Sutent - Bipacksedel

Indikationer Kontraindikationer Försiktighetsåtgärder vid användning Interaktioner Varningar Dosering och användningssätt Överdosering Biverkningar Hållbarhet och lagring

Aktiva ingredienser: Sunitinib

SUTENT 12,5 mg hårda kapslar
SUTENT 25 mg hårda kapslar
SUTENT 37,5 mg hårda kapslar
SUTENT 50 mg hårda kapslar

Indikationer Varför används Sutent? Vad är det för?

Sutent innehåller den aktiva substansen sunitinib, som är en proteinkinashämmare. Det används för att behandla cancer genom att förhindra aktiviteten hos en specifik grupp proteiner som är kända för att vara involverade i tillväxt och spridning av cancerceller.

Sutent kommer endast att ordineras till dig av en läkare som har erfarenhet av användning av cancerläkemedel.

Sutent används för att behandla vuxna med följande typer av cancer:

• Gastrointestinal stromal cancer (GIST), en typ av cancer i magen och tarmarna, i de fall imatinib (ett annat cancerläkemedel) inte längre fungerar eller inte längre kan tas.
• Metastatisk njurcancer (MRCC), en typ av njurcancer som har spridit sig till andra delar av kroppen.
• Bukspottkörtelns neuroendokrina tumörer (pNET) (tumörer i de hormonproducerande cellerna i bukspottkörteln) som utvecklas eller inte kan resekteras

. Fråga din läkare om du är osäker på hur Sutent fungerar eller varför detta läkemedel har ordinerats åt dig.

Kontraindikationer När Sutent inte ska användas

Ta inte Sutent:

• Om du är allergisk mot sunitinib eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).

Försiktighetsåtgärder för användning Vad du behöver veta innan du tar Sutent

Tala om för din läkare innan du tar Sutent:

• Om du har högt blodtryck. Sutent kan få ditt blodtryck att stiga.Din läkare kan kontrollera ditt blodtryck medan du tar Sutent och kommer att behöva ta mediciner för att sänka ditt blodtryck om det behövs.
• Om du har eller har haft blodsjukdomar, blödningsproblem eller blåmärken. Behandling med Sutent kan medföra en ökad risk för blödning, förändringar i antalet vissa blodkroppar vars brist leder till anemi eller påverkar blodets förmåga att koagulera. Risken för blödning kan vara högre om du tar warfarin eller acenokumarol, läkemedel som förtunnar blodet för att förhindra blodproppar. Tala om för din läkare om du upplever blödning när du tar Sutent.
• Om du har hjärtproblem. Sutent kan orsaka hjärtproblem. Tala om för din läkare om du känner dig väldigt trött, har andfåddhet eller har svullna fötter och anklar.
• Om du upplever onormala hjärtrytmförändringar. Sutent kan orsaka förändringar i hjärtrytmen. Medan du behandlas med Sutent kan din läkare låta göra ett elektrokardiogram för att bedöma omfattningen av dessa förändringar. Tala om för din läkare om du känner dig yr, svimmar eller har onormala hjärtslag under behandling med Sutent.
• Om du nyligen har haft problem med blodproppar i dina vener och / eller artärer (typer av blodkärl), inklusive stroke, hjärtinfarkt, emboli eller trombos. Kontakta din läkare omedelbart om du upplever symptom som brösttäthet eller smärta, smärta i armar, rygg, nacke eller käke, andfåddhet, domningar eller svaghet på ena sidan av kroppen, skakig gång, smärta under behandling med Sutent. Huvudvärk eller yrsel.
• Om du har problem med sköldkörteln. Sutent kan orsaka sköldkörtelproblem. Tala om för din läkare om du lättare blir trött medan du tar Sutent, i allmänhet känner dig kallare än andra, eller om din röst går ner. Sköldkörtelns funktion bör kontrolleras innan du tar Sutent och regelbundet medan du tar medicinen. Om sköldkörteln inte producerar tillräckligt med sköldkörtelhormon kan det vara nödvändigt att ta ett nytt sköldkörtelhormon.
• Om du har eller har haft problem med bukspottkörteln eller gallblåsan. Tala om för din läkare om du får något av följande tecken och symtom: ont i magen (övre delen av buken), illamående, kräkningar och feber, som kan orsakas av inflammation i bukspottkörteln eller gallblåsan.
• Om du har eller har haft leverproblem. Tala om för din läkare om du upplever något av följande tecken och symtom på leverproblem under behandling med Sutent: klåda, gulning av hud eller ögon, mörk urin och smärta eller obehag i övre högra delen av magen. Din läkare bör utföra tester. för att kontrollera leverfunktionen före och under behandling med Sutent, och så som kliniskt lämpligt.
• Om du har eller har haft njurproblem. Läkaren kommer att övervaka njurarnas funktion.
• Om du är på väg att opereras eller har opererats nyligen. Sutent kan påverka hur dina sår läker. Om du snart ska opereras måste du sluta använda Sutent. Din läkare bestämmer när Sutent -behandlingen ska börja igen.
• Det är lämpligt att göra en tandkontroll innan behandling med Sutent påbörjas.
• om du har eller har haft ont i munnen, tänderna och / eller käken, svullnad eller sår i munnen, domningar eller en känsla av tyngd i käken eller att tänderna lossnar, kontakta din läkare och tandläkare omedelbart.
• om du genomgår invasiv tandbehandling eller tandoperation, berätta för din läkare att du behandlas med Sutent, särskilt om du också tar intravenösa bisfosfonater eller har tagit dem tidigare. Bisfosfonater är läkemedel som används för att förhindra benkomplikationer som kan ha förskrivits för ett annat medicinskt problem.
• Om du har eller har haft hud- och subkutan vävnad. "Gangrenös pyoderma" (smärtsamt sår i huden) eller "nekrotiserande fasciit" (en snabbt spridande "hud- / mjukvävnadsinfektion som kan vara dödlig) kan uppstå under behandling med detta läkemedel. Avbrytande av behandling. Allvarliga hudreaktioner (Stevens-Johnson syndrom, toxisk epidermal nekrolys, erythema multiforme) har rapporterats vid användning av sunitinib, som initialt uppträdde på stammen som rödaktiga målformade fläckar eller cirkulära fläckar, ofta med blåsor i mitten. Reaktionen kan utvecklas till utbredd blåsbildning eller skalning av huden och kan vara dödlig. Kontakta läkare omedelbart om du får utslag eller något av dessa hudsymtom.
• Om du har eller har haft anfall. Tala om för din läkare så snart som möjligt om du har högt blodtryck, huvudvärk, synförlust.
• Om du har diabetes. Blodsockernivån bör kontrolleras regelbundet hos diabetespatienter för att se om doseringen av diabetesmedicin behöver ändras för att minimera risken för lågt blodsocker.

