metotrexat administrerat intravenöst (1 g / m2). Hos symtomatiska patienter observerades vanligen mikroangiopatisk leukoencefalopati och / eller förkalkningar i studier med diagnostiska avbildningsmetoder. Kronisk leukoencefalopati har också rapporterats hos patienter som upprepade gånger fått höga doser metotrexat med kalciumfolinaträddning, även utan strålning av skallen. Det har också förekommit fall av leukoencefalopati hos patienter som får oral metotrexat. Avbrytande av metotrexat leder inte alltid till fullständig återhämtning.
Ett övergående akut neurologiskt syndrom har observerats hos patienter som behandlats med högdosregimer. Manifestationer av detta neurologiska syndrom kan innefatta beteendeavvikelser, fokala sensoriska-motoriska tecken, inklusive övergående blindhet och onormala reflexer. Den exakta orsaken är okänd. Efter intratekal användning av metotrexat kan den toxicitet som kan uppstå i centrala nervsystemet klassificeras enligt följande: akut kemisk arachnoidit som uppträder med symtom som huvudvärk, ryggsmärta, nackstyvhet och feber; subakut myelopati som kännetecknas t.ex. av parapares / paraplegi i samband med inblandning av en eller flera ryggradsnerver; kronisk leukoencefalopati som manifesteras t.ex. med förvirring, irritabilitet, somnolens, ataxi, demens, anfall och koma. centrala nervsystemet kan vara progressivt och till och med dödligt. Kranial bestrålning i kombination med intratekal administrering av metotrexat har visat sig öka förekomsten av leukoencefalopati Tecken på neurotoxicitet (meningeal irritation, permanent eller övergående pares, encefalopati) bör övervakas efter intratekal administrering av metotrexat.
Intratekal och intravenös administrering av metotrexat kan orsaka akut encefalit och akut encefalopati med dödlig utgång.
Det har rapporterats om patienter med periventrikulärt lymfom i centrala nervsystemet som utvecklat hjärnbråck med intratekal administrering av metotrexat.
Fall av allvarliga neurologiska biverkningar som sträcker sig från huvudvärk till förlamning, koma och strokeliknande episoder har rapporterats främst hos unga och ungdomar som fick Methotrexate i kombination med cytarabin.
Andningssystem
Lungtecken och symtom, såsom torr icke-produktiv hosta, feber, hosta, bröstsmärta, dyspné, hypoxemi och röntgeninfiltrat på bröstet eller ospecifik lunginflammation som uppstår under behandling med metotrexat kan indikera potentiellt skadlig skada och kräva att behandlingen avbryts och noggrann övervakning. Lungskador kan uppstå vid vilken dos som helst. Infektion (inklusive lunginflammation) bör uteslutas.
Lungfunktionstester kan vara användbara om man misstänker lungsjukdom, särskilt om baslinjedata finns tillgängliga.
Urinvägarna
Metotrexat kan orsaka njurskador som kan leda till akut njursvikt. Det rekommenderas att extrem uppmärksamhet ägnas åt njurfunktionen inklusive adekvat hydrering, alkalinisering av urinen, dosering av metotrexata och utvärdering av njurfunktionen.
Om möjligt bör samtidig användning av protonpumpshämmare (PPI) och högdosmetotrexat undvikas och försiktighet bör iakttas hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Hud
Allvarliga, ibland dödliga hudreaktioner, såsom Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) och erythema multiforme, har rapporterats efter enstaka eller flera doser metotrexat.
Reaktioner inträffade inom en period av dagar efter oral, intramuskulär, intravenös eller intratekal administrering av metotrexat. Läkning rapporterades när behandlingen avbröts
Laboratorietester
Allmän
Patienter som behandlas med metotrexat bör övervakas noggrant för att snabbt upptäcka eventuella toxiska effekter.
För korrekt klinisk utvärdering av patienter för att genomgå eller genomgå terapi med metotrexat, bör följande laboratorietester utföras: fullständigt blodantal med trombocytantal, hematokrit, urinalys, njurfunktionstest och leverfunktionstest, "hepatit B och hepatit C -infektion. A bröströntgen måste också utföras. Syftet med dessa tester är att fastställa förekomsten av eventuella dysfunktioner och det är nödvändigt att utföra dem före, under och i slutet av behandlingen. Mer frekvent övervakning kan också anges vid starten behandling eller när dosen ändras, eller under perioder med ökad risk för höga nivåer av metotrexat i blodet (t.ex. uttorkning). Kompletta blodtal bör utföras dagligen under den första behandlingsmånaden och därefter 3 gånger i veckan. Leverbiopsi eller benmärgsbiopsi kan vara användbar eller viktig under långtids- eller högdosbehandling.
Lungfunktionstest
Lungfunktionstester kan vara användbara om man misstänker lungsjukdom, särskilt om baslinjedata finns tillgängliga.
Serumnivåer av metotrexat
Övervakning av serumnivåer av metotrexat kan avsevärt minska dess toxicitet och dödlighet. Patienter med följande tillstånd är benägna att utveckla höga eller långvariga metotrexatnivåer och dra nytta av periodisk nivåövervakning: pleural effusion, ascites, ocklusion i mag -tarmkanalen, tidigare behandling med cisplatin, uttorkning, aciduri, nedsatt njurfunktion.
Vissa patienter kan ha förlängd clearance av metotrexat i avsaknad av dessa egenskaper. Det är viktigt att patienter identifieras inom 48 timmar eftersom metotrexats toxicitet kanske inte är reversibel om kalciumfolinaträddning fördröjs i mer än 42-48 timmar.
Metoden för övervakning av metotrexatkoncentrationer varierar från centrum till centrum.
Övervakning av metotrexatkoncentrationer bör omfatta bestämning av metotrexatnivåer vid 24, 48 eller 72 timmar och bedömning av hastigheten för minskning av metotrexatkoncentrationer (eller bestämning av hur länge räddningen ska fortsätta med kalciumfolinat).
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan ändra effekten av metotrexat
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana.
Salicylater, vissa sulfonamider, para-amino-bensoesyra (PABA), fenylbutazon, difenylhydantoin, tetracykliner och kloramfenikol kan förskjuta Metotrexat från att binda till plasmaproteiner. till plasmaproteiner, såsom salicylater, fenylbutazon, fenytoin och sulfonamider och vissa antibiotika som penicilliner, tetracyklin, pristinamycin, probenecid och kloramfenikol
Eftersom metotrexat elimineras oförändrat genom renal utsöndring efter glomerulär filtrering, aktiv tubulär utsöndring samt passiv tubulär reabsorption, kan alla nefrotoxiska läkemedel minska njurutsöndringen av Metotrexat.Därför är det bra att inte administrera dessa läkemedel under behandling med Methotrexate. Renal tubulär transport av metotrexat reduceras med probenecid, användningen av metotrexat med detta läkemedel bör övervakas noggrant. Fenylbutazon i kombination med metotrexat har i vissa fall orsakat toxicitet med feber och sår i huden, benmärgsdepression och dödsfall vid septikemi. Mekanismen för denna åtgärd är trefaldig: förskjutning av metotrexat från bindning till plasmaproteiner, hämning av njurrörsekretion och benmärgsdepression. Dessutom tycks fenylbutazon också orsaka njurskador som kan leda till en ansamling av metotrexat.
Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) ska inte ges före eller i kombination med höga doser av metotrexat, såsom de som används vid behandling av osteosarkom. Det har rapporterats att samtidig administrering av NSAID med hög dos behandling med Methotrexate ökar och förlänger serumnivåer av Methotrexate över tid som orsakar död på grund av allvarlig hematologisk och gastrointestinal toxicitet (se "SÄRSKILDA VARNINGAR"). NSAID och salicylater har rapporterats minska tubulär utsöndring av metotrexat i en djurmodell och kan förstärka den. toxicitet genom att öka metotrexatemi Därför bör försiktighet iakttas vid samtidig administrering av NSAID eller salicylater med lägre doser Metotrexat (se "SÄRSKILDA VARNINGAR").
En ökning av nefrotoxicitet inducerad av högdosmetotrexat har observerats vid administrering i kombination med potentiellt nefrotoxiska kemoterapeutiska medel (t.ex. cisplatin). Metotrexat i kombination med leflunomid kan öka risken för pankytopeni.
Vid behandling av patienter med osteosarkom ska försiktighet iakttas vid administrering av höga doser metotrexat i kombination med ett potentiellt nefrotoxiskt kemoterapeutiskt medel (t.ex. cisplatin).
När högdosmetotrexat administreras i kombination med potentiellt nefrotoxiska kemoterapeutiska medel (t.ex. cisplatin) kan ökad nefrotoxicitet observeras. Clearance av metotrexat minskar med cisplatin. Orala antibiotika som tetracykliner, kloramfenikol och brett spektrum gastrointestinala (icke-absorberbara) antibiotika kan minska tarmabsorptionen av metotrexat eller störa den enterohepatiska cirkulationen genom att hämma tarmfloran och undertrycka metabolismen av läkemedlet av bakterier.
Penicilliner och sulfonamider kan minska renalt clearance av metotrexat; Ökade serumkoncentrationer av metotrexat med samtidig hematologisk och gastrointestinal toxicitet har observerats vid både låga och höga doser. Därför bör användningen av Metotrexat med penicilliner övervakas noga.Potentialen för ökad levertoxicitet relaterad till samtidig administrering av metotrexat med andra hepatotoxiska medel har inte utvärderats, men i sådana fall har hepatotoxicitet dock rapporterats.
Därför bör patienter på Methotrexate som tar andra potentiellt hepatotoxiska läkemedel (t.ex. leflunomid, azatioprin, retinoider, sulfasalazin) övervakas noga för en möjlig ökad risk för levertoxicitet.
Det har rapporterats att trimetoprim / sulfametoxazol i sällsynta fall har resulterat i ökad benmärgsundertryckning hos patienter som behandlats med metotrexat, möjligen på grund av minskad tubulär utsöndring och / eller en additiv antifol effekt.
Samtidig användning av antiprotozoal pyrimetamin kan öka de toxiska effekterna av metotrexat på grund av en kumulativ antifolisk effekt.
Metotrexat ökar plasmanivåerna av merkaptopuriner. Kombinationen av metotrexat och merkaptopurin kan därför kräva dosjustering.
Vitaminpreparat som innehåller folsyra eller derivat kan minska svaret på systemiskt administrerat metotrexat, men folatbristtillstånd kan öka toxiciteten för metotrexat. Höga doser av leukovorin kan minska effekten av metotrexat administrerat intratekalt.
Metotrexat, som ges samtidigt med strålbehandling, kan öka risken för mjukvävnadsnekros och osteonekros.
Metotrexat administrerat intratekalt med intravenöst cytarabin kan öka risken för allvarliga neurologiska biverkningar inklusive huvudvärk, förlamning, koma och strokeliknande episoder (se "FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR ANVÄNDNING").
Koncentrerade erytrocyter (packade röda blodkroppar)
Försiktighet bör iakttas när koncentrerade röda blodkroppar och metotrexat administreras samtidigt. Patienter som fick 24-timmars metotrexatinfusion och efterföljande transfusioner upplevde ökad toxicitet, möjligen beroende på långvariga och förhöjda serummetotrexatkoncentrationer.
Psoralen och UVA strålbehandling (PUVA)
Hudcancer har rapporterats hos vissa patienter med psoriasis eller mykosfungoider (kutant T-celllymfom) som får kombinationsbehandling med metotrexat plus PUVA-terapi (xantotoxin och ultraviolett strålning).
Protonpumpshämmare
Samtidig administrering av protonpumpshämmare (PPI) och metotrexat kan minska clearance av metotrexat, vilket leder till förhöjda plasmanivåer av metotrexat med kliniska tecken och symtom på metotrexattoxicitet. Om möjligt bör samtidig användning av PPI och högdosmetotrexat undvikas och försiktighet bör iakttas hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Lustgasanestesi
Lustgas som används som bedövningsmedel förstärker effekten av metotrexat på folatmetabolismen, vilket resulterar i svår och oförutsägbar stomatit och myelosuppression. Denna effekt kan minskas genom att använda folsyra som en räddning. Metotrexat kan minska teofyllinclearance; teofyllinnivåer bör övervakas vid samtidig administrering med Methotrexate.
Diuretika
Myelosuppression och minskade folatnivåer har rapporterats vid samtidig administrering av triamteren och metotrexat.
Amiodaron
Administrering av amiodaron till patienter som behandlas med metotrexat för psoriasis -inducerade sår på huden.
