Aktiva ingredienser: Ranolazine
Ranexa 375 mg depottabletter
Ranexa 500 mg depottabletter
Ranexa 750 mg depottabletter
Varför används Ranexa? Vad är det för?
Ranexa är ett läkemedel som används i kombination med andra läkemedel för behandling av angina pectoris, en sjukdom som uppstår med smärta eller obehag i bröstet som ligger var som helst i övre delen av bålen mellan nacken och övre buken, ofta utlöst av träning. fysisk eller överdriven "aktivitet.
Tala med din läkare om du inte mår bättre eller om du mår sämre.
Kontraindikationer När Ranexa inte ska användas
Ta inte Ranexa
- om du är allergisk mot ranolazin eller något annat innehållsämne i detta läkemedel
- om du har allvarliga njurproblem.
- om du har måttliga eller svåra leverproblem.
- om du använder vissa läkemedel för att behandla bakterieinfektioner (klaritromycin, telitromycin), svampinfektioner (itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol), HIV -infektion (proteashämmare), depression (nefazodon) eller hjärtrytm (t.ex. kinidin, dofetilid eller sotalol) ).
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Ranexa
Tala med din läkare innan du tar Ranexa:
- om du har lindriga eller måttliga njurproblem.
- om du har lindrig leverproblem.
- om du någonsin har haft ett onormalt elektrokardiogram (EKG).
- om du är äldre.
- om du väger lite (60 kg eller mindre).
- om du har hjärtsvikt. I dessa fall kan din läkare besluta att ge dig en lägre dos eller vidta andra försiktighetsåtgärder.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Ranexa
Använd inte följande läkemedel om du tar Ranexa:
- vissa läkemedel för att behandla bakterieinfektioner (klaritromycin, telitromycin), svampinfektioner (itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol), HIV -infektion (proteashämmare), depression (nefazodon) eller hjärtrytmstörningar (t.ex. kinidin, dofetilid eller sotalol).
Tala om för din läkare eller apotekspersonal innan du tar Ranexa om du använder:
- vissa läkemedel för att behandla en "bakteriell infektion (erytromycin) eller en" svampinfektion (flukonazol), ett läkemedel som används för att förhindra avstötning av ett transplanterat organ (cyklosporin), eller om du tar hjärttabletter som diltiazem eller verapamil. Dessa läkemedel kan öka antalet biverkningar, såsom yrsel, illamående eller kräkningar, som är möjliga biverkningar av Ranexa. Din läkare kan besluta att förskriva en reducerad dos.
- läkemedel för att behandla epilepsi eller annan neurologisk sjukdom (t.ex. fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital) .
- hjärtläkemedel som innehåller digoxin eller metoprolol, eftersom din läkare kan besluta att ändra dosen av dessa läkemedel medan du tar Ranexa.
- vissa läkemedel för behandling av allergier (t.ex. terfenadin, astemizol, mizolastin), hjärtrytmstörningar (t.ex. disopyramid, prokainamid) och depression (t.ex. "imipramin, doxepin eller" amitriptylin), eftersom dessa läkemedel kan förändra EKG.
- vissa läkemedel mot depression (bupropion), psykos, HIV -infektion (efavirenz) eller cancer (cyklofosfamid).
- vissa läkemedel för att behandla höga kolesterolnivåer i blodet (t.ex. simvastatin, lovastatin, atorvastatin). Dessa läkemedel kan orsaka smärta och muskelskada. Din läkare kan besluta att ändra dosen av dessa läkemedel medan du tar Ranexa.
- vissa läkemedel som används för att förhindra avstötning av organtransplantationer (t.ex. takrolimus, cyklosporin, sirolimus, everolimus), eftersom din läkare kan besluta att ändra dosen av dessa läkemedel medan du tar Ranexa.
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.
Ranexa med mat och dryck
Ranexa kan tas med eller utan mat. Du ska inte dricka grapefruktjuice medan du behandlas med Ranexa.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet
Ta inte Ranexa om du är gravid om inte din läkare rekommenderar det.
Matdags
Ta inte Ranexa om du ammar. Fråga din läkare om du ammar. Om du är gravid, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga din läkare innan du tar detta läkemedel.
Köra och använda maskiner
Inga studier har utförts om Ranexas effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Fråga din läkare om råd om körning och användning av maskiner.
Ranexa kan orsaka biverkningar som yrsel (vanliga), dimsyn (ovanlig), förvirring (ovanlig), hallucinationer (ovanlig), dubbelseende (ovanlig), onormal koordination (sällsynt), vilket kan påverka din förmåga att köra bil eller använda maskiner . Om du får dessa symtom ska du inte köra bil eller använda maskiner innan de har lösts helt.
Ranexa 750 mg depottabletter innehåller azofärgämnet E102. Detta färgämne kan orsaka allergiska reaktioner.
Ranexa 750 mg depottabletter innehåller laktosmonohydrat. Om din läkare har fått veta att du inte tål socker, kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Ranexa: Dosering
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
Tabletterna ska alltid sväljas hela med vatten. Du ska inte krossa, suga eller tugga tabletterna eller bryta dem på mitten, eftersom detta kan påverka hur läkemedlet släpps ut från tabletten i kroppen.
Startdosen för vuxna är en 375 mg tablett två gånger om dagen. Efter 2-4 veckor kan läkaren öka dosen för att uppnå önskad effekt. Den maximala dosen av Ranexa är 750 mg två gånger om dagen.
Det är viktigt att du berättar för din läkare om du upplever biverkningar som yrsel, illamående eller kräkningar. Din läkare kan minska din dos eller, om detta inte räcker, avbryta behandlingen med Ranexa.
