Aktiva ingredienser: Clopidogrel
Plavix 75 mg filmdragerade tabletter
Plavix förpackningsinsatser är tillgängliga för förpackningsstorlekar:- Plavix 75 mg filmdragerade tabletter
- Plavix 300 mg filmdragerade tabletter
Varför används Plavix? Vad är det för?
Plavix innehåller klopidogrel och tillhör en grupp läkemedel som kallas trombocythämmande medel. Trombocyter är mikroskopiska element i blodet som klumpar ihop sig vid blodkoagulering. Genom att förhindra denna klumpning minskar trombocythämmande läkemedel risken för att blodproppar bildas (ett fenomen som kallas trombos).
Plavix tas av vuxna för att förhindra att blodproppar (trombi) bildas i härdade blodkärl (artärer), en process som kallas aterotrombos, vilket kan orsaka aterotrombotiska händelser (såsom stroke, hjärtinfarkt eller död). Plavix har ordinerats dig för att förhindra blodproppar och för att minska risken för dessa allvarliga händelser eftersom:
- du har ett tillstånd som kallas härdning av artärerna (även kallat ateroskleros), t.ex.
- du tidigare har haft en hjärtinfarkt, stroke eller ett tillstånd som kallas perifer artärsjukdom, eller
- du tidigare har lidit av svår bröstsmärta som kallas 'instabil angina' eller 'hjärtinfarkt' (hjärtinfarkt). För att behandla detta tillstånd kan din läkare ha placerat en stent i din blockerade eller förträngda artär för att återställa blodflödet.Din läkare kan också ha ordinerat acetylsalicylsyra (ett ämne som finns i många läkemedel som används för att lindra smärta och minska feber, t.ex. förhindra blodproppar),
- du har en oregelbunden hjärtslag, ett tillstånd som kallas ”förmaksflimmer” och inte kan ta läkemedel som kallas ”orala antikoagulantia” (vitamin K -antagonister) som förhindrar att nya blodproppar bildas och utvecklas befintliga. Du har fått höra att "orala antikoagulantia" är effektivare än acetylsalicylsyra eller den kombinerade användningen av Plavix och acetylsalicylsyra vid behandling av detta tillstånd. Om du inte kan ta "orala antikoagulantia" och inte har ökad risk för blödning kan din läkare ha ordinerat Plavix plus acetylsalicylsyra.
Kontraindikationer När Plavix inte ska användas
Ta inte Plavix
- Om du är allergisk (överkänslig) mot klopidogrel eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).
- Om du har aktiv blödning, såsom magsår eller blödning i ett område av hjärnan.
- Om du har svår leversjukdom.
Om du tror att något av detta gäller dig, eller om du är i tvivel, kontakta din läkare innan du använder Plavix.
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Plavix
Om någon av de situationer som nämns nedan inträffar, tala om för din läkare innan du tar Plavix:
- om du har en risk för blödning, t.ex. led) - en nyligen allvarlig skada - ny operation (inklusive tandkirurgi) - operation (inklusive tandkirurgi) planerad för de kommande sju dagarna
- om du har haft en blodpropp i en "artär i hjärnan (ischemisk stroke) som har inträffat under de senaste sju dagarna
- om du har en njure- eller leversjukdom
- om du någonsin har haft en allergi eller reaktion mot något läkemedel som används för att behandla din sjukdom
Medan du tar Plavix:
- Du bör tala om för din läkare om du behöver opereras (inklusive tandkirurgi)
- Du bör omedelbart tala om för din läkare om du utvecklar ett medicinskt tillstånd (även känt som trombotisk trombocytopenisk Purpura eller PTT) som inkluderar feber och blåmärken under huden som uppträder som röda prickar, med eller utan oförklarlig extrem trötthet, förvirring, gulning av huden eller ögon (gulsot) (se avsnitt 4 "Möjliga biverkningar")
- Om du skär eller skadar dig kan det ta längre tid än vanligt för blödningen att sluta. Detta beror på hur läkemedlet fungerar eftersom det förhindrar att blodproppar bildas. För mindre skärsår och skador, som att skära dig själv eller raka dig, är detta vanligtvis inte ett problem. Men om du är orolig för din blödning bör du genast kontakta din läkare (se avsnitt 4 'Möjliga biverkningar')
- Din läkare kan beställa blodprov
Barn och ungdomar
Ge inte detta läkemedel till barn eftersom det inte är effektivt.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Plavix
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel, även receptfria sådana.
Vissa läkemedel kan påverka användningen av Plavix eller vice versa.
Du måste tala om för din läkare om du tar:
- orala antikoagulantia, läkemedel som används för att minska blodproppar,
- en icke-steroid antiinflammatorisk medicin som vanligtvis används för att behandla smärtsamma och / eller inflammatoriska tillstånd i muskler eller leder,
- heparin eller något annat injicerbart läkemedel som används för att minska blodproppar,
- omeprazol, esomeprazol eller cimetidin, läkemedel som används för att behandla magproblem,
- flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacin eller kloramfenikol, läkemedel som används för att behandla bakteriella eller svampinfektioner,
- karbamazepin eller oxkarbazepin, läkemedel som används för att behandla vissa former av epilepsi,
- tiklopidin, andra trombocythämmande medel,
- en selektiv serotoninåterupptagshämmare (inklusive men inte begränsat till fluoxetin eller fluvoxamin), läkemedel som normalt används för att behandla depression,
- moklobemid, ett läkemedel som används för att behandla depression.
Om du har haft svår bröstsmärta (instabil angina eller hjärtinfarkt) kan du ha fått Plavix i kombination med acetylsalicylsyra, ett ämne som finns i många läkemedel som används för att lindra smärta och minska feber. Enstaka användning av acetylsalicylsyra (högst 1 000 mg om 24 timmar) bör generellt inte orsaka problem, men långvarig användning under andra omständigheter bör diskuteras med din läkare.
Plavix med mat och dryck
Plavix kan tas med eller utan mat.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Det är att föredra att inte ta detta läkemedel under graviditeten.
Om du är gravid eller misstänker att du är gravid ska du tala om för din läkare eller apotekspersonal innan du tar Plavix. Om du blir gravid när du tar Plavix, kontakta din läkare omedelbart, eftersom det rekommenderas att inte ta Plavix under graviditeten.
Du ska inte amma medan du tar detta läkemedel. Om du ammar eller planerar att amma, rådfråga din läkare innan du tar detta läkemedel.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om råd innan du tar något läkemedel.
Köra och använda maskiner
Det är osannolikt att Plavix påverkar förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Plavix innehåller laktos
Om din läkare har fått veta att du inte tål vissa sockerarter (t.ex. laktos), rådfråga din läkare innan du tar detta läkemedel.
Plavix innehåller hydrerad ricinolja
Detta kan orsaka magbesvär eller diarré.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Plavix: Dosering
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar.
Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker. Om du har haft kraftig bröstsmärta (instabil angina eller hjärtinfarkt) kan din läkare ge dig 300 mg Plavix (1 tablett med 300 mg eller 4 tabletter om 75 mg) en gång i början av behandlingen. Därefter rekommenderas den rekommenderade dosen en 75 mg tablett Plavix per dag, som ska tas oralt med eller utan mat, och samtidigt varje dag.
Plavix måste tas så länge läkaren anser att det är nödvändigt.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Plavix
Om du har tagit för stor mängd av Plavix
Kontakta din läkare eller akutmottagningen på närmaste sjukhus på grund av risken för ökad blödning.
Om du har glömt att ta Plavix
Om du har glömt att ta en dos men kommer ihåg inom 12 timmar efter din vanliga tid, ta en tablett genast och ta sedan nästa vid den vanliga tiden.