Barn och ungdomar

Sutent är inte indicerat för patienter under 18 år. Sutent har inte studerats hos barn och ungdomar.

Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan ändra effekten av Sutent

Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel, även receptfria sådana och receptfria sådana.

Vissa läkemedel kan ändra nivåerna av Sutent i kroppen. Du bör tala om för din läkare om du tar läkemedel som innehåller följande aktiva substanser:

• ketokonazol, itrakonazol - används för att behandla svampinfektioner
• erytromycin, klaritromycin, rifampicin - används för att behandla infektioner
• ritonavir - används för att behandla AIDS
• dexametason - en kortikosteroid som används vid flera tillstånd
• fenytoin, karbamazepin, fenobarbital - används för att behandla epilepsi och andra neurologiska tillstånd
• växtbaserade preparat som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) - används för behandling av depression och ångest

Sutent med mat och dryck

Intag av grapefruktjuice bör undvikas under behandling med Sutent.

Varningar Det är viktigt att veta att:

Graviditet och amning

Tala om för din läkare om du är gravid eller misstänker att du är gravid.

Sutent ska inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt. Din läkare kommer att diskutera med dig de möjliga riskerna med Sutent -behandling under graviditeten.

Om graviditet är möjlig måste du använda en pålitlig preventivmetod medan du behandlas med Sutent.

Tala om för din läkare om du ammar. Du får inte amma medan du behandlas med Sutent.

Köra och använda maskiner

Om du känner dig yr eller ovanligt trött, var särskilt försiktig när du kör bil eller använder maskiner.

Dos, metod och administreringstid Hur man använder Sutent: Dosering

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar.

Kontakta din läkare om du är osäker. Din läkare kommer att ordinera rätt dos för dig, baserat på vilken typ av cancer du behöver behandla. Om du behandlas för GIST eller MRCC är den vanliga dosen 50 mg en gång dagligen för att tas i 28 dagar (4 veckor), följt av 14 dagar (2 veckor) vila (utan medicinering), i cykler på 6 veckor. Om du behandlas för pNET är den vanliga dosen 37,5 mg en gång om dagen, utan viloperiod. Din läkare kommer att avgöra vilken dos du behöver och när du ska sluta behandlingen med Sutent. Sutent kan tas med eller utan mat.

Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Sutent

Om du har tagit mer Sutent än du borde

Om du av misstag har tagit för många kapslar, tala med din läkare omedelbart. Läkarvård kan krävas

Om du har glömt att ta Sutent

Ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd dos.

Biverkningar Vilka är biverkningarna av Sutent

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.

Kontakta din läkare omedelbart om du upplever någon av dessa allvarliga biverkningar (se även Vad du behöver veta innan du tar Sutent):

Hjärtproblem. Tala om för din läkare om du känner dig väldigt trött, har andfåddhet eller har svullna fötter och anklar. Dessa kan vara symtom på hjärtproblem såsom hjärtsvikt och hjärtmuskelproblem (kardiomyopati).

Lung- eller andningsproblem. Tala om för din läkare om du upplever hosta, bröstsmärta, plötslig andnöd eller hosta upp blod. Dessa kan vara symptom på en lungemboli som uppstår när blodproppar reser till lungorna.

Njurproblem. Tala om för din läkare om du upplever en "förändrad frekvens eller frånvaro att kissa, vilket kan vara symptom på" njursvikt.

Blödning. Tala omedelbart för din läkare om du upplever något av följande symtom eller ett allvarligt blödningsproblem när du tar Sutent: svullen, smärtsam mage (buk); kräkningar med blod; mörka, klibbiga avföring; huvudvärk eller förändringar i mental status, hosta upp blod eller sputum med blod från lungorna eller luftvägarna.

Förstöring av tumören som orsakar tarmperforering. Tala om för din läkare om du har svår tarmvärk, feber, illamående, kräkningar, blod i avföringen eller förändringar i tarmvanor.

Andra biverkningar som kan uppstå med Sutent är:

Mycket vanliga biverkningar (kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer)

• Minskning av antalet trombocyter, röda blodkroppar och / eller vita blodkroppar (t.ex. neutrofiler).
• Andnöd
• Högt blodtryck.
• Överdriven trötthet, förlust av styrka.
• Svullnad orsakad av vätska under huden och runt ögonen, djupa allergiska utslag.
• Smärta / irritation i munnen, ömhet / inflammation / muntorrhet, smakstörningar, magbesvär, illamående, kräkningar, diarré, förstoppning, buksmärta / svullnad, aptitlöshet.
• Minskad aktivitet i sköldkörteln (hypotyreos).
• Yrsel
• Huvudvärk.
• Näsblod.
• Ryggont, ledvärk.
• Smärta i armar och ben.
• Gulning av huden / missfärgning av huden, överdriven pigmentering av huden, missfärgning av håret, utslag på handflatorna och fotsulorna, utslag, torr hud.
• Hosta.
• Feber.
• Svårt att somna.

Vanliga biverkningar (kan förekomma hos 1 till 10 av 100 personer)

• Koagelbildning i blodkärlen.
• Otillräcklig blodtillförsel till hjärtmuskeln på grund av obstruktion eller sammandragning av kranskärlen.
• Bröstsmärta.
• Minskad mängd blod som pumpas av hjärtat.
• Vätskeretention också runt lungorna.
• Infektioner.
• Sänkt blodsockernivå. Om du upplever tecken och symtom på lågt blodsocker: Tala om för din läkare så snart som möjligt om du upplever trötthet, hjärtklappning, svettningar, hunger och medvetslöshet.
• Förlust av protein i urinen, vilket ibland leder till svullnad.
• Influensasyndrom.
• Onormala blodprov, inklusive lever- och bukspottkörtelens enzymnivåer.
• Höga nivåer av urinsyra i blodet.
• Hemorrojder, rektal smärta, tandköttsblödning, svårigheter att svälja eller oförmåga att svälja.
• Brännande eller smärtsam känsla i tungan, inflammation i slemhinnan i matsmältningskanalen, överskott av gas i magen eller tarmarna.
• Viktminskning.
• Muskuloskeletala smärta (smärta i muskler och ben), muskelsvaghet, muskeltrötthet, muskelsmärta, muskelspasmer.
• Nasal torrhet, nästäppa.
• Överdriven rivning.
• Förändringar i hudkänslighet, torr hud, klåda, skalning och inflammation i huden, blåsor, akne, missfärgning av naglar, håravfall.
• Onormala känslor i extremiteterna.
• Överdriven minskning / ökning av känsligheten, särskilt för beröring.
• Bränner i magen.
• Uttorkning.
• Rödhet i ansiktet.
• Förändring i urinens färg.
• Depression.
• Frossa.

Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos 1 till 10 av 1000 personer)

• Mjukvävnadsinfektioner, inklusive i den anogenitala regionen, potentiellt livshotande. Kontakta din läkare omedelbart om du upplever symptom på infektion runt ett hud sår, inklusive feber, smärta, rodnad, svullnad eller dränering av pus eller blod.
• Stroke.
• Hjärtinfarkt orsakad av en avbruten eller minskad blodtillförsel till hjärtat.
• Förändringar i hjärtats elektriska aktivitet eller förändrad hjärtrytm.
• Vätska runt hjärtat (perikardiell effusion).
• Leverinsufficiens.
• Smärta i magen (buken) orsakad av "inflammation i bukspottkörteln.
• Förstörelse av tumören som orsakar perforering av tarmen.
• Inflammation (svullnad och rodnad) i gallblåsan med eller utan tillhörande stenar.
• Onormal kommunikationskanal mellan två kroppshålor eller med huden.
• Smärta i munnen, tänderna och / eller käken, svullnad eller irritation i munnen, domningar eller en känsla av tyngd i käken eller tänderna lossnar. Dessa kan vara tecken och symtom på skada på käken / käkbenet (osteonekros). Tala omedelbart om för din läkare och tandläkare om du får något av dessa tecken och symtom.
• Överdriven produktion av sköldkörtelhormoner vilket resulterar i ökad metabolism. Problem med sårläkning efter operation.
• Ökning av ett muskelenzym i blodet (kreatinfosfokinas).
• Olämplig och överdriven reaktion på allergener.

Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos 1 till 10 av 10 000 personer)

• Allvarliga hudreaktioner och / eller slemhinnor (Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys, erythema multiforme).
• Tumörlyssyndrom (TLS) - TLS omfattar en uppsättning metaboliska komplikationer som kan uppstå under cancerbehandling. De orsakas av nedbrytningsprodukter från drabbade cancerceller och kan innefatta: illamående, andfåddhet, oregelbunden hjärtslag, muskelkramper, kramper, grumlig urin och trötthet i samband med onormala laboratorietestresultat (höga halter av kalium, urinsyra och fosforsyra) och låga kalciumnivåer i blodet) vilket kan leda till förändringar i njurfunktionen och akut njursvikt.
• Onormal nedbrytning av muskler som kan orsaka njurproblem (rabdomyolys).
• Nedsatt hjärnfunktion som kan leda till en mängd olika symtom, såsom huvudvärk, förvirring, anfall och synförlust (posterior reversibel leukoencephalopathy syndrom).
• Smärtsamt sår i huden (gangrenös pyodermi).
• Leverinflammation (hepatit).
• Inflammation i sköldkörteln.

Rapportering av biverkningar

Tala med din läkare om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.

Giltighetstid och lagring

• Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
• Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på kartongen och etiketten efter "EXP". Utgångsdatumet avser sista dagen i månaden.
• Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
• Använd inte detta läkemedel om du märker att förpackningen är skadad eller visar tecken på manipulering.

Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte längre använder. Detta hjälper till att skydda miljön.

Vad Sutent innehåller

Sutent 12,5 mg hårda kapslar

Den aktiva ingrediensen är sunitinib. Varje kapsel innehåller sunitinibmalat motsvarande 12,5 mg sunitinib.

Övriga ingredienser är:

• Kapselinnehåll: mannitol (E421), kroskarmellosnatrium, povidon (K-25) och magnesiumstearat.
• Kapselskal: gelatin, röd järnoxid (E172) och titandioxid (E171).
• Bläck: shellack, propylenglykol, natriumhydroxid, povidon och titandioxid (E171).

Sutent 25 mg hårda kapslar

Den aktiva ingrediensen är sunitinib. Varje kapsel innehåller sunitinibmalat motsvarande 25 mg sunitinib.

Övriga ingredienser är:

• Kapselinnehåll: mannitol (E421), kroskarmellosnatrium, povidon (K-25) och magnesiumstearat.
• Kapselskal: gelatin, titandioxid (E171), gul järnoxid (E172), röd järnoxid (E172), svart järnoxid (E172).
• Bläck: shellack, propylenglykol, natriumhydroxid, povidon och titandioxid (E171)

Sutent 37,5 mg hårda kapslar

Den aktiva ingrediensen är sunitinib. Varje kapsel innehåller sunitinibmalat motsvarande 37,5 mg sunitinib.

Övriga ingredienser är:

• Kapselinnehåll: mannitol (E421), kroskarmellosnatrium, povidon (K-25) och magnesiumstearat.
• Kapselskal: gelatin, titandioxid (E171), gul järnoxid (E172).
• Bläck: shellack, propylenglykol, kaliumhydroxid, svart järnoxid (E172).

Sutent 50 mg hårda kapslar

Den aktiva ingrediensen är sunitinib. Varje kapsel innehåller sunitinibmalat motsvarande 50 mg sunitinib.

Övriga ingredienser är:

• Kapselinnehåll: mannitol (E421), kroskarmellosnatrium, povidon (K-25) och magnesiumstearat.
• Kapselskal: gelatin, titandioxid (E171), gul järnoxid (E172), röd järnoxid (E172) och svart järnoxid (E172).
• Bläck: shellack, propylenglykol, natriumhydroxid, povidon och titandioxid (E171).

Beskrivning av hur Sutent ser ut och förpackningens innehåll

Sutent 12,5 mg finns som hårda gelatinkapslar med en orange lock och kropp, med "Pfizer" i vitt bläck på locket och "STN 12,5 mg" på kroppen, innehållande färgade granuler. Gul-orange.

Sutent 25 mg finns som hårda gelatinkapslar med en karamellkåpa och en orange kropp, med "Pfizer" i vitt bläck på locket och "STN 25 mg" på kroppen, som innehåller färgade granuler. Gul-orange.

Sutent 37,5 mg finns som hårda gelatinkapslar med gult lock och kropp, med "Pfizer" med svart bläck på locket och "STN 37,5 mg" på kroppen, innehållande färgade granuler. Gul-orange.

Sutent 50 mg finns som hårda gelatinkapslar med en karamellfärgad lock och kropp, med "Pfizer" med vitt bläck på locket och "STN 50 mg" på kroppen, som innehåller gulorange granuler. Den finns i flaskor med 30 kapslar och perforerade endosblister innehållande 28 x 1 kapslar.

Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.

Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.

Ytterligare information om Sutent finns på fliken "Sammanfattning av egenskaper". 01.0 LÄKEMEDLETS NAMN 02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING 03.0 LÄKEMEDELSFORM 04.0 KLINISKA UPPGIFTER 04.1 Terapeutiska indikationer 04.2 Dosering och administreringssätt 04.3 Kontraindikationer 04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder 04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former och amning 04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner 04.8 Biverkningar 04.9 Överdosering0.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER0.1 Farmakodynamiska egenskaper0.5.2 Farmakokinetiska egenskaper0.5.3 Prekliniska data 06.0 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 06.1 Hjälpämnen 06.2 Inkompatibilitet 06.3 Sjukdomar 06.3 Inkompatibiliteter 06.3 förvaring 06.5 Den omedelbara förpackningens art och förpackningens innehåll 06.6 Anvisningar för användning och hantering 07.0 INNEHAVARE AV ALLT GODKÄNNANDE "PLACERING PÅ MARKNADEN.0.0.0 GODKÄNNANDE" PLACERING PÅ MARKNADEN0.0.0 PR -DATUM IMA -GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDE 10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN 11.0 FÖR RADIOParma, HELA DATA OM INTERN STRÅLNINGSDOSIMETRI 12.0 FÖR RADIOParma, YTTERLIGARE DETALJERADE INSTRUKTIONER PÅ ESTEMPORT

01.0 LÄKEMEDLETS NAMN

SUTENT 12,5 MG HÅRA KAPSULER

02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje kapsel innehåller sunitinibmalat, motsvarande 12,5 mg sunitinib.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

03.0 LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel.

Gelatinkapslar med orange lock och kropp, märkta med vitt bläck "Pfizer" på locket, "STN 12,5 mg" på kroppen och innehållande gulorange granulat.

04.0 KLINISK INFORMATION

04.1 Terapeutiska indikationer

Stromaltumör i mag -tarmkanalen (GIST)

SUTENT är indicerat för behandling av oresekterbar och / eller metastatisk gastrointestinal stromal cancer (GIST) hos vuxna efter misslyckad behandling med imatinib på grund av resistens eller intolerans.

Metastatiskt njurcellscancer (MRCC)

SUTENT är indicerat för behandling av avancerat / metastatiskt njurcellscancer (MRCC) hos vuxna.

Bukspottkörteln neuroendokrina tumörer (pNET)

SUTENT är indicerat för behandling av väl differentierade, oresekterbara eller metastatiska pankreas neuroendokrina tumörer (pNET) vid framsteg i sjukdom hos vuxna.

Erfarenheten av SUTENT som förstahandsmedicin är begränsad (se avsnitt 5.1).

04.2 Dosering och administreringssätt

Sunitinib -behandling bör initieras av en läkare med erfarenhet av administrering av cancerläkemedel.

Dosering

För GIST och MRCC är den rekommenderade dosen SUTENT 50 mg som ska tas oralt en gång om dagen, i 4 veckor i följd, följt av 2 veckors vila (schema 4/2) för att genomföra en fullständig kur på 6 veckor.

För pNET är den rekommenderade dosen SUTENT 37,5 mg som ska tas oralt en gång dagligen, utan schemalagd viloperiod.

Dosjustering

Säkerhet och tolerans

För GIST och MRCC kan dosjusteringar i steg om 12,5 mg göras baserat på individuell patientsäkerhet och tolerans. Den dagliga dosen bör inte överstiga 75 mg och bör inte minskas till under 25 mg.

För pNET kan dosjusteringar göras i steg om 12,5 mg baserat på individuell patientsäkerhet och tolerans. Den maximala dosen som administrerades i fas 3 pNET -studien var 50 mg per dag.

Det kan vara nödvändigt att avbryta intaget av vissa doser baserat på den enskilda patientens säkerhet och tolerans.

CYP3A4 -hämmare / inducerare

Samtidig administrering av sunitinib med potenta CYP3A4-inducerare, såsom rifampicin, bör undvikas (se avsnitt 4.4 och 4.5). Om detta inte är möjligt kan dosen sunitinib behöva ökas i steg om 12,5 mg (upp till 87,5 mg / dag för GIST och MRCC eller 62,5 mg / dag för pNET) baserat på noggrann övervakning av tolerans.

Samtidig administrering av sunitinib och potenta CYP3A4-hämmare, såsom ketokonazol, bör undvikas (se avsnitt 4.4 och 4.5). Om detta inte är möjligt kan dosen sunitinib behöva reduceras till en minsta dos på 37,5 mg per dag för GIST och MRCC eller 25 mg per dag för pNET, baserat på noggrann övervakning av tolerans.

Valet av ett alternativt samtidig läkemedel utan någon eller minimal potential att inducera eller hämma CYP3A4 bör övervägas.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för sunitinib hos patienter under 18 år har inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga.

Det finns ingen indikation för en specifik användning av sunitinib hos barn från födseln till 6 års ålder vid behandling av oresekterbar och / eller metastatisk GIST efter misslyckad behandling med imatinib på grund av resistens eller intolerans. Det finns ingen indikation för en specifik användning av sunitinib i den pediatriska populationen vid behandling av MRCC och vid behandling av väl differentierade, oresekterbara eller metastatiska pNET vid sjukdomsprogression.

Användning av sunitinib hos den pediatriska populationen rekommenderas inte.

Äldre patienter (≥ 65 år)

Ungefär en tredjedel av de patienter som deltog i kliniska prövningar som fick sunitinib var 65 år eller äldre. Inga signifikanta skillnader i säkerhet och effekt observerades mellan yngre och äldre försökspersoner.

Nedsatt leverfunktion

Ingen initial dosjustering krävs när sunitinib administreras till patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh steg A och B). Användningen av sunitinib hos personer med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh stadium C) har inte studerats, därför rekommenderas inte användning av det hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen initial dosjustering krävs när sunitinib administreras till patienter med nedsatt njurfunktion (måttlig till svår) eller njursjukdom i slutstadiet (ESRD) som genomgår hemodialys. Efterföljande dosjusteringar bör göras baserat på den enskilda patientens säkerhet och tolerans (se avsnitt 5.2).

Administreringssätt

SUTENT är för oral administrering. Det kan tas med eller utan mat.

Om en dos inte tas ska en ytterligare dos inte ges. Patienten ska ta den vanliga föreskrivna dosen nästa dag.