Användning till barn och ungdomar
Barn och ungdomar under 18 år ska inte ta Ranexa.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Ranexa
Om du har tagit för stor mängd av Ranexa
Om du av misstag tar för många Ranexa tabletter eller tar en högre dos än vad din läkare rekommenderar är det viktigt att du berättar det direkt. Om du inte kan kontakta din läkare, gå till närmaste akutmottagning. Ta med dig eventuella kvarvarande tabletter, inklusive behållaren och lådan så att sjukhuspersonal lätt kan förstå vad du tar.
Om du har glömt att ta Ranexa
Om du glömmer att ta en dos, ta den så snart du kommer ihåg om det inte är nästan dags för din nästa dos (om det är mindre än 6 timmar kvar). Ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd dos.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Ranexa
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Du bör sluta ta Ranexa och kontakta din läkare omedelbart om du upplever följande symtom på angioneurotiskt ödem, vilket är ett sällsynt men ibland allvarligt tillstånd:
- svullnad i ansikte, tunga eller hals
- svårt att svälja
- nässelfeber eller andningssvårigheter.
Tala om för din läkare om du upplever vanliga biverkningar som yrsel, illamående eller kräkningar. Din läkare kan minska din dos eller avbryta behandlingen med Ranexa.
Andra biverkningar du kan uppleva inkluderar:
Vanliga biverkningar (drabbar 1 till 10 användare av 100):
förstoppning
yrsel
huvudvärk
illamående,
Han retched
känsla av svaghet.
Mindre vanliga biverkningar (drabbar 1 till 10 användare av 1000):
nedsatt känslighet
ångest, sömnsvårigheter, förvirring, hallucinationer
dimsyn, synstörningar, förändringar i sinnena (beröring eller smak), darrningar, trötthet eller tröghet, domningar eller sömnighet, svimning eller svimning, yrsel när man står upp
mörk urin, blod i urinen, svårigheter att urinera
uttorkning
andningssvårigheter, hosta, näsblod
dubbel syn
överdriven svettning, klåda
känsla av svullnad eller fullhet
värmevallningar, lågt blodtryck
ökningar i ett ämne som kallas kreatinin eller ökar urea i blodet, ökar antalet trombocyter eller vita blodkroppar i blodet, förändringar i hjärt -EKG -spåret
ledsvullnad, smärta i extremiteterna
aptitlöshet och / eller viktminskning
muskelkramp
känsla av ringningar i öronen och / eller yrsel
magont eller obehag, matsmältningsbesvär, muntorrhet eller tarmluft.
Sällsynta biverkningar (drabbar 1 till 10 användare av 10 000):
svårt att kissa normalt
förändrade laboratorievärden för levern
akut njursvikt
förändrat luktsinne, domningar i munnen eller läpparna, nedsatt hörsel
kallsvett, utslag
problem i samordningen
blodtrycksfall när du reser dig, minskar eller förlorar medvetandet
desorientering
känsla av kyla i händer och ben, nässelfeber, allergisk hudreaktion
impotens
svårigheter att gå på grund av bristande balans
inflammation i bukspottkörteln eller tarmarna
minnesförlust
täthet i halsen.
Följande biverkning har också rapporterats: Muskelsvaghet
Rapportering av biverkningar
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V.
Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatumet som anges på varje blister med tabletter och på utsidan av kartongen och flaskan efter "EXP".
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte längre använder. Detta hjälper till att skydda miljön.
Vad Ranexa innehåller
Den aktiva ingrediensen i Ranexa är ranolazin. Varje tablett innehåller 375 mg, 500 mg eller 750 mg ranolazin.
Övriga innehållsämnen är: hypromellos, magnesiumstearat, sampolymer av etylakrylat och metakrylsyra, mikrokristallin cellulosa, natriumhydroxid, titandioxid och karnaubavax.
Beroende på tablettens styrka innehåller beläggningen också:
375 mg tablett: makrogol, polysorbat 80, blå nr. 2 / E132 indigo karmin aluminium sjö
500 mg tablett: makrogol, talk, delvis hydrolyserad polyvinylalkohol, gul järnoxid (E172), röd järnoxid (E172)
750 mg tablett: glyceroltriacetat, laktosmonohydrat, blått nr. 1 / E133 ljusblå FCF aluminiumlack och gult nr. 5 / E102 tartrazin aluminiumsjö
Hur Ranexa ser ut och förpackningens innehåll
Ranexa tabletter med förlängd frisättning är ovala tabletter.
375 mg tabletterna är ljusblå med 375 graverade på ena sidan.
500 mg tabletterna är ljusorange och präglade med 500 på ena sidan.
750 mg tabletterna är ljusgröna och präglade med 750 på ena sidan.
Ranexa levereras i lådor med 30, 60 eller 100 tabletter i blister eller 60 tabletter i en flaska. Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
RANEXA 375 MG UTÖKADE UTLÄPPSTABELLER
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje tablett innehåller 375 mg ranolazin.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Depottabletter
Ljusblå oval tablett präglad med CVT375 eller 375 på ena sidan.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Ranexa är indicerat hos vuxna som tilläggsbehandling vid symptomatisk behandling av patienter med stabil angina pectoris som inte är tillräckligt kontrollerade med, eller inte tolererar, första linjens antianginala behandlingar, såsom betablockerare och / eller kalciumkanalblockerare.
04.2 Dosering och administreringssätt
Patienter ska ges bipacksedeln till Ranexa och patientsäkerhetskortet, med varning för att presentera det senare för vårdpersonal tillsammans med läkemedelslistan vid varje besök.
Dosering
Ranexa finns i 375 mg, 500 mg och 750 mg depottabletter.
Vuxna
Den rekommenderade startdosen av Ranexa är 375 mg två gånger om dagen. Efter 2-4 veckor ska dosen ökas till 500 mg två gånger dagligen och, baserat på patientens svar, ökas ytterligare till den maximala rekommenderade dosen på 750 mg två gånger dagligen (se avsnitt 5.1).