Om det har gått mer än 12 timmar, ta helt enkelt din normala dos vid vanlig tidpunkt. Ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd tablett.
För förpackningar med 7, 14, 28 och 84 tabletter kan du kontrollera dagen då den sista Plavix -tabletten togs genom att kontrollera kalendern som var tryckt på blisterförpackningen.
Om du slutar att ta Plavix
Avbryt inte behandlingen om inte din läkare säger till dig. Kontakta din läkare eller apotekspersonal innan du avbryter behandlingen.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Plavix
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Kontakta din läkare omedelbart om:
- feber, tecken på infektion eller svår svaghet. Dessa effekter kan bero på en sällsynt minskning av vissa blodkroppar
- tecken på leverproblem såsom gulning av hud och / eller ögon (gulsot), med eller utan blödning som uppträder under huden som röda prickar och / eller förvirring (se avsnitt 2 "Varningar och försiktighetsåtgärder")
- svullnad i munnen eller hudsjukdomar som utslag, klåda, blåsor i huden. Dessa kan vara tecken på en allergisk reaktion.
Den vanligaste biverkningen som rapporterats med Plavix är blödning. Blödning kan manifestera sig som blödning i magen eller tarmarna, blåmärken, blåmärken (ovanlig blödning eller blåmärken under huden), näsblod, blod i urinen. I några få fall blödning i ögat, intrakraniellt, lungor och leder.
Om du får långvarig blödning när du tar Plavix
Om du skär eller skadar dig kan det ta längre tid än vanligt för blödningen att sluta. Detta beror på hur läkemedlet fungerar eftersom det förhindrar att blodproppar bildas. För mindre skärsår och skador, som att skära dig själv eller raka dig, är detta vanligtvis inte ett problem. Men om du är orolig för din blödning bör du genast kontakta din läkare (se avsnitt 2 'Varningar och försiktighetsåtgärder').
Andra biverkningar inkluderar:
Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 patienter):
Diarré, magont eller matsmältningsbesvär.
Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 patienter):
Huvudvärk, magsår, kräkningar, illamående, förstoppning, överskott av gas i magen eller tarmarna, utslag, klåda, yrsel, stickningar och domningar.
Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 patienter):
Vertigo.
Mycket sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 patienter):
Gulsot svår buksmärta med eller utan ryggont feber, andningssvårigheter ibland förknippade med hosta; generaliserade allergiska reaktioner (till exempel utbredd värmekänsla med plötslig allmän sjukdomskänsla upp till svimning); svullnad i munnen; blåsor i huden; hudallergi; smärta i munnen (stomatit); minskning av blodtrycket; förvirring; hallucinationer; ledvärk; muskelsmärta; förändringar i smak.
Dessutom kan din läkare ha identifierat förändringar i dina blod- och urintester.
Rapportering av biverkningar
Om du får några biverkningar, tala med din läkare eller apotekspersonal. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel.
Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på kartongen och blisterförpackningen efter Utg.dat. Utgångsdatumet avser den sista dagen i den månaden.
Se lagringsvillkoren som anges på ytterförpackningen. Om Plavix levereras i PVC / PVDC / aluminiumblister, förvaras under 30 ° C. Om Plavix levereras i aluminium / aluminiumblister kräver läkemedlet inga särskilda förvaringsförhållanden.
Använd inte detta läkemedel om du märker några synliga tecken på försämring.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte längre använder. Detta hjälper till att skydda miljön.
Sammansättning och läkemedelsform
Vad Plavix innehåller
Den aktiva ingrediensen är klopidogrel. Varje tablett innehåller 75 mg klopidogrel (som vätesulfat).
Övriga innehållsämnen är (se avsnitt 2 "Plavix innehåller laktos" och "Plavix innehåller hydrerad ricinolja"):
- Tablettkärna: mannitol (E421), hydrerad ricinolja, mikrokristallin cellulosa, makrogol 6000 och lågsubstituerad hydroxipropylcellulosa,
- Tablettbeläggning: laktosmonohydrat (mjölksocker), hypromellos (E464), triacetin (E1518), röd järnoxid (E 172), titandioxid (E 171)
- Polermedel: carnaubavax.
Hur Plavix ser ut och förpackningens innehåll
Plavix 75 mg filmdragerade tabletter är runda, bikonvexa, rosa till färgen, präglade med siffran "75" på ena sidan och siffran "1171" på den andra sidan. Plavix levereras i kartonger som innehåller:
- 7, 14, 28, 30, 84, 90 och 100 tabletter i PVC / PVDC / aluminiumblister eller aluminium / aluminiumblister,
- 50x1 tabletter i PVC / PVDC / aluminiumblister eller endosperforerade aluminiumblister av aluminium. Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
PLAVIX 75 MG -TABLETTER TÄCKADE MED FILM
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje filmdragerad tablett innehåller 75 mg klopidogrel (som vätesulfat).
Hjälpämnen med kända effekter:
varje filmdragerad tablett innehåller 3 mg laktos och 3,3 mg hydrerad ricinolja.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett
Rosa, rund, bikonvex graverad med "75" på ena sidan och "1171" på andra sidan.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Förebyggande av aterotrombotiska händelser
Klopidogrel anges i:
• Vuxna patienter med hjärtinfarkt (från några dagar till mindre än 35 dagar), ischemisk stroke (från 7 dagar till mindre än 6 månader) eller bevisad perifer artärsjukdom
• Vuxna patienter med akut koronarsyndrom:
- akut koronarsyndrom utan ST -segmenthöjning (instabil angina eller hjärtinfarkt utan Q -vågor), inklusive patienter som genomgår stentplacering efter perkutan koronar intervention, i kombination med acetylsalicylsyra (ASA).
- akut koronarsyndrom med höjning av ST -segmentet i samband med ASA hos läkemedelsbehandlade patienter som är kandidater för trombolytisk behandling.
Förebyggande av aterotrombotiska och tromboemboliska händelser vid förmaksflimmer
Klopidogrel i kombination med ASA är indicerat för förebyggande av aterotrombotiska och tromboemboliska händelser, inklusive stroke hos vuxna patienter med förmaksflimmer som har minst en riskfaktor för vaskulära händelser, olämpliga för behandling med vitamin K -antagonister. (AVK) och som har en låg risk för blödning.
För mer information, se avsnitt 5.1.
04.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
• Vuxna och äldre
Klopidogrel ges som en enda daglig dos på 75 mg.
Hos patienter med akut koronarsyndrom:
- akut kranskärlssyndrom utan höjning av ST -segmentet (instabil angina eller hjärtinfarkt utan Q -vågor): Clopidogrel -behandling bör startas med en enda laddningsdos på 300 mg och sedan fortsätta med 75 mg en gång dagligen (i kombination med acetylsalicylsyra (ASA) 75 mg -325 mg per dag). Eftersom högre doser av ASA har korrelerats med en högre blödningsrisk, rekommenderas att dosen av ASA inte överstiger 100 mg. Den optimala behandlingstiden har inte formellt fastställts. Datastöd för kliniska prövningar använder upp till 12 månader och maximal nytta sågs efter 3 månader (se avsnitt 5.1).
- ST segmenthöjning akut hjärtinfarkt: klopidogrel ska administreras som en engångsdos på 75 mg med en startdos på 300 mg i kombination med ASA, med eller utan trombolytika. Hos patienter över 75 år bör klopidogrel påbörjas utan laddningsdos. Kombinationsbehandling bör startas så tidigt som möjligt efter symtomuppkomsten och fortsätta i minst 4 veckor. Fördelen med att kombinera klopidogrel med ASA efter fyra veckor har inte studerats i denna inställning (se avsnitt 5.1).
Hos patienter med förmaksflimmer kan klopidogrel administreras som en enda daglig dos på 75 mg. Behandling med ASA (75-100 mg dagligen) bör inledas och fortsätta i kombination med klopidogrel (se avsnitt 5.1).
Om en dos missas:
- inom 12 timmar efter planerat intag: patienten ska ta dosen omedelbart och ta nästa dos vid vanlig tidpunkt.
- om mer än 12 timmar har gått: patienten ska ta nästa dos vid vanlig tid och ska inte ta en dubbel dos.
• Pediatrisk population
Klopidogrel ska inte användas till barn på grund av effektproblem. (se avsnitt 5.1)
• Njursvikt
Terapeutisk erfarenhet hos patienter med njurinsufficiens är begränsad (se avsnitt 4.4).
• Leverinsufficiens
Terapeutisk erfarenhet hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion som kan ha hemorragisk diates är begränsad (se avsnitt 4.4).
Administreringssätt
Oral användning.
Tabletten kan tas med eller utan måltider.
04.3 Kontraindikationer
• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 2 eller avsnitt 6.1.
• Allvarlig leverinsufficiens.
• Patologisk blödning pågår som t.ex. i närvaro av ett magsår eller intrakraniell blödning.
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Blödning och hematologiska patologier
På grund av risken för blödning och hematologiska biverkningar bör utförandet av ett fullständigt blodtal och / eller andra lämpliga test övervägas omedelbart när kliniska symptom som tyder på blödning uppträder under behandlingen (se avsnitt 4.8) Liksom med andra trombocytläkemedel bör klopidogrel användas med försiktighet hos patienter som kan löpa risk för ökad blödning efter trauma, kirurgi eller andra patologiska tillstånd och hos patienter som behandlas med ASA, heparin, glykoproteinhämmare. IIb / IIIa eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) inklusive COX -2 hämmare eller selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI). Patienter bör följas noggrant för tecken på blödning, inklusive ockult blödning, särskilt under de första veckorna av behandlingen och / eller efter hjärtprocedurer invasiva eller kirurgiska ingrepp. Samtidig administrering av klopidogrel och orala antikoagulantia rekommenderas inte eftersom det kan leda till ökad blödningsintensitet (se avsnitt 4.5).
Om en patient ska genomgå elektiv kirurgi för vilken blodplättshämmande aktivitet tillfälligt inte är tillrådligt, ska användningen av klopidogrel avbrytas 7 dagar före operationen. Innan en operation och innan en ny. Medicinering Patienter bör informera sin läkare och tandläkare om att de är Clopidogrel förlänger blödningstiden och bör användas med försiktighet hos patienter med blödningsbenägna skador (särskilt gastrointestinala och intraokulära).
Patienter bör informeras om att användning av klopidogrel (ensamt eller i kombination med ASA) kan förlänga blödningar och att de ska informera sin läkare om onormal blödning (lokalisering eller varaktighet) som kan inträffa.
Trombotisk trombocytopen purpura (PTT)
Trombotisk trombocytopen purpura (TTP) har rapporterats mycket sällan efter användning av klopidogrel, ibland efter kort exponering. Detta kännetecknas av trombocytopeni och mikroangiopatisk hemolytisk anemi i samband med eller med neurologiska problem, njurfunktion eller feber.
TTP är ett potentiellt dödligt tillstånd som kräver omedelbar behandling inklusive plasmaferes.
Förvärvad hemofili
Förvärvad hemofili har rapporterats efter användning av klopidogrel. Vid isolerad aktiverad Partial Thromboplastin Time (aPTT) förlängning med eller utan pågående blödning, bör förvärvad hemofili övervägas. Patienter med en bekräftad diagnos av förvärvad hemofili bör hanteras och behandlas av medicinska specialister. Behandling med klopidogrel ska avbrytas.
Nyligen ischemisk stroke
På grund av brist på data kan klopidogrel inte rekommenderas under de första sju dagarna efter akut ischemisk stroke.
Cytokrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetik: När klopidogrel administreras i rekommenderad dos till patienter som är dåliga metaboliserare av CYP2C19, minskar bildandet av den aktiva metaboliten av klopidogrel och effekten på trombocytfunktionen är liten. Tester finns tillgängliga för att identifiera en patients CYP2C19 -genotyp.
Eftersom klopidogrel delvis omvandlas till sin aktiva metabolit av CYP2C19, förväntas användning av läkemedel som hämmar enzymets aktivitet leda till en minskning av de farmakologiska nivåerna av den aktiva metaboliten av klopidogrel. Den kliniska relevansen av denna interaktion är osäker. Som en försiktighetsåtgärd bör samtidig användning av starka eller måttliga CYP2C19 -hämmare avrådas (se avsnitt 4.5 för en lista över CYP2C19 -hämmare; se även avsnitt 5.2).
Korsreaktioner mellan tienopyridiner
Patienter bör utvärderas för en klinisk historia av överkänslighet mot tienopyridiner (såsom klopidogrel, tiklopidin, prasugrel) eftersom korsreaktivitet har rapporterats bland tienopyridiner (se avsnitt 4.8 "Biverkningar"). Tienopyridiner kan orsaka måttliga till svåra allergiska reaktioner som utslag, angioödem eller hematologiska korsreaktioner som trombocytopeni och neutropeni. Patienter som tidigare har upplevt en allergisk och / eller hematologisk reaktion mot en tienopyridin kan ha en ökad risk att utveckla samma eller en "annan reaktion på" en annan tienopyridin. Övervakning av tecken på överkänslighet hos patienter med känd allergi mot tienopyridiner rekommenderas.
Njursvikt
Terapeutisk erfarenhet av klopidogrel är begränsad hos patienter med nedsatt njurfunktion, därför bör Clopidogrel användas med försiktighet hos dessa patienter (se avsnitt 4.2).
Leverinsufficiens
Terapeutisk erfarenhet av klopidogrel är begränsad hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion som kan ha blödande diates.Klopidogrel bör därför användas med försiktighet hos dessa patienter (se avsnitt 4.2).
Hjälpämnen
Plavix innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta medicinen.
Detta läkemedel innehåller hydrerad ricinolja som kan orsaka magbesvär och diarré.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Orala antikoagulantia: Samtidig administrering av klopidogrel och orala antikoagulantia rekommenderas inte eftersom det kan leda till ökad blödningsintensitet (se avsnitt 4.4). Även om administrering av klopidogrel 75 mg / dag inte förändrade farmakokinetiken för S-warfarin eller International Normalized Ratio (INR) hos patienter på långtidsbehandling med warfarin, ökar samtidig administrering av klopidogrel och warfarin risken för blödning. de oberoende effekterna på hemostas.
Hämmare av glykoprotein IIb / IIIa: klopidogrel ska användas med försiktighet till patienter som samtidigt får glykoprotein IIb / IIIa -hämmare (se avsnitt 4.4).
Acetylsalicylsyra (ASA) : ASA modifierar inte den klopidogrel-medierade hämningen av ADP-inducerad trombocytaggregation; emellertid förstärker klopidogrel effekten av ASA på kollageninducerad trombocytaggregation. Samtidig administrering av ASA 500 mg två gånger dagligen under en dag förlängde dock inte signifikant ytterligare klopidogrelinducerad blödningstid. En farmakodynamisk interaktion är möjlig mellan klopidogrel och acetylsalicylsyra, med ökad risk för blödning. Därför bör samtidig användning göras med försiktighet (se avsnitt 4.4). Dock administrerades klopidogrel och ASA tillsammans i upp till 1 år (se avsnitt 5.1).
Heparin: I en klinisk studie utförd på friska försökspersoner, efter administrering av klopidogrel var ingen modifiering av heparindosen nödvändig och effekten av heparin på koagulation var inte förändrad. Samtidig administrering av heparin hade ingen effekt på hämning av trombocytaggregation inducerad av klopidogrel. En farmakodynamisk interaktion är möjlig mellan klopidogrel och heparin, med ökad risk för blödning. Därför bör samtidig användning göras med försiktighet (se avsnitt 4.4).
Trombolytik: säkerheten vid samtidig administrering av klopidogrel, fibrin eller icke-fibrinspecifika trombolytiska läkemedel och hepariner studerades hos patienter med akut hjärtinfarkt.
Förekomsten av kliniskt signifikant blödning var liknande den som observerades när trombolytiska läkemedel och heparin administrerades tillsammans med ASA (se avsnitt 4.8).
NSAID: i en klinisk studie utförd på friska frivilliga, gav samtidig administrering av klopidogrel och naproxen ökad ockult gastrointestinal blödning.
På grund av bristen på interaktionsstudier med andra NSAID är det dock för närvarande oklart om det finns en ökad risk för gastrointestinal blödning med alla NSAID. Följaktligen bör samtidig administrering av NSAID inklusive COX-2-hämmare och klopidogrel utföras med försiktighet (se avsnitt 4.4).
Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI): Eftersom SSRI påverkar trombocytaktiveringen och ökar risken för blödning, bör samtidig administrering av SSRI med klopidogrel göras med försiktighet.
Andra samtidiga terapier:
Eftersom klopidogrel delvis omvandlas till sin aktiva metabolit av CYP2C19, förväntas användning av läkemedel som hämmar enzymets aktivitet leda till en minskning av de farmakologiska nivåerna av den aktiva metaboliten av klopidogrel. Den kliniska relevansen av denna interaktion är osäker. Som en försiktighetsåtgärd bör samtidig användning av starka eller måttliga CYP2C19 -hämmare avrådas (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Läkemedel som hämmar CYP2C19 inkluderar omeprazol och esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin, oxikarbazepin och kloramfenikol.
Protonpumpshämmare (PPI)
Administrering av omeprazol, engångsdos på 80 mg / dag och av klopidogrel både samtidigt och med 12 timmars mellanrum, minskade exponeringen för den aktiva metaboliten med 45% (laddningsdos) och med 40% (underhållsdos). minskning av hämning av trombocytaggregation med 39% (laddningsdos) och 21% (underhållsdos). liknande interaktion.
Motstridiga data om de kliniska konsekvenserna av denna farmakokinetiska (PK) / farmakodynamiska (PD) interaktion när det gäller större kardiovaskulära händelser har rapporterats i både kliniska och observationsstudier. Som en försiktighetsåtgärd bör samtidig användning av omeprazol och esomeprazol avrådas (se avsnitt 4.4).
Mindre markant minskning av metabolitexponeringen observerades med pantoprazol och lansoprazol.
Plasmakoncentrationerna av den aktiva metaboliten minskades med 20% (laddningsdos) och 14% (underhållsdos) under samtidig behandling med pantoprazol 80 mg en gång dagligen. Detta var associerat med en minskning av genomsnittlig hämning av trombocytaggregation med 15% respektive 11%. Dessa resultat indikerar att klopidogrel kan administreras med pantoprazol.
Det finns inga tecken på att andra läkemedel som minskar magsyra, till exempel H2 -blockerare (utom cimetidin som är en CYP2C19 -hämmare) eller antacida, stör interaktiv trombocytaktivitet hos klopidogrel.
Andra läkemedel:
Flera andra kliniska studier har utförts med klopidogrel och andra samtidiga behandlingar för att undersöka potentiella farmakodynamiska och farmakokinetiska interaktioner.
Inga relevanta farmakodynamiska interaktioner observerades när klopidogrel administrerades med atenolol eller nifedipin ensamt eller i kombination. Klopidogrels farmakodynamiska aktivitet påverkades inte signifikant av samtidig administrering av fenobarbital eller östrogen.
Farmakokinetiken för digoxin och teofyllin påverkades inte av samtidig administrering med klopidogrel. Antacida förändrade inte absorptionen av klopidogrel.
Data från CAPRIE -studien indikerar att fenytoin och tolbutamid som metaboliseras av CYP2C9 säkert kan administreras samtidigt med klopidogrel.
Förutom den information som beskrivs ovan om specifika läkemedelsinteraktioner har interaktionsstudier med klopidogrel och vissa läkemedel som vanligen ges till patienter med aterotrombotisk sjukdom inte utförts. Patienter som ingår i kliniska prövningar med klopidogrel fick emellertid flera samtidiga behandlingar, inklusive diuretika, betablockerare, ACE -hämmare, kalciumkanalblockerare, kolesterolsänkande medel, koronar vasodilatatorer, antidiabetika (inklusive insulin), antiepileptika och glykoprotein IIb / IIIa -antagonister utan några bevis på kliniskt signifikanta negativa interaktioner.
04.6 Graviditet och amning
Graviditet
Eftersom inga kliniska data om exponering för klopidogrel under graviditet finns tillgängliga, är det att föredra att inte använda klopidogrel under graviditet som en försiktighetsåtgärd.
Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter avseende graviditet, embryonal / fosterutveckling, förlossning eller postnatal utveckling (se avsnitt 5.3).
Matdags
Det är okänt om klopidogrel utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat att klopidogrel utsöndras i mjölk. Som en försiktighetsåtgärd ska amning inte fortsätta under behandling med Plavix.
Fertilitet
I djurstudier visade klopidogrel inte nedsatt fertilitet.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Clopidogrel har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.
04.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Klopidogrel har utvärderats för säkerhet hos mer än 44 000 patienter som har deltagit i kliniska prövningar, inklusive över 12 000 behandlade i 1 år eller mer. I CAPRIE -studien var klopidogrel i en dos av 75 mg / dag totalt sett jämförbart med ASA 325 mg / dag oavsett patientens ålder, kön och ras.Kliniskt relevanta biverkningar observerade i CAPRIE, CURE, CLARITY -studierna, COMMIT och ACTIVE-A diskuteras nedan.
Förutom erfarenhet från kliniska prövningar har biverkningar rapporterats spontant.
Blödning är den vanligaste rapporterade reaktionen i både kliniska prövningar och efter marknadsföring, där den huvudsakligen rapporterades under den första behandlingsmånaden.
I CAPRIE-studien på både klopidogrel- och ASA-behandlade patienter var den totala förekomsten av blödningsmönster 9,3%. Incidensen av allvarliga fall var liknande för klopidogrel och ASA.
I CURE -studien förekom ingen överdriven större blödning med klopidogrel plus ASA under de 7 dagarna efter koronar bypass -ympning hos patienter som avbröt behandlingen mer än 5 dagar före operationen. 5 dagar före bypassoperationen var incidensen 9,6% för klopidogrel plus ASA och 6,3% för placebo plus ASA.
I CLARITY -studien var det en övergripande ökning av blödning i gruppen clopidogrel plus ASA jämfört med placebo plus ASA -gruppen. Förekomsten av större blödningar var liknande mellan grupperna. Detta resultat var konsekvent i patientgrupperna definierade av baslinjekarakteristika och efter typ av fibrinolytisk eller heparinbehandling.
I COMMIT-studien var den totala graden av icke-cerebral större blödning eller cerebral blödning låg och liknande i de två grupperna.
I ACTIVE-A-studien var den totala frekvensen av större blödningar högre i gruppen clopidogrel + ASA än i placebo + ASA-gruppen (6,7% mot 4,3%). Större blödningar var huvudsakligen av extrakraniellt ursprung i båda grupperna (5,3% i klopidogrel + ASA -gruppen, 3,5% i placebo + ASA -gruppen), som oftast förekommit i mag -tarmkanalen (3,5% mot 1,8%). Överskott av intrakraniell blödning observerades i gruppen clopidogrel + ASA jämfört med placebo + ASA -gruppen (1,4% respektive 0,8%). Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna i antalet dödliga blödningar (1,1% i klopidogrel + ASA -gruppen och 0,7% i placebo + ASA -gruppen) och hemorragisk stroke (0,8% respektive 0,6%).
Tabell över biverkningar
Biverkningar som observerats i kliniska studier eller som spontant rapporterats visas i tabellen nedan. Deras frekvens definieras med hjälp av följande konventioner: vanliga (≥1 / 100,
* Information om klopidogrel med frekvensen "okänd".
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som uppstår efter godkännande av läkemedlet är viktigt. Det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskbalansen för läkemedlet. Vårdpersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet. "Bilaga V.
04.9 Överdosering
Överdosering av klopidogrel kan leda till förlängd blödningstid och följdblödningskomplikationer. Om blödning observeras bör lämplig behandling övervägas.
Det finns ingen känd motgift mot klopidogrels farmakologiska aktivitet.När snabb korrigering av förlängd blödningstid krävs kan en transfusion av trombocyter vända effekterna av klopidogrel.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: trombocythämmande medel, exklusive heparin.
ATC -kod: B01AC / 04.
Handlingsmekanism
Klopidogrel är ett förläkemedel, en av dess metaboliter är en hämmare av trombocytaggregation.
Klopidogrel måste metaboliseras av CYP450 -enzymer för att producera den aktiva metaboliten som hämmar trombocytaggregation.
Den aktiva metaboliten av klopidogrel hämmar selektivt bindningen av adenosindifosfat (ADP) till dess trombocyt-P2Y12-receptor och hämmar följaktligen ADP-medierad aktivering av GPIIb-IIIa-glykoproteinkomplexet, och därmed hämmas trombocytaggregation.
På grund av den irreversibla bindningen påverkas trombocyter som exponeras för klopidogrel under resten av livet (cirka 7-10 dagar) och återhämtningen av normal trombocytfunktion sker med en kurs beroende på trombocytomsättning. Trombocytaggregation inducerad av andra agonister än ADP hämmas också genom att blockera amplifieringen av trombocytaktivering på grund av frisatt ADP.
Eftersom den aktiva metaboliten produceras genom aktiviteten hos CYP450 -enzymer, varav några är polymorfa eller hämmas av andra läkemedel, kommer inte alla patienter att ha tillräcklig trombocytinhibering.
Farmakodynamiska egenskaper
Upprepade doser på 75 mg per dag gav markant hämning av ADP-inducerad trombocytaggregation från dag ett; hämningen ökade gradvis tills den stabiliserades mellan dag tre och sjunde. I detta steady-state-tillstånd varierade den genomsnittliga hämningsnivån med en dos på 75 mg per dag från 40-60%. Trombocytaggregation och blödningstid återvände gradvis till baslinjen, vanligtvis inom 5 dagar efter avslutad behandling.
Klinisk effekt och säkerhet
Säkerhet och effekt av klopidogrel utvärderades i 5 dubbelblinda studier med mer än 88 000 patienter: CAPRIE-studien, som jämförde klopidogrel och ASA, och CURE-, CLARITY-, COMMIT- och ACTIVE-A-jämförarstudierna mellan klopidogrel och placebo, båda ges i kombination med ASA och andra standardterapier.
Nyligen myokardinfarkt (MI), nyligen stroke eller dokumenterad perifer artärsjukdom
CAPRIE -studien omfattade 19 185 patienter med aterotrombos som manifesterades av nyligen hjärtinfarkt (
Klopidogrel reducerade signifikant förekomsten av nya ischemiska händelser (kombinerad "slutpunkt" för hjärtinfarkt, ischemisk stroke och kärldöd) jämfört med ASA. I avsikt att behandla analys observerades 939 händelser i klopidogrelgruppen och 1020 händelser med ASA, (relativ riskreduktion (RRR) 8,7%, [95% KI: 0,2 till 16,4]; p = 0,045), vilket motsvarar för varje 1000 patienter som behandlats i 2 år till ytterligare 10 patienter [KI: 0 till 20] som var förhindras från nya ischemiska händelser. Analysen av total dödlighet som sekundär effektmått visade ingen signifikant skillnad mellan klopidogrel (5,8%) och ASA (6,0%).
I den "undergruppsanalys som utförts för kvalificerad patologi (hjärtinfarkt, ischemisk stroke och perifer artärsjukdom) tycktes nyttan vara mer konsekvent (uppnådde statistisk signifikans vid p = 0,003) hos patienter som registrerats för perifer artärsjukdom (särskilt för personer med historia av myokardinfarkt) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 till 36,2) och mindre konsekvent (inte signifikant annorlunda än ASA) hos strokepatienter (RRR = 7,3%; CI: från - 5,7 till 18,7 [p = 0,258]). inskriven i studien enbart på grund av en nyligen hjärtinfarkt var klopidogrel numeriskt lägre, men inte statistiskt annorlunda än ASA (RRR = - 4,0%; CI: - 22,5 till 11,7 [p = 0,639]) Dessutom har en undergruppsanalys efter ålder indikerade att fördelen med klopidogrel hos patienter över 75 år var mindre än hos patienter ≤75 år.
Eftersom CAPRIE -studien inte var utformad för att utvärdera effekt i enskilda undergrupper är det oklart om skillnaderna i relativ riskreduktion för olika kvalificerande förhållanden är verkliga eller beror på slump.
Akut koronarsyndrom
CURE -studien genomfördes på 12 562 patienter med akut koronarsyndrom utan ST -segmenthöjning (instabil angina eller hjärtinfarkt utan Q -vågor), som hade början av sin senaste episod av bröstsmärta eller symtom som överensstämmer med ischemi under 24 timmar. Patienterna fick antingen EKG -förändringar som överensstämde med ny ischemi eller förhöjning av hjärtenzym eller troponin I eller T minst 2 gånger ULN. Patienterna randomiserades till behandling med klopidogrel (300 mg laddningsdos följt 75 mg / dag, N = 6259) eller placebo (N = 6303), båda administrerade i kombination med ASA (75-325 mg en gång dagligen) och andra standardterapier Patienter behandlades i upp till ett år.I CURE-studien fick 823 patienter (6,6%) samtidigt behandling av GPIIb / IIIa -receptorantagonister Heparin administrerades till mer än 90% av patienterna och den relativa andelen Pundning mellan klopidogrel och placebo påverkades inte signifikant av samtidig heparinbehandling.
Antalet patienter som upplevde det primära effektmåttet (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke) var 582 (9,3%) i klopidogrelgruppen och 719 (11,4%) i placebogruppen., Med 20%relativ riskreduktion (95% KI 10% till 28%; p = 0,00009) för klopidogrelgruppen (17% relativ riskminskning när patienter behandlades konservativt, 29% när de genomgick perkutan transluminal koronar angioplastik (PTCA) med eller utan stent och 10% när de genomgick koronar bypass ympning (CABG) Nya kardiovaskulära händelser (primärt slutpunkt) förhindrades med en relativ riskminskning på 22% (KI: 8,6 till 33,4), 32% (KI: 12,8 till 46,4), 4% (KI: -26,9 till 26,7), 6% (KI: -33,5 till 34,3) och 14% (KI: -31,6 till 44,2), under studieintervaller 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 respektive 9- 12 månader. förutom 3 månaders behandling, os serverades i klopidogrel + ASA -gruppen ökades inte ytterligare medan risken för blödning kvarstod (se avsnitt 4.4).
Användningen av klopidogrel i CURE var associerad med en minskning av behovet av trombolytisk behandling (RRR = 43,3%; CI: 24,3%till 57,5%) och GPIIb / IIIa -hämmare (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3 %).
Antalet patienter som upplevde det primära effektmåttet (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke eller eldfast ischemi) var 1 035 (16,5%) i klopidogrelgruppen och 1 187 (18,8%) i placebogruppen, med en relativ riskreduktion på 14 % (95% KI 6% till 21%, p = 0,0005) för klopidogrelgruppen Denna fördel bestämdes huvudsakligen av en statistiskt signifikant minskning av "incidensen av hjärtinfarkt" [287 (4,6%) i klopidogrelgruppen och 363 ( 5,8%) i placebogruppen]. Det fanns ingen effekt på frekvensen av re-sjukhusvistelse för instabil angina.
Resultaten som erhållits i populationer med olika egenskaper (t.ex. instabil angina eller hjärtinfarkt utan Q -vågor, låga eller höga risknivåer, diabetes, behov av revaskularisering, ålder, kön, etc.) befanns överensstämma med resultaten från "Primär Speciellt i en post-hoc-analys av 2172 patienter (17 % av den totala befolkningen i CURE-studien) som hade genomgått stentplacering (Stent-CURE) visade data en signifikant RRR på 26,2 % till förmån för klopidogrel över placebo för den co-primära endpointen (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke) och en signifikant RRR på 23,9% för den andra co-primära endpointen (kardiovaskulär död, myokardinfarkt, stroke eller ischemi. Dessutom är säkerhetsprofilen för klopidogrel i denna undergrupp av patienter avslöjade inga speciella problem. Därför överensstämmer resultaten från denna undergrupp med de övergripande resultaten. ssivi av studien.
Den observerade fördelen med klopidogrel var oberoende av användning av andra akuta och långvariga kardiovaskulära behandlingar (såsom heparin / LMWH, glykoprotein IIb / IIIa-antagonister, lipidsänkande läkemedel, betablockerare och ACE-hämmare). Effekten av klopidogrel var oberoende av dosen av ASA (75-325 mg en gång dagligen).
Hos patienter med akut ST-segmenthöjd MI utvärderades säkerheten och effekten av klopidogrel i 2 randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier, CLARITY och COMMIT.
CLARITY-studien inkluderade 3 491 patienter som presenterade sig inom 12 timmar efter starten av en ST-segmenthöjd MI och var kandidater för trombolytisk behandling. Patienterna fick klopidogrel (300 mg laddningsdos, följt av 75 mg / dag)., N = 1752) eller placebo (n = 1739), både i kombination med ASA (150 till 325 mg laddningsdos, följt av 75-162 mg / dag), ett fibrinolytiskt läkemedel och, vid behov, heparin. observerades i 30 dagar. Det primära effektmåttet var förekomsten av en av följande händelser: infarktrelaterad artärokklusion, som hittades vid angiografi före urladdning eller död, eller återkommande av MI före koronarangiografi.För patienter som inte genomgick koronarangiografi var det primära slutpunkten död eller återkommande av MI vid dag 8 eller genom sjukhusutskrivning. Patientpopulationen omfattade 19,7% kvinnor och 29,2% av patienterna enheter i åldern ≥ 65 år. Totalt fick 99,7% av patienterna fibrinolytika (specifikt fibrin: 68,7%, ospecifikt fibrin: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% betablockerare, 54,7% ACE-hämmare och 63% statiner.
Förekomsten av det primära effektmåttet var femton procent (15,0%) hos patienter i klopidogrelgruppen och 21,7% hos patienter i placebogruppen, med en absolut minskning med 6,7% och en minskning av 36% risk till förmån för klopidogrel (95% KI: 24, 47%; hjärtinfarktrelaterade parter. Denna fördel var konsekvent i alla förspecificerade undergrupper inklusive ålder och kön, infarktplats och typ av fibrinolytiska undergrupper eller heparin som användes.
COMMIT -studien med 2x2 faktoriell design inkluderade 45 852 patienter som presenterade inom 24 timmar efter det att misstänkta MI -symtom började, med stöd för EKG -abnormiteter (t.ex. ST -segmenthöjning, ST -segmentsänkning eller blockering). Vänster gren). Patienterna fick klopidogrel (75 mg / dag, n = 22,961) eller placebo (n = 22,891), i kombination med ASA (162 mg / dag), i 28 dagar eller fram till sjukhusutskrivning. Co-primära effektmått hade dödsfall av någon orsak och den första förekomsten av hjärtinfarkt, stroke eller död. Befolkningen omfattade 27,8% kvinnor, 58,4% patienter i åldern ≥ 60 år (26% ≥ 70 år) och 54,5% av patienterna fick fibrinolytika.
Klopidogrel minskade signifikant den relativa risken för dödsfall av vilken orsak som helst med 7% (p = 0,029) och den relativa risken för kombinationen av hjärtinfarkt, stroke eller död med 9% (p = 0,002), med en absolut minskning på 0,5 % respektive 0,9%. Denna fördel överensstämde med ålder, kön och användning eller på annat sätt av fibrinolytika och sågs redan under de första 24 timmarna.
Förmaksflimmer
Studierna ACTIVE-W och ACTIVE-A, separata studier inom ACTIVE-programmet, inkluderade patienter med förmaksflimmer (AF) som hade minst en riskfaktor för vaskulära händelser. Baserat på inskrivningskriterierna inkluderade läkare patienter i ACTIVE-W-studien om de var berättigade till behandling med vitamin K-antagonister (AVK) (t.ex. warfarin). ACTIVE-A-studien omfattade patienter som inte kunde få AVK-behandling eftersom de inte var eller inte ville genomgå behandlingen.
ACTIVE-W-studien visade att antikoagulantbehandling med vitamin K-antagonister var effektivare än behandling med klopidogrel och ASA.
ACTIVE-A (n = 7554) är en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som jämför klopidogrel 75 mg / dag + ASA (N = 3772) med placebo + ASA (N = 3 782). Den rekommenderade dosen av ASA varierade från 75 till 100 mg / dag. Patienter behandlades i upp till 5 år.
Patienter som randomiserats till ACTIVE -programmet var tvungna att ha dokumenterat AF, t.ex. Permanent AF eller minst 2 episoder av intermittent AF som hade inträffat under de senaste 6 månaderna och måste ha haft minst en av följande riskfaktorer:
• ålder ≥ 75 år eller
• ålder mellan 55 och 74 år e
- diabetes mellitus som kräver läkemedelsbehandling o
- tidigare dokumenterad MI eller dokumenterad kranskärlssjukdom;
• behandlas för systemisk hypertoni;
• tidigare stroke, övergående ischemisk attack (TIA) eller systemisk emboli utanför CNS;
• dysfunktion i vänster kammare med utkastningsfraktion av vänster kammare
• dokumenterad perifer obliterativ arteriopati.
Den genomsnittliga CHADS2-poängen var 2,0 (intervall 0-6).
De viktigaste uteslutningskriterierna för patienter bestod av ett magsår som dokumenterats under de senaste 6 månaderna; tidigare intracerebral blödning; signifikant trombocytopeni (trombocyttal
Sjuttiotre procent (73%) av patienterna som ingick i ACTIVE-A-studien var inte berättigade att ta en AVK efter medicinsk utvärdering, oförmåga att följa INR (International Normalized Ratio) -övervakning, predisposition för att falla eller drabbas av traumahuvud eller specifik blödning risk; för 26% av patienterna baserades läkarens beslut på patientens ovilja att ta en VKA.
41,8% av studiepopulationen var kvinnor. Medelåldern var 71 år, 41,6% av patienterna var ≥75 år. Totalt behandlades 23% av patienterna med antiarytmika, 52,1% med betablockerare, 54,6% med ACE -hämmare och 25% med statiner.
Antalet patienter som nådde det primära effektmåttet (tid till första stroke, MI, icke-CNS systemisk emboli eller vaskulär död) var 832 patienter (22,1%) i klopidogrel + ASA och 924 patienter (24,4%) i placebo + ASA grupp (relativ riskreduktion på 11,1%; 95%KI 2,4%-19,1%; p = 0,013), främst på grund av den stora minskningen stroke inträffade hos 296 patienter (7,8%) behandlade med klopidogrel + ASA och 408 patienter (10,8%) behandlas med placebo + ASA (relativ riskreduktion på 28,4%; 95% KI, 16,8% -38,3%; p = 0,00001).
Pediatrisk population
I en inkrementell dosstudie av 86 nyfödda eller spädbarn upp till 24 månaders ålder med risk för trombos (PICOLO) utvärderades klopidogrel vid på varandra följande doser på 0,01, 0,1 och 0,2 mg / kg hos nyfödda. Och hos spädbarn och 0,15 mg / kg bara hos nyfödda. Dosen 0,2 mg / kg uppnådde genomsnittlig hämning av 49,3% (trombocytaggregation inducerad av 5 mcM ADP), jämförbar med den hos vuxna som fick Plavix 75 mg / dag.I en randomiserad studie, dubbelblind, parallell grupp (CLARINET ), 906 barn (nyfödda och spädbarn) med försvagad cyanotisk medfödd hjärtsjukdom med systemisk pulmonell arteriell shunt randomiserades för att få klopidogrel 0,2 mg / kg (n = 467) eller placebo (n = 439) med samtidig bakgrundsterapi fram till tiden Medeltiden mellan implantation av den palliativa shunten och den första administreringen av studieläkemedlet var 20 dagar. Cirka 88% av patienterna fick samtidig ASA (mellan 1 och 23 mg / kg / dag). Det fanns ingen signifikant skillnad mellan grupperna för den sammansatta primära slutpunkten för död, shunttrombos eller relaterat hjärtintervention före 120 dagars ålder efter en händelse som anses vara trombotisk till sin natur (89 [19,1%] för klopidogrelgruppen och 90 [20,5%] för placebogruppen) (se avsnitt 4.2). biverkning rapporteras oftast både i klopidogrel- och placebogrupper var ingen signifikant skillnad i blödningshastigheten mellan grupperna. I den långsiktiga säkerhetsuppföljningen av denna studie fick 26 patienter med shuntar som fortfarande placerades vid ett års ålder klopidogrel upp till 18 månaders ålder. Inga säkerhetsproblem noterades under denna långa uppföljningsperiod.
CLARINET- och PICOLO -studierna utfördes med användning av en lösning av klopidogrel. I en relativ biotillgänglighetsstudie på vuxna uppvisade klopidogrel -lösningen en jämförbar grad av absorption och en något högre absorptionshastighet för den huvudsakligen cirkulerande (inaktiva) metaboliten än den licensierade tabletten.
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Efter enstaka och upprepade orala doser om 75 mg / dag absorberas klopidogrel snabbt. Högsta plasmanivåer av läkemedlet som sådant (cirka 2,2-2,5 ng / ml efter en engångsdos på 75 mg) inträffar cirka 45 minuter efter administrering. Absorption är minst 50% baserat på urinutsöndring av klopidogrelmetaboliter.
Distribution
In vitreller, klopidogrel och dess huvudsakliga (inaktiva) metabolit binder reversibelt till humana plasmaproteiner (98% respektive 94%). Bindningen är inte mättbar in vitro över ett stort antal koncentrationer.
Biotransformation
Klopidogrel metaboliseras i stor utsträckning av levern. In vitro Och in vivo, metaboliseras klopidogrel av två huvudmetaboliska vägar: ett esterasmedierat som leder till hydrolys till dess inaktiva karboxylsyraderivat (85% av de cirkulerande metaboliterna), och ett förmedlat av flera P450-cytokromer. Clopidogrel metaboliseras först till mellanmetaboliten 2-oxo -klopidogrel Efterföljande omvandling av 2-oxo-klopidogrel mellanliggande metabolit leder till bildandet av den aktiva metaboliten, ett tiolderivat av klopidogrel. In vitro denna metaboliska väg förmedlas av CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Den aktiva tiolmetaboliten som isolerades in vitreller, det binder snabbt och irreversibelt till trombocytreceptorer, med följd hämning av trombocytaggregation.
Efter administrering av en enda 300 mg laddningsdos av klopidogrel var Cmax för den aktiva metaboliten dubbelt så hög som efter administrering av 75 mg underhållsdos i 4 dagar. Cmax observeras cirka 30 till 60 minuter efter administrering.
Eliminering
Hos människor, efter en oral dos av 14C-märkt klopidogrel, utsöndras cirka 50% i urinen och cirka 46% i avföringen inom 120 timmar efter dosering. Efter en engångsdos på 75 mg har klopidogrel en halveringstid på cirka 6 Elimineringshalveringstiden för den huvudsakliga cirkulerande (inaktiva) metaboliten är åtta timmar efter administrering av både enstaka och upprepade doser.
Farmakogenetik
CYP2C19 är involverad i bildandet av både den aktiva metaboliten och 2-oxo-klopidogrel-intermediären. Farmakokinetik för den aktiva metaboliten av klopidogrel och trombocytantröjande effekter, mätt med trombocytaggregationsmetoder ex vivo, varierar beroende på CYP2C19 -genotypen.CYP2C19 * 1 -allelen är ansvarig för fullt fungerande ämnesomsättning medan CYP2C19 * 2 och CYP2C19 * 3 -allelerna inte är funktionella. CYP2C19 * 2 och CYP2C19 * 3 -alleler utgör majoriteten av de nedsatta allelerna i kaukasiska fattiga metaboliserare (85%) och hos asiater (99%) Andra alleler som är förknippade med frånvarande eller minskad metabolism är mindre frekventa och inkluderar CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 och * 8. En dålig metaboliserare kommer att ha två icke-fungerande alleler Publicerade frekvenser för CYP2C19 genotyper som tillhör dåliga metaboliserare är cirka 2% för kaukasier, 4% för svarta och 14% för kinesiska tester är tillgängliga för att identifiera en patients CYP2C19 -genotyp.
En cross-over-studie av 40 friska försökspersoner, 10 försökspersoner för var och en av de fyra CYP2C19-metaboliserande grupperna (ultrasnabba, omfattande, mellanliggande och långsamma) utvärderade farmakokinetiken och trombocytantagandet med hjälp av klopidogrel 300 mg följt av 75 mg / dag och 600 mg följt av 150 mg / dag under en varaktighet av 5 dagar (steady state) för varje grupp. Det fanns ingen väsentlig skillnad i aktiv metabolitexponering och genomsnittlig hämning av trombocytaggregation (PAH) mellan extremt snabba, omfattande och mellanliggande metaboliserare. Hos dåliga metaboliserare minskade exponeringen för den aktiva metaboliten med 63%. 71% jämfört med omfattande metaboliserare. Antitrombocytrespons efter en dosregim på 300 mg / 75 mg klopidogrel minskade hos dåliga metaboliserare med genomsnittlig PAH (5 μM ADP) med 24% (24 timmar) och 37% (dag 5) jämfört med "PAH som hittades i omfattande metaboliserare av 39% (24 timmar) och 58% (dag 5) och som observerades hos mellanliggande metaboliserare med 37% (24 timmar) och 60% (dag 5).
När dåliga metaboliserare fick en dosregim på 600 mg / 150 mg var exponeringen för den aktiva metaboliten högre än exponeringen som ses i gruppen med klopidogrel 300 mg / 75 mg. Dessutom var PAH 32% (24 timmar) och 61% (dag 5), ett värde högre än det som observerades i gruppen fattiga metaboliserare som behandlades med dosregimen på 300 mg / 75 mg och liknade det för de andra grupperna av CYP2C19 -metaboliserare behandlade med dosregimen på 300 mg / 75 mg Resultaten från kliniska studier fastställde inte en lämplig dos för denna patientpopulation.
I överensstämmelse med ovanstående resultat visade en metaanalys med 6 studier med totalt 335 patienter behandlade med klopidogrel vid steady state en minskning av exponeringen för den aktiva metaboliten med 28% för mellanliggande metaboliserare och 72% för mellanliggande metaboliserare. medan hämning av trombocytaggregation (5 μM ADP) minskade med skillnader i PAH på 5,9% respektive 21,4% jämfört med omfattande metaboliserare.
CYP2C19-genotypens inflytande på kliniska utfall hos klopidogrelbehandlade patienter har inte utvärderats i prospektiva, randomiserade, kontrollerade kliniska prövningar, men det finns ett antal retrospektiva analyser för att utvärdera denna effekt hos klopidogrelbehandlade patienter för vilka det finns genotypresultat : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) och ACTIVE-A (n = 601) och ett antal publicerade kohorter studier.
I TRITON-TIMI 38-studien och i 3 kohortstudier (Collet, Sibbing, Giusti) rapporterade den kombinerade gruppen patienter med både mellanliggande och långsamma metaboliserare en högre förekomst av kardiovaskulära händelser (död, hjärtinfarkt och stroke) eller stenttrombos. till omfattande metaboliserare.
I CHARISMA -studien och i en kohortstudie (Simon) observerades en ökad förekomst av händelser endast hos dåliga metaboliserare jämfört med omfattande metaboliserare.
I studierna CURE, CLARITY, ACTIVE-A och i en av kohortstudierna (Trenk) observerades ingen ökning av incidensen av händelser baserat på metaboliserarens status.
Ingen av dessa analyser var tillräckligt stor för att detektera skillnader i resultat hos dåliga metaboliserare.
Särskilda populationer
Farmakokinetiken för den aktiva metaboliten av klopidogrel är okänd i dessa speciella populationer.
Njursvikt
Efter upprepade dagliga doser på 75 mg / dag av klopidogrel hos personer med svår njurfunktionsfunktion (kreatininclearance 5 till 15 ml / min) var hämningen av ADP-inducerad trombocytaggregation lägre (25%) än vad som observerades hos friska försökspersoner. förlängningen av blödningstiden var liknande den som ses hos friska försökspersoner som fick klopidogrel 75 mg / dag. Dessutom var klinisk tolerabilitet bra hos alla patienter.
Leverinsufficiens
Efter upprepade doser av klopidogrel 75 mg / dag i 10 dagar hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion, var hämningen av ADP-inducerad trombocytaggregation liknande den som observerades hos friska försökspersoner.
Den genomsnittliga förlängningen av blödningstiden var också liknande mellan de två grupperna.
Lopp
Förekomsten av CYP2C19 -alleler som leder till minskad och mellanliggande CYP2C19 -metabolisk aktivitet varierar beroende på ras / etnicitet (se Farmakogenetik). Från litteraturen finns begränsade data tillgängliga i asiatiska populationer för att utvärdera den kliniska implikationen av genotypning av detta CYP på kliniska händelser.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
I icke-kliniska studier på råttor och bavianer var modifiering av leverparametrar den vanligast observerade effekten.Detta inträffade för doser som var minst 25 gånger högre än motsvarande kliniska dos på 75 mg / dag, administrerat till människor och var en följd av en effekt på levermetaboliska enzymer. Ingen effekt av klopidogrel på hepatiska metaboliska enzymer observerades hos människor vid terapeutiska doser.
Vid mycket höga doser har dålig gastrisk tolerabilitet (gastrit, gastriska erosioner och / eller kräkningar) rapporterats hos råtta och bavian.
Ingen cancerframkallande effekt observerades efter administrering av klopidogrel i möss i 78 veckor och hos råttor i 104 veckor upp till en dos på 77 mg / kg / dag (vilket motsvarar minst 25 gånger den exponering som uppträder vid den kliniska dosen. Av 75 mg / dag i människor).
Klopidogrel utvärderades i en serie genotoxicitetsstudier i vitro och i viveller, det visade ingen genotoxisk aktivitet.
Klopidogrel visade ingen effekt på fertiliteten hos han- och honråttor och visade inga teratogena effekter hos varken råtta eller kanin. När det gavs till ammande råttor orsakade klopidogrel en liten fördröjning i utvecklingen av avkomman. Specifika farmakokinetiska studier utförda med märkt klopidogrel har visat att huvudföreningen och dess metaboliter utsöndras i mjölk. Följaktligen kan en direkt (mild toxicitet) eller indirekt (dålig smaklighet) effekt inte uteslutas.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Nucleus:
mannitol (E421);
makrogol 6000;
mikrokristallin cellulosa;
hydrerad ricinolja;
lågsubstituerad hydroxipropylcellulosa.
Beläggning:
hypromellos (E464);
laktosmonohydrat;
triacetin (E1518);
titandioxid (E171);
röd järnoxid (E172).
Polermedel:
carnaubavax.
06.2 Oförenlighet
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid
3 år.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvara i 30 ° C i PVC / PVDC / aluminiumblister.
I aluminium / aluminiumblister kräver detta läkemedel inga särskilda förvaringsförhållanden.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
PVC / PVDC / aluminiumblister eller aluminium / aluminiumblister i kartong med 7, 14, 28, 30, 84, 90 och 100 filmdragerade tabletter.
PVC / PVDC / aluminiumblister eller perforerade endosblister av aluminium i kartong innehållande 50x1 filmdragerade tabletter.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
Frankrike
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
EU / 1/98/069 / 001a - Kartong med 28 filmdragerade tabletter i PVC / PVDC / Al -blister
034128013
EU / 1/98/069 / 001b - Kartong med 28 filmdragerade tabletter i aluminium / aluminiumblister
EU / 1/98/069 / 002a - Kartong med 50x1 filmdragerade tabletter i PVC / PVDC / Al -blister
034128025
EU / 1/98/069 / 002b - Kartong med 50x1 filmdragerade tabletter i aluminium / aluminiumblister
EU / 1/98/069 / 003a - Kartong med 84 filmdragerade tabletter i PVC / PVDC / Al -blister
034128037
EU / 1/98/069 / 003b - Kartong med 84 filmdragerade tabletter i aluminium / aluminiumblister
EU / 1/98/069 / 004a - Kartong med 100 filmdragerade tabletter i PVC / PVDC / Al -blister
EU / 1/98/069 / 004b - Kartong med 100 filmdragerade tabletter i aluminium / aluminiumblister
EU / 1/98/069 / 005a - Kartong med 30 filmdragerade tabletter i PVC / PVDC / Al -blister
EU / 1/98/069 / 005b - Kartong med 30 filmdragerade tabletter i aluminium / aluminiumblister
EU / 1/98/069 / 006a - Kartong med 90 filmdragerade tabletter i PVC / PVDC / Al -blister
EU / 1/98/069 / 006b - Kartong med 90 filmdragerade tabletter i aluminium / aluminiumblister
EU / 1/98/069 / 007a - Kartong med 14 filmdragerade tabletter i PVC / PVDC / Al -blister
EU / 1/98/069 / 007b - Kartong med 14 filmdragerade tabletter i aluminium / aluminiumblister
EU / 1/98/069 / 011a - Kartong med 7 filmdragerade tabletter i PVC / PVDC / Al -blister
EU / 1/98/069 / 011b - Kartong med 7 filmdragerade tabletter i aluminium / aluminiumblister
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för första godkännandet: 15 juli 1998
Datum för senaste förnyelse: 15 juli 2008
10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN
D.CCE oktober 2015