L-asparaginas
Administrering av L-asparaginas har rapporterats motverka effekten av metotrexat.
Ciprofloxacin
Transporten till njurtubuli minskar med ciprofloxacin; användningen av metotrexat med detta läkemedel bör övervakas noggrant.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Dödlig toxicitet har rapporterats på grund av fel i intravenösa och intratekala dosberäkningar. Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt beräkningen av dosen.
På grund av risken för allvarliga toxiska reaktioner (som kan vara dödliga) ska metotrexat endast användas för livshotande neoplastiska sjukdomar. Dödsfall har rapporterats vid användning av metotrexat vid behandling av neoplasmer.På grund av risken för allvarliga toxiska reaktioner bör patienten informeras av läkaren om riskerna och måste förbli under kontinuerlig medicinsk övervakning.
Det har rapporterats om dödsfall vid användning av metotrexat vid behandling av maligniteter. Användningen av de höga doser metotrexat som rekommenderas vid behandling av osteosarkom kräver särskild uppmärksamhet. Högdoser för andra maligniteter anses vara experimentella och är inte terapeutiska fördelar har fastställts Metotrexat -formuleringar och utspädningsmedel som innehåller konserveringsmedel ska inte användas för intratekal administrering eller för högdosbehandling av Methotrexate.
Metotrexat orsakar hepatotoxicitet, leverfibros och cirros, men i allmänhet endast efter långvarig användning. Akuta inledande ökningar av leverenzymer har ofta observerats; dessa är i allmänhet övergående och asymptomatiska och verkar inte heller förutsägbara för en efterföljande leversjukdom. Leverbiopsi efter långvarig användning visar ofta histologiska förändringar och fibros och cirros har rapporterats.
Metotrexat orsakade att hepatit B -infektionen återaktiverades eller att hepatit C -infektionen förvärrades, vilket i vissa fall ledde till döden. Vissa fall av reaktivering av hepatit B. har inträffat efter avbrytande av metotrexat. Klinisk och laboratorieutvärdering bör utföras för att utvärdera redan existerande leversjukdom hos patienter med tidigare hepatit B- och C.-infektioner. Baserat på dessa bedömningar kan behandling med metotrexat inte vara indicerad för några patienter.
Metotrexat är delvis bundet, efter absorption, till serumalbumin och dess toxicitet kan ökas efter förskjutningen inducerad av vissa läkemedel, såsom salicylater, sulfonamider, difenylhydantoin och olika antibakteriella medel, såsom tetracykliner, kloramfenikol och parasyra. -Amino -bensoesyra. . Dessa läkemedel, särskilt salicylater och sulfonamider, vare sig de är antibakteriella, hypoglykemiska eller diuretika, ska inte administreras samtidigt med metotrexat förrän dessa kliniska data är viktiga och viktiga. fullständig neutralisering.
Elimination av metotrexat från det tredje utrymmet (t.ex. pleural effusion eller ascites) sker långsamt, vilket resulterar i en förlängning av terminal plasmahalveringstid och oväntad toxicitet.Hos patienter med betydande vätskeansamling i det tredje utrymmet, är det lämpligt att aspirera effusionen före behandling med Methotrexate och övervaka plasmanivåerna.
Metotrexat ska användas med största försiktighet i närvaro av infektioner, magsår, ulcerös kolit, försvagning och hos mycket unga eller mycket gamla patienter. Diarré och ulcerös stomatit kräver att behandlingen avbryts, annars kan hemorragisk enterit och död efter intestinal perforering inträffa.
Metotrexat ska användas med yttersta försiktighet i närvaro av befintliga infektioner och är vanligtvis kontraindicerat hos patienter med manifest eller laboratoriebevis för immunsviktssyndrom.
Om allvarlig leukopeni uppstår under behandlingen kan en bakteriell infektion uppstå; i detta fall är det lämpligt att avbryta användningen av läkemedlet och att inleda adekvat antibiotikabehandling. Vid allvarlig depression av benmärgsaktivitet krävs blod- eller trombocytransfusioner.
Maligna lymfom kan förekomma hos patienter som får lågdosmetotrexat, vilket kan gå tillbaka efter att metotrexatbehandlingen avbrutits och därför inte kräver cytotoxisk behandling. Avbryt först metotrexat och om lymfom inte går tillbaka, sätt in lämplig behandling.
Precis som andra cytotoxiska läkemedel kan Metotrexat inducera ett "tumörlyssyndrom" hos patienter med snabbt växande tumörer. Lämpliga stödjande och farmakologiska åtgärder kan förhindra eller lindra denna komplikation.
Oväntat allvarligt (ibland dödligt) undertryckande av benmärgsaktivitet, aplastisk anemi och gastrointestinal toxicitet har rapporterats vid samtidig administrering av metotrexat (vanligtvis i höga doser) och NSAID.
Metotrexatinducerad lungsjukdom, inklusive akut eller kronisk interstitiell lunginflammation och pleural effusion, kan uppstå när som helst under behandlingen; det har rapporterats vid låga doser. Det är inte alltid helt reversibelt och dödliga utfall har rapporterats.
Lungsymtom (särskilt torr, icke-produktiv hosta) kan kräva avbrytande av behandlingen och noggrann undersökning.
Metotrexat har visat sig utöva en immunsuppressiv verkan; denna effekt bör beaktas vid utvärdering av användningen av läkemedlet när det immunologiska svaret hos en patient kan vara viktigt eller väsentligt.
Livshotande opportunistiska infektioner, särskilt Pneumocystis carinii lunginflammation, kan uppstå vid behandling med metotrexat. När en patient uppvisar lungsymtom bör alltid risken för Penumocystis carinii lunginflammation övervägas. Man bör komma ihåg att under en högdosmetotrexatbehandling är det viktigt att säkerställa en diures på minst 2 liter på 24 timmar och ett urin-pH på inte mindre än 6,5.
Metotrexat kan orsaka allvarlig hematopoetisk vävnadsdepression och bör användas med försiktighet hos patienter med nedsatt benmärg och tidigare eller samtidig bredfältstrålbehandling. Alla patienter som genomgår metotrexatbehandling bör övervakas noggrant och det bör noteras att följande symtom är manifestationer av dess toxicitet: gastrointestinal sår och blödning, inklusive stomatit, benmärgsdepression, som främst påverkar elementen i den vita serien och alopeci. I allmänhet hos varje individ är toxicitet direkt relaterat till dos.
Metotrexat, som ges samtidigt med strålbehandling, kan öka risken för mjukvävnadsnekros och osteonekros.
Metotrexat ska inte ges tillsammans med andra läkemedel i samma infusion.
Läkemedel som innehåller natrium är därför inte lämpligt för personer som måste följa en låg natriumfattig diet.
Graviditet, amning och fertilitet
Fråga din läkare eller apotekspersonal om råd innan du tar något läkemedel.
Fertilitet
Metotrexat har rapporterats orsaka försämrad fertilitet, oligospermi och menstruationsdysfunktion hos människor under och under en kort tid efter avslutad behandling.
Graviditet
Riskerna med reproduktionseffekter bör diskuteras med patienter av båda könen som får metotrexat.
Metotrexat är kontraindicerat under graviditet. Dess användning kan orsaka teratogena effekter, fosterdöd, embryotoxicitet och abort vid administrering till gravida kvinnor. Vid behandling av neoplastiska sjukdomar ska den endast användas om de potentiella fördelarna överväger risken för fostret
Kvinnor i fertil ålder ska inte inleda metotrexatbehandling förrän graviditeten har uteslutits. de måste vara fullständigt informerade om de allvarliga riskerna för fostret om graviditet inträffar under behandling med Methotrexate. Om någon av parterna behandlas med metotrexat ska graviditet undvikas. Det optimala tidsintervallet mellan endera partnern som avslutar behandlingen med metotrexat och blir gravid har ännu inte klart fastställts (se "Kontraindikationer"). Rekommendationerna angående tidsintervallen, hämtade från publicerad litteratur, sträcker sig från 3 månader till ett år.
Matdags
Metotrexat finns i bröstmjölk hos människa. Metotrexat är kontraindicerat hos ammande kvinnor på grund av dess potential att ge allvarliga biverkningar hos barnet.
Det högsta förhållandet mellan metotrexatkoncentrationer i bröstmjölk och plasma var 0,08: 1.
Om det är nödvändigt att administrera läkemedlet under amning, bör det avbrytas innan behandlingen påbörjas.
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Vissa effekter som nämns i avsnittet "Biverkningar" såsom yrsel och trötthet kan påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.
Användning hos äldre patienter
Dödlig toxicitet har rapporterats på grund av felaktigt dagligt intag i stället för veckovis, särskilt hos äldre patienter. Patienter bör betonas att den rekommenderade dosen ska tas varje vecka för reumatoid artrit och psoriasis (se "Försiktighetsmått för användning").
På grund av nedsatt lever- och njurfunktion och minskade folatreserver hos äldre patienter, bör minskade doser övervägas och dessa patienter bör övervakas noga för de tidigaste tecknen på toxicitet.
Användning till barn
Säkerhet och effekt hos barn har endast fastställts för kemoterapi mot cancer och polyartikulär juvenil idiopatisk artrit.
Publicerade kliniska studier som utvärderar användningen av metotrexat hos barn och ungdomar (dvs. patienter från 2 till 16 år) med ung idiopatisk artrit har visat en säkerhet jämförbar med den som observerats hos vuxna med reumatoid artrit.
Dödlig toxicitet har rapporterats på grund av fel i intravenösa och intratekala dosberäkningar. Överdosering har inträffat på grund av fel i intravenösa och intratekala dosberäkningar (särskilt hos unga). Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt beräkning av dosen (se "Försiktighetsmått för användning").
Läkemedel som innehåller natrium är därför inte lämpligt för personer som måste följa en låg natriumfattig diet.
Bensylalkoholkonserveringsmedlet har associerats med allvarliga biverkningar, inklusive "gasande syndrom" och död hos barn. Symtomen inkluderar våldsamma inslag av agonal andning, hypotoni, bradykardi och kardiovaskulär kollaps. Även om de normala terapeutiska doserna av denna produkt generellt avger väsentligt lägre mängder bensylalkohol än de som rapporterats i samband med "gaspningssyndromet", är den minsta mängd bensylalkohol vid vilken toxicitet kan uppstå inte känd. Risken för bensylalkoholtoxicitet beror på den mängd som administreras och leverns förmåga att eliminera kemikalier. För tidiga och lågviktiga spädbarn kan vara mer benägna att utveckla toxicitet.
Allvarlig neurotoxicitet, ofta manifesterad i form av generaliserade eller fokala anfall, har rapporterats bland pediatriska patienter med akut lymfoblastisk leukemi behandlad med intravenös metotrexat (1 g / m2).
Dosering och användningssätt Hur man använder Metotrexat: Dosering
Dosregimerna som används varierar avsevärt från forskare till forskare och beroende på sjukdomens art och svårighetsgrad.Den senaste litteraturen och läkarens erfarenhet representerar några av de faktorer som kan påverka valet av dosering och behandlingstiden.
Under några år och för vissa neoplastiska former har högdosmetotrexat i kombination med kalciumfolinat "räddning" använts med bra resultat. Det måste dock komma ihåg att användningen av högdosregimer vid behandling av andra neoplastiska sjukdomar än osteosarkom ska övervägas i en experimentell fas, och en terapeutisk fördel med detta tillvägagångssätt har inte fastställts. Höga doser ska endast användas av kvalificerade läkare och på sjukhus (helst på canceravdelningar).
"Rescue" med kalciumfolinat i högdosmetotrexatbehandling.
Enligt de senaste förvärven, för att förbättra det terapeutiska indexet för Metotrexat, används kalciumfolinat i en sekventiell antidotisk behandling ("räddning" med kalciumfolinat). "Räddning" med kalciumfolinat, det är faktiskt möjligt att bättre kontrollera tumörformer utan registrering, samtidigt, signifikanta ökningar av toxicitet. "Rescue" tillhandahåller användning av kalciumfolinat parenteralt i den första fasen som motsvarar antidotism för konkurrens; oralt i den andra fasen där huvudsakligen den biokemisk-metaboliska komponenten spelar in. "Rescue" -doser och -scheman varierar beroende på den metod som används. Nedan följer några riktlinjer för toleransprofilen för behandling med höga doser Methotrexate associerade med "rescue" med kalciumfolinat och en tabell med linjer allmänna riktlinjer för kalciumfolinatdosering baserat på metotrexat serumhalter Det är också lämpligt att konsultera den senaste litteraturen.
RIKTLINJER FÖR HÖG DOSTERAPI AV METOTREXAT TILLSLUTAT MED RÄDDNING MED KALCIUMFOLINAT
1. Administreringen av Metotrexat bör fördröjas (tills de normala intervallerna för parametrarna nedan återställs) om:
- antalet vita blodkroppar är mindre än 1500 / mikroliter
- antalet neutrofiler är mindre än 200 / mikroliter
- antalet trombocyter är mindre än 75 000 / mikroliter
- serumbilirubinnivån är högre än 1,2 mg / dl
- nivån på SGPT är över 450U
- mucosit är närvarande (och tills läkningsprocessen är uppenbar)
- det finns en ihållande pleural effusion; denna effusion måste aspireras före infusionen
2. Tillräcklig njurfunktion måste dokumenteras:
- Serumkreatinin bör vara normalt och kreatininclearance bör vara större än 60 ml / min. innan behandling påbörjas.
- Serumkreatinin bör mätas före varje efterföljande behandling. Om serumkreatinin har ökat med 50% eller mer från det tidigare värdet, bör kreatininclearance utvärderas och säkerställas att det fortfarande är över 60 ml / min (även om serumkreatinin fortfarande ligger inom det normala intervallet).
3. Patienter måste vara väl hydrerade och behandlade med natriumbikarbonat för att alkalisera urinen.
- Administrera 1000 ml / m2 vätska intravenöst inom 6 timmar före infusionen av metotrexat. Fortsätt att hydrera patienten med 125 ml / m2 / h (3 liter / m2 / dag) under metotrexatinfusionen och i två dagar efter infusionen.
- Alkalisera urinen för att bibehålla pH över 7,0 under metotrexatinfusion och kalciumfolinatbehandling. Detta kan uppnås genom att administrera natriumbikarbonat oralt eller genom att administrera det intravenöst i en separat lösning.
4. Mät serumkreatinin och serumkoncentration av metotrexat 24 timmar efter starten av metotrexatinfusionen och minst en gång dagligen tills metotrexathalten har sjunkit under 0,05 mikromol.
5. Följande tabell ger allmänna riktlinjer för doseringen av kalciumfolinat baserat på serumnivåerna av metotrexat (se tabellen nedan).
Patienter som visar en fördröjning i den tidiga eliminationsfasen av metotrexat är mer benägna att utveckla irreversibel oliguriskt njursvikt. Förutom lämplig kalciumfolinatbehandling kräver dessa patienter fortsatt hydrering och alkalinisering av urinen och noggrann övervakning av vätske- och elektrolytstatus tills serummetotrexathalterna har sjunkit under 0,05 mikromol. Och njursvikt inte har löst sig. Om det behövs, intermittent hemodialys med en högflödesdialysator kan vara till hjälp för dessa patienter.
6. Vissa patienter har avvikelser vid eliminering av metotrexat eller avvikelser i njurfunktionen efter administrering av metotrexat, som är signifikanta men mindre allvarliga än de avvikelser som beskrivs i tabellen nedan. Om signifikant klinisk toxicitet inträffar ska räddningen av kalciumfolinat fortsätta i ytterligare 24 timmar (för totalt 14 doser över 84 timmar) i efterföljande behandlingskurser.Möjligheten att patienten tar andra läkemedel som interagerar med Methotrexate (t.ex. läkemedel som kan störa bindningen av metotrexat till serumalbumin eller dess eliminering) bör alltid övervägas när onormala laboratorietester eller klinisk toxicitet observeras.
VARNING: GE INTE CALCIUM FOLINATE INTRATHECAL.
RIKTLINJER FÖR DOSERING AV KALCIUMFOLINAT SOM RÄDDNINGSTERAPI FÖLJANDE "ANVÄNDNING AV HÖGRE DOSER" AV METHOTREXAT
Användningsinstruktioner:
Personer som har kontakt med cancerläkemedel eller arbetar i områden där dessa läkemedel används kan utsättas för dessa medel antingen genom luftkontakt eller genom direktkontakt med förorenade föremål. Potentiella hälsoeffekter kan minskas genom att följa institutionella förfaranden, publicerade riktlinjer och lokala bestämmelser om beredning, administration, transport och bortskaffande av farliga läkemedel. Det finns ingen allmän överenskommelse om att alla förfaranden som rekommenderas i riktlinjerna är nödvändiga och lämpliga.
Metotrexatpulver till injektionsvätska, lösning:
Metotrexat 500 mg och Methotrexate 1g pulver till injektionsvätska, lösning måste beredas omedelbart före användning med 10 ml respektive 20 ml vatten för injektionsvätskor eller fysiologisk saltlösning eller 5% dextroslösning, som inte innehåller några konserveringsmedel. Lösning med en koncentration av 50 mg / ml, bered flaskan innehållande 1 g metotrexat med 19,4 ml vätska.
Metotrexat 50 mg pulver till injektionsvätska, lösning måste beredas omedelbart före användning med vatten för injektionsvätskor med 20 ml vatten.
När höga doser metotrexat administreras genom intravenös infusion, späd den totala dosen i 5% dextroslösning.
För intratekal administrering, rekonstituera till en koncentration av 1 mg / ml med användning av en lämplig steril lösning, fri från konserveringsmedel, såsom saltlösning.
Metotrexatlösning
Om det behövs kan lösningen spädas ytterligare, omedelbart före användning, med fysiologisk saltlösning eller 5% dextroslösning, utan konserveringsmedel.
Flaskorna är endast för engångsbruk.
Om en fällning bildas måste lösningen kasseras.
Administrera inte Methotrexate med andra läkemedel i samma infusion.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket metotrexat
Efter marknadsföring har överdosering av metotrexat generellt inträffat vid oral och intratekal administrering, även om fall av överdosering med intravenös och intramuskulär administrering har rapporterats.
Det finns fall av överdosering i litteraturen där intravenös och intratekal behandling av karboxipeptidas G2 användes för att påskynda clearance av metotrexat.
Behåll eller minska dosen vid det första tecknet på sår eller blödning, diarré eller markant depression av det hematopoetiska systemet.
Symtom på intratekal överdosering av metotrexat är vanligtvis neurologiska, inklusive huvudvärk, illamående och kräkningar, kramper eller anfall och akut toxisk encefalopati. I vissa fall rapporterades inga symtom.
Det har rapporterats om dödsfall från intratekalt administrerade överdoser. Cerebellär bråck i samband med ökat intrakraniellt tryck och akut toxisk encefalopati har också rapporterats i dessa fall.
Kalciumfolinat är indicerat för att minska toxiciteten och motverka effekterna av en överdos av metotrexat som administreras av misstag. Administrering av kalciumfolinat bör påbörjas så snabbt som möjligt. När intervallet mellan administrering av metotrexat och början av behandlingen med kalciumfolinat ökar minskar dess aktivitet för att motverka toxicitet.
Kalciumfolinat, en specifik motgift mot metotrexat, gör det möjligt att neutralisera de toxiska effekter som antimetaboliten utövar på det hematopoetiska systemet och på slemhinnorna i matsmältningssystemet. I sin roll som motgift används kalciumfolinat i olika doser beroende på vilken effekt som ska erhållas. Vid oavsiktlig överdos rekommenderas kalciumfolinat för intravenös infusion (upp till 100 mg inom 12 timmar) för att få en konkurrensutsatt effekt. ; för att få en metabolisk biokemisk effekt rekommenderas kalciumfolinat intramuskulärt (10-12 mg var 6: e timme i 4 doser) eller oralt (15 mg var 6: e timme i 4 doser).
Vid oavsiktlig administrering ska kalciumfolinat administreras i doser som är lika med eller större än för metotrexat inom den första timmen; administrering av kalciumfolinat i efterföljande tider är mindre effektiv. Övervakning av serumkoncentrationen av metotrexat är avgörande för att bestämma den optimala dosen och varaktigheten av behandlingen med kalciumfolinat.
Vid en massiv överdos kan hydrering och alkalisering av urinen krävas för att förhindra utfällning av metotrexat och / eller dess metaboliter i njurtubuli. Varken hemodialys eller peritonealdialys har visat sig förbättra elimineringen av metotrexat. Effektivt clearance av metotrexat har dock rapporterats med användning av intermittent hemodialys med en högflödessdialysator.
Oavsiktlig intratekal överdosering kan kräva intensivt systemiskt stöd, höga doser av kalciumfolinat, alkalisk diures och snabb CSF -dränering och ventrikulolumbar perfusion.
Vid oavsiktlig förtäring / intag av en för hög dos metotrexat, meddela din läkare omedelbart eller gå till närmaste sjukhus.
Om du har ytterligare frågor om användningen av metotrexat, fråga din läkare eller apotekspersonal.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av metotrexat
Liksom alla läkemedel kan Metotrexat orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
För information om biverkningar associerade med metotrexat, se relevanta avsnitt.
De vanligaste biverkningarna inkluderar: ulcerös stomatit, leukopeni, illamående och magbesvär. Andra biverkningar som ofta rapporteras är: illamående och överdriven trötthet, frossa och feber, yrsel, mindre motståndskraft mot infektioner.
De allra första tecknen på toxicitet representeras vanligtvis av sår i munslemhinnan.
Allvarlighet och förekomst av akuta biverkningar är i allmänhet relaterade till dosering och administreringsfrekvens.
Andra möjliga biverkningar som har rapporterats med metotrexat efter systemorgan och frekvens anges nedan. I den onkologiska situationen gör samtidiga behandlingar och redan existerande sjukdomar det svårt att tillskriva en specifik reaktion till metotrexat.Se avsnitt 4.4 för specifika hänvisningar till långsiktiga och medicinskt viktiga händelser, inklusive de som följer efter behandling. Långsiktig eller vid hög kumulativ doser (t.ex. levertoxicitet).
Frekvenskategorier definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100,
* endast för injektion
Att följa instruktionerna i bipacksedeln minskar risken för biverkningar.
Rapportering av biverkningar
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Biverkningar kan också rapporteras direkt via det nationella rapporteringssystemet på "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om läkemedlets säkerhet
Giltighetstid och lagring
Metotrexatpulver till injektionsvätska, lösning: förvaras vid en temperatur som inte överstiger 25 ° C. Skydda mot ljus och fukt.
Metotrexat injektionsvätska, lösning: förvaras vid en temperatur mellan 15 ° C-22 ° C. Skydda mot ljus.
Utgångsdatum: Se utgångsdatumet som står tryckt på förpackningen.
Varning: använd inte läkemedlet efter utgångsdatumet som anges på förpackningen.
Det angivna utgångsdatumet avser produkten i intakt förpackning, lagrad korrekt. Utgångsdatumet avser den sista dagen i månaden.
Läkemedel ska inte kastas i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare hur du ska kasta läkemedel som du inte använder längre. Detta hjälper till att skydda miljön.
HÅLL LÄKEMEDLET UTOM BARNENS SIKT OCH RÄCKLIGHET.
HANDTA INTE METOTREXAT OM DU ÄR GRAVID ELLER TÄNKER ATT BLI GRAVID.
SAMMANSÄTTNING
Metotrexat 50 mg pulver till injektionsvätska, lösning:
En flaska frystorkat pulver innehåller:
Aktiv ingrediens: Metotrexat natriumsalt 54,84 mg motsvarande metotrexat 50 mg.
Hjälpämnen: natriumklorid, natriumhydroxid. Innehåller inga konserveringsmedel.
Metotrexat 500 mg pulver till injektionsvätska, lösning:
En flaska frystorkat pulver innehåller:
Aktiv ingrediens: Metotrexat natriumsalt 548,4 mg motsvarande metotrexat 500 mg.
Hjälpämnen: natriumhydroxid. Innehåller inga konserveringsmedel.
Metotrexat 1 g pulver till injektionsvätska, lösning:
En flaska frystorkat pulver innehåller:
Aktiv ingrediens: Metotrexatnatriumsalt 1,097 g ekvivalent med metotrexat 1 g.
Hjälpämnen: natriumhydroxid. Innehåller inga konserveringsmedel.
Metotrexat 50 mg / 2 ml injektionsvätska, lösning:
En flaska med 50 mg i 2 ml innehåller:
Aktiv ingrediens: Metotrexat natriumsalt 54,84 mg motsvarande metotrexat 50 mg.
Hjälpämnen: natriumhydroxid, natriumklorid, vatten för injektionsvätskor. Innehåller inga konserveringsmedel.
Metotrexat 500 mg / 20 ml injektionsvätska, lösning:
En flaska med 500 mg i 20 ml innehåller:
Aktiv ingrediens: Metotrexat natriumsalt 548,4 mg motsvarande metotrexat 500 mg.
Hjälpämnen: natriumhydroxid, natriumklorid, vatten för injektionsvätskor. Innehåller inga konserveringsmedel.
Metotrexat 1 g / 10 ml injektionsvätska, lösning:
En flaska med 1 g i 10 ml innehåller:
Aktiv ingrediens: Metotrexatnatriumsalt 1,097 g ekvivalent med metotrexat 1 g.
Hjälpämnen: natriumhydroxid, vatten för injektionsvätskor. Innehåller inga konserveringsmedel.
Metotrexat 5 g / 50 ml injektionsvätska, lösning:
En flaska på 5 g i 50 ml innehåller:
Aktiv ingrediens: Metotrexatnatriumsalt 5,484 g ekvivalent med metotrexat 5 g.
Hjälpämnen: natriumhydroxid, vatten för injektionsvätskor. Innehåller inga konserveringsmedel.
LÄKEMEDELSFORM OCH INNEHÅLL
Metotrexat 50 mg pulver till injektionsvätska, lösning:
1 flaska 50 mg frystorkat pulver
Metotrexat 500 mg pulver till injektionsvätska, lösning:
1 flaska 500 mg frystorkat pulver
Metotrexat 1 g pulver till injektionsvätska, lösning:
1 flaska 1 g frystorkat pulver
Metotrexat 50 mg / 2 ml injektionsvätska, lösning:
1 flaska 50 mg i 2 ml
Metotrexat 500 mg / 20 ml injektionsvätska, lösning:
1 flaska 500 mg i 20 ml
Metotrexat 1 g / 10 ml injektionsvätska, lösning:
1 flaska med 1 g i 10 ml
Metotrexat 5 g / 50 ml injektionsvätska, lösning:
1 flaska med 5 g i 50 ml.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
HÖG DOSERING METOTREXAT
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Metotrexat 50 mg pulver till injektionsvätska, lösning:
En flaska frystorkat pulver innehåller:
Aktiv ingrediens: Metotrexat natriumsalt 54,84 mg motsvarande metotrexat 50 mg.
Metotrexat 500 mg pulver till injektionsvätska, lösning:
En flaska frystorkat pulver innehåller:
Aktiv ingrediens: Metotrexat natriumsalt 548,4 mg motsvarande metotrexat 500 mg.
Metotrexat 1 g pulver till injektionsvätska, lösning:
En flaska frystorkat pulver innehåller:
Aktiv ingrediens: Metotrexatnatriumsalt 1,097 g ekvivalent med metotrexat 1 g.
Metotrexat 50 mg / 2 ml injektionsvätska, lösning:
En flaska med 50 mg i 2 ml innehåller:
Aktiv ingrediens: Metotrexat natriumsalt 54,84 mg motsvarande metotrexat 50 mg.
Metotrexat 500 mg / 20 ml injektionsvätska, lösning:
En flaska med 500 mg i 20 ml innehåller:
Aktiv ingrediens: Metotrexat natriumsalt mg 548,4 (motsvarar metotrexat 500 mg).
Metotrexat 1 g / 10 ml injektionsvätska, lösning:
En flaska med 1 g i 10 ml innehåller:
Aktiv ingrediens: Metotrexatnatriumsalt 1,097 g ekvivalent med metotrexat 1 g.
Metotrexat 5 g / 50 ml injektionsvätska, lösning:
En flaska på 5 g i 50 ml innehåller:
Aktiv ingrediens: Metotrexat natriumsalt 5,484 g motsvarar metotrexat 5,0 g.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1
03.0 LÄKEMEDELSFORM
- Pulver till injektionsvätska, lösning
- Injicerbar lösning.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Metotrexat är indicerat för den antineoplastiska kemoterapibehandlingen av följande former: bröstkarcinom, koriokarcinom och liknande trofoblastiska sjukdomar, akut och subakut lymfatisk och meningeal leukemi, lymfosarkom, mykosfungoider.
Klinisk forskning har visat att det är betydligt mer effektivt vid leukemi hos barn än vid vuxen leukemi.I vissa fall av akut leukemi har det resulterat i klinisk förbättring och förlängd överlevnadstid under några veckor till 2 år. från blodprovet och från fläckarna i benmärgen efter administrering av metotrexat, kan bli nästan oskiljbar från det normala under varierande tidsperioder. De bästa effekterna observerades vid akuta leukemier som kännetecknas av närvaron av mycket omogna former i benmärgen och blodet. Gynnsamma resultat som erhållits med metotrexat vid koriokarcinom har rapporterats.
Metotrexat är särskilt indicerat vid mono- eller polykemoterapi, för behandling av: osteogent sarkom, akut leukemi, bronkogent karcinom, epidermoidkarcinom i huvud och nacke.
04.2 Dosering och administreringssätt
Dosregimerna som används varierar avsevärt från forskare till forskare och beroende på sjukdomens art och svårighetsgrad.Den senaste litteraturen och läkarens erfarenhet representerar några av de faktorer som kan påverka valet av dosering och behandlingstiden.
Under några år och för vissa neoplastiska former har högdosmetotrexat i kombination med kalciumfolinat "räddning" använts med bra resultat. Det måste dock komma ihåg att användningen av högdosregimer vid behandling av andra neoplastiska sjukdomar än osteosarkom ska övervägas i en experimentell fas, och en terapeutisk fördel med detta tillvägagångssätt har inte fastställts. Höga doser ska endast användas av kvalificerade läkare och på sjukhus (helst på canceravdelningar).
'Rescue "med kalciumfolinat vid högdosmetotrexatbehandling.
Enligt de senaste förvärven, för att förbättra det terapeutiska indexet för Metotrexat, används kalciumfolinat i en sekventiell antidotisk behandling ("räddning" med kalciumfolinat). "Räddning" med kalciumfolinat, det är faktiskt möjligt att bättre kontrollera tumörformer utan registrering, samtidigt, signifikanta ökningar av toxicitet. "Räddningen" innefattar användning av kalciumfolinat parenteralt i den första fasen motsvarande antidotism för konkurrens; oralt i den andra fasen där huvudsakligen den biokemisk-metaboliska komponenten spelar in. "Rescue" -doser och -scheman varierar beroende på den metod som används. Nedan följer några riktlinjer för toleransprofilen för behandling med höga doser Methotrexate associerade med "rescue" med kalciumfolinat och en tabell med linjer allmänna riktlinjer för kalciumfolinatdosering baserat på metotrexat serumhalter Det är också lämpligt att konsultera den senaste litteraturen.
RIKTLINJER FÖR HÖG DOSTERAPI AV METOTREXAT TILLSLUTAT MED RÄDDNING MED KALCIUMFOLINAT
Administreringen av Metotrexat bör fördröjas (tills de normala intervallerna för parametrarna nedan återställs) om:
• antalet vita blodkroppar är mindre än 1500 / mikroliter
• Antalet neutrofiler är mindre än 200 / mikroliter
• antalet trombocyter är mindre än 75 000 / mikroliter
• halten av serumbilirubin är högre än 1,2 mg / dl
• SGPT -nivån är högre än 450 U
• mucosit är närvarande (och tills läkningsprocessen är uppenbar)
• det finns en ihållande pleural effusion; denna effusion måste aspireras före infusionen
Tillräcklig njurfunktion måste dokumenteras:
Serumkreatinin bör vara normalt och kreatininclearance bör vara större än 60 ml / min. innan behandling påbörjas.
Serumkreatinin bör mätas före varje efterföljande behandling. Om serumkreatininet har ökat med 50% eller mer från det tidigare värdet, bör kreatininclearance utvärderas och säkerställas att det fortfarande är över 60 ml / min (även om serumkreatininet fortfarande ligger inom det normala intervallet).
Patienter måste vara väl hydrerade och behandlade med natriumbikarbonat för att alkalisera urinen.
Administrera 1000 ml / m2 vätska intravenöst inom 6 timmar före infusionen av metotrexat. Fortsätt att hydrera patienten med 125 ml / m2 / h (3 liter / m2 / dag) under metotrexatinfusionen och i två dagar efter infusionen.
Alkalisera urinen för att bibehålla pH över 7,0 under metotrexatinfusion och kalciumfolinatbehandling. Detta kan uppnås genom att administrera natriumbikarbonat oralt eller genom att administrera det intravenöst i en separat lösning.
Mät serumkreatinin och serumkoncentrationen av metotrexat 24 timmar efter starten av metotrexatinfusionen och minst en gång om dagen tills metotrexathalten har sjunkit under 0,05 mikromol.
Följande tabell ger allmänna riktlinjer för doseringen av kalciumfolinat baserat på serumnivåerna av metotrexat (se tabellen nedan).
Patienter som visar en fördröjning i den tidiga eliminationsfasen av metotrexat är mer benägna att utveckla irreversibel oliguriskt njursvikt. Förutom lämplig kalciumfolinatbehandling kräver dessa patienter fortsatt hydrering och alkalinisering av urinen och noggrann övervakning av vätske- och elektrolytstatus tills serummetotrexathalterna har sjunkit under 0,05 mikromol. Och njursvikt inte har löst sig. Om det behövs, intermittent hemodialys med en högflödesdialysator kan vara till hjälp för dessa patienter.
Vissa patienter kommer att ha avvikelser vid eliminering av metotrexat eller avvikelser i njurfunktionen efter administrering av metotrexat, som är signifikanta men mindre allvarliga än de avvikelser som beskrivs i tabellen nedan. signifikant klinisk toxicitet, räddning av kalciumfolinat bör fortsätta i ytterligare 24 timmar (för totalt 14 doser över 84 timmar) i efterföljande behandlingskurer.Möjligheten att patienten tar andra läkemedel som interagerar med Methotrexate (s. t.ex. läkemedel som kan störa bindningen av metotrexat till serumalbumin eller dess eliminering) bör alltid övervägas när onormala laboratorietester eller klinisk toxicitet observeras.
VARNING: GE INTE CALCIUM FOLINATE INTRATHECAL.
RIKTLINJER FÖR DOSERING AV KALCIUMFOLINAT SOM RÄDDNINGSTERAPI FÖLJANDE "ANVÄNDNING AV HÖGRE DOSER" AV METHOTREXAT
04.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.
Metotrexat är kontraindicerat under graviditet. Dess användning kan orsaka teratogena effekter, fosterdöd, embryotoxicitet och abort vid administrering till gravida kvinnor. Vid behandling av neoplastiska sjukdomar ska den endast användas om de potentiella fördelarna överväger risken för fostret.
Kvinnor i fertil ålder ska inte inleda metotrexatbehandling förrän graviditeten har uteslutits. de måste vara fullständigt informerade om de allvarliga riskerna för fostret om graviditet inträffar under behandling med Methotrexate. Om någon av parterna behandlas med metotrexat ska graviditet undvikas. Det optimala tidsintervallet mellan endera partnern som avslutar behandlingen med metotrexat och blir gravid har ännu inte klart fastställts (se 4.4). Rekommendationerna angående tidsintervallen, hämtade från publicerad litteratur, sträcker sig från 3 månader till ett år.
Metotrexat finns i bröstmjölk hos människa. Metotrexat är kontraindicerat hos ammande kvinnor på grund av dess potential att ge allvarliga biverkningar hos barnet.
Det högsta förhållandet mellan metotrexatkoncentrationer i bröstmjölk och plasma var 0,08: 1.
Metotrexatformuleringar och utspädningsmedel som innehåller konserveringsmedel ska inte användas för intratekal administrering eller för högdosbehandling av Methotrexate.
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Allmän
Metotrexat har potential att framkalla allvarliga toxiska reaktioner, vanligtvis relaterade till dosering.
Dödlig toxicitet har rapporterats på grund av fel i intravenösa och intratekala dosberäkningar. Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt beräkningen av dosen.
På grund av risken för allvarliga toxiska reaktioner (som kan vara dödliga) ska Metotrexat endast användas i fall av cancer med risk för dödsfall.
Det har rapporterats om dödsfall vid användning av metotrexat vid behandling av maligna neoplasmer.På grund av risken för allvarliga toxiska reaktioner bör patienten informeras av läkaren om riskerna och bör vara under kontinuerlig medicinsk övervakning.
Metotrexat är kontraindicerat under graviditet. Dess användning kan orsaka teratogena effekter, fosterdöd, embryotoxicitet och abort vid administrering till gravida kvinnor. Vid behandling av neoplastiska sjukdomar ska den endast användas om de potentiella fördelarna överväger risken för fostret.Kvinnor i fertil ålder ska inte påbörja behandling med Methotrexate förrän graviditeten har uteslutits. de måste vara fullständigt informerade om de allvarliga riskerna för fostret om graviditet inträffar under behandling med Methotrexate. Om någon av parterna behandlas med metotrexat ska graviditet undvikas. Det optimala tidsintervallet mellan endera partnern som avslutar behandlingen med metotrexat och blir gravid har ännu inte klart fastställts (se 4.3). Rekommendationerna angående tidsintervallen, hämtade från publicerad litteratur, sträcker sig från 3 månader till ett år. Användningen av de höga doserna metotrexat som rekommenderas vid behandling av osteosarkom kräver särskild uppmärksamhet. Metotrexat kan orsaka njurskador som kan leda till akut njursvikt. Det rekommenderas att extrem uppmärksamhet ägnas åt njurfunktionen inklusive adekvat hydrering, alkalinisering av urin, dosering av metotrexatemi och utvärdering av njurfunktionen.
Högdosregimer för andra maligniteter anses vara experimentella och en terapeutisk fördel har inte fastställts. Formuleringar av metotrexat och utspädningsmedel som innehåller konserveringsmedel ska inte användas för intratekal administrering eller för högdosbehandling av metotrexat.
Läkaren måste vara välinformerad om läkemedlets olika egenskaper och dess kliniska användning.
Patienter som genomgår metotrexatbehandling bör övervakas noggrant för att identifiera och utvärdera tecken och symtom på möjliga toxiska eller biverkningar så snart som möjligt. Övervakning före behandling och periodiska hematologiska kontroller är nödvändiga för användning av metotrexat vid kemoterapi, på grund av den eventuella undertryckande effekten på hematopoetisk funktion som kan hänföras till läkemedlet.Det kan inträffa plötsligt när som helst och även vid låga doser.
Varje kraftig minskning av antalet blodkroppar indikerar att läkemedelsadministration ska avbrytas omedelbart och lämplig behandling sättas in. Hos patienter med cancer och redan existerande benmärgsaplasi, leukopeni, trombocytopeni eller anemi ska produkten användas med försiktighet och endast om det är absolut nödvändigt Metotrexat utsöndras huvudsakligen via njurarna.Metotrexatbehandling hos patienter med nedsatt njurfunktion bör utföras med största försiktighet och vid reducerade doser, eftersom nedsatt njurfunktion minskar eliminationen av metotrexat. Dess användning, i närvaro av nedsatt njurfunktion, kan orsaka en farlig ökning av läkemedels serumhalter och följaktligen ytterligare förvärring av redan existerande njurskada. Patientens njurstatus bör bestämmas före och under behandlingen med Methotrexate, med stor försiktighet om allvarlig njurinsufficiens påträffas. I detta fall bör dosen reduceras eller läkemedlet avbrytas tills njurfunktionen förbättras.
Metotrexat orsakar hepatotoxicitet, leverfibros och cirros men i allmänhet efter långvarig användning.
Akuta inledande ökningar av leverenzymer har ofta observerats; dessa är i allmänhet övergående och asymptomatiska och verkar inte heller förutsägbara för en efterföljande leversjukdom. Leverbiopsi efter långvarig användning visar ofta histologiska förändringar och fibros och cirros har rapporterats.
Blödningstid, koagulationstid och blodgruppsbestämning bör göras före en transfusion eller operation.
Metotrexat är delvis bundet, efter absorption, till serumalbumin och dess toxicitet kan ökas efter förskjutningen inducerad av vissa läkemedel, såsom salicylater, sulfonamider, difenylhydantoin och olika antibakteriella medel, såsom tetracykliner, kloramfenikol och parasyra. -Amino -bensoesyra. . Dessa läkemedel, särskilt salicylater och sulfonamider, vare sig de är antibakteriella, hypoglykemiska eller diuretika, ska inte administreras samtidigt med metotrexat förrän dessa kliniska data är viktiga och viktiga. dess fullständiga neutralisering.
Elimination av metotrexat från "tredje utrymmet" (t.ex. pleural effusion eller ascites) sker långsamt, vilket resulterar i en förlängning av terminal plasmahalveringstid och oväntad toxicitet. Hos patienter med betydande vätskeansamling i det tredje utrymmet, är det lämpligt att aspirera effusionen före behandling med Methotrexate och övervaka plasmanivåerna.
Metotrexat ska användas med största försiktighet i närvaro av infektioner, magsår, ulcerös kolit, försvagning och hos mycket unga eller mycket gamla patienter. Diarré och ulcerös stomatit kräver att behandlingen avbryts, annars kan hemorragisk enterit och död efter intestinal perforering inträffa.
Om allvarlig leukopeni uppstår under behandlingen kan en bakteriell infektion uppstå; i detta fall är det lämpligt att avbryta användningen av läkemedlet och att inleda adekvat antibiotikabehandling. Vid allvarlig depression av benmärgsaktivitet krävs blod- eller trombocytransfusioner.
Precis som andra cytotoxiska läkemedel kan Metotrexat inducera ett "tumörlyssyndrom" hos patienter med snabbt växande tumörer. Lämpliga allmänna och farmakologiska stödåtgärder kan förhindra eller lindra denna komplikation.
Oväntat allvarligt (ibland dödligt) undertryckande av benmärgsaktivitet, aplastisk anemi och gastrointestinal toxicitet har rapporterats vid samtidig administrering av metotrexat (vanligtvis i höga doser) och NSAID.
Metotrexatinducerad lungsjukdom, inklusive akut eller kronisk interstitiell interstitiell lunginflammation, kan uppstå när som helst under behandlingen; det har rapporterats vid låga doser. Det är inte alltid helt reversibelt och dödliga utfall har rapporterats. Lungsymtom (särskilt en torr, icke-produktiv hosta) kan kräva avbrytande av behandlingen och noggrann undersökning.
Det har visat sig att metotrexat kan utöva en immunsuppressiv verkan; denna effekt bör beaktas vid utvärdering av användningen av läkemedlet när det immunologiska svaret hos en patient kan vara viktigt eller väsentligt.
Patienter som behandlas med metotrexat bör övervakas noggrant. Metotrexat kan orsaka allvarlig toxicitet. Under alla omständigheter, när Methotrexate används i kemoterapi, måste läkaren utvärdera preparatets nödvändighet och användbarhet mot risken för toxiska effekter eller biverkningar.De toxiska effekterna kan relateras, i frekvens och svårighetsgrad, till dosen eller till administreringsfrekvens, men toxicitet har observerats vid alla doser och kan inträffa när som helst under behandlingen. De flesta biverkningar är reversibla om de diagnostiseras tidigt. När sådana reaktioner uppstår bör dosen minskas eller administreringen avbrytas. medicinering och lämplig behandling (se Överdosering). Vid behov kan sådana behandlingar innefatta användning av kalciumfolinat och / eller intermittent hemodialys med en högflödessdialysator. Om metotrexatterapi återupptas bör detta göras med stor försiktighet med tillräcklig hänsyn till den ytterligare nödvändigheten av läkemedlet och med ökad uppmärksamhet på möjligheten galla återfall av toxicitet.
Man bör komma ihåg att under en högdosmetotrexatbehandling är det viktigt att säkerställa en diures på minst 2 liter på 24 timmar och ett urin-pH på inte mindre än 6,5.
Metotrexat kan orsaka allvarlig hematopoetisk vävnadsdepression och bör användas med försiktighet hos patienter med nedsatt benmärg och tidigare eller samtidig bredfältstrålbehandling. Alla patienter som genomgår metotrexatbehandling bör övervakas noggrant och det bör noteras att följande symtom är manifestationer av dess toxicitet: gastrointestinal sår och blödning, inklusive stomatit, benmärgsdepression, som främst påverkar elementen i den vita serien och alopeci. I allmänhet hos varje individ är toxicitet direkt relaterat till dos.
Maligna lymfom kan förekomma hos patienter som får lågdosmetotrexat, vilket kan gå tillbaka efter att metotrexatbehandlingen avbrutits och därför inte kräver cytotoxisk behandling. Avbryt först metotrexat och om lymfom inte går tillbaka, sätt in lämplig behandling.
Metotrexat, som ges samtidigt med strålbehandling, kan öka risken för mjukvävnadsnekros och osteonekros.
Metotrexat måste administreras under personlig och noggrann övervakning av läkaren, som inte ska förskriva patienten, på en gång, mängder som är större än den dos som behövs för 6-7 dagars terapi. Ett fullständigt blodtal bör utföras varje vecka. Dosen ska avbrytas eller dosen minskas omedelbart efter att de första tecknen på sårbildning, blödning, diarré eller signifikant depression uppträder.
Metotrexat har, liksom de flesta av cancer- och immunsuppressiva läkemedel, visat cancerframkallande egenskaper hos djur under särskilda experimentella förhållanden. Metotrexat ska endast användas av läkare som har erfarenhet av antimetaboliter.
Patienter bör informeras om de potentiella riskerna och fördelarna med att använda Metotrexat (inklusive initiala symptom och tecken på toxicitet), behovet av att snabbt kontakta sin läkare och behovet av nära uppföljning, inklusive medicinska tester. Laboratorium för att övervaka toxicitet Riskerna för effekter på reproduktiv prestanda bör diskuteras med patienter, både kvinnor och män, som behandlas med metotrexat.
Tillstånd med folatbrist kan öka toxiciteten för metotrexat.
Tålamod
Magtarmkanalen
Skulle kräkningar, diarré, stomatit som leder till uttorkning inträffa ska metotrexat avbrytas tills symtomen försvinner.
Hematopoietiskt system
Metotrexat kan undertrycka hematopoes och orsaka anemi, aplastisk anemi, pancytopeni, leukopeni, neutropeni och / eller trombocytopeni Metotrexat ska användas med försiktighet, särskilt hos patienter med maligna sjukdomar och befintlig hematopoetisk brist. Metotrexat ska bara fortsättas om de potentiella fördelarna uppväger risken för allvarlig myelosuppression.
Leversystem
Metotrexat orsakar akut hepatit och kronisk hepatotoxicitet (fibros och cerros) Kronisk toxicitet är potentiellt dödlig och inträffar vanligtvis efter långvarig användning (vanligtvis 2 år eller mer) och efter en total kumulativ dos på minst 1,5 gram. I studier som utförts på patienter med psoriasis , hepatotoxicitet tycks vara en funktion av den totala kumulativa dosen och verkar öka genom alkoholism, fetma, diabetes och ålderdom. Övergående abnormiteter i leverparametrar observeras ofta efter administrering av metotrexat och utgör vanligtvis ingen anledning att ändra behandlingen. Ihållande leverabnormaliteter och / eller minskningar av serumalbumin kan indikera allvarlig levertoxicitet.
Om leverbiopsiresultatet visar små förändringar (Roenigk -skala I, II, IIIa), kan metotrexatbehandling fortsättas genom att övervaka patienten enligt ovanstående rekommendationer. Metotrexatbehandling ska avbrytas hos alla patienter som visar pågående leverfunktionstestavvikelser och vägrar att genomgå leverbiopsi, och hos alla patienter där leverbiopsi visar måttliga till svåra förändringar (Roenigk IIIb -skala eller IV).
Immunologiska tillstånd
Metotrexat ska användas med största försiktighet i närvaro av aktiva infektioner och är i allmänhet kontraindicerat hos patienter med uppenbara eller laboratoriebevisade immunsviktssyndrom.
Immunisering
Immunisering kan vara ineffektiv under metotrexatbehandling. Immunisering med levande virusvacciner rekommenderas i allmänhet inte. Fall av spridd vaccininfektion efter immunisering med koppkoppvirus har rapporterats hos patienter som får Methotrexate.
Infektioner
Lunginflammation kan förekomma (vilket i vissa fall kan leda till andningssvikt). Livshotande opportunistiska infektioner, särskilt lunginflammation, kan uppstå vid behandling med Methotrexate Pneumocystis carinii. När en patient uppvisar lungsymtom bör alltid risken för Penumocystis carinii lunginflammation övervägas.
Nervsystem
Fall av leukoencefalopati har rapporterats efter intravenös administrering av metotrexat till patienter som genomgår kraniospinal bestrålning. Allvarlig neurotoxicitet, som ofta uppträder som fokala eller generaliserade anfall, har rapporterats med en oväntat ökad frekvens hos pediatriska patienter med akut lymfoblastisk leukemi behandlad med mellanliggande doser metotrexat administrerat intravenöst (1 g / m2). Hos symtomatiska patienter observerades vanligen mikroangiopatisk leukoencefalopati och / eller förkalkningar i studier med diagnostiska avbildningsmetoder. Kronisk leukoencefalopati har också rapporterats hos patienter som upprepade gånger fått höga doser metotrexat med kalciumfolinaträddning, även utan strålning av skallen. Det har också förekommit fall av leukoencefalopati hos patienter som får oral metotrexat. Avbrytande av metotrexat leder inte alltid till fullständig återhämtning.
Ett övergående akut neurologiskt syndrom har observerats hos patienter som behandlats med högdosregimer. Manifestationer av detta neurologiska syndrom kan innefatta beteendeavvikelser, fokala sensoriska-motoriska tecken, inklusive övergående blindhet och onormala reflexer. Den exakta orsaken är okänd.
Efter intratekal användning av metotrexat kan den toxicitet som kan inträffa i centrala nervsystemet klassificeras enligt följande: akut kemisk arachnoidit som manifesteras med symtom som t.ex. huvudvärk, ryggsmärta, nackstyvhet och feber; subakut myelopati kännetecknad av t.ex. parapares / paraplegi associerad med inblandning av en eller flera ryggradsnerver; kronisk leukoencefalopati som uppträder t.ex. med förvirring, irritabilitet, somnolens, ataxi, demens, anfall och koma. centrala nervsystemet kan vara progressivt och till och med dödligt. Kranial bestrålning i kombination med intratekal administrering av metotrexat har visats för att öka förekomsten av leukoencefalopati Tecken på neurotoxicitet (meningeal irritation, permanent eller övergående pares, encefalopati) bör övervakas efter intratekal administrering av metotrexat.
Intratekal och intravenös administrering av metotrexat kan orsaka akut encefalit och akut encefalopati med dödlig utgång.
Det har rapporterats om patienter med periventrikulärt lymfom i centrala nervsystemet som utvecklat hjärnbråck med intratekal administrering av metotrexat.
Andningssystem
Lungtecken och symtom, till exempel torr icke-produktiv hosta, feber, hosta, bröstsmärta, dyspné, hypoxemi och röntgeninfiltrat på bröstet eller ospecifik lunginflammation som uppstår under behandling med metotrexat kan indikera potentiellt skadlig skada och kräva avbrott av behandling och noggrann övervakning. Lungskador kan uppstå vid vilken dos som helst. Infektion (inklusive lunginflammation) bör uteslutas.
Lungfunktionstester kan vara användbara om man misstänker lungsjukdom, särskilt om baslinjedata finns tillgängliga.
Urinvägarna
Metotrexat kan orsaka njurskador som kan leda till akut njursvikt. Det rekommenderas att extrem uppmärksamhet ägnas åt njurfunktionen inklusive adekvat hydrering, alkalinisering av urin, dosering av metotrexatemi och utvärdering av njurfunktionen.
Hud
Allvarliga, ibland dödliga hudreaktioner, såsom Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) och erythema multiforme, har rapporterats efter enstaka eller flera doser metotrexat.
Reaktioner inträffade inom en period av dagar efter oral, intramuskulär, intravenös eller intratekal administrering av metotrexat. Läkning rapporterades när behandlingen avbröts.
Laboratorietester
Allmän
Följande laboratorietester bör utföras för korrekt klinisk utvärdering av patienter som ska genomgå eller genomgå behandling med metotrexat: fullständigt blodtal med trombocytantal, hematokrit, urinalys, njurfunktionstest och leverfunktionstest. Dessutom bör en bröströntgen tas. Syftet med dessa tester är att fastställa förekomsten av eventuella dysfunktioner och det är nödvändigt att utföra dem före, under och i slutet av behandlingen. Mer frekvent övervakning kan också indikeras i början av behandlingen eller när dosen ändras, eller under perioder med ökad risk för höga nivåer av metotrexat (t.ex. uttorkning). Ett fullständigt blodtal bör utföras varje dag under den första månaden behandling och 3 gånger i veckan därefter. Det kan vara användbart eller viktigt att utföra en leverbiopsi eller benmärgsbiopsi under långtidsbehandling eller vid höga doser.
Lungfunktionstest
Lungfunktionstester kan vara användbara om man misstänker lungsjukdom, särskilt om baslinjedata finns tillgängliga
Serumnivåer av metotrexat
Övervakning av serumnivåer av metotrexat kan avsevärt minska dess toxicitet och dödlighet. Patienter med följande tillstånd är benägna att utveckla höga eller långvariga metotrexatnivåer och dra nytta av periodisk nivåövervakning: pleural effusion, ascites, ocklusion i mag -tarmkanalen, tidigare behandling med cisplatin, uttorkning, aciduri, nedsatt njurfunktion.
Vissa patienter kan ha förlängd clearance av metotrexat i avsaknad av dessa egenskaper. Det är viktigt att patienter identifieras inom 48 timmar eftersom metotrexats toxicitet kanske inte är reversibel om kalciumfolinaträddning fördröjs i mer än 42-48 timmar.
Metoden för övervakning av metotrexatkoncentrationer varierar från centrum till centrum.
Övervakning av metotrexatkoncentrationer bör omfatta bestämning av metotrexatnivåer vid 24, 48 eller 72 timmar och bedömning av hastigheten för minskning av metotrexatkoncentrationer (eller bestämning av hur länge räddningen ska fortsätta med kalciumfolinat).
Användning hos äldre patienter:
På grund av nedsatt lever- och njurfunktion och minskade folatreserver hos äldre patienter, bör minskade doser övervägas och dessa patienter bör övervakas noga för de tidigaste tecknen på toxicitet.
Säkerhet och effekt hos pediatriska patienter har endast fastställts för kemoterapi mot cancer.Dödlig toxicitet har rapporterats på grund av fel i intravenösa och intratekala dosberäkningar. Särskild uppmärksamhet bör ägnas dosberäkningar.
Läkemedel som innehåller natrium är därför inte lämpligt för personer som måste följa en låg natriumfattig diet.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Salicylsyra, vissa sulfonamider, para-amino-bensoesyra (PABA), fenylbutazon, difenylhydantoin, tetracykliner och kloramfenikol kan förskjuta metotrexat från att binda till plasmaproteiner.
Metotrexat binder delvis till serumalbumin och toxicitet kan ökas genom förskjutning orsakad av andra starkt bindande läkemedel till plasmaproteiner, såsom salicylater, fenylbutazon, fenytoin och sulfonamider.
Eftersom metotrexat elimineras oförändrat genom renal utsöndring efter glomerulär filtrering, aktiv tubulär utsöndring samt passiv tubulär reabsorption kan alla nefrotoxiska läkemedel minska njurutsöndringen av Methotrexate.Därför är det god praxis att inte administrera dessa läkemedel under behandling med Methotrexate. Renal tubulär transport av metotrexat reduceras med probenecid, användningen av metotrexat med detta läkemedel bör övervakas noggrant. Fenylbutazon i kombination med metotrexat har i vissa fall orsakat toxicitet med feber och sår i huden, benmärgsdepression och dödsfall vid septikemi. Mekanismen för denna åtgärd är trefaldig: förskjutning av metotrexat från bindning till plasmaproteiner, hämning av njurrörsekretion och benmärgsdepression. Dessutom tycks fenylbutazon också orsaka njurskador som kan leda till en ansamling av metotrexat.
Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) ska inte ges före eller i samband med höga doser av metotrexat, såsom de som används vid behandling av osteosarkom. Det har rapporterats att samtidig administrering av NSAID med hög dosbehandling Metotrexat ökar och förlänger serumnivåerna av metotrexat över tid, vilket resulterar i dödsfall på grund av svår hematologisk och gastrointestinal toxicitet (se 4.4).
Metotrexat i kombination med leflunomid kan öka risken för pankytopeni
NSAID och salicylater har rapporterats minska tubulär utsöndring av metotrexat i en djurmodell och kan förstärka dess toxicitet genom att öka metotrexatemi. Därför bör försiktighet iakttas vid samtidig administrering av NSAID eller salicylater med lägre doser av metotrexat (se 4.4).
Vid behandling av patienter med osteosarkom ska försiktighet iakttas vid administrering av höga doser metotrexat i kombination med ett potentiellt nefrotoxiskt kemoterapeutiskt medel (t.ex. cisplatin). Clearance av metotrexat minskar med cisplatin.
Orala antibiotika som tetracykliner, kloramfenikol och brett spektrum gastrointestinala (icke-absorberbara) antibiotika kan minska tarmabsorptionen av metotrexat eller störa den enterohepatiska cirkulationen genom att hämma tarmfloran och undertrycka metabolismen av läkemedlet av bakterier.
Penicilliner och sulfonamider kan minska renalt clearance av metotrexat; Ökade serumkoncentrationer av metotrexat med samtidig hematologisk och gastrointestinal toxicitet har observerats vid både låga och höga doser. Därför bör användningen av metotrexat med penicilliner övervakas noggrant.
Den potentiella ökningen av hepatotoxicitet relaterad till samtidig administrering av metotrexat med andra hepatotoxiska medel har inte utvärderats. I sådana fall har hepatotoxicitet dock rapporterats. Därför bör patienter på Methotrexate som tar andra potentiellt hepatotoxiska läkemedel (t.ex. leflunomid, azatioprin, retinoider, sulfasalazin) övervakas noga för en möjlig ökad risk för levertoxicitet.
Metotrexat kan minska teofyllinclearance; teofyllinnivåerna bör övervakas vid samtidig administrering med metotrexat.
Det har rapporterats att trimetoprim / sulfametoxazol i sällsynta fall har resulterat i ökad benmärgsundertryckning hos patienter som behandlats med metotrexat, möjligen på grund av minskad tubulär utsöndring och / eller en additiv antifol effekt.
Metotrexat ökar plasmanivåerna av merkaptopuriner. Kombinationen av metotrexat och merkaptopurin kan därför kräva dosjustering.
Vitaminpreparat som innehåller folsyra eller derivat kan minska svaret på systemiskt administrerat metotrexat, men folatbristtillstånd kan öka toxiciteten för metotrexat. Höga doser av leukovorin kan minska effekten av metotrexat administrerat intratekalt.
Metotrexat, som ges samtidigt med strålbehandling, kan öka risken för mjukvävnadsnekros och osteonekros.
04.6 Graviditet och amning
Se avsnitt 4.3 och 4.4.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Vissa effekter som nämns i avsnitt 4.8, såsom yrsel och trötthet, kan påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.
04.8 Biverkningar
De vanligaste biverkningarna inkluderar: ulcerös stomatit, leukopeni, illamående och magbesvär. Andra biverkningar som ofta rapporteras är: illamående och överdriven trötthet, frossa och feber, yrsel, mindre motståndskraft mot infektioner. Allvarlighet och förekomst av akuta biverkningar är i allmänhet relaterade till dosering och administreringsfrekvens.
Andra möjliga biverkningar listas nedan. I en onkologisk bild gör samtidig behandling och en redan existerande sjukdom det svårt att tillskriva en specifik reaktion till Methotrexate.
Hud: erytematös utslag, erythema multiforme, toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom), Stevens-Johnsons syndrom, hudnekros, exfoliativ dermatit, sår, klåda, urtikaria, ljuskänslighet, pigmentförändringar, alopeci, ekchymos, telangiectasi, akne, furunkulos, utseende knölar.
Störningar i lymfsystemet och blodet: depression av benmärgsaktivitet, undertryckande av hematopoies, leukopeni, pancytopeni, neutropeni, trombocytopeni, agranulocytos, eosinofili, anemi, hypogammaglobulinemi, blödningar på olika platser, septikemi, aplastisk anemi, reversibel lymfadenopati och lymfoproliferativa störningar (inklusive lymfoproliferativa störningar)
Metabolism och näringsstörningar: diabetes.
Matsmältningssystemet: pankreatit, enterit, gingivit, faryngit, stomatit, anorexi, illamående, kräkningar, diarré, hematemes, melaena, gastrointestinala sår och blödningar, levertoxicitet som resulterar i akut leveratrofi, nekros, fettdegeneration, kronisk fibros eller cirros akut hepatit, minskning av serum albuminnivåer, förhöjda leverenzymer, leversvikt.
Urogenitala systemet: svår nefropati / njurinsufficiens, azotemi, cystit, hematuri, förändringar i ovogenes eller spermatogenes, övergående oligospermi, menstruationsstörningar, leukorré, vaginal urladdning, dysuri, sterilitet, abort, fostermissbildningar, förlust av libido, impotens, infertilitet.
Störningar i nervsystemet: huvudvärk, somnolens, dimsyn, talstörningar inklusive dysartri och afasi, leukoencefalopati (efter oral administrering), hemiparese, pares och kramper (endast efter parenteral administrering). Övergående kognitiv dysfunktion, humörförändringar, ovanliga huvudförnimmelser, episoder av leukoencefalopati / encefalopati (endast efter parenteral administrering) har rapporterats med lågdosregimer. Afasi, hemipares, pares och kramper, om de hittas, är vanligtvis relaterade till blödning eller komplikationer från intra -arteriell kateterisering Kramper, pares, ökat cerebrospinalvätsketryck har hittats efter intratekal administrering.
Störningar i immunsystemet: anafylaktoida reaktioner, hypogammaglobulinemi.
Hjärt-cirkulationssystemet: perikardit, perikardial effusion, hypotoni och tromboemboliska händelser (inklusive arteriell trombos, cerebral trombos, djup venetrombos, retinal venetrombos, tromboflebit och lungemboli), vaskulit.
Infektioner och angrepp: Fall av opportunistiska infektioner, inklusive dödliga, har rapporterats hos patienter som får metotrexatbehandling för neoplastiska och icke-neoplastiska sjukdomar. Den vanligaste infektionen var lunginflammation, inklusive Pneumocystis carinii pneumoni. Andra rapporterade infektioner inkluderar nocardios, histoplasmos, cryptococcosis, Herpes zoster, Herpes simplex hepatit och spridd herpes simplex; dödlig sepsis, cytomegalovirusinfektioner inklusive cytomegaloviruspneumoni.
Psykiatriska störningar: humörförändringar, övergående kognitiv dysfunktion.
Okulär apparat: konjunktivit, allvarliga synförändringar av okänd etiologi,
tillfällig blindhet / synförlust, dimsyn.
Godartade och maligna neoplasmer (inklusive cystiska former och polyper): lymfom, inklusive reversibelt lymfom, tumörlyssyndrom (endast efter parenteral administrering).
Graviditet, perinatal period och puerperium: fosteravvikelser, fosterdöd, abort.
Andningssystem: lungfibros; interstitiell lunginflammation inklusive dödsfall och ibland kronisk obstruktiv lungsjukdom, alveolit, interstitiell, faryngit inträffade.
Andra biverkningar: artralgi / myalgi, metaboliska förändringar, diabetes, osteoporos, proteinuri, tumörlyssyndrom, mjukvävnadsnekros och osteonekros, cellatypi i olika vävnader, smärtsamma erosioner av psoriasisplack, stressfrakturer. Anafylaktoida reaktioner och plötsliga dödsfall har också rapporterats.
04.9 Överdosering
Efter marknadsföring har överdosering av metotrexat generellt inträffat vid oral och intratekal administrering, även om fall av överdosering med intravenös och intramuskulär administrering har rapporterats.
Symtom på intratekal överdosering av metotrexat är vanligtvis neurologiska, inklusive huvudvärk, illamående och kräkningar, kramper eller anfall och akut toxisk encefalopati. I vissa fall rapporterades inga symtom. Det har rapporterats om dödsfall från intratekalt administrerade överdoser. Cerebellär bråck i samband med ökat intrakraniellt tryck och akut toxisk encefalopati har också rapporterats i dessa fall.
Det finns fall av överdosering i litteraturen där intravenös och intratekal behandling av karboxipetidas G2 användes för att påskynda clearance av metotrexat.
Behåll eller minska dosen vid det första tecknet på sår eller blödning, diarré eller markant depression av det hematopoetiska systemet.
Kalciumfolinat är indicerat för att minska toxiciteten och motverka effekterna av oavsiktligt administrerad överdosering av metotrexat. Administrering av kalciumfolinat bör påbörjas så snabbt som möjligt. När intervallet mellan administrering av metotrexat och början av behandlingen med kalciumfolinat ökar minskar dess aktivitet för att motverka toxicitet.
Kalciumfolinat, en specifik motgift mot metotrexat, gör det möjligt att neutralisera de toxiska effekter som antimetaboliten utövar på det hematopoetiska systemet och på slemhinnorna i matsmältningssystemet. I sin roll som motgift används kalciumfolinat i olika doser beroende på vilken klinisk effekt som ska erhållas.Vid oavsiktlig överdos rekommenderas kalciumfolinat för intravenös infusion för att få en konkurrenskraftig effekt (upp till 100 mg inom 12 timmar. ); för att uppnå en metabolisk biokemisk effekt rekommenderas kalciumfolinat intramuskulärt (10-12 mg var 6: e timme i 4 doser) eller oralt (15 mg var 6: e timme i 4 doser).
Vid oavsiktlig administrering ska kalciumfolinat administreras i doser som är lika med eller större än för metotrexat inom den första timmen; administrering av kalciumfolinat i efterföljande tider är mindre effektiv. Övervakning av serumkoncentrationen av metotrexat är avgörande för att bestämma den optimala dosen och varaktigheten av behandlingen med kalciumfolinat.
Vid en massiv överdos kan hydrering och alkalisering av urinen krävas för att förhindra utfällning av metotrexat och / eller dess metaboliter i njurtubuli. Varken hemodialys eller peritonealdialys har visat sig förbättra elimineringen av metotrexat. Effektivt clearance av metotrexat har dock rapporterats med användning av intermittent hemodialys med en högflödessdialysator.
Oavsiktlig intratekal överdosering kan kräva intensivt systemiskt stöd, höga doser av kalciumfolinat, alkalisk diurese och snabb CSF-dränering och ventrikulo-ländryggsperfusion.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplast
ATC -kod: L01BA01
Metotrexat är en konkurrenskraftig folsyraantagonist.Metotrexats verkningsmekanism på molekylär nivå är trefaldig: utarmning av intracellulärt folat genom inaktivering av dihydrofolikoreduktas; direkt hämning av tymidylatosyntetas; hämning av folatberoende enzymer som är involverade i purinneosyntes. Det binder starkt men reversibelt till dihydrofolikoreduktas, vilket hämmar den enzymatiska omvandlingen av folsyra till tetrahydrofolic.Detta enzymatiska stopp leder till en utarmning av de reducerade folaterna som är nödvändiga för överföring av monokol-enheter i många biokemiska reaktioner som involverar biosyntesen av tymidylsyra ( nukleotid som är specifik för DNA) och inosinsyra -föregångare till purinerna som är nödvändiga för syntesen av både DNA och RNA. Inhibering av tymidylsyrasyntes är emellertid den viktigaste mekanismen för cytotoxicitet hos metotrexat. Därför stör metotrexat DNA -syntes och reparation och cellreplikation.
Metotrexats verkningsmekanism är nära kopplad till cellcykeln och verkar framför allt under syntesen av DNA i S -fasen; i själva verket är de snabbt förökande cellulära vävnaderna med hög tillväxtfraktion (celler i cykel) de mest känsliga för de cytotoxiska effekterna av metotrexat.
Aktivt förökande vävnader såsom cancerceller, benmärgsceller, embryonala celler, mun- och tarmslemhinna och urinblåseceller är i allmänhet mer känsliga för denna effekt än Metotrexat. När cellproliferation i tumörvävnader är större än i de flesta normala vävnader kan metotrexat försämra tumörtillväxt utan att orsaka irreversibel skada på normala vävnader.
Högdosmetotrexat, följt av räddning av kalciumfolinat, används som en del av behandlingen av patienter med icke-metastatisk osteosarkom.Den inledande motiveringen för högdosmetotrexatbehandling baserades på selektiv räddning. Av kalciumfolinat, av normala vävnader. Mer nyligen bevis tyder på att höga doser metotrexat också kan övervinna resistens mot metotrexat orsakad av försämrade aktiva transportmekanismer, minskad affinitet av dihydrofolatreduktas för metotrexat, ökade nivåer av dihydrofolatreduktas på grund av "genförstärkning eller minskad polyglutamation av metotrexat. Den nuvarande verkningsmekanismen är okänd.
Låga doser av metotrexat kan stoppa leukemiska myeloblaster i S-fas i cirka 20 timmar medan de inte är aktiva på G1-, G2- eller M-fasceller. Högre doser av metotrexat (> 30 mg / m2) stoppar myeloblaster i S-fas för mer än 48 timmar och sakta ner passage av celler från G2 -fasen till S -fasen.
Metotrexat hämmar också proteinsyntes eftersom de reducerade folaterna fungerar som kofaktorer för interkonvertering av aminosyrorna glycin till serin och homocystein till metionin. Detta kan vara mekanismen som förklarar verkan av högdosmetotrexat för att stoppa G1-fasceller. Folicoreduktas är ett sekundärt mål när koncentrationen av intracellulärt metotrexat är hög; Faktum är att under dessa speciella förhållanden blir tymidylatosyntetas och purinesneosyntes primära mål och det är denna kemiska lesion som är ansvarig för omedelbar cytolys.
Faktum är att folikoreduktas representerar en "högaffinitetsreceptor" för metotrexat medan enzymerna som är involverade i purinbiosyntes och tymidylatosyntetas beter sig som "receptorer med låg affinitet".
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
Efter administrering av höga doser metotrexat från 50 till 200 mg / kg uppnås genomsnittliga plasmatoppar som varierar mellan 0,14 mM och 1 mM under 6-timmarsinfusionen, enligt en dosberoende trend. "användning av konventionella doser, har en trefas-trend med en halveringstid i den första fasen på cirka 45", motsvarande fördelningsfasen; "halveringstiden för den andra fasen är variabel mellan 2 och 3 timmar och motsvarar till renal clearance; halveringstiden för den sista fasen är 8-12 timmar; förlängningen av denna fas representerar en kombinerad effekt av frisättning från cellkammare, från den entero-hepatiska cirkulationen och reabsorption från njurröret. Efter intratekal, intramuskulär eller intraperitoneal administrering, blodtoppen inträffar i 15-30 ". När läkemedlet administreras intratekalt lämnar det cerebrospinalvätskan ganska långsamt och plasmanivåerna bibehålls 2 till 3 gånger längre än efter IV -administrering. Därför kan intratekal administrering resultera i större toxicitet än administrering parenteral.
Vid doser på 30 mg / m2 eller lägre absorberas metotrexat i allmänhet väl med en genomsnittlig biotillgänglighet på cirka 60%. Absorptionen av doser över 80 mg / m2 är betydligt mindre, troligen på grund av en mättnadseffekt.
Plasmaproteinbindning:
Från 50% till 70% av det administrerade metotrexatet binder reversibelt till plasmaproteiner, huvudsakligen albumin. I interstitiella vätskor är å andra sidan bindningen till proteiner låg, från 0 till 17%. Ändringarna av serumproteinbilden påverka mängden fritt (extracellulärt) metotrexat och följaktligen på intracellulär penetration såväl som på renal clearance Många läkemedel som salicylater, sulfonamider, PABA, fenylbutazon, etc. tävlar om denna länk.
Volymer av skenbar distribution, vävnadsdiffusion:
Efter intravenös administrering distribueras metotrexat snabbt i en volym som är lika med 18% av kroppsvikten, motsvarande det extracellulära utrymmet och därför i en volym som är lika med 76% av kroppsvikten, motsvarande organismens totala vatten. med ett lever / plasma -förhållande på 4 efter 3 timmar och 8 efter 24 timmars intravenös administrering 80 mg / m2. Läkemedlet koncentreras i gallblåsan upp till> 1000 gånger plasmanivån, utsöndras med gallan och absorberas slutligen delvis av tarmslemhinnan. Diffusionen av metotrexat i de subaraknoida utrymmena, i pleurala och bukhålan sker långsamt och med egenskaper som liknar passiv transport. Om dessa "tredje utrymmen" är patologiskt vidgade, såsom vid en ascitisk eller pleural effusion, kan de fungera som en reserv och förlänga beständigheten av metotrexat i plasmafacket. Koncentrationsförhållandena för metotrexat i plasma med avseende på: mjölk, tårar, sprit och saliv är 20/1, 33/1, 300/1. Vävnaderna där metotrexat företrädesvis är lokaliserade är: den proximala tubulan i nefronet, tarmepitelet och hepatocyterna. Metotrexats penetrationsmekanism i normala och neoplastiska celler är förmedlad av membranbärare och därför med energiförbrukning. Metotrexat konkurrerar med minskade folat för aktiv transport över cellmembranet genom en process som förmedlas av en enda aktiv transportör. Vid serumkoncentrationer större än 100 mikromolar blir passiv diffusion den primära vägen genom vilken de kan nå effektiva intracellulära koncentrationer Upptag av läkemedlet av myeloblaster i friska försökspersoner och leukemi uppträder med en viss långsamhet och tar från 1 till 4 timmar innan en balans uppnås.I tumörvävnader uppnås högre koncentrationer av metotrexat än i friska vävnader.
Kinetik för passage av blod -hjärnbarriären:
Blodhjärnbarriären hindrar systemiskt administrerad metotrexat från att komma in i centrala nervsystemet.Terapeutiskt doserad metotrexat tränger inte in i blodhjärnbarriären vid administrering oralt eller parenteralt.Höga koncentrationer av metotrexat i cerebrospinalvätskan kan erhållas genom intratekal administrering. koncentrationerna är 0,02 - 0,05. Vid höga doser, 50 mg / kg metotrexat, når CSF -koncentrationen 7 x 10-6M / L (efter 6 timmars infusion), medan det för doser lika med 100 mg / kg är 3 x 10 -6M / l. Efter intratekal administrering av metotrexat lämnar läkemedlet långsamt detta utrymme för att passera i cirkulation enligt en bimodal kinetik: de två halveringstiderna a och b är 1,7 respektive 6,6 timmar. Den andra halveringstiden b förlängs till 7,3 timmar när acetazolamid administreras samtidigt, till 7,7 timmar när probenec administreras id (2500 mg) eller vid 7,9 timmar i närvaro av intrakraniell hypertoni.
Pathway och kinetik för eliminering:
Metotrexat elimineras i urinen, avföringen och gallan; clearance av metotrexat från plasma är cirka 110 mg / min / m2, varav mer än 90% beror på renal emunctory (när njurfunktionen är intakt) Cirka 43% av den administrerade dosen visas i urinen under den första timmen Nästan hälften av en intravenös administrerad dos utsöndras oförändrat i urinen inom 6 timmar efter administrering, denna andel stiger till 90% inom 24 timmar och 95% inom 30 timmar. . Mindre än 2% av en dos som ges per i.v. det utsöndras i avföringen. Försenad clearance av läkemedlet kan inträffa i närvaro av "tredje rymdreserver", såsom vid stora pleurala eller peritoneala effusioner.
Renal utsöndring är den huvudsakliga elimineringsvägen och är dos- och administreringssätt beroende. Vid IV-administrering utsöndras 80-90% av den administrerade dosen oförändrad i urinen inom 24 timmar. Det finns begränsad gallutskillning som uppgår till cirka 10% eller mindre av den administrerade dosen. En enterohepatisk cirkulation av metotrexat har antagits.
Renal utsöndring sker genom glomerulär filtrering och aktiv tubulär utsöndring. Nedsatt njurfunktion, samt samtidig användning av läkemedel som svaga organiska syror som också genomgår tubulär utsöndring, kan markant öka serumnivåerna av metotrexat. En utmärkt korrelation mellan metotrexat -clearance och endogent kreatininclearance har rapporterats. Metotrexat -clearance varierar kraftigt och minskar i allmänhet vid höga doser. Fördröjd läkemedelsklarering har identifierats som en av de viktigaste faktorerna som är ansvariga för metotrexats toxicitet. Det har antagits att metotrexats toxicitet för normala vävnader beror mer på exponeringstiden för läkemedlet snarare än på de maximala nivåerna som uppnås. utrymme eller andra orsaker, kan serumkoncentrationerna av metotrexat förbli förhöjda under en längre tid.
Den potentiella toxiciteten hos höga doser eller fördröjd utsöndring reduceras genom administrering av kalciumfolinat under den sista fasen av eliminering av metotrexat från plasma.
Ämnesomsättning:
Efter absorption omvandlas metotrexat genom intracellulär och hepatisk metabolism till polyglutamatformer som sedan kan omvandlas till metotrexat genom hydrolas. Dessa polyglutamater fungerar som hämmare av dihydrofolatreduktas och tymidylatsyntetas. Små mängder polyglutamat Metotrexat kan finnas kvar i vävnaderna under en längre period. Retentionen och förlängd farmakologisk verkan av dessa aktiva metaboliter varierar för olika celltyper, vävnader och tumörer. En liten mängd omvandling till 7-hydroximetotrexat kan förekomma vid vanligen föreskrivna doser. Ackumulering av denna metabolit kan bli signifikant vid de höga doserna som används för osteogen sarkom.Vattenlösligheten för 7-hydroximetotrexat är 3-5 gånger lägre än Metotrexat.
Cirka 6% av en administrerad dos i.v. och 35% av en dos som administreras oralt metaboliseras till 7-hydroximetotrexat i den enterohepatiska cirkulationen, genom verkan av ett aldehydoxidas och till 2,4 diamino-N10-metylpteronsyra (DAMPA) genom verkan av tarmbakterieflora . Dessa metaboliter isolerades och identifierades i plasma och urin hos patienter, medan polyglutamatderivat av metotrexat hittades i levern. 7-hydroximetotrexat skulle vara ansvarigt för nefrotoxiciteten hos läkemedlet som används vid höga doser på grund av dess dåliga vattenlöslighet.
Halveringstid: Den rapporterade terminala halveringstiden för metotrexat är cirka 3-10 timmar för patienter som behandlas med reumatoid artrit eller behandling med låg dos cancer (mindre än 30 mg / m2). För patienter som får höga doser metotrexat är den terminala halveringstiden 8 - 15 timmar.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
LD50 hos möss var 94 ± 9 mg / kg för i.p. administrering; det resulterade istället lika med 180 ± 45 mg / kg vid oral administrering. Hos råttor var LD50 varierande mellan 6 och 25 mg / kg för i.p.
När metotrexat administreras till råttor från dag 14 till dag 18 av dräktigheten kan det orsaka: viktminskning hos modern, resorption, abort eller hypotrofi hos fostret. Läkemedlet kan framkalla dräktighetsavbrott hos olika djurarter såsom: möss, råttor, kaniner. Anorexi, vattnig diarré och vaginal blödning har ibland observerats hos djur som får läkemedlet vid upprepade doser över 0,5 mg / kg. 1,6 mg / kg inga sådana effekter hittades. Metotrexat, liksom de flesta cancer- och immunsuppressiva läkemedel, har visat cancerframkallande egenskaper hos djur under särskilda experimentella förhållanden.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
METHOTREXATE 50 mg pulver till injektionsvätska, lösning:
Natriumklorid, natriumhydroxid. Innehåller inga konserveringsmedel.
METHOTREXATE 500 mg pulver till injektionsvätska, lösning:
Natriumhydroxid. Innehåller inga konserveringsmedel.
METHOTREXATE 1 g pulver till injektionsvätska, lösning:
Natriumhydroxid. Innehåller inga konserveringsmedel.
METHOTREXATE 50 mg / 2 ml injektionsvätska, lösning:
Natriumhydroxid, natriumklorid, vatten för injektionsvätskor.
Innehåller inga konserveringsmedel.
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml injektionsvätska, lösning:
Natriumhydroxid, natriumklorid, vatten för injektionsvätskor.
Innehåller inga konserveringsmedel.
METHOTREXATE 1g / 10ml injektionsvätska, lösning:
Natriumhydroxid, vatten för injektionsvätskor.
Innehåller inga konserveringsmedel.
METHOTREXATE 5g / 50 m1 injektionsvätska, lösning:
Natriumhydroxid, vatten för injektionsvätskor.
Innehåller inga konserveringsmedel.
06.2 Oförenlighet
Metotrexat är kompatibelt med: dextros i Ringers laktat, dextros i Ringer's, dextros i natriumklorid, dextros i vatten, Ringers laktat, natriumklorid.
Metotrexat ska inte ges tillsammans med andra läkemedel i samma infusion.
06.3 Giltighetstid
Pulver till injektionsvätska, lösning: 3 år.
Injektionsvätska, lösning: 2 år.
Utgångsdatumet avser produkten i intakt förpackning, lagrad korrekt.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Metotrexatpulver till injektionsvätska, lösning: förvaras vid en temperatur som inte överstiger 25 ° C.
Skydda mot ljus och fukt.
Produkten ska användas omedelbart efter beredning; all oanvänd lösning måste kasseras.
Metotrexat injektionsvätska, lösning: förvaras vid en temperatur mellan 15 ° C-22 ° C. Skydda mot ljus.
Produkten kan inte återanvändas efter det första uttag; all oanvänd lösning måste kasseras.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Metotrexatpulver till injektionsvätska, lösning:
Glasflaska av typ I eller III - Gummipropp för lyofilisat med aluminiumtätning.
- flaska med 50 mg
- flaska på 500 mg
- 1 g flaska
Metotrexat injektionsvätska, lösning:
Typ I glasflaska
Gummilock med aluminiumtätning.
- flaska med 50 mg / 2 ml
- flaska med 500 mg / 20 ml
- 1 g / 10 ml flaska
- flaska med 5 g / 50 ml
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Använd varje flaska endast en gång.
Om en fällning bildas måste lösningen kasseras.
Administrera inte Methotrexate med andra läkemedel i samma infusion.
Personer som har kontakt med cancerläkemedel eller arbetar i områden där dessa läkemedel används kan utsättas för dessa medel antingen genom luftkontakt eller genom direktkontakt med förorenade föremål. Potentiella hälsoeffekter kan minskas genom att följa institutionella förfaranden, publicerade riktlinjer och lokala bestämmelser om beredning, administration, transport och bortskaffande av farliga läkemedel. Det finns ingen allmän överenskommelse om att alla förfaranden som rekommenderas i riktlinjerna är nödvändiga och lämpliga
Metotrexatpulver till injektionsvätska, lösning:
Metotrexat 500 mg och Methotrexate 1 g pulver till injektionsvätska, lösning ska beredas omedelbart före användning med 10 ml och 20 ml vatten för injektionsvätskor eller 5% fysiologisk saltlösning respektive dextroslösning som inte innehåller några konserveringsmedel. till 50 mg / ml, bered flaskan innehållande 1 g metotrexat med 19,4 ml vätska.
Metotrexat 50 mg pulver till injektionsvätska, lösning måste beredas omedelbart före användning med vatten för injektionsvätskor med 20 ml vatten.
När höga doser metotrexat administreras genom intravenös infusion, späd den totala dosen i 5% dextroslösning.
För intratekal administrering, rekonstituera till en koncentration av 1 mg / ml med användning av en lämplig steril lösning, fri från konserveringsmedel, såsom saltlösning.
Metotrexat injektionsvätska, lösning
Om det behövs kan lösningen spädas ytterligare, omedelbart före användning, med fysiologisk saltlösning eller 5% dextroslösning, utan konserveringsmedel.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
WYETH LEDERLES.p.A.
Via Nettunense, 90
04011 Aprilia (LT)
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
Metotrexat 50 mg pulver till injektionsvätska, lösning - A.I.C. Nr 019888041
Metotrexat 500 mg pulver till injektionsvätska, lösning - A.I.C. Nr 019888054
Metotrexat 1 g pulver till injektionsvätska, lösning - A.I.C. Nr 019888104
Metotrexat 50 mg / 2 ml injektionsvätska, lösning - A.I.C. Nr 019888080
Metotrexat 500 mg / 20 ml injektionsvätska, lösning - A.I.C. Nr 019888092
Metotrexat 1 g / 10 ml injektionsvätska, lösning - A.I.C. Nr 019888066
Metotrexat 5 g / 50 ml injektionsvätska, lösning - A.I.C. Nr 019888078
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Metotrexat 50 mg pulver till injektionsvätska, lösning - september 1963 / juni 2005
Metotrexat 500 mg pulver för löst ämne. injicerbar: september 1984 / juni 2005
Metotrexat 1 g pulver till injektionsvätska, lösning: april 2000 / juni 2005
Metotrexat 50 mg / 2 ml injektionsvätska, lösning: april 2000 / juni 2005
Metotrexat 500 mg / 20 ml injektionsvätska, lösning: april 2000 / juni 2005
Metotrexat 1 g / 10 ml injektionsvätska, lösning: april 2000 / juni 2005
Metotrexat 5 g / 50 ml injektionsvätska, lösning: april 2000 / juni 2005
10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN
Mars 2009