Om patienten upplever behandlingsrelaterade biverkningar, såsom yrsel, illamående eller kräkningar, kan dosen Ranexa behöva minskas till 500 mg eller 375 mg två gånger dagligen. Om symtomen inte försvinner efter att dosen har minskat, ska behandlingen avbrytas.
Samtidig behandling med CYP3A4 och P-glykoprotein (P-gp) -hämmare
Noggrann dosjustering rekommenderas hos patienter som behandlas med måttliga CYP3A4-hämmare (t.ex. diltiazem, flukonazol, erytromycin) eller med P-gp-hämmare (t.ex. verapamil, cyklosporin) (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Samtidig administrering av starka CYP3A4-hämmare är kontraindicerad (se avsnitt 4.3 och 4.5).
Njursvikt
Noggrann dosjustering rekommenderas till patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance på 30-80 ml / min) (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.2). Ranexa är kontraindicerat hos patienter med svår njurinsufficiens (kreatininclearance
Leverinsufficiens
Noggrann dosjustering rekommenderas till patienter med lätt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2). Ranexa är kontraindicerat hos patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 5.2).
Pensionärer
Försiktighet bör iakttas vid dosjustering hos äldre patienter (se avsnitt 4.4). Exponering för ranolazin kan öka hos äldre på grund av åldersrelaterad minskning av njurfunktionen (se avsnitt 5.2). Incidensen av biverkningar var högre hos äldre ( se avsnitt 4.8).
Underviktiga patienter
Incidensen av biverkningar var högre hos underviktiga patienter (≤ 60 kg). Försiktighet bör iakttas vid dosjustering hos underviktiga patienter (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.2).
Hjärtsvikt (SCC)
Försiktighet bör iakttas vid dosjustering hos patienter med måttligt eller svårt SCC (NYHA klass III-IV) (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Pediatrisk population
Ranexas säkerhet och effekt hos barn under 18 år har inte fastställts.
Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Ranexa tabletter ska sväljas hela utan att krossas, brytas eller tuggas. De kan tas med eller utan mat.
04.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Allvarlig njurinsufficiens (kreatininclearance
Måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Samtidig administrering av starka CYP3A4 -hämmare (t.ex. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, hiv -proteashämmare, klaritromycin, telitromycin, nefazodon) (se avsnitt 4.2 och 4.5).
Samtidig administrering av klass Ia (t.ex. kinidin) eller klass III -antiarytmika (t.ex. dofetilid, sotalol) utom amiodaron.
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Försiktighet bör iakttas vid förskrivning eller ökning av dosen ranolazin hos patienter där "högre exponering förväntas:"
• samtidig administrering av måttliga CYP3A4 -hämmare (se avsnitt 4.2 och 4.5)
• samtidig administrering av P-gp-hämmare (se avsnitt 4.2 och 4.5)
• lätt leverinsufficiens (se avsnitt 4.2 och 5.2)
• mild till måttlig njurinsufficiens (kreatininclearance på 30-80 ml / min) (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).
• äldre patienter (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2)
• patienter med undervikt (≤ 60 kg) (se avsnitt 4.2, 4.8 och 5.2).
• patienter med måttlig eller svår SCC (NYHA klass III-IV) (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Ytterligare exponeringsökningar förväntas hos patienter med mer än en av ovanstående faktorer. Dosberoende biverkningar kommer sannolikt att inträffa. Frekvent händelseövervakning krävs om Ranexa används hos patienter som har en kombination av flera av ovanstående faktorer. Biverkningar , minska dosen och, om nödvändigt, avbryta behandlingen.
Risken för ökad exponering som leder till biverkningar i dessa olika undergrupper är högre hos patienter med dålig CYP2D6 -aktivitet (dålig metabolisers, ML) än hos personer med bra CYP2D6 -metaboliserare (omfattande metabolisers, MR). (Se avsnitt 5.2). är baserade på risken som rapporterats till en CYP2D6 ML -patient och krävs när CYP2D6 -status är okänd.Patienter med CYP2D6 MR -tillstånd är dessa försiktighetsåtgärder mindre nödvändiga.CYP2D6 -patient har bestämts, till exempel genom genotypning, eller är redan känd som MR , Ranexa kan användas med försiktighet hos patienter med en kombination av flera av ovanstående riskfaktorer.
QT -förlängning
En "populationsanalys av sammanslagna data från patienter och friska frivilliga visade att kurvuppskattningen av förhållandet mellan plasmakoncentration och QTc var 2,4 msek per 1000 ng / ml, ungefär lika med en ökning med 2,7 msek för plasmakoncentrationsområdet motsvarande 500-1000 mg ranolazin två gånger dagligen. Därför bör försiktighet iakttas vid behandling av patienter med en personlig eller familjehistoria av medfödd långt QT-syndrom, patienter med förvärvat QT-intervallförlängning och patienter som behandlats med läkemedel som påverkar QTc-intervallet (se även avsnitt 4.5).
Läkemedelsinteraktioner
Dålig effekt förväntas vid samtidig administrering med CYP3A4-inducerare. Ranexa ska inte användas till patienter som behandlas med CYP3A4 -inducerare (t.ex. rifampicin, fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, johannesört) (se avsnitt 4.5).
Njursvikt
Njurfunktionen minskar med åldern och det är därför viktigt att övervaka njurfunktionen med jämna mellanrum under behandling med ranolazin (se avsnitt 4.2, 4.3, 4.8 och 5.2).
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Andra läkemedels effekter på ranolazin
CYP3A4- eller P-gp-hämmare
Ranolazin är ett substrat för cytokrom CYP3A4. CYP3A4 -hämmare ökar plasmakoncentrationerna av ranolazin. I takt med att plasmakoncentrationerna ökar kan risken för dosrelaterade biverkningar (t.ex. illamående, yrsel) också öka. Samtidig behandling med ketokonazol 200 mg två gånger dagligen ökade ranolazins AUC med 3,0- 3,9 gånger under behandlingen. Kombinationen av ranolazin med starka CYP3A4 -hämmare (t.ex. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, hiv -proteashämmare, klaritromycin, telitromycin, nefazodon) är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Grapefruktjuice är också en stark hämmare av CYP3A4.
Diltiazem, en medelhög CYP3A4-hämmare, vid doser från 180 till 360 mg en gång dagligen, orsakar dosberoende ökningar av genomsnittliga steady-state-ranolazinkoncentrationer på 1,5 till 2,4 gånger. Hos patienter som behandlas med diltiazem och andra medelhöga CYP3A4 -hämmare, såsom erytromycin eller flukonazol, rekommenderas noggrann justering av Ranexa -dosen. Dosen Ranexa kan behöva minskas (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Ranolazin är ett substrat för P-gp. P-gp-hämmare såsom cyklosporin eller verapamil ökar plasmanivåerna av ranolazin. Verapamil, vid en dos på 120 mg tre gånger dagligen, ökar steady-state-ranolazinkoncentrationerna med 2,2-faldigt. Noggrann dosjustering av Ranexa rekommenderas till patienter som behandlas med P-gp-hämmare. Dosen av Ranexa kan behöva minskas (se avsnitt 4.2 och 4.4).
CYP3A4 -inducerare
Rifampicin i en dos av 600 mg en gång dagligen minskar steady-state-ranolazinkoncentrationer med cirka 95%. Behandling med Ranexa bör undvikas under administrering av CYP3A4 -inducerare (t.ex. rifampicin, fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, johannesört) (se avsnitt 4.4).
CYP2D6 -hämmare
Ranolazin metaboliseras delvis av CYP2D6 så hämmare av detta enzym kan öka plasmakoncentrationerna av läkemedlet. Paroxetin, en stark CYP2D6-hämmare, vid en dos på 20 mg en gång dagligen ökade steady-state plasmakoncentrationer av ranolazin med en dos på 1000 mg två gånger dagligen i genomsnitt 1,2 gånger. Inga dosjusteringar är nödvändiga. Vid dosnivån på 500 mg två gånger dagligen kan samtidig administrering av en stark CYP2D6 -hämmare resultera i en ökning av ranolazins AUC med cirka 62%.
Ranolazins effekter på andra läkemedel
Ranolazin är en måttlig / stark hämmare av P-gp och en mild hämmare av CYP3A4 och kan öka plasmakoncentrationerna av P-gp- eller CYP3A4-substrat. Vävnadsfördelningen av läkemedel som bärs av P-gp kan ökas.
Dosjustering av CYP3A4 -känsliga substrat (t.ex. simvasastatin, lovastatin) och CYP3A4 -känsliga substrat med ett smalt terapeutiskt index (t.ex. cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus) kan behövas, eftersom RANEXA kan öka plasmakoncentrationen av dessa läkemedel.
Baserat på tillgängliga data verkar ranolazin vara en mild hämmare av CYP2D6. Ranexa 750 mg två gånger dagligen ökar plasmakoncentrationerna av metoprolol med 1,8 gånger. Därför kan exponeringen för metoprolol eller andra CYP2D6 -substrat (t.ex. propafenon och flecainid eller i mindre utsträckning tricykliska antidepressiva medel och antipsykotika) ökas under samtidig administrering med Ranexa och lägre doser av dessa läkemedel kan krävas.
Den hämmande kapaciteten för CYP2B6 har inte utvärderats. Försiktighet rekommenderas vid samtidig administrering med CYP2B6-substrat (t.ex. bupropion, efavirenz, cyklofosfamid).
Digoxin
En genomsnittlig 1,5-faldig ökning av plasmakoncentrationen av digoxin har rapporterats efter samtidig administrering av Ranexa och digoxin. Följaktligen krävs övervakning av digoxinnivåer efter påbörjad och avslutad behandling med Ranexa.
Simvastatin
Metabolism och clearance av simvastatin är starkt beroende av CYP3A4. Ranexa 1000 mg två gånger dagligen ökade plasmakoncentrationerna av simvastatin som lakton och som syra med ungefär två gånger. Rabdomyolys har associerats med höga doser av simvastatin och fall av rabdomyolys har observerats hos patienter som fått Ranexa och simvastatin efter marknadsföring. Begränsa dosen simvastatin till 20 mg en gång dagligen hos patienter som tar Ranexa vid vilken dos som helst.
Atorvastatin
Ranexa 1000 mg två gånger dagligen ökade Cmax och AUC för atorvastatin 80 mg en gång dagligen med 1,4 respektive 1,3 gånger och förändrade Cmax och AUC för atorvastatinmetaboliterna med mindre än 35%. Vid samtidig administrering av Ranexa rekommenderas att begränsa dosen atorvastatin och utföra lämplig klinisk övervakning.
Vid samtidig administrering av Ranexa rekommenderas att dosen andra statiner som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. lovastatin) begränsas.
Takrolimus, cyklosporin, sirolimus, everolimus
Ökade plasmakoncentrationer av takrolimus, ett CYP3A4 -substrat, har observerats hos patienter efter administrering av ranolazin. Det rekommenderas att blodnivåerna av takrolimus övervakas under samtidig administrering av Ranexa och takrolimus och att takrolimus-dosen justeras i enlighet därmed. Detta rekommenderas också för andra CYP3A4 -substrat med ett smalt terapeutiskt index (t.ex. cyklosporin, sirolimus, everolimus).