04.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning

Samtidig administrering med starka CYP3A4-inducerare bör undvikas eftersom det kan minska plasmakoncentrationen av sunitinib (se avsnitt 4.2 och 4.5).

Samtidig administrering med potenta CYP3A4-hämmare bör undvikas eftersom det kan öka plasmakoncentrationen av sunitinib (se avsnitt 4.2 och 4.5).

Hud- och vävnadsstörningar

Missfärgning av huden, som kan bero på färgen på den aktiva substansen (gul), är en mycket vanlig biverkning som förekommer hos cirka 30% av patienterna.Patienter bör informeras om att de under behandling med sunitinib kan missfärga håret eller Andra möjliga dermatologiska effekter kan vara torrhet, förtjockning eller sprickbildning i huden, blåsor eller enstaka utslag på handflatorna eller fotsulorna.

Ovanstående reaktioner var inte kumulativa, var i allmänhet reversibla och ledde vanligtvis inte till att behandlingen avbröts. Fall av gangrenös pyodermi, allmänt reversibel efter avbrott av läkemedlet, har rapporterats Allvarliga hudreaktioner har rapporterats, inklusive fall av erytem multiforme ( EM) och fall som kan hänföras till Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (NET), några av dem dödliga. Med tecken eller symtom på SJS, NET eller EM (t.ex. hudutslag ofta med blåsor eller slemhinneskador) sunitinib ska avbrytas. Om diagnosen SJS eller NET bekräftas ska behandlingen inte återupptas. I vissa fall av misstänkt EM, efter upplösning av reaktionen har patienter återinfört behandling med sunitinib vid lägre doser; några av dessa patienter fick också samtidig behandling med kortikosteroider eller antiseptika taminer.

Blödning och blödning orsakad av tumörer

Hemorragiska händelser, vissa med dödlig utgång, inklusive gastrointestinala, andnings-, urin- och cerebrala blödningar har rapporterats efter marknadsföring.

Blödningsepisoder inträffade hos 18% av patienterna som behandlades med sunitinib jämfört med 17% av patienterna i placebogruppen i en GIST fas 3. Studie. Patienter med MRCC på sunitinib har aldrig tidigare behandlats med sunitinib rapporterade händelser som blödde i 39% av fallen jämfört med 11% av patienter som behandlats med IFN-α. Sjutton (4,5%) patienter på sunitinib jämfört med 5 (1,7%) patienter på IFN-α fick grad 3 eller högre blödningsepisoder. 26 procent av patienterna som fick sunitinib för cytokin-eldfast MRCC rapporterade blödningsepisoder. Blödningshändelser, exklusive epistax, inträffade hos 21,7% av patienterna som behandlades med sunitinib jämfört med 9,85% av patienterna i placebogruppen i fas 3 -pNET -studien. Rutinmässig utvärdering av denna händelse bör omfatta ett fullständigt blodtal och en fysisk undersökning.

Epistaxis var den vanligaste negativa blödningsreaktionen efter att ha rapporterats hos ungefär hälften av patienterna med solida tumörer som rapporterade blödningshändelser. Några av dessa epistaxis -episoder var allvarliga men mycket sällan dödliga.

Tumörblödningar, ibland associerade med tumörnekros, har rapporterats; några av dessa blödningar var dödliga.

I kliniska prövningar inträffade "tumörblödning hos cirka 2% av patienterna med GIST. Dessa händelser kan inträffa plötsligt och kan vid lungcancer uppträda i form av" allvarlig och livshotande hemoptys eller som lungblödning. Fall av lungblödning, några med dödlig utgång, har observerats i kliniska prövningar och har också rapporterats efter marknadsföring hos patienter som behandlats med sunitinib för MRCC, GIST och lungcancer. SUTENT är inte godkänt för användning hos patienter med lungcancer.

Patienter som samtidigt behandlas med antikoagulantia (t.ex. warfarin, acenocoumarol) kan periodiskt övervakas genom ett fullständigt blodtal (trombocyter), koagulationsfaktorer (PT / INR) och en fysisk undersökning.

Gastrointestinala störningar

Diarré, illamående / kräkningar, buksmärtor, dyspepsi och stomatit / oral smärta var de vanligaste rapporterade gastrointestinala biverkningarna; Fall av esofagit har också rapporterats (se avsnitt 4.8).

Stödjande vård för gastrointestinala biverkningar som kräver behandling kan innefatta läkemedel med antiemetika, antidiarré eller antacida egenskaper.

Allvarliga, ibland dödliga, gastrointestinala komplikationer, inklusive gastrointestinal perforering, har inträffat hos patienter med intraabdominal malignitet som behandlats med sunitinib. I fas 3 GIST -studien inträffade dödlig gastrointestinal blödning hos 0,98% av patienterna som behandlades med placebo.

Hypertoni

Hypertoni var en mycket vanlig biverkning som rapporterades i kliniska prövningar. Dosen av sunitinib sänktes eller dess administrering tillfälligt avbröts hos cirka 2,7% av patienterna där hypertoni inträffade. Hos ingen av dessa patienter avbröts sunitinib permanent. Allvarlig hypertoni (> 200 mmHg systoliskt eller 110 mmHg diastoliskt) förekom hos 4,7% av patienterna med solida tumörer. I MRCC och tidigare behandlade patienter rapporterades fall av hypertoni hos 33, 9% av patienterna på sunitinib jämfört med 3,6% av patienterna på IFN-α. Episoder av allvarlig högt blodtryck inträffade hos 12% av tidigare obehandlade patienter i sunitinibgruppen och hos mindre än 1% av de i IFN-a-gruppen. I fas 3 -pNET -studien rapporterades hypertoni hos 26,5% av patienterna som tog sunitinib jämfört med 4,9% av patienterna i placebogruppen. Episoder av svår hypertoni inträffade hos patienter med pNET hos 10%. Av patienterna som behandlades med sunitinib och 3% av patienter som behandlats med placebo. Patienterna bör screenas för högt blodtryck och övervakas på lämpligt sätt. Tillfällig avbrott i behandlingen rekommenderas till patienter med svår okontrollerad hypertoni med läkemedelsbehandling. Behandlingen kan återupptas när hypertoni är tillräckligt kontrollerat.

Hematologiska störningar

En absolut minskning av antalet neutrofiler i grad 3 och 4 observerades hos 10% respektive 1,7% av patienterna som deltog i fas 3 GIST -studien respektive hos 16% och 1,6% av patienterna som ingick i studien. MRCC i fas 3 respektive 13% och 2,4% av patienterna ingår i fas 3 -pNET -studien. En minskning av grad 3 och 4 trombocytantal rapporterades hos 3,7% respektive 0,4% av patienterna. Patienter som deltog i fas 3 GIST -studien, i 8,2% och 1,1% av patienterna ingår i fas 3 MRCC -studien och i 3,7% och 1,2% av patienterna som ingår i fas 3 -studien på pNET.

Ovanstående händelser var inte kumulativa, var i allmänhet reversibla och ledde vanligtvis inte till att behandlingen avbröts.Ingen av dessa händelser i fas 3-studierna var dödlig, men sällsynta hematologiska händelser har rapporterats i eftermarknadsföringsfasen av produkten. inklusive blödning i samband med trombocytopeni och neutropeniska infektioner.

Anemi har observerats förekommer i både tidiga och sena skeden av sunitinibbehandling; grad 3 och 4 har rapporterats.

Kompletta blodtal bör utföras i början av varje behandlingscykel hos patienter som får sunitinib.

Hjärtpatologier

Kardiovaskulära händelser, varav några är dödliga, inklusive hjärtsvikt, kardiomyopati, myokardiskemi och hjärtinfarkt, har rapporterats hos patienter som behandlats med sunitinib. Dessa data indikerar att sunitinib ökar risken för kardiomyopati. Inga specifika ytterligare riskfaktorer för sunitinib-inducerad kardiomyopati förutom den specifika effekten av läkemedlet har identifierats hos behandlade patienter.Sunitinib ska användas med försiktighet hos patienter med risk för dessa händelser eller som har en historia av sådana händelser.

I kliniska studier inträffade minskningar i utkastningsfraktion av vänster kammare (LVEF) ≥ 20% och under den nedre normala gränsen hos cirka 2% av sunitinibbehandlade GIST-patienter, hos 4% av MRCC-patienter som var eldfasta mot cytokiner behandlade med sunitinib och hos 2 % av placebobehandlade GIST-patienter. Dessa minskningar av LVEF verkar inte vara progressiva och förbättras ofta med fortsatt behandling. I studien som utfördes på patienter med MRCC och som aldrig tidigare behandlats hade 27% av patienterna som behandlades med sunitinib och 15% av de som behandlades med IFN-α ett LVEF-värde under den lägre normala gränsen. Till två patienter (

Hos patienter med GIST rapporterades episoder av "hjärtsvikt", "kongestivt hjärtsvikt" eller "vänster kammarsvikt" hos 1,2% av patienterna som behandlades med sunitinib och hos 1% av patienterna som behandlades med placebo I den avgörande studien i fas 3 på GIST (n = 312) inträffade behandlingsrelaterade dödliga hjärtreaktioner hos 1% av patienterna i båda studiegrupperna (sunitinib och placebo-arm). I en fas 2-studie av patienter med cytokin-eldfast MRCC rapporterade 0,9 % av patienterna behandlingsrelaterat dödligt hjärtinfarkt och i en fas 3-studie av patienter med MRCC och som aldrig tidigare behandlats, 0,6 % av patienterna i IFN-α-armen och 0% av patienterna i sunitinib -armen rapporterade dödliga hjärthändelser. I fas 3 pNET-studien hade en patient (1%) som tog sunitinib behandlingsrelaterat dödligt hjärtsvikt. En möjlig korrelation mellan tyrosinkinasreceptor (RTK) -hämning och hjärtfunktion är oklar.

Patienter som har upplevt hjärthändelser inom 12 månader före sunitinib -administrering, såsom hjärtinfarkt (inklusive svår / instabil angina), koronar / perifer bypass -operation, symtomatisk CHF, cerebrovaskulär händelse eller övergående ischemisk attack eller lungemboli, uteslöts från klinisk behandling försök med sunitinib. Det är inte känt om patienter med sådana samtidiga tillstånd kan ha ökad risk att utveckla läkemedelsrelaterad dysfunktion i vänster kammare.

Noggrann övervakning av kliniska tecken och symtom på hjärtsvikt bör utföras, särskilt hos patienter med hjärtfaktorer och / eller med en historia av kranskärlssjukdom.

Läkare rekommenderas att väga denna risk mot de potentiella fördelarna med läkemedlet. Dessa patienter bör övervakas noggrant för kliniska tecken och symtom på hjärtsvikt under behandling med sunitinib. Bedömningar vid baslinjen och periodiska utkastningsfraktioner för vänster ventrikel bör också övervägas när patienten behandlas med sunitinib. Hos patienter utan kardiala riskfaktorer bör en utvärdering av den ventrikulära utkastningsfraktionen vid baslinjen fortfarande övervägas.

I närvaro av kliniska manifestationer av CHF rekommenderas att behandlingen med sunitinib avbryts. Sunitinib -administrering bör avbrytas och / eller dosen minskas hos patienter utan kliniska bevis på hjärtsvikt men med en minskning av utkastningsfraktionen mellan 20% och 50% från baslinjen.

Förlängning av QT -intervallet

Data från prekliniska studier (in vitro Och in vivo), utförda med högre doser än de som rekommenderas hos människor, indikerar att sunitinib kan hämma processerna för hjärtrepolarisering (t.ex. förlängning av QT -intervallet).

Ökningar i QTc -intervallet till mer än 500 msek skedde med en hastighet av 0,5% och förändringar från baslinjen på mer än 60 msek inträffade hos 1,1% av 450 patienter med solida tumörer; båda dessa parametrar känns igen som potentiellt signifikanta variationer. Vid koncentrationer motsvarande ungefär två gånger terapeutiska koncentrationer befanns sunitinib förlänga QTcF -intervallet (korrigerat enligt Fredericas formel).

QT-intervallförlängning studerades i en studie som omfattade 24 patienter i åldrarna 20-87 år med avancerade maligniteter. Resultaten av denna studie visade att sunitinib hade en effekt på QTc-intervallet (definierat som placebokorrigerad medeländring> 10 msek, med en övre gräns på 90% CI> 15 msek) vid terapeutisk koncentration (dag 3) med hjälp av 24-timmars baslinjekorrigeringsmetod och vid koncentrationer över till terapeutiska (dag 9) med båda korrigeringsmetoderna vid baslinjen. Ingen patient rapporterade ett QTc -värde> 500 msek. Även om en effekt på QTcF-intervallet observerades på dag 3 24 timmar efter dosering (dvs. med den förväntade terapeutiska plasmakoncentrationen efter den rekommenderade startdosen på 50 mg) med 24-timmars baslinjekorrigeringsmetod, är den kliniska betydelsen av detta fynd oklart.

Genom att använda omfattande seriella EKG -bedömningar som motsvarar terapeutiska exponeringar eller exponeringar över terapeutiska, observerades ingen av patienterna i utvärderbar eller ITT -populationer en förlängning av det "allvarliga" QTc -intervallet (därför lika med eller större än

Grad 3 i CTCAE version 3.0).

Vid terapeutiska plasmakoncentrationer var den genomsnittliga maximala förändringen i QTcF -intervall (korrigerad med Fredericas formel) från baslinjen 9,6 msek (90% CI 15,1 msek.) Vid terapeutiska koncentrationer motsvarande ungefär två gånger de terapeutiska koncentrationerna var den maximala förändringen i QTcF -intervall från baslinjen var 15,4 msek (90% CI 22,4 msek).

Moxifloxacin (400 mg) som användes som en positiv kontroll uppvisade en genomsnittlig maximal förändring i QTcF -intervallet från baslinjen på 5,6 ms. Ingen patient rapporterade en effekt på QTc -intervallet högre än grad 2 (CTCAE version 3.0).

QT -intervallförlängning kan orsaka ökad risk för ventrikulära arytmier, inklusive Torsade de Pointes. Torsade de pointes har observerats i

Sunitinib ska användas med försiktighet hos patienter med tidigare QT-intervallförlängning, hos patienter som behandlas med antiarytmika eller med läkemedel som kan förlänga QT-intervallet, eller till patienter med redan relevant hjärtsjukdom, bradykardi eller abnormiteter. Elektrolytisk. Samtidig administrering av sunitinib med potenta CYP3A4-hämmare bör begränsas på grund av den möjliga ökningen av sunitinibs plasmakoncentrationer (se avsnitt 4.2 och 4.5).

Venösa tromboemboliska händelser

Behandlingsrelaterade venösa tromboemboliska händelser observerades hos cirka 1,0% av patienterna med solida tumörer behandlade med sunitinib i kliniska studier, inklusive GIST- och MRCC-studierna.

I en fas 3 GIST -studie upplevde sju patienter (3%) som fick sunitinib och inga patienter i placebogruppen venösa tromboemboliska händelser; fem av de sju patienterna hade grad 3 djup ventrombos (DVT) och två hade djup ventrombos av grad 1 eller 2. Fyra av dessa sju patienter som behandlades för GIST avbröts efter observation av DVT.

Tretton patienter (3%) behandlade med sunitinib i MRCC fas 3-studien och aldrig tidigare behandlade och fyra patienter (2%) från de två cytokin-eldfasta MRCC-studierna rapporterade venösa tromboemboliska händelser. Nio av dessa patienter hade venösa tromboemboliska händelser. emboli, en med grad 2 och åtta med grad 4. Åtta av dessa patienter hade DVT, en med grad 1, två med grad 2, fyra med grad 3 och en med grad 4. Hos en patient med lungemboli i MRCC -studien, eldfast mot cytokiner, avbröts dosen.

Av de tidigare obehandlade MRCC-patienterna på IFN-α rapporterade sex (2%) venösa tromboemboliska händelser, en patient (lungemboli, alla grad 4.

Venösa tromboemboliska händelser rapporterades för 1 (1,2%) patient i sunitinib -armen och 5 (6,1%) patienter i placebo -armen i fas 3 -pNET -studien. Två av dessa placebobehandlade försökspersoner rapporterade DVT, en grad 2 och en grad 3.

Inga dödliga fall observerades i de avgörande studierna av GIST, MRCC och pNET. Fall med dödliga utfall har observerats efter produktens marknadsföring (se andningshändelser och avsnitt 4.8).

Arteriella tromboemboliska händelser

Fall av arteriella tromboemboliska händelser (ATE), ibland dödliga, har rapporterats hos patienter som behandlats med sunitinib. De vanligaste händelserna inkluderade cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack och cerebral ischemi. Riskfaktorer som är associerade med arteriella tromboemboliska händelser, utöver redan existerande malignitet och 65 år eller äldre, inkluderar hypertoni, diabetes mellitus och tidigare tromboembolisk händelse.

Andningshändelser

Patienter som hade lungemboli under de senaste 12 månaderna uteslöts från kliniska prövningar med sunitinib.

Hos patienter som fick sunitinib i de avgörande fas 3 -studierna observerades lunghändelser (dyspné, pleural effusion, lungemboli eller lungödem) hos cirka 17,8% av patienterna med GIST, hos cirka 26,7% av dem med MRCC och hos 12% av patienter med pNET.

Cirka 22,2% av patienterna med solida tumörer, inklusive GIST och MRCC, behandlade med sunitinib i kliniska studier rapporterade lunghändelser.

Fall av lungemboli observerades hos cirka 3,1% av patienterna med GIST och cirka 1,2% av patienterna med MRCC som behandlades med sunitinib i fas 3 -studier (se avsnitt 4.4. - Venösa tromboemboliska händelser). Inga fall av lungemboli observerades hos pNET -patienter behandlas med sunitinib i fas 3. Studien Sällsynta fall med dödlig utgång har observerats efter marknadsföringen (se avsnitt 4.8).

Sköldkörteln dysfunktion

Det rekommenderas att utvärdera sköldkörtelns funktion genom att mäta de grundläggande laboratorievärdena hos alla patienter. Patienter med redan existerande hypotyreos eller hypertyreoidism bör behandlas enligt klinisk standardpraxis innan behandling med sunitinib påbörjas. Under behandling med sunitinib ska en rutinmässig kontroll av sköldkörtelns funktion utföras var tredje månad. Dessutom ska alla patienter övervakas noggrant under behandlingen för eventuella tecken och symtom på sköldkörtelns dysfunktion och patienter som utvecklar några tecken och / eller symptom som tyder på sköldkörtelns dysfunktion bör genomgå laboratorietester av sköldkörtelns funktion som kliniskt förväntat. Patienter som utvecklar sköldkörteln dysfunktion bör behandlas enligt standard klinisk praxis.

Hypotyreos har rapporterats uppstå i början eller slutet av behandlingen med sunitinib.

Hypotyreos rapporterades som en biverkning hos 7 patienter (4%) som fick sunitinib i de två MRCC -studier som utfördes på cytokin eldfasta patienter; hos 61 patienter (16%) som fick sunitinib och hos tre patienter (

Dessutom rapporterades förhöjningar av TSH hos 4 patienter (2%) behandlade för cytokin-eldfast MRCC. Totalt rapporterade 7% av MRCC-befolkningen kliniska eller laboratoriebevis för behandlingsrelaterad hypotyreos. Förvärvad hypotyreos observerades hos 6,2% av patienterna i GIST -studien som tog sunitinib jämfört med 1% i placebogruppen. I fas 3 -pNET -studien rapporterades hypotyreos hos 6 patienter (7,2%) som fick sunitinib och hos en patient (1,2%) som fick placebo.

Sköldkörtelns funktion övervakades prospektivt i två studier på bröstcancerpatienter; SUTENT är inte godkänt för behandling av bröstcancer. I en studie rapporterades hypotyreos hos 15 försökspersoner (13,6%) som behandlades med sunitinib och hos tre försökspersoner (2,9%) som behandlades med standardterapi. Ökad blod -TSH rapporterades hos 1 försöksperson (0,9%) som behandlades med sunitinib och hos inga patienter behandlas med standardterapi. Hypertyreos rapporterades inte hos någon av patienterna som behandlades med sunitinib och rapporterades hos 1 patient (1,0%) som fick standardterapi.I den andra studien rapporterades hypotyreos hos totalt 31 patienter (13%) som behandlades med sunitinib och 2 patienter (0,8%) behandlade med capecitabin. Ökad blod -TSH rapporterades hos 12 patienter (5,0%) som behandlades med sunitinib och hos inga patienter som behandlades med capecitabin. Hypertyreoidism rapporterades hos 4 försökspersoner (1,7%) behandlade med sunitinib och hos inga patienter behandlade med capecitabin. Minskad TSH i blod rapporterades hos 3 försökspersoner (1,3%) behandlade med sunitinib och hos inga patienter behandlade med capecitabin. T4 -ökning rapporterades hos 2 patienter (0,8%) behandlade med sunitinib och hos en patient (0,4%) behandlade med capecitabin. Ökningen av T3 rapporterades hos 1 patient (0,8%) som behandlades med sunitinib och hos ingen patient som behandlades med capecitabin.Alla sköldkörtelrelaterade händelser som rapporterades var grad 1-2.

Fall av hypertyreoidism, några följt av hypothyroidism och fall av tyreoidit har rapporterats ovanligt i kliniska prövningar och i produktmarknadsföringsfasen.

Pankreatit

Ökningar i serumlipas och amylasaktivitet har observerats hos patienter med flera fasta tumörer som får sunitinib. Ökningarna i serumlipasaktivitet var övergående och i allmänhet inte associerade med tecken och symtom på pankreatit hos personer med solida tumörer av olika slag.

Pankreatit observerades ovanligt (

Fall av allvarliga bukspottskörtelhändelser, några med dödlig utgång, har rapporterats.

Om symptom på pankreatit uppstår ska behandlingen med sunitinib avbrytas och patienterna ska ges adekvat stödjande vård. Inga behandlingsrelaterade pankreatithändelser rapporterades i fas 3-pNET-studien.

Hepatotoxicitet

Levertoxicitet har observerats hos patienter som behandlats med sunitinib. Fall av leversvikt, ibland med dödlig utgång, har observerats vid leverfunktion (alanintransaminas [ALT], aspartattransaminas [ASAT], bilirubinnivåer). Tecken eller symptom på leversvikt, sunitinib -behandlingen ska avbrytas och patienterna ska ges lämplig stödjande medicinsk vård.

Lever- och gallvägar

Behandling med sunitinib kan vara associerad med cholecystit, inklusive alithic cholecystit och enftematös cholecystit. I centrala kliniska studier var förekomsten av cholecystit 0,5%.

Fall av cholecystit efter marknadsföring har rapporterats.

Njurfunktion

Fall av nedsatt njurfunktion, njursvikt och / eller akut njursvikt, i vissa fall med dödlig utgång, har rapporterats.

Riskfaktorer förknippade med nedsatt njurfunktion / misslyckande hos patienter som får sunitinib inkluderar, förutom redan existerande njurcellscancer: hög ålder, diabetes mellitus, befintlig nedsatt njurfunktion, hjärtsvikt, hypertoni, sepsis, uttorkning / hypovolemi och rabdomyolys.

Säkerheten vid fortsatt behandling med sunitinib hos patienter med måttlig till svår proteinuri har inte utvärderats systematiskt.

Fall av proteinuri och sällsynta fall av nefrotiskt syndrom har rapporterats. Urinanalys vid baslinjen rekommenderas och patienter bör övervakas för eventuell utveckling eller försämring av proteinuri.

Sunitinib -behandling ska avbrytas hos patienter med nefrotiskt syndrom.

Fistlar

Om fistelbildning uppstår bör behandlingen med sunitinib avbrytas. Det finns begränsad information om långvarig behandling med sunitinib hos patienter som får fistlar.

Försämring av sårläkningsprocessen

Fall av försämrad sårläkning har rapporterats under behandling med sunitinib. Inga formella kliniska studier har utförts på hur sunitinib påverkar sårläkning. Av försiktighetsskäl rekommenderas att tillfälligt avbryta behandling med sunitinib hos patienter som genomgår en större operation. Klinisk erfarenhet av tidpunkten som krävs för att starta om. Behandling efter större operation är begränsad. Beslutet att återuppta behandling med sunitinib efter en större operation måste därför baseras på den kliniska bedömningen av återhämtning från operationen.

Osteonekros i underkäken / maxilla

Fall av osteonekros i käken har rapporterats hos patienter som behandlats med SUTENT. I de flesta rapporterade fall hade patienter fått tidigare eller samtidig behandling med intravenösa bisfosfonater, med vilka osteonekros i käken är en identifierad risk.Därför bör man vara försiktig när SUTENT och intravenösa bisfosfonater administreras samtidigt eller i kombination.

Invasiva tandbehandlingar har också identifierats som en riskfaktor. En tandundersökning och lämplig förebyggande tandvård bör övervägas innan behandling med SUTENT. Om möjligt bör invasiva tandbehandlingar undvikas hos patienter som tidigare har tagit eller tar intravenösa bisfosfonater (se avsnitt 4.8).

Överkänslighet / angioödem

Om ödem orsakas av en överkänslighetsreaktion ska behandlingen med sunitinib avbrytas och standardmedicinsk behandling ges.

Störningar i nervsystemet

Smakstörningar

Dysgeusi rapporterades hos cirka 28% av patienterna som fick sunitinib under kliniska prövningar.

Kramper

I kliniska prövningar med sunitinib och efter marknadsföring har fall av anfall observerats hos personer med eller utan radiologiska tecken på hjärnmetastaser. Dessutom har det funnits ett begränsat antal rapporter (huvudvärk, minskad vakenhet, nedsatt mental funktion och synförlