Aktiva ingredienser: Doxorubicin
Caelyx 2 mg / ml koncentrat till infusionsvätska, lösning
Indikationer Varför används Caelyx? Vad är det för?
Caelyx är ett läkemedel mot cancer.
Caelyx används för att behandla bröstcancer hos patienter med risk för hjärtproblem. Caelyx används också för att behandla äggstockscancer. Det används för att döda cancerceller, minska tumörstorlek, fördröja tumörtillväxt och förlänga dess överlevnad.
Caelyx används också i kombination med ett annat läkemedel, bortezomib, för att behandla multipelt myelom, en cancer i blodet, hos patienter som har fått minst en tidigare behandling.
Caelyx används också för att förbättra Kaposis sarkom, inklusive utplattning, blekning och till och med minska tumörens storlek. Andra symptom på Kaposis sarkom, såsom svullnad runt tumören, kan också förbättras eller försvinna.
Caelyx innehåller ett ämne som kan interagera med celler för att selektivt döda cancerceller. Doxorubicinhydroklorid som finns i Caelyx är innesluten i mycket små sfärer, kallade pegylerade liposomer, vilket underlättar transporten av läkemedlet från blodet till tumörvävnaden och undviker dess spridning i frisk vävnad.
Kontraindikationer När Caelyx inte ska användas
Ta inte Caelyx
- om du är allergisk mot doxorubicinhydroklorid eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Caelyx
Tala om för din läkare om följande tillstånd:
- om du behandlas för hjärt- eller leverproblem
- om du har diabetes eftersom Caelyx innehåller socker och din diabetesbehandling kan behöva justeras därefter
- om du har Kaposis sarkom och mjälten har tagits bort
- om du märker sår, missfärgning eller obehag i munnen.
Barn och ungdomar
Caelyx ska inte användas till barn och ungdomar eftersom det inte är känt hur läkemedlet påverkar dem.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel som kan förändra effekten av Caelyx
Tala om för din läkare eller apotekspersonal
- om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana,
- om alla behandlingar för cancer han följer eller har följt tidigare, eftersom "särskild uppmärksamhet krävs för de behandlingar som minskar antalet vita blodkroppar, eftersom detta kan leda till en" ytterligare minskning av antalet blodkroppar vita. Om du är osäker på vilka behandlingar du har fått eller vilka sjukdomar du har haft, tala med din läkare
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Fråga din läkare eller apotekspersonal om råd innan du tar något läkemedel.
Eftersom den aktiva substansen i Caelyx, doxorubicinhydroklorid, kan orsaka förändringar hos det ofödda barnet, är det viktigt att du talar om för din läkare om du tror att du är gravid. Kvinnor bör undvika att bli gravida om de eller deras partner behandlas med Caelyx och i sex månader efter avslutad behandling.
Eftersom doxorubicinhydroklorid kan vara skadligt för spädbarn måste kvinnor sluta amma innan behandling med Caelyx påbörjas. Experter rekommenderar HIV-infekterade kvinnor att under inga omständigheter amma sina barn för att förhindra överföring av HIV.
Köra och använda maskiner
Kör inte bil eller använd verktyg eller maskiner om du känner dig trött eller sömnig efter behandling med Caelyx.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Caelyx: Dosering
Caelyx är en unik formulering. Det får inte användas omväxlande med andra formuleringar av doxorubicinhydroklorid.
Hur mycket Caelyx ges
Om du behandlas för bröst- eller äggstockscancer kommer Caelyx att ges till dig i en dos på 50 mg för varje kvadratmeter av din kroppsyta (baserat på din längd och kroppsvikt). Dosen upprepas var fjärde vecka tills sjukdomen utvecklas och du kan tolerera behandlingen.
Om du behandlas för multipelt myelom och redan har fått minst en tidigare behandling kommer Caelyx att ges till dig i en dos på 30 mg per kvadratmeter av din kroppsyta (baserat på din längd och kroppsvikt) via en intravenös infusion. 1 timme administreras omedelbart efter bortezomib-infusionen på dag 4 i den 3-veckors behandling med bortezomib. Dosen upprepas tills du svarar tillfredsställande och tål behandling.
Om du behandlas för Kaposis sarkom kommer Caelyx att ges i en dos på 20 mg för varje kvadratmeter av din kroppsyta (baserat på din längd och vikt). Dosen upprepas varannan eller var tredje vecka i 2 eller 3 månader; därefter kommer det att upprepas när det är nödvändigt för att upprätthålla en förbättring av hans tillstånd.
Hur Caelyx ges
Caelyx kommer att ges till dig av din läkare som dropp (infusion) i en ven. Beroende på dos och indikation kommer detta att pågå från 30 minuter till mer än en timme (dvs. 90 minuter).
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Caelyx
Akut överdosering förvärrar biverkningar som sår i munnen eller en minskning av vita blodkroppar och blodplättar. Behandlingen består av administrering av antibiotika, transfusion av trombocyter, användning av faktorer som stimulerar produktionen av vita blodkroppar och symptomatisk behandling av sår i munnen.
Om du har ytterligare frågor om användningen av Caelyx, fråga din läkare eller apotekspersonal.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Caelyx
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Följande reaktioner kan inträffa under infusionen av Caelyx: rodnad i ansiktet, andfåddhet, huvudvärk, frossa, ryggsmärta, täthet i bröstet och / eller halsen, ont i halsen, högt eller lågt blodtryck, ökad hjärtslagssjukdom, svullnad av ansikte, feber, yrsel, illamående, magbesvär, klåda, plötslig rodnad i huden och svettning.I mycket sällsynta fall har anfall inträffat. Svidande smärta eller svullnad på injektionsstället kan också förekomma. Om droppen gör dig obekväm eller smärtsam medan du tar en dos Caelyx, tala omedelbart för din läkare.
Kontakta din läkare omedelbart om:
- smärtsam rodnad utvecklas på händer och fötter,
- utveckla en smärtsam känsla på huden och / eller blåsor på kroppen eller i munnen,
- har hjärtproblem,
- har sår i munnen,
- har en temperaturökning eller andra tecken på infektion,
- har "plötslig andfåddhet eller skarp bröstsmärta som kan vara värre vid djup andning eller hosta"
- du har svullnad, värme eller känslighet i mjukvävnad i benen, ibland med smärta som blir värre om du står eller går.
Andra biverkningar
Under perioden mellan infusionerna kan följande effekter uppstå:
Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 patienter):
- rodnad, svullnad och sår på handflatorna och fotsulorna. Dessa effekter har observerats ofta och är ibland allvarliga. I allvarliga fall kan dessa effekter störa vissa dagliga aktiviteter och kan vara upp till 4 veckor eller längre innan de försvinner helt. Läkaren kan efter eget gottfinnande fördröja initieringen och / eller minska dosen för efterföljande behandling (se Teknik för att förebygga och behandla hand- och fotsyndrom nedan);
- smärta eller sår i munnen eller halsen, illamående, kräkningar, diarré, förstoppning, aptitlöshet, viktminskning;
- minskning av antalet vita blodkroppar, vilket kan öka risken för infektioner. Anemi (minskning av röda blodkroppar) kan få dig att känna dig trött och minskningen av blodplättar kan öka risken för blödning. I sällsynta fall kan ett lågt antal vita blodkroppar leda till allvarliga infektioner. På grund av möjliga förändringar i blodnivåer. blodceller, regelbunden blodövervakning krävs I en klinisk studie på AIDS-KS-patienter som jämför Caelyx med en annan behandling (bleomycin / vincristin) fann man att det kan finnas en ökad chans för vissa infektioner med Caelyx. Men tvärtom enligt erfarenheten hos AIDS-KS-patienter, när Caelyx jämfördes med standardbehandlingen för avancerad äggstockscancer (topotecan), var risken för infektioner väsentligt lägre i den Caelyx-behandlade patientgruppen. Risken för låga blodtal och infektioner var på samma sätt låg i bröstcancerstudier. Några av dessa effekter kan vara relaterade till sjukdomen inte Caelyx;
- allmän känsla av trötthet, svaghet, nålar känsla eller smärta i händer och fötter;
- håravfall.
Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 patienter):
- magont;
- oral trast (svampinfektion i munnen), sår i näsan, näsblod, munsår och inflammation i tungan;
- leverfunktionstestvärden kan antingen öka eller minska under behandling med Caelyx;
- dåsighet, yrsel, svimning, benvärk, bröstsmärta, onormal muskelspänning, muskelsmärta, kramper eller svullnad i underbenen, allmän svullnad, inflammation i näthinnan (det ljusstimulerade membranet i ögat), ökad tårskada, dimsyn känsla av nålar eller smärta i händer och fötter;
- inflammation i hårsäckarna, skalning av huden, inflammation eller utslag, onormal pigmentering (missfärgning) av hud- och nagelproblem;
- hjärtproblem, t. oregelbunden hjärtslag, vidgade blodkärl;
- feber, förhöjd temperatur eller andra tecken på infektion som kan vara relaterad till sjukdomen;
- andningsproblem, dvs andningssvårigheter eller hosta som kan vara relaterade till infektioner som drabbas av sjukdomen;
- inte tillräckligt med vatten i kroppen (uttorkning), allvarlig viktminskning och muskelsvinn, låga kalciumnivåer, magnesium, kalium eller natrium i blodet, höga kaliumnivåer i blodet;
- matstrupsinflammation (matstrupe), inflammation i magslemhinnan, sväljsvårigheter, muntorrhet, flatulens, inflammerat tandkött (gingivit), smakförändringar;
- inflammation i slidan;
- smärta vid urinering
- om du tidigare har utvecklat hudreaktioner, det vill säga smärta, rodnad och torrhet i huden under strålbehandling, kan dessa fortfarande inträffa under behandling med Caelyx;
- ledvärk, minskad eller onormal känsla vid stimulering, hornhinnebetändning, röda ögon, rött pung kan förekomma i kombination med Caelyx och bortezomib. När Caelyx används ensamt är vissa av dessa effekter mindre sannolika och vissa uppstår inte vid Allt.
Mindre vanliga (drabbar upp till 1 av 100 patienter)
- förvirring;
- inflammation i venerna och bildandet av blodproppar i venerna som kan blockera blodflödet till lungorna och orsaka andningssvårigheter, bröstsmärta och hjärtklappning.
Mycket sällsynta (drabbar upp till 1 av 10 000 patienter)
- allvarlig hudreaktion såsom utbredd skalning av huden, blåsbildning och erosion (sår) i slemhinnorna (Stevens-Johnsons syndrom / toxisk epidermal nekrolys);
- Muncancer kan uppstå om Caelyx tas under en längre tid (mer än ett år).
Rapportering av biverkningar
Om du får några biverkningar, tala med din läkare eller sjuksköterska. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.
Tekniker för att förebygga och behandla hand- och fotsyndrom inkluderar:
- Om möjligt, sänk ner dina händer och / eller fötter i ett bassäng med kallt vatten (t.ex. när du tittar på tv, läser eller lyssnar på radio);
- håll händer och fötter öppna (inga handskar, strumpor etc.)
- bo på svala platser;
- ta kalla bad under varma perioder;
- undvik kraftig träning som kan orsaka fotskador (t.ex. jogging);
- undvik att huden utsätts för mycket varmt vatten (t.ex. hydromassage, bastu);
- undvik snäva eller högklackade skor.
Pyridoxin (vitamin B6):
- vitamin B6 kan köpas utan recept;
- ta 50-150 mg per dag med början vid de första tecknen på rodnad eller stickningar.
Giltighetstid och lagring
Förvara Caelyx utom syn- och räckhåll för barn.
Förvaras i kylskåp (2 ° C - 8 ° C). Frys inte.
Efter utspädning:
- Kemisk och fysisk stabilitet har visats i 24 timmar vid temperaturer mellan 2 ° C och 8 ° C.
- Ur mikrobiologisk synvinkel bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är lagringstider och metoder för den utspädda lösningen användarens ansvar och ska inte överstiga 24 timmar vid förvaring vid temperaturer mellan 2 ° C och 8 ° C. De delvis använda flaskorna måste raderas.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på etiketten och kartongen.
Använd inte detta läkemedel om du märker någon fällning eller andra typer av partiklar.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte använder längre. Detta skyddar miljön.
Annan information
Vad Caelyx innehåller
- Den aktiva ingrediensen är doxorubicinhydroklorid. En ml Caelyx innehåller 2 mg doxorubicinhydroklorid i en pegylerad liposomformulering.
- Övriga beståndsdelar är?-(2- [1,2-distearoyl-sn-glycerofosfoxi] etylkarbamoyl)-omega-metoxipoly (oxietylen) -40 natriumsalt (MPEG-DSPE), helt hydrerat sojafosfatidylkolin (HSPC), kolesterol, ammoniumsulfat, sackaros, histidin, vatten för injektionsvätskor, saltsyra och natriumhydroxid.
Caelyx 2 mg / ml koncentrat till infusionsvätska, lösning: injektionsflaskor med en volym på 10 ml (20 mg) eller 25 ml (50 mg).
Hur Caelyx ser ut och förpackningens innehåll
Lösningen för infusion är steril, genomskinlig och röd. Caelyx finns i glasampuller i enstaka förpackningar eller innehåller 10 injektionsflaskor.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
Följande information är endast avsedd för läkare och vårdpersonal:
Caelyx -lösningen ska hanteras med försiktighet. Handskar krävs. Om Caelyx kommer i kontakt med hud eller slemhinnor, tvätta genast med tvål och vatten. Caelyx ska hanteras och kasseras i enlighet med de försiktighetsåtgärder som anges för andra läkemedel mot cancer.
Bestäm dosen av Caelyx som ska administreras (beroende på den rekommenderade dosen och patientens kroppsyta). Dra ut rätt volym Caelyx med en steril spruta. Det är nödvändigt att arbeta under strikt aseptiska förhållanden, eftersom Caelyx inte innehåller konserveringsmedel eller bakteriostatiska medel. Före administrering måste rätt dos Caelyx spädas i 5% glukoslösning (50 mg / ml) för intravenös infusion. För doser <90 mg späd Caelyx i 250 ml och för doser? 90 mg späd Caelyx i 500 ml.
För att minska risken för infusionsreaktioner bör initialdosen administreras med en hastighet som inte överstiger 1 mg / min. Om ingen infusionsreaktion observeras kan efterföljande infusioner av Caelyx administreras under en period av 60 minuter.
I det kliniska testprogrammet för bröstcancer var en modifiering av infusionen tillåten för de patienter som upplevde en reaktion efter administrering, såsom följande: 5% av den totala dosen administrerades långsamt under de första 15 minuterna. Tolererades utan reaktion, infusionen hastigheten fördubblades under de närmaste 15 minuterna. Om det tolererades var infusionen klar under den närmaste timmen under en total injektionstid på 90 minuter.
Om patienten uppvisar tidiga symptom eller tecken på en infusionsreaktion, avbryt infusionen omedelbart, administrera lämpliga förmediciner (antihistaminer och / eller kortverkande kortikosteroider) och återuppta infusionen i en långsammare takt.
Användning av andra utspädningsmedel än 5% glukoslösning (50 mg / ml) för intravenös infusion eller närvaro av något bakteriostatiskt medel, såsom bensylalkohol, kan orsaka utfällning av Caelyx.
Det rekommenderas att infusionsslangen som innehåller Caelyx ansluts till sidoinloppet för en intravenös infusion av 5% glukos (50 mg / ml). Infusion kan levereras via en perifer ven. Använd inte med inline filter.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
CAELYX 2 MG / ML KONCENTRAT FÖR INFUSIONSLÖSNING
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En ml Caelyx innehåller 2 mg doxorubicinhydroklorid i en pegylerad liposomformulering.
Caelyx består av en liposomformulering där doxorubicinhydroklorid är inkapslad i liposomer på vars yta metoxipolyetylenglykol (MPEG) är bunden. Denna process, känd som pegylering, skyddar liposomer från att bli igenkända av det fagocytiska mononukleära systemet (MPS), vilket ökar deras cirkulationstid i blodet.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Koncentrat för infusionsvätska, lösning
Suspensionen är steril, genomskinlig och röd.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Caelyx är indicerat:
- Som monoterapi hos patienter med metastaserad bröstcancer, där det finns en ökad hjärtrisk.
-För behandling av avancerad äggstockscancer hos kvinnor som har misslyckats med första linjens platinabaserad kemoterapi.
- I kombination med bortezomib för behandling av progressivt multipelt myelom hos patienter som tidigare har fått minst en behandling och som redan har genomgått eller inte kan genomgå en benmärgstransplantation.
-För behandling av AIDS-relaterade Kaposis sarkom (KS-AIDS), hos patienter med låga CD4-antal (CD4 3-lymfocyter) och diffus mukokutan eller visceral sjukdom.
Caelyx kan användas som första-eller andra-linjers systemisk kemoterapi hos AIDS-KS-patienter med avancerad sjukdom eller hos patienter som inte tolererar tidigare systemisk kombinationsbehandling med minst två av följande ämnen: en vinca-alkaloid, bleomycin och standard doxorubicin ( eller en "annan antracyklin).
04.2 Dosering och administreringssätt
Caelyx ska endast administreras under överinseende av en onkolog som är specialiserad på administrering av cytotoxiska medel.
Caelyx har unika farmakokinetiska egenskaper; därför ska den inte användas omväxlande med andra formuleringar av doxorubicinhydroklorid.
Bröstcancer / äggstockscancer :
Caelyx ska administreras intravenöst i en dos av 50 mg / m2 en gång var fjärde vecka tills sjukdomen utvecklas och patienten kan tolerera behandlingen.
Multipelt myelom : Caelyx administreras i en dos av 30 mg / m2 dag 4 i 3-veckors bortezomib-behandling, som en 1 timmes intravenös infusion omedelbart efter bortezomib-infusionen. Bortezomib-regimen består av en dos på 1,3 mg / m2 dag 1, 4, 8 och 11 var tredje vecka. Behandlingen bör upprepas så länge patienten visar ett tillfredsställande svar och kan tolerera behandlingen. Dag 4 -dos av båda läkemedlen kan fördröjas i upp till 48 timmar om det är medicinskt nödvändigt .Bortezomibs doser ska separeras med minst 72 timmar.
För intravenösa doser.
För doser ≥ 90 mg: späd Caelyx i 500 ml 5% glukoslösning (50 mg / ml) för intravenös infusion.
För att minimera risken för infusionsrelaterade reaktioner bör initialdosen administreras med en hastighet som inte överstiger 1 mg / min. Om inga reaktioner observeras kan efterföljande infusioner av Caelyx administreras under 60 minuter.
Hos de patienter som fick en reaktion efter administrering var en modifiering av infusionen tillåten såsom följande:
5% av den totala dosen ska ges långsamt under de första 15 minuterna. Om det tolereras utan reaktion kan infusionshastigheten fördubblas under de närmaste 15 minuterna. Om det tolereras kan infusionen slutföras under nästa timme under en total injektionstid på 90 minuter.
AIDS-relaterade Kaposis sarkom :
Caelyx administreras intravenöst i doser på 20 mg / m2 varannan till var tredje vecka. Undvik intervall på mindre än 10 dagar, eftersom en ansamling av produkten och en ökning av toxicitet inte kan uteslutas. För att uppnå ett terapeutiskt svar rekommenderas att patienterna behandlas under två till tre månader. Fortsätt behandlingen efter behov för att bibehålla terapeutiskt svar.
Dosen Caelyx späds ut i 250 ml 5% glukoslösning (50 mg / ml) för intravenös infusion och administreras genom intravenös infusion under 30 minuter.
För alla patienter :
Om patienten upplever tidiga tecken eller symtom på en infusionsreaktion (se avsnitt 4.4 och 4.8), avbryt infusionen omedelbart, administrera lämpliga förmediciner (antihistaminer och / eller kortverkande kortikosteroider) och fortsätt infusionen vid en senare tidpunkt. Långsammare hastighet.
Administrera inte Caelyx som en bolus eller outspädd lösning. Det rekommenderas att infusionsslangen som innehåller Caelyx ansluts till sidoinloppet för en intravenös infusion av 5% glukos (50 mg / ml) för att ytterligare späda lösningen och minimera risken för trombos och extravasation. Infusionen kan administreras via en perifer ven. Använd inte med in-line filter. Caelyx får inte administreras intramuskulärt eller subkutant (se avsnitt 6.6).
För behandling av biverkningar såsom palmar-plantar erytrodysestesi (PPE), stomatit eller hematologisk toxicitet kan dosen reduceras eller administrering skjutas upp. Riktlinjer för dosjustering av Caelyx efter dessa biverkningar finns i tabellerna nedan.Toxicitetsklassificeringen i dessa tabeller är baserad på National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).
Tabellerna för PPE (tabell 1) och stomatit (tabell 2) tillhandahåller schemat som följs för dosjustering under kliniska prövningar vid behandling av bröst- eller äggstockscancer (modifiering av den rekommenderade 4-veckors behandlingskuren): om dessa toxiciteter uppstår hos patienter med KS-AIDS kan den rekommenderade behandlingskuren på 2-3 veckor ändras på samma sätt.
Tabellen för hematologisk toxicitet (tabell 3) tillhandahåller schemat som följs för dosjustering under kliniska studier som endast utförts på patienter med bröst- eller äggstockscancer. För dosjustering hos AIDS-KS-patienter, se avsnitt 4.8.
Riktlinjer för dosjustering av Caelyx
För patienter med multipelt myelom som behandlas med Caelyx i kombination med bortezomib som utvecklar PPE eller stomatit, bör dosen Caelyx justeras enligt beskrivningen i tabell 1 och 2 ovan. Tabell 4 nedan visar schemat för andra dosjusteringar under den kliniska prövningen vid behandling av patienter med multipelt myelom som fick Caelyx och bortezomib i kombinationsbehandling. För mer information om dosering av bortezomib och dosjusteringar, se även produktresumén för bortezomib (produktresumé).
* för mer information om dosering av bortezomib och dosjusteringar, se produktresumén för bortezomib
Patienter med leverinsufficiens : Caelyx farmakokinetik, bestämd hos ett litet antal patienter med förhöjda totala bilirubinnivåer, skiljer sig inte från den hos patienter med normalt totalt bilirubin; tills mer information finns tillgänglig bör dock Caelyx -dosen reduceras till patienter med leverinsufficiens baserat på erfarenhet från kliniska prövningar av bröst- och äggstockscancer, enligt följande: vid behandlingens början, om bilirubin är mellan 1,2 och 3,0 mg / dl minskar den första dosen med 25%. Om bilirubin är> 3,0 mg / dL reduceras den första dosen med 50%. Om patienten tolererar den första dosen utan en ökning av serumbilirubin eller leverenzymer kan dosen för den andra cykeln ökas till nästa nivå, det vill säga om den första dosen minskades med 25%, ta hela dosen till andra cykeln; om den första dosen minskades med 50%, öka till 75% av hela dosen på den andra cykeln. Om det tolereras kan dosen ökas till full dos vid efterföljande cykler. Caelyx kan administreras till patienter med levermetastaser och samtidig ökning av bilirubin och leverenzymer upp till 4 gånger den övre gränsen för det normala intervallet.Under administrering av Caelyx, utvärdera leverfunktionen med konventionella kliniska laboratorietester som ALT / AST, alkaliska fosfatas och bilirubin.
Patienter med nedsatt njurfunktion : Eftersom doxorubicin metaboliseras av levern och utsöndras i gallan, krävs ingen dosjustering. Befolkningens farmakokinetiska data (i ett testat intervall av kreatininclearance på 30-156 ml / min) visar att elimineringen av Caelyx inte påverkas av njurfunktionen Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga hos patienter med kreatininclearance. Mindre än 30 ml / min.
Splenektomiserade KS-AIDS-patienter : Eftersom det inte finns någon erfarenhet av användning av Caelyx hos patienter som genomgår splenektomi, rekommenderas inte dess användning.
Pediatriska patienter : Erfarenhet hos barn är begränsad. Caelyx rekommenderas inte till patienter under 18 år.
Äldre patienter : En populationsanalys visar att ålder i det testade intervallet (21-75 år) inte signifikant förändrar farmacokinetiken för Caelyx.
04.3 Kontraindikationer
• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.
Caelyx ska inte användas för behandling av AIDS-KS som effektivt kan behandlas med lokal terapi eller med systemiskt alfa-interferon.
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Hjärttoxicitet : Det rekommenderas att alla patienter som behandlas med Caelyx rutinmässigt utsätts för frekventa elektrokardiogram (EKG). Övergående förändringar i EKG-mönstret, till exempel utplattning av T-vågen, ST-segmentundersättning och godartade arytmier anses inte vara bindande signaler för avbrytande av Caelyx-terapi, men minskning av QRS-komplexet anses vara det mest indikativa tecknet på hjärt denna förändring inträffar, det avgörande myocardialtoxicitetstestet av antracyklin, dvs. endomyokardbiopsi, måste övervägas.
Mer specifika metoder för elektrokardiogrammet för utvärdering och kontroll av hjärtfunktionen är mätning av utkastningsfraktionen i vänster kammare med hjälp av ekokardiografi eller, helst med hjälp av multipelportarteriografi (MUGA). Dessa metoder måste tillämpas rutinmässigt före till påbörjad behandling med Caelyx och bör upprepas regelbundet under behandlingen. Utvärdering av vänster kammarfunktion anses vara väsentlig innan ytterligare administrering av Caelyx som överstiger en tillåten kumulativ dos antracyklin under 450 mg / m2 livstid.
Utvärderingstesterna och metoderna som beskrivs ovan avseende hjärtövervakning under antracyklinbehandling bör användas i följande ordning: EKG -övervakning, fraktionsmätning av vänster kammare, endomyokardbiopsi. behandlingen måste vägas noggrant mot risken för hjärtinfarkt.
Behandla patienter med hjärtsjukdom som behöver behandling med Caelyx endast när nyttan överväger risken.
Försiktighet bör iakttas hos patienter med nedsatt hjärtfunktion som behandlas med Caelyx.
När man misstänker kardiomyopati, det vill säga när utkastningsfraktionen för vänster kammare har minskat väsentligt jämfört med värdena före behandlingen och / eller att den vänstra kammarens utstötningsfraktion är lägre än det relevanta värdet ur en prognostisk synvinkel (t.ex.
Hjärtsvikt på grund av kardiomyopati kan plötsligt inträffa, till och med flera veckor efter avslutad behandling, utan att föregås av förändringar i elektrokardiogrammet.
Försiktighet bör iakttas hos patienter som behandlas med andra antracykliner. Den totala dosen doxorubicinhydroklorid måste också ta hänsyn till eventuell tidigare (eller samtidig) behandling med kardiotoxiska föreningar som andra antracykliner / antrakinoner eller t.ex. 5-fluorouracil. Hjärttoxicitet kan också uppstå med kumulativa doser av antracykliner under 450 mg / m2 hos patienter med tidigare mediastinal bestrålning eller hos patienter som behandlats samtidigt med cyklofosfamid.
På hjärtnivå är säkerhetsprofilen för den rekommenderade doseringen för både bröst- och äggstockscancer (50 mg / m2) jämförbar med 20 mg / m2 hos AIDS-KS-patienter (se avsnitt 4.8).
Myelosuppression : Många patienter som behandlas med Caelyx har underliggande myelosuppression på grund av olika faktorer som existerande HIV-infektion eller många samtidiga eller tidigare behandlingar eller tumörer som involverar benmärgen. I den centrala studien av äggstockscancerpatienter behandlade med 50 mg / m2 var myelosuppression i allmänhet mild till måttlig, reversibel och var inte associerad med episoder av neutropen infektion eller sepsis. I en kontrollerad klinisk prövning av Caelyx kontra topotecan var dessutom förekomsten av behandlingsrelaterad sepsis väsentligt lägre i den Caelyx-behandlade äggstockscancergruppen än i den topotekanbehandlade gruppen. En liknande låg förekomst av myelosuppression noterades. med metastatisk bröstcancer som behandlas med Caelyx i en förstahandsklinisk prövning I motsats till erfarenheten hos patienter med bröstcancer eller äggstockscancer verkar myelosuppression vara den dosbegränsande biverkningen hos AIDS-KS-patienter (se avsnitt 4.8) pga. potentialen för myeloablation, periodiska blodprov bör utföras ofta under Caelyx -behandling och åtminstone före varje dos Caelyx.
Allvarlig och ihållande myelosuppression kan leda till superinfektion eller blödning.
I kontrollerade kliniska prövningar som utförts på AIDS-KS-patienter jämfört med bleomycin / vincristin-regimen var uppenbarligen opportunistiska infektioner vanligare under behandling med Caelyx. Patienter och läkare måste vara medvetna om denna ökade förekomst och agera därefter.
Liksom med andra DNA-skadliga antineoplastiska medel hos patienter som får kombinationsbehandling med doxorubicin har sekundära akuta myeloiska leukemier och myelodysplasi rapporterats. Följaktligen måste varje patient som behandlas med doxorubicin hållas under hematologisk kontroll.
På grund av skillnaden i farmakokinetisk profil och doseringsregimer ska Caelyx inte användas omväxlande med andra formuleringar av doxorubicinhydroklorid.
Reaktioner i samband med infusionen : Svåra och ibland livshotande infusionsreaktioner kan inträffa inom några minuter efter start av Caelyx-infusionen. Dessa kännetecknas av allergiska eller anafylaktoida reaktioner vars symptom inkluderar astma, rodnad, klåda, bröstsmärta, feber, högt blodtryck, takykardi, klåda, svettning , andfåddhet, ansiktsödem, frossa, ryggsmärta, täthet i bröstet och halsen och / eller hypotoni Mycket sällan har kramper observerats som en reaktion vid infusionen (se avsnitt 4.8). Normalt löser en tillfällig suspension av infusionen dessa symtom utan ytterligare terapeutiskt ingrepp, men läkemedel för att behandla dessa symtom (till exempel antihistaminer, kortikosteroider, adrenalin och antikonvulsiva medel) samt nödutrustning måste finnas tillgängliga för omedelbar användning. patienter kan behandlingen återupptas efter att alla symtom har försvunnit, utan återfall.Infusionsreaktioner återkommer sällan efter den första behandlingskuren. För att minimera risken för infusionsreaktioner bör initialdosen administreras med en infusionshastighet som inte överstiger 1 mg / minut (se avsnitt 4.2).
Diabetespatienter : Det bör beaktas att varje injektionsflaska med Caelyx innehåller sackaros och administreras som en 5% glukoslösning (50 mg / ml) för intravenös infusion.
För vanliga biverkningar som kräver dosjustering eller avbrott, se avsnitt 4.8.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Inga formella interaktionsstudier mellan andra läkemedel och Caelyx har utförts, även om fas II -kombinationsstudier med konventionella kemoterapeutiska medel har utförts på patienter med gynekologisk cancer. Försiktighet bör iakttas vid samtidig användning av läkemedel som är kända för att interagera med standard doxorubicinhydroklorid. Caelyx, liksom andra doxorubicinhydrokloridpreparat, kan förstärka toxiciteten för andra behandlingar mot cancer. I kliniska prövningar på patienter med solida tumörer (inklusive bröst- och äggstockscancer) behandlade samtidigt med cyklofosfamid eller taxaner hittades inga nya kumulativa toxiciteter.Patienter med AIDS, efter administrering av standard doxorubicinhydroklorid, fall av förvärring av hemorragisk cystit orsakad av cyklofosfamid och ökad hepatotoxicitet av 6-merkaptopurin. Försiktighet är också nödvändig när samtidig administrering av andra cytotoxiska medel, särskilt myelotoxiska medel, krävs.
04.6 Graviditet och amning
Graviditet : Doxorubicinhydroklorid antas orsaka allvarliga fosterskador vid administrering under graviditet. Därför ska Caelyx inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt.
Kvinnor i fertil ålder bör rådas att undvika graviditet oavsett om de eller deras partner behandlas med Caelyx eller inom sex månader efter avslutad behandling med Caelyx (se avsnitt 5.3).
Matdags : Det är inte känt om Caelyx utsöndras i bröstmjölk. Eftersom många läkemedel, inklusive antracykliner, utsöndras i bröstmjölk och på grund av risken för allvarliga biverkningar för barnet, måste modern sluta amma innan Caelyx startas. Hälsoexperter råder hivinfekterade kvinnor att under inga omständigheter amma sina barn för att förhindra överföring av hiv.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Caelyx har ingen eller försumbar påverkan på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Kliniska studier som gjorts hittills tyder dock på att dåsighet och dåsighet inte ofta är associerade (
04.8 Biverkningar
Den vanligaste biverkningen som rapporterades i kliniska prövningar av bröst- / äggstockscancer (50 mg / m2 var fjärde vecka) var palmar -plantar erytrodysestesi (PPE) Den totala rapporterade incidensen av PPE var 44,0% - 46,1%. Dessa effekter var mestadels milda, med allvarliga fall (grad III) rapporterade hos 17% - 19,5%. Förekomsten av rapporterade livshotande fall (grad IV) var händer och fötter vid låga temperaturer, förvarade dem i kallt vatten (blötläggning, badning eller simning), undvikande av överdrivna värmekällor / varmvatten och inga sammandragningar (inga strumpor, handskar eller snäva skor) PPE verkar huvudsakligen ha samband med doseringen och kan minskas genom att öka dosintervallet till 1-2 veckor (se avsnitt 4.2). Men hos vissa patienter kan denna reaktion vara allvarlig och försvagande och kräva avbrytande av behandling.Stomatit / mukosit och illamående har också vanligen rapporterats hos patienter som behandlats för bröst- / äggstockscancer, medan patienter med AIDS-KS (20 mg / m2 varannan vecka) myelosuppression (främst leukopeni) var den vanligaste biverkningen (se KS-AIDS). Fall av PPE rapporterades hos 16% av patienterna med multipelt myelom behandlade med Caelyx i kombination med bortezomib. Grad 3 rapporterades hos 5% av patienter. Inga fall av PPE av grad 4 rapporterades. De vanligaste rapporterade biverkningarna (relaterade eller terapimyndiga) med kombinationsbehandling (Caelyx + bortezomib) var (40%), diarré (35%), neutropeni (33%) , trombocytopeni (29%), kräkningar (28%), trötthet (27%) och förstoppning (22%).
Bröstcancer : I en klinisk fas III-studie (I97-328) behandlades 509 patienter med avancerad bröstcancer som inte tidigare fått kemoterapi för metastatisk sjukdom med Caelyx (n = 254) i en dos av 50 mg / m2 var fjärde vecka eller doxorubicin (n = 255) i en dos av 60 mg / m2 var tredje vecka. Följande vanliga biverkningar rapporterades oftare med doxorubicin än med Caelyx: illamående (53% vs. 37%; grad III / IV 5% vs. 3%), kräkningar (31% mot 19%; grad III / IV 4 % vs. mindre än 1%), olika manifestationer av alopeci (66% vs. 20%), uttalad alopeci (54% vs. 7%) och neutropeni (10% vs. 4%; grad III / IV 8% vs. 2%).
Mukosit (23% vs. 13%; Grad III / IV 4% vs. 2%) och stomatit (22% vs. 15%; Grad III / IV 5% vs. 2%) rapporterades oftare med Caelyx än med doxorubicin . Medeltiden för de vanligaste allvarliga händelserna (grad III / IV) för båda grupperna var 30 dagar eller mindre. Se tabell 5 för en fullständig lista över biverkningar som rapporterats hos patienter behandlade med Caelyx.
Förekomsten av livshotande (grad IV) hematologiska effekter var
Kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser (grad III och IV) var få i denna grupp, med förhöjda totala bilirubinnivåer, ASAT och ALAT rapporterades hos 2,4%, 1,6% och
* palmar-plantar erytrodysestesi (handfotsyndrom).
Äggstockscancer : 512 äggstockscancerpatienter (en underpopulation på 876 fasta tumörpatienter) behandlades i kliniska prövningar med Caelyx i en dos av 50 mg / m2. Se tabell 6 för biverkningar som rapporterats hos patienter behandlade med Caelyx.
* palmar-plantar erytrodysestesi (handfotsyndrom).
Myelosuppression var mestadels mild till måttlig och hanterbar. Sepsis relaterad till leukopeni observerades inte ofta (
I en delpopulation av 410 äggstockscancerpatienter inkluderade kliniskt signifikanta förändringar i laboratorieparametrar under kliniska prövningar med Caelyx ökat totalt bilirubin (vanligtvis hos patienter med levermetastaser) (5%) och serumnivåer av kreatinin (5%). Ökningar i AST -nivåer har rapporterats mindre ofta (
Solida tumörpatienter: I en större kohortstudie av 929 solida tumörpatienter (inklusive bröst- och äggstockscancer) som behandlades mestadels med en dos på 50 mg / m2 var fjärde vecka var säkerhetsprofilen och förekomsten av biverkningar jämförbara med dem hos patienter som behandlats i pilotbröst- och äggstockscancerförsöken.
Multipelt myelom: I en fas III -studie av de 646 patienter med multipelt myelom som tidigare hade fått minst en behandling, behandlades 318 med Caelyx 30 mg / m2 administrerat som en 1 timmes intravenös infusion på dag 4 av bortezomibbehandling. Bortezomib administrerades i en dos av 1,3 mg / m2 dag 1, 4, 8 och 11 var tredje vecka i kombination med Caelyx eller som monoterapi. Se tabell 7 för biverkningar som rapporterats hos ≥ 5% av patienterna som behandlats med Caelyx och bortezomib kombinationsbehandling.
Neutropeni, trombocytopeni och anemi var de vanligast rapporterade hematologiska biverkningarna med enbart kombinationen Caelyx och bortezomib och bortezomib. Incidensen av grad 3 och 4 neutropeni var högre i kombinationsbehandlingsgruppen än i kombinationsbehandlingsgruppen. vid monoterapi (28% mot 14%). Förekomsten av grad 3 och 4 trombocytopeni var högre för kombinationsbehandling än monoterapi (22% mot 14%). Förekomsten av anemi var jämförbar i de två grupperna (7% mot 5%).
Fall av stomatit rapporterades oftare i kombinationsgruppen (16%) än i monoterapigruppen (3%) och många av dem var grad 2. eller lägre. Grad 3 -stomatit rapporterades hos 2%av patienterna i kombinationsbehandling Ingen grad 4 stomatit rapporterades.
Illamående och kräkningar rapporterades oftare i kombinationsgruppen (40% och 28%) än i monoterapigruppen (32% och 15%); majoriteten var i svårighetsgrad 1 och 2.
Avbrytande av behandlingen med ett eller båda läkemedlen på grund av biverkningar inträffade hos 38% av patienterna. De vanligaste biverkningarna som ledde till att behandlingen med bortezomib och Caelyx avbröts inkluderade PPE, neuralgi, perifer neuropati, perifer sensorisk neuropati, trombocytopeni, minskad ejektionsfraktion och trötthet.
* palmar-plantar erytrodysestesi (handfotsyndrom).
** Grad 3 och 4 biverkningar baseras på biverkningar av varje svårighetsgrad med en "total incidens ≥ 5% (se biverkningar listade i den första kolumnen)
KS-AIDS : Kliniska studier på AIDS-KS-patienter som behandlats med Caelyx i en dos av 20 mg / m2 indikerar att den vanligaste oönskade effekten i samband med administrering av Caelyx är myelosuppression som också förekommer mycket vanligt (ungefär hälften av patienterna).
Leukopeni är den vanligaste rapporterade biverkningen med Caelyx i denna population; neutropeni, anemi och trombocytopeni har rapporterats. Dessa effekter kan uppstå tidigt under behandlingen. Hematologisk toxicitet kan kräva dosreduktion eller avbrott eller uppskjutande av behandlingen. Avbryt tillfälligt Caelyx-behandling hos patienter när det absoluta neutrofiltalet är 3 och / eller trombocytantalet är 3. G-CSF (eller GM-CSF) kan ges som samtidig stödjande behandling i efterföljande cykler när det absoluta antalet neutrofiler är 3 Hematologisk toxicitet för äggstockscancerpatienter är mindre allvarlig än för AIDS-KS-patienter (se avsnittet om äggstockscancerpatienter ovan).
Andningsbiverkningar observerades vanligtvis i kliniska prövningar av Caelyx och kan vara relaterade till opportunistiska infektioner hos AIDS -patienter. Opportunistiska infektioner har inträffat hos KS -patienter efter administrering av Caelyx; sådana infektioner är vanliga hos patienter med HIV-inducerad immunbrist. De vanligaste opportunistiska infektionerna som observerades i kliniska prövningar var candidiasis, cytomegalovirus, herpes simplex, lunginflammation Pneumocystis carinii och mycobacterium avium -komplex.
Biverkningar observerade hos patienter med KS-AIDS enligt CIOMS III-frekvenskategorier (Mycket vanliga (> 1/10); Vanliga (> 1/100, 1/1000,
Infektioner och angrepp:
Vanliga: oral moniliasis
Störningar i blodet och lymfsystemet:
Mycket vanliga: neutropeni, anemi, leukopeni
Vanliga: trombocytopeni
Metabolism och nutrition:
Vanliga: anorexi
Psykiatriska störningar:
Mindre vanliga: förvirring
Nervsystemet:
Vanliga: yrsel
Mindre vanliga: parestesi
Ögonbesvär:
Vanliga: retinit
Kärlsjukdomar:
Vanliga: vasodilatation
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:
Vanliga: dyspné
Gastrointestinala störningar:
Mycket vanligt: illamående
Vanliga: diarré, stomatit, kräkningar, munsår, buksmärtor, glossit, förstoppning, illamående och kräkningar
Hud och subkutan vävnad:
Vanliga: alopeci, utslag
Mindre vanliga: palmar-plantar erytrodysestesi (PPE)
Allmänna symtom och / eller symtom vid administreringsstället:
Vanliga: asteni, feber, akuta infusionsrelaterade reaktioner
Diagnostiska tester:
Vanligt: viktminskning
Andra mindre vanligt förekommande biverkningar (anafylaktiska reaktioner. Blåsutslag har sällan rapporterats hos denna population efter marknadsföring.
Kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser uppträdde ofta (≥ 5%) och inkluderade förhöjningar av alkaliskt fosfatas, AST och bilirubin som ansågs vara associerade med sjukdomen och inte med Caelyx. Minskning av hemoglobin och trombocyter påträffades mindre ofta (HIV -virus och inte i Caelyx.
Alla patienter Reaktioner associerade med Caelyx -infusion definierade av följande Costart -index rapporterades hos 100 av 929 patienter (10,8%) med solida tumörer: allergisk reaktion, anafylaktoid reaktion, astma, ansiktsödem, hypotoni, vasodilatation, urtikaria, smärta i ryggen, bröstsmärta, frossa, feber, högt blodtryck, takykardi, dyspepsi, illamående, yrsel, dyspné, faryngit, utslag, klåda, svettning, reaktioner på injektionsstället och läkemedelsinteraktioner. Permanent avbrott av behandlingen rapporteras sällan (2%). Infusionsreaktioner (12,4%) och behandlingsavbrott (1,5%) rapporterades i bröstcancerprogrammet med en liknande förekomst.Patienter med multipelt myelom behandlade med Caelyx och bortezomib rapporterades de associerade reaktionerna infusion med en frekvens av 3%. Hos patienter med AIDS-KS har infusionsrelaterade reaktioner kännetecknats av rodnad, andfåddhet, ansiktsödem, huvudvärk, frossa, ryggsmärta, bröst- och halsstramhet och / eller hypotoni och kan förväntas. Med en incidens på 5% - 10%. Mycket sällan har anfall som en infusionsreaktion observerats.I alla patienter inträffade infusionsrelaterade reaktioner huvudsakligen under den första infusionen. En tillfällig suspension av infusionen löser vanligtvis dessa symtom utan ytterligare behandling. Hos nästan alla patienter kan Caelyx -behandlingen återupptas efter att alla symtom har försvunnit utan återfall. Infusionsreaktioner uppstår sällan efter den första behandlingen med Caelyx (se avsnitt 4.2).
Myelosuppression i samband med anemi, trombocytopeni, leukopeni och neutropeni och sällan neutropeni av febril typ har rapporterats hos patienter som behandlats med Caelyx.
Stomatit har inträffat hos patienter som behandlats med kontinuerliga infusioner av konventionell doxorubicinhydroklorid, och ofta hos patienter som behandlats med Caelyx. Stomatit störde inte patienternas avslutade behandling och krävde i allmänhet inte dosjusteringar om det inte påverkade patientens matningsförmåga. I detta fall kan dosintervallet ökas med 1-2 veckor eller dosen minskas (se avsnitt 4.2).
Doxorubicinbehandling vid tillåtna kumulativa livstidsdoser> 450 mg / m2 eller lägre doser för patienter med hjärtriskfaktorer är associerad med en högre förekomst av hjärtsvikt Nio av tio endomyokardbiopsier, utförda hos patienter med KS-AIDS och behandlade med kumulativt doser av Caelyx större än 460 mg / m2, visade ingen antracyklininducerad kardiomyopati. Den rekommenderade dosen Caelyx för AIDS-KS-patienter är 20 mg / m2 varannan till var tredje vecka. Den kumulativa dosen vid vilken kardiotoxicitet förväntas bli en risk för dessa AIDS-KS-patienter (> 400 mg / m2) skulle kräva över 20 kurser med Caelyx-behandling, vilket tar 40-60 veckor att administrera.
Åtta fasta tumörpatienter behandlade med kumulativa antracyklindoser på 509 mg / m2 - 1680 mg / m2 genomgick endomyokardbiopsi. Billinghams kardiotoxicitetsintervall var 0 - 1.5 Dessa poäng motsvarar ingen eller lätt hjärttoxicitet.
I en större fas III vs doxorubicinstudie randomiserade 58/509 (11,4%) försökspersoner (10 behandlade med Caelyx i en dos av 50 mg / m2 / var 4: e vecka jämfört med 48 patienter som behandlades med doxorubicin i en dos av 60 mg / m2 / var tredje vecka) uppfyllde protokolldefinierade kriterier för hjärttoxicitet under behandling och / eller uppföljning. Hjärttoxicitet definierades som en minskning med mer än eller lika med 20 poäng från värdet om vilande LVEF förblev inom det normala intervallet eller som en minskning större än eller lika med 10 punkter om LVEF blev onormal (mindre än den nedre gränsen för vanligt). Ingen av de 10 Caelyxbehandlade försökspersoner som hade hjärttoxicitet baserat på LVEF-värden utvecklade karakteristiska tecken och symtom på CHF. Däremot utvecklade 10 av de 48 doxorubicinbehandlade försökspersoner som uppvisade hjärttoxicitet baserat på LVEF-värden också tecken och symtom på CHF.
Hos patienter med solida tumörer, inklusive en subpopulation av bröst- och äggstockscancerpatienter, behandlade med en dos på 50 mg / m2 / cykel med kumulativa doser av antracyklin under hela livslängden, dvs. upp till 1 532 mg / m2, förekommer kliniskt signifikant hjärtdysfunktion var låg. Av de 418 patienter som behandlades med 50 mg / m2 / cykel av Caelyx och som övervakades för fraktion av vänster kammare (LVEF) före behandling och minst en gång under uppföljning via MUGA-skanning, fick 88 patienter en kumulativ dos av antracykliner> 400 mg / m2, exponeringsnivå i samband med en ökad risk för kardiovaskulär toxicitet med konventionellt doxorubicin. Av dessa 88 patienter rapporterade endast 13 (15%) minst en "kliniskt signifikant förändring i deras LVEF, definierat som ett LVEF -värde på mindre än 45% eller en minskning med minst 20 poäng från baslinjen. Dessutom endast 1 patient (behandlas med en kumulativ antracyklindos på 944 mg / m2) avbruten behandling på grund av kliniska symptom på hjärtsvikt.
Liksom med andra DNA-skadliga antineoplastiska medel har sekundära akuta myeloiska leukemier och myelodysplasi rapporterats hos patienter som får kombinationsbehandling med doxorubicin. Följaktligen måste varje patient som behandlas med doxorubicin hållas under hematologisk kontroll.
Caelyx anses vara irriterande, även om lokal nekros efter extravasation mycket sällan har observerats hittills. Djurstudier indikerar att administrering av liposomal formulering doxorubicinhydroklorid minskar risken för extravasationsskada. Om det finns tecken och symtom på extravasation (t.ex. stickande smärta, erytem), stoppa infusionen omedelbart och återuppta den i en annan ven. Applicering av is på extravasationsstället i cirka 30 minuter kan hjälpa till att lindra reaktionen. Lokal. Caelyx får inte ges intramuskulärt eller subkutant.
I sällsynta fall kan hudreaktioner återkomma från tidigare strålbehandling vid administrering av Caelyx.
Allvarliga hudsjukdomar som erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys har rapporterats sällan sedan marknadsföringen av Caelyx.
Fall av venös tromboembolism inklusive tromboflebit, venös trombos och lungemboli har observerats ovanligt hos patienter som behandlats med Caelyx. Men eftersom cancerpatienter löper ökad risk att utveckla tromboembolisk sjukdom kan ett orsakssamband inte fastställas.
04.9 Överdosering
Akut överdos av doxorubicinhydroklorid förvärrar de toxiska effekterna av mukosit, leukopeni och trombocytopeni. Behandling av akut överdos hos allvarligt myelosupprimerade patienter kräver sjukhusvistelse, administrering av antibiotika, transfusion av trombocyter och granulocyter och symptomatisk behandling av mukosit.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Cytotoxiska medel (antracykliner och relaterade ämnen), ATC -kod: L01DB.
Den aktiva substansen i Caelyx är doxorubicinhydroklorid, ett cytotoxiskt antibiotikum från antracyklingruppen erhållen från Streptomyces peucetius var. caesius. Den exakta mekanismen för antitumöraktiviteten hos doxorubicin är inte känd. Det är allmänt troligt att inhibering av DNA, RNA och proteinsyntes är huvudorsaken till den cytotoxiska effekten, troligen på grund av interkalering av antracyklin mellan de intilliggande baserna av DNA -dubbelhelixen, vilket hindrar den från att varva ner för replikering.
En randomiserad fas III -studie som jämförde Caelyx mot doxorubicin involverade 509 patienter med metastatisk bröstcancer. Det protokollspecifika målet att demonstrera non-inferioritet av Caelyx mot doxorubicin uppnåddes; det relativa riskförhållandet (HR) till progressionsfri överlevnad (PFS) var 1,00 (95% CI för HR = 0,82-1,22) HR-behandling för PFS vid justering för prognostiska variabler motsvarade PFS för ITT -populationen.
Den primära analysen av hjärttoxicitet visade att risken för att utveckla en hjärthändelse som en funktion av kumulativ antracyklindos var signifikant lägre med Caelyx än med doxorubicin (HR = 3,16, p 2, inga hjärthändelser inträffade med Caelyx.
En fas III-jämförande studie av Caelyx kontra topotekan slutfördes på 474 patienter med epitelial äggstockscancer som misslyckades med första linjens platinabaserad kemoterapi. C "var en överlevnadsfördel (OS) för patienter som behandlats med Caelyx jämfört med de som behandlats med topotecan, vilket indikeras av det relativa riskförhållandet (HR) på 1.216 (95% CI; 1.000, 1.478), P = 0.050. , 2 och 3-års överlevnad var 56,3%, 34,7%respektive 20,2%för Caelyx, jämfört med 54,0%, 23,6%och 13,2%för Topotecan.
I undergruppen av patienter med platinakänslig sjukdom var skillnaden större: HR på 1,432 (95% KI; 1,066, 1,923), p = 0,017. Överlevnadsgraden på 1, 2 och 3 år var 74,1%, 51,2%respektive 28,4%för Caelyx, jämfört med 66,2%, 31,0%och 17,5%för Topotecan.
Behandlingarna var liknande i undergruppen av patienter med icke-platinumkänslig sjukdom: HR på 1,069 (95% CI; 0,823, 1,387), p = 0,618. Överlevnadsgraden på 1, 2 och 3 år var 41,5%, 21,1%respektive 13,8%för Caelyx, jämfört med 43,2%, 17,2%och 9,5%för Topotecan.
Hos 646 patienter med multipelt myelom som hade fått minst en tidigare behandling och som inte hade utvecklats med antracyklinbaserad terapi, genomfördes en öppen, multicenter, randomiserad, parallellgrupp, fas III-klinisk studie för att jämföra tolerabilitet och "effekt av Caelyx + bortezomib kombinationsbehandling kontra bortezomib som monoterapi Det fanns en signifikant förbättring av det primära effektmåttet, tid till progression (TTP), hos patienter som behandlades med Caelyx + bortezomib kombinationsbehandling jämfört med patienter som behandlades med bortezomib ensam, vilket indikeras av en riskminskning (RR) ) 35% (95% CI; 21-47%), sid
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
Caelyx är en långcirkulerande, pegylerad liposomformulering av doxorubicinhydroklorid. Pegylerade liposomer innehåller ytbundna segment av den hydrofila polymeren metoxipolyetylenglykol (MPEG). Dessa linjära grupper sträcker sig från liposomytan och skapar en skyddande beläggning som reducerar interaktioner mellan det tvåskiktade lipidmembranet och plasmakomponenterna. Detta gör att Caelyx liposomer kan cirkulera i blodet under långa perioder. De pegylerade liposomerna är tillräckligt små (medeldiameter på cirka 100 nm) för att passera intakt (genom extravasering) genom de fenestrerade kapillärerna som levererar tumörerna. Bevis på penetration av pegylerade liposomer från blodkärl och om inträde och ackumulering i tumörer hittades hos möss med C-26 tjocktarmscancer och i transgena möss med KS-liknande lesioner. Pegylerade liposomer kännetecknas också av en lipidmatris med låg permeabilitet och ett inre vattenbuffertsystem, som hjälper till att bibehålla inkapslad doxorubicinhydroklorid medan liposomen förblir i cirkulation.
Plasmafarmakokinetiken för Caelyx hos människor skiljer sig signifikant från dem som rapporterats i litteraturen för standard doxorubicinhydrokloridpreparat. Vid de lägsta doserna (10 mg / m2 - 20 mg / m2) kännetecknas Caelyx av linjär farmakokinetik. Mellan 10 mg / m2 och 60 mg / m2 Caelyx kännetecknas av icke-linjär farmakokinetik. Standard doxorubicinhydroklorid uppvisar betydande vävnadsfördelning (distributionsvolym 700 till 1100 l / m2) och snabb eliminering (24 till 73 l / h / m2). Den farmakokinetiska profilen för Caelyx indikerar å andra sidan att denna produkt huvudsakligen förblir begränsad till plasmavolymen och att clearance av doxorubicin från blodet beror på den liposomala transportören.Tillgängligheten av doxorubicin börjar efter extravasering av liposomerna och deras inträde i vävnadsfacket.
För ekvivalenta doser är plasmakoncentrationen och AUC -värdena för Caelyx som huvudsakligen representerar doxorubicinhydroklorid i pegylerade liposomer (innehållande 90% - 95% av det uppmätta doxorubicin) betydligt högre än de värden som erhålls med standardpreparat av doxorubicinhydroklorid.
Caelyx får inte användas omväxlande med andra formuleringar av doxorubicinhydroklorid.
Befolkningens farmakokinetik
Farmakokinetiken för Caelyx utvärderades hos 120 patienter från 10 olika kliniska studier med hjälp av populationsfarmakokinetiken.Caelyx farmakokinetik i dosintervallet 10 mg / m2 till 60 mg / m2 beskrivs bäst av en tvåfackig, icke-linjär modell med nollordningsingångar och eliminering av Michealis-Menten. Den genomsnittliga inneboende clearance för Caelyx var 0,030 L / h / m2 (intervall 0,008 till 0,152 L / h / m2) och den genomsnittliga centrala distributionsvolymen var 1,93 L / m2 (intervall 0,96 till 3,85 l / m2) ungefärlig plasmavolymen. Den uppenbara halveringstiden varierade från 24 till 231 timmar, med ett genomsnitt på 73,9 timmar.
Bröstcancerpatienter
Farmakokinetiken för Caelyx bestämd hos 18 bröstcancerpatienter liknade den farmakokinetik som bestämdes hos en större population av 120 patienter med olika cancerformer. Den genomsnittliga inneboende clearance var 0,016 L / h / m2 (intervallet 0,008-0,027 L / h / m2), den genomsnittliga distributionsvolymen var 1,46 L / m2 (intervallet 1,10-1,64 L / m2). Den genomsnittliga uppenbara halveringstiden var 71,5 timmar (intervallet 45,2-98,5 timmar).
Äggstockscancerpatienter
Farmakokinetiken för Caelyx utvärderad hos 11 äggstockscancerpatienter var liknande den som bestämdes i den större befolkningen på 120 patienter med olika cancerformer. Den genomsnittliga inneboende clearance var 0,021 L / h / m2 (intervall 0,009 till 0,041 L / h / m2) och den genomsnittliga centrala distributionsvolymen var 1,95 L / m2 (intervall 1,67 till 2, 40 l / m2). Den genomsnittliga uppenbara halveringstiden var 75,0 timmar (intervall 36,1 till 125 timmar).
Patienter med KS-AIDS
Plasmafarmakokinetiken för Caelyx utvärderades hos 23 KS -patienter som administrerades enstaka doser på 20 mg / m2 genom infusion under 30 minuter. De farmakokinetiska parametrarna för Caelyx (som främst representerar doxorubicinhydroklorid i pegylerade liposomer och låga nivåer av okapslad doxorubicinhydroklorid) mättes efter administrering av 20 mg / m2 och presenteras i tabell 8.
Tabell 8. Farmakokinetiska parametrar hos AIDS-KS-patienter behandlade med Caelyx
* Mätt vid slutet av en 30 minuters infusion
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Den toxikologiska profilen för Caelyx i studier vid upprepade administreringar hos djur är mycket lik den som rapporterats för långsiktiga infusioner av standard doxorubicinhydroklorid hos människor. Med Caelyx resulterar inkapsling av doxorubicinhydroklorid i pegylerade liposomer i följande effekter. Olika intensitet.
Kardiotoxicitet : Studier utförda på kaniner har visat att kardiotoxiciteten hos Caelyx reduceras jämfört med den som induceras av konventionella formuleringar av doxorubicinhydroklorid.
Hudtoxicitet : I studier som utförts med upprepad administrering av Caelyx hos råttor och hundar observerades svår inflammation i dermis och sårbildningar vid kliniskt relevanta doser. I hundstudien minskade incidensen och svårighetsgraden av dessa skador genom att sänka dosen eller genom att förlänga intervallerna mellan doserna. Liknande dermala lesioner, som beskrivs som palmar-plantar erytrodysestesi, observerades också hos patienter efter intravenös infusion på lång sikt ( se avsnitt 4.8).
Anafylaktoid respons : Ett akut svar som kännetecknas av hypotoni, bleka slemhinnor, salivation, uppkomst och perioder med hyperaktivitet följt av hypoaktivitet och slöhet observerades efter administrering av pegylerade liposomer (placebo) vid toxikologiska studier vid upprepade doser hos hundar. Ett liknande men mindre allvarligt svar sågs hos hundar som behandlats med Caelyx och standard doxorubicin.
Det hypotensiva svaret minskade i intensitet med antihistaminbaserad förbehandling. Svaret äventyrade dock inte de hundar som återhämtade sig snabbt efter att behandlingen avbrutits.
Lokal toxicitet : Subkutana toleransstudier visar att Caelyx, jämfört med standard doxorubicinhydroklorid, orsakar lokal irritation eller mildare vävnadsskada efter eventuell extravasation.
Mutagenicitet och cancerframkallande : även om inga studier har utförts i detta avseende, är doxorubicinhydroklorid, en farmakologiskt aktiv komponent i Caelyx, mutagen och cancerframkallande. Placebo -pegylerade liposomer är varken mutagena eller genotoxiska.
Reproduktionstoxicitet : Caelyx orsakar mild till måttlig ovarial- och testikelatrofi efter en engångsdos på 36 mg / kg hos möss. Minskad testikelvikt och hypospermi förekom hos råttor som behandlades med upprepade doser ≥ 0,25 mg / kg / dag och hos hundar, utbredd degeneration av seminiferous tubuli och en markant nedgång i spermatogenes (se avsnitt 4.6).
Nefrotoxicitet : En studie visade att en "intravenös administrering av Caelyx med mer än dubbelt den kliniska dosen resulterar i njurtoxicitet hos apor. Renal toxicitet observerades även med enstaka lägre doser av doxorubicin HCl till råttor och kaniner. Sedan en utvärdering. Global patient säkerhetsdata efter marknadsföring av Caelyx tyder inte på någon signifikant trend av Caelyx när det gäller nefrotoxicitet, data som observerats hos apor kanske inte är relevanta för patientriskbedömning.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
?- (2- [1,2-distearoyl-sn-glycerofosfoxi] etylkarbamoyl) -? -metoxipoly (oxietylen) -40 natriumsalt (MPEG -DSPE)
helt hydrerad soja fosfatidylkolin (HSPC)
kolesterol
ammoniumsulfat
sackaros
histidin
vatten för injektionsvätskor
saltsyra
natriumhydroxid
06.2 Oförenlighet
Detta läkemedel får inte blandas med andra produkter än de som nämns i avsnitt 6.6.
06.3 Giltighetstid
20 månader
Efter utspädning:
- Kemisk och fysisk stabilitet har visats i 24 timmar vid temperaturer mellan 2 ° C och 8 ° C.
- Ur mikrobiologisk synvinkel ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är lagringstider och metoder för den utspädda lösningen användarens ansvar och bör inte överstiga 24 timmar vid förvaring vid temperaturer mellan 2 ° C och 8 ° C.
- Delvis använda injektionsflaskor ska kasseras.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i kylskåp (2 ° C-8 ° C). Frys inte.
För förvaringsförhållanden för det utspädda läkemedlet, se avsnitt 6.3.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Injektionsflaska av typ I med silikoniserad grå bromobutylpropp och aluminiumtätning som innehåller en volym som kan leverera 10 ml (20 mg) eller 25 ml (50 mg).
Caelyx levereras i enstaka förpackningar eller förpackningar med tio injektionsflaskor.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Använd inte produkten om det finns fällning eller andra typer av partiklar.
Caelyx -lösningen ska hanteras med försiktighet. Användning av handskar krävs. Om Caelyx kommer i kontakt med hud eller slemhinnor, tvätta genast med tvål och vatten. Caelyx måste hanteras och kasseras i enlighet med de normala försiktighetsåtgärder som används för andra läkemedel mot cancer i enlighet med lokala föreskrifter.
Bestäm dosen av Caelyx som ska administreras (beroende på den rekommenderade dosen och patientens kroppsyta). Dra ut rätt volym Caelyx med en steril spruta. Det är nödvändigt att arbeta under strikt aseptiska förhållanden, eftersom Caelyx inte innehåller konserveringsmedel eller bakteriostatiska medel. Före administrering måste rätt dos Caelyx spädas i 5% glukoslösning (50 mg / ml) för intravenös infusion. För doser
Användning av andra utspädningsmedel än 5% glukoslösning (50 mg / ml) för intravenös infusion eller närvaro av något bakteriostatiskt medel, såsom bensylalkohol, kan orsaka utfällning av Caelyx.
Det rekommenderas att infusionsslangen som innehåller Caelyx ansluts till sidoinloppet för en intravenös infusion av 5% glukos (50 mg / ml). Infusionen kan administreras via en perifer ven. Använd inte med inline filter.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Janssen Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgien
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
EU/1/96/011/001
033308014
EU/1/96/011/002
033308026
EU/1/96/011/003
033308038
EU/1/96/011/004
033308040
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för första godkännandet: 21 juni 1996
Datum för senaste förnyelse: 19 maj 2006
10.0 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN
November 2010