Läkemedel som transporteras med OCT2 (organisk katjontransportör-2): Plasmaexponering av metformin (1000 mg två gånger dagligen) ökade 1,4-faldigt och 1,8-faldigt hos personer med typ 2-diabetes vid samtidig administrering av RANEXA 500 mg och 1000 mg två gånger dagligen, respektive. Exponering av andra OCT2 -substrat - t.ex. pindolol och vareniklin - kan påverkas i liknande utsträckning.
Det finns en teoretisk risk att samtidig behandling med ranolazin och andra läkemedel som förlänger QTc -intervallet kommer att framkalla en farmakodynamisk interaktion, vilket ökar risken för möjliga ventrikulära arytmier. Dessa läkemedel inkluderar vissa antihistaminer, såsom terfenadin, astemizol eller mizolastin, vissa antiarytmika, såsom kinidin, disopyramid eller prokainamid, erytromycin och tricykliska antidepressiva medel, såsom imipramin, doxepin eller amitriptylin.
04.6 Graviditet och amning
Graviditet
Det finns inga adekvata data från användning av ranolazin hos gravida kvinnor. Djurstudier är otillräckliga för att visa effekter på graviditet och embryonal / fosterutveckling (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människor är okänd. Ranexa ska inte användas under graviditet om inte klart nödvändigt.
Matdags
Det är inte känt om ranolazin utsöndras i bröstmjölk. Utsöndringen av ranolazin i mjölk har inte studerats hos djur, Ranexa ska inte användas under amning.
Fertilitet
Hos djur indikerade reproduktionsstudier inga negativa effekter på fertiliteten (se avsnitt 5.3). Effekten av ranolazin på människans fertilitet är inte känd.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier har utförts på Ranexas effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Ranexa kan orsaka yrsel, dimsyn, diplopi, förvirrat tillstånd, onormal koordination och hallucinationer (se avsnitt 4.8) som kan påverka förmågan att köra fordon och använder maskiner.
04.8 Biverkningar
Biverkningar hos patienter som tar Ranexa är vanligtvis milda eller måttliga och utvecklas ofta inom de första två veckorna av behandlingen. De rapporterades i det kliniska fas III -utvecklingsprogrammet, som omfattade totalt 1030 patienter med kronisk kärlkramp behandlad med Ranexa.
Nedan finns en lista över biverkningar som åtminstone anses vara relaterade till behandling, klassificerade efter system, organ och absolut frekvens. Frekvenser definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100,
Metabolism och näringsstörningar
Ovanlig: anorexi, minskad aptit, uttorkning.
Psykiatriska störningar
Ovanlig: ångest, sömnlöshet, förvirring, hallucinationer.
Sällsynt: desorientering.
Nervsystemet
Allmänning: yrsel, huvudvärk.
Ovanlig: slöhet, synkope, hypestesi, sömnighet, darrningar, postural yrsel, parestesi.
Sällsynt: amnesi, sänkt medvetande, medvetslöshet, onormal koordination, onormal gång, parosmi.
Ögonbesvär
Ovanlig: dimsyn, synstörning, diplopi.
Öron- och labyrintstörningar
Ovanlig: yrsel, tinnitus.
Sällsynt: hörselnedsättning.
Vaskulära patologier
Ovanlig: värmevallning, hypotoni.
Sällsynt: kyla i extremiteterna, ortostatisk hypotoni.
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Ovanlig: dyspné, hosta, epistaxis.
Sällsynt: täthet i halsen.
Gastrointestinala störningar
Allmänning: förstoppning, kräkningar, illamående.
Ovanlig: buksmärtor, muntorrhet, dyspepsi, gasbildning, magbesvär.
Sällsynt: pankreatit, erosiv duodenit, oral hypestesi.
Hud och subkutan vävnad
Ovanlig: klåda, hyperhidros.
Sällsynt: angioödem, allergisk dermatit, urtikaria, kallsvett, utslag.
Muskuloskeletala systemet och bindvävssjukdomar
Ovanlig: smärta i extremiteterna, muskelkramper, ledsvullnad.
Njurar och urinvägar
Ovanlig: dysuri, hematuri, kromaturi.
Sällsynt: akut njursvikt, urinretention.
Sjukdomar i reproduktionssystemet och bröstet
Sällsynt: erektil dysfunktion.
Allmänna störningar och tillstånd på administreringsstället
Allmänning: asteni.
Ovanlig: trötthet, perifert ödem.
Diagnostiska tester
Ovanlig: ökat blodkreatinin, ökad urea i blodet, förlängt korrigerat QT -intervall, ökat antal trombocyter eller vita blodkroppar, viktminskning.
Sällsynt: förhöjning av leverenzymer.
Biverkningsprofilen var i allmänhet liknande i MERLIN-TIMI 36-studien. Akut njursvikt rapporterades också i denna långtidsstudie, med en incidens på mindre än 1% hos både ranolazin och patienter som behandlats med placebo. Utvärderingar av patienter som kan anses ha störst risk för biverkningar under behandling med andra antianginala läkemedel, såsom diabetespatienter, personer med hjärtsvikt i klass I och II eller med obstruktiv luftvägssjukdom bekräftade att dessa tillstånd inte är associerade med kliniskt signifikanta ökningar av förekomsten av negativa händelser.
Äldre patienter, med nedsatt njurfunktion eller undervikt
I allmänhet inträffade biverkningar oftare bland äldre patienter och bland patienter med nedsatt njurfunktion; emellertid var typen av händelser i dessa undergrupper liknande den som observerades i den allmänna befolkningen. Bland de vanligast rapporterade händelserna inträffade följande med Ranexa (korrigerade frekvenser kontra placebo), oftare hos äldre patienter (≥ 75 år) än hos yngre patienter (
Hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≥ 30-80 ml / min) jämfört med patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance> 80 ml / min) inkluderar de vanligaste rapporterade händelserna, frekvenser korrigerade jämfört med placebo: förstoppning (8% vs 4%), yrsel (7% vs 5%) och illamående (4% vs 2%).
I allmänhet var typen och frekvensen av biverkningar som rapporterats av patienter med låg kroppsvikt (≤ 60 kg) liknande dem hos patienter med högre kroppsvikt (> 60 kg); De placebokorrigerade frekvenserna av följande vanliga biverkningar var dock högre hos lågviktiga patienter än hos patienter med tyngre vikt: illamående (14% vs 2%), kräkningar (6% mot 1%) och hypotoni (4% mot 2%).
Laboratorieresultat
Små reversibla förhöjningar av serumkreatininnivåer utan klinisk relevans har observerats hos friska försökspersoner och hos patienter behandlade med Ranexa, utan någon associerad njurtoxicitet. En studie om njurfunktion hos friska frivilliga demonstrerade en minskning av kreatininclearance utan att ändra den glomerulära filtreringshastigheten, kompatibel med hämning av kreatininsekretion i njurtubuli.
04.9 Överdosering
I en högdos oral studie av tolerans hos patienter med angina ökade förekomsten av yrsel, illamående och kräkningar på ett dosberoende sätt. Förutom dessa biverkningar, i en studie med intravenös överdos hos friska frivilliga. Diplopi, slöhet och synkope observerades.Vid överdosering ska patienten övervakas noga och ges symptomatisk och stödjande behandling.
Cirka 62% av ranolazinet är bundna till plasmaproteiner och därför är det osannolikt att fullständigt clearance genom hemodialys.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: andra hjärtpreparat, ATC -kod: C01EB18
Handlingsmekanism
Ranolazins verkningsmekanism är i stort sett okänd.Vissa av de antianginala effekterna av ranolazin kan bero på hämning av sen natriumström i hjärtceller, vilket skulle minska intracellulär natriumackumulering och följaktligen minska intracellulär överbelastning av kalcium Genom att minska den sena natriumströmmen, ranolazin tros minska dessa intracellulära joniska obalanser under ischemi. Det antas att denna minskning av intracellulär kalciumöverbelastning förbättrar myokardiell avslappning och därför leder till mindre stelhet i vänster kammare i diastolen. Kliniska bevis för sen natriumströmhämning av ranolazin tillhandahålls av en öppen studie på 5 patienter med långt QT-syndrom (LQT3 med SCN5A δKPQ-genmutation) som visar en signifikant förkortning av QTc-intervallet och en förbättring av diastolisk avslappning.
Dessa effekter är inte relaterade till förändringar i hjärtfrekvens eller blodtryck eller vasodilatation.
Farmakodynamiska effekter
Hemodynamiska effekter
Minimal minskning av genomsnittlig hjärtfrekvens (slag per minut) och genomsnittligt systoliskt blodtryck (
Elektrokardiografiska effekter
Dos- och plasmakoncentrationsrelaterade QTc -intervallförlängningar (cirka 6 msek med 1000 mg två gånger dagligen), minskningar av T -vågamplituden och i vissa fall noterade T -vågor har observerats hos patienter som behandlats med Ranexa. Anser att dessa effekter av ranolazin på yt -elektrokardiogrammet är en följd av inhiberingen av den snabba kaliumriktningsströmmen, vilket förlänger ventrikulär verkningspotential, och av inhiberingen av den sena natriumströmmen, vilket förkortar den potentiella ventrikulära ventrikeln. En "befolkningsanalys av poolade data från 1308 patienter och friska frivilliga visade en genomsnittlig ökning av QTc från baslinjen på 2,4 msek för en plasmakoncentration av ranolazin på 1000 ng / ml. Detta värde överensstämmer med data från viktiga kliniska prövningar där genomsnittliga förändringar från baslinjen i QTcF (Fridericias korrigering) efter doser från 500 till 750 mg två gånger dagligen var 1,9 respektive 4,9 msek. Gradienten är mer förhöjd hos patienter med kliniskt signifikant leverinsufficiens.
I en stor utgångsstudie (MERLIN-TIMI 36) på 6560 patienter med ACS UA / NSTEMI fanns det ingen skillnad mellan Ranexa och placebo i risken för dödlighet av alla orsaker (relativ risk ranolazin: placebo 0,99), plötslig hjärtdöd (relativ riskranolazin: placebo 0,87) eller i frekvensen av dokumenterade symtomatiska arytmier (3,0% vs 3,1%).
I MERLIN-TIMI 36-studien observerades inga proarytmiska effekter hos 3162 patienter behandlade med Ranexa baserat på 7-dagars Holter-övervakning. Förekomsten av arytmier var signifikant lägre hos patienter som behandlades med Ranexa (80%) än hos de som behandlades med placebo (87%), inklusive ventrikulär takykardi ≥ 8 slag (5%vs 8%).
Klinisk effekt och säkerhet
Kliniska studier har visat Ranexas effekt och säkerhet vid behandling av patienter med kronisk kärlkramp, antingen ensam eller när nyttan med andra antianginala läkemedel inte var optimal.
I den centrala CARISA -studien tillsattes Ranexa till behandling med atenolol 50 mg per dag, amlodipin 5 mg per dag eller diltiazem 180 mg per dag. Åtta hundra tjugotre patienter (23% kvinnor) randomiserades till antingen 750 mg två gånger dagligen eller 1000 mg två gånger dagligen Ranexa eller placebo i 12 veckor. Vid båda doserna var Ranexa, som används som tilläggsbehandling, mer effektiv än placebo för att förlänga träningstiden vid nedgångspunkten till 12 veckor, men det fanns inga skillnader i träningslängd mellan de två doserna. (24 sekunder mot placebo ; p ≤ 0,03).
Ranexa resulterade i betydande minskningar av antalet anginaattacker per vecka och konsumtion av snabbverkande nitroglycerin jämfört med placebo. Ingen tolerans mot ranolazin utvecklades under behandlingen och ingen rebound ökning av anginaattacker observerades efter abrupt avbrott. Vid dosnivån 1000 mg två gånger dagligen var förbättringen av träningstiden hos kvinnor cirka 33% av förbättringen hos män. Män och kvinnor upplevde dock liknande minskningar av frekvensen av anginaattacker och nitroglycerinkonsumtion. Med hänsyn till dosberoende biverkningar och liknande effekt med 750 och 1000 mg två gånger dagligen rekommenderas en maximal dos på 750 mg två gånger dagligen.
I en andra studie, kallad ERICA, tillsattes Ranexa till behandling med 10 mg amlodipin per dag (den maximala indikerade dosen). Fem hundra sextiofem patienter randomiserades till initial behandling med Ranexa i en dos på 500 mg två gånger dagligen eller med placebo i 1 vecka, följt av 6 veckors behandling med Ranexa i en dos på 1000 mg två gånger dagligen eller med placebo, i förutom samtidig behandling med 10 mg amlodipin per dag. Dessutom tog 45% av studiepopulationen också långverkande nitrater. Ranexa resulterade i signifikanta minskningar av antalet anginaattacker per vecka (p = 0,028) och snabbverkande nitroglycerinkonsumtion (p = 0,014) jämfört med placebo. Det genomsnittliga antalet anginaattacker och antalet nitroglycerintabletter som konsumeras sjönk till cirka en per vecka.
I den huvudsakliga dosundersökningsstudien, kallad MARISA, användes ranolazin ensamt. 100 patienter randomiserades till behandling med Ranexa i en dos på 500 mg två gånger dagligen, 1000 mg två gånger dagligen, 1500 mg två gånger dagligen och motsvarande placebo, i 1 vecka vardera, i crossover. Ranexa var signifikant överlägsen placebo i förlängning av träningens varaktighet, tid till angina och tid till 1 mm ST -segmentdepression vid alla undersökta doser; ett samband mellan dos och respons observerades. Förbättringen i träningens varaktighet var statistiskt signifikant jämfört med placebo för alla tre doser ranolazin, från 24 sekunder med 500 mg två gånger dagligen till 46 sekunder med 1500 mg två gånger dagligen, vilket visar ett svar relaterat till dos.I denna studie är den maximala träningstiden nåddes i gruppen på 1500 mg; Detta ledde dock till en överdriven ökning av oönskade effekter, så dosen på 1500 mg undersöktes inte ytterligare.
I en stor utgångsstudie (MERLIN-TIMI 36), hos 6560 patienter med ACS UA / NSTEMI var det ingen skillnad i risken för dödlighet av alla orsaker (relativ risk ranolazin: placebo 0,99), plötslig hjärtdöd (riskrelativ ranolazin: placebo 0,87) eller i frekvensen av dokumenterade symtomatiska arytmier (3,0% vs 3,1%) mellan Ranexa och placebo, när de läggs till i standard medicinsk behandling (betablockerare, kalciumkanalblockerare, nitrater, trombocytanträngande medel, lipidsänkande medel och ACE-hämmare) . I MERLIN-TIMI 36-studien hade ungefär hälften av patienterna tidigare angina.Resultat visade att träningstiden var 31 sekunder längre hos patienter som tog ranolazin än hos patienter som tog placebo (p = 0,002). Seattle Angina Questionnaire visade betydande effekter på flera aspekter, inklusive frekvensen av angina (s
I kontrollerade kliniska prövningar var icke-kaukasier representerade i en begränsad andel, så inga slutsatser kan dras om effekt och säkerhet för denna kategori av patienter.
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
Efter oral administrering observeras vanligtvis toppkoncentrationer av Ranexa (Cmax) med 2-6 timmars mellanrum. Steady state uppnås vanligtvis inom 3 dagar med administrering två gånger dagligen.
Absorption
Efter oral administrering av ranolazintabletter med omedelbar frisättning var den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten mellan 35 och 50%, med "bred interindividuell variation." Ranexas exponering ökar mer än dosproportionellt. Genom att öka dosen från 500 mg till 1000 mg två gånger dagligen ökade steady-state AUC 2,5-3 gånger.I en farmakokinetisk studie på friska frivilliga, efter administrering av 500 mg två gånger dagligen, var Cmax vid steady-state i genomsnitt 1770 (SD 1040) ng / ml och steady-state AUC0-12 i genomsnitt 13 700 (SD 8290) ng xh / ml. Mat påverkar inte graden och omfattningen av absorptionen av ranolazin.
Distribution
Cirka 62% av ranolazinet är bundet till plasmaproteiner, främst till alfa-1-syra glykoprotein och svagt till albumin. Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state (Vss) är cirka 180 liter.
Eliminering
Ranolazin elimineras främst genom metabolism. Mindre än 5% av dosen utsöndras oförändrat i urinen och avföringen. Efter oral administrering av en enda 500 mg [14C] -ranolazindos till friska frivilliga återfanns 73% av radioaktiviteten i urinen och 25% i avföringen.
Clearolan av ranolazin är dosberoende och minskar när det "ökar". Eliminationshalveringstiden efter intravenös administrering är cirka 2-3 timmar. Den terminala halveringstiden vid steady state efter oral administrering av ranolazin är cirka 7 timmar, eftersom elimineringen är begränsad av absorptionshastigheten.
Biotransformation
Ranolazin metaboliseras snabbt och omfattande. Hos friska unga vuxna står ranolazin för cirka 13% av radioaktiviteten i plasma efter en enda oral administrering av 500 mg [14C] -ranolazin. Hos människor har flera metaboliter identifierats i plasma, urin (mer än 100) och avföring. 14 huvudvägar har identifierats, varav de viktigaste är O-demetylering och N-dealkylering. In vitro Studier av humana levermikrosomer indikerar att ranolazin metaboliseras främst av CYP3A4, men också av CYP2D6. Vid en dos på 500 mg två gånger dagligen rapporterade patienter med dålig CYP2D6 -aktivitet (dålig metabolisers, ML) en 62% högre AUC än patienter med bra CYP2D6 -metaboliserare (omfattande metabolisers, MR). Motsvarande skillnad vid 1000 mg två gånger dagligen var 25 %.
Särskilda patientpopulationer
Inverkan av flera faktorer på ranolazins farmakokinetik undersöktes i en populationsfarmakokinetisk utvärdering hos 928 patienter med angina och friska försökspersoner.
Typ: kön visade inga kliniskt relevanta effekter på farmakokinetiska parametrar.
Äldre patienter: Ålder i sig visade inte kliniskt relevanta effekter på farmakokinetiska parametrar, men exponering för ranolazin kan öka hos äldre på grund av åldersrelaterad nedsatt njurfunktion.
Kroppsvikt: Jämfört med patienter med en kroppsvikt på 70 kg uppskattades exponeringen vara cirka 1,4 gånger högre hos personer med en kroppsvikt på 40 kg.
SCC: i NYHA klass III och IV SCC uppskattades plasmakoncentrationerna vara cirka 1,3 gånger högre.
Njursvikt: I en studie som utvärderade påverkan av njurfunktionen på ranolazins farmakokinetik var AUC för ranolazin i genomsnitt 1,7-2 gånger högre hos personer med lätt, måttligt och allvarligt nedsatt njurfunktion än hos personer med normal njurfunktion. En "stor interindividuell variation" i AUC observerades hos patienter med nedsatt njurfunktion. AUC för metaboliter ökade med nedsatt njurfunktion AUC för en farmakologiskt aktiv metabolit av ranolazin ökade fem gånger hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion.
I populationsfarmakokinetisk analys uppskattades en 1,2-faldig ökning av ranolazinexponering hos personer med måttligt nedsatt (kreatininclearance på 40 ml / min). Hos personer med svår njurinsufficiens (kreatininclearance på 10-30 ml / min) har en 1,3 till 1,8-faldig ökning av ranolazinexponering uppskattats.
Dialysens påverkan på ranolazins farmakokinetik har inte utvärderats.
Leverinsufficiens: Farmakokinetiken för ranolazin utvärderades hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Inga data finns tillgängliga för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion. AUC för ranolazin var oförändrad hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion men ökade 1,8-faldigt hos patienter med måttligt nedsatt QT-förlängning var mer uttalad hos dessa patienter.
Pediatrisk population: De farmakokinetiska parametrarna för ranolazin har inte studerats i den pediatriska populationen (
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Biverkningar som inte observerats i kliniska studier men som hittats hos djur på nivåer som liknar klinisk exponering är följande: hos råttor och hundar var ranolazin associerat med kramper och ökad dödlighet vid ungefär 3-faldiga plasmakoncentrationer. Högre än den maximalt föreslagna kliniska koncentrationen. dos.
Studier av kronisk toxicitet hos råttor indikerade att behandlingen är associerad med binjureförändringar, för exponeringar något högre än de som observerats hos patienter. Denna effekt är förknippad med en ökning av plasmakolesterolhalterna. Hos människa har inga liknande förändringar eller effekter på adrenokortikalaxeln identifierats.
I långsiktiga cancerframkallande studier med ranolazindoser upp till 50 mg / kg / dag (150 mg / m2 / dag) hos möss och upp till 150 mg / kg / dag (900 mg / m2 / dag) hos råttor är inte signifikanta ökningar i förekomsten av cancer av någon typ har observerats. I mg / m2 är dessa doser 0,1 respektive 0,8 gånger den högsta rekommenderade humandosen på 2 gram och representerar de högsta tolererade doserna hos människor. dessa arter.
Tecken på embryonal och maternell toxicitet, men inte på teratogenicitet, observerades med ranolazindoser upp till 400 mg / kg / dag (2400 mg / m2 / dag) hos råttor och upp till 150 mg / kg / dag (1800 mg / dag) m2 / dag) hos kaninen. Dessa doser motsvarar 2,7 respektive 2 gånger den högsta rekommenderade humana dosen.
Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter av ranolazin på manlig eller kvinnlig fertilitet.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Hjälpämnen för alla ranolazintabletter med depottabletter:
carnaubavax
hypromellos
magnesiumstearat
sampolymer av etylakrylat och metakrylsyra (1: 1)
mikrokristallin cellulosa
natriumhydroxid
titandioxid
Ytterligare hjälpämnen för 375 mg tablett:
makrogol
polysorbat 80
blå n. 2 / E132 indigo karmin aluminium sjö
06.2 Oförenlighet
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid
Blisterförpackning: 5 år.
Flaska: 4 år.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Blister av PVC / PVDC / aluminium med 10 tabletter per blister. Varje kartong innehåller 3, 6 eller 10 blister (30, 60 eller 100 tabletter) eller en HDPE -flaska med 60 tabletter.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Inga speciella instruktioner
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxemburg
Luxemburg
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
EU/1/08/462/001 60 tabletter i blisterförpackning - AIC: 038917011
EU/1/08/462/002 60 tabletter i flaska - AIC: 038917023
EU/1/08/462/007 30 tabletter i blisterförpackning - AIC: 038917074
EU/1/08/462/008 100 tabletter i blisterförpackning - AIC: 038917086
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för det första godkännandet: 09 juli 2008
Datum för senaste förnyelse: 6 mars 2013
10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN
april 2013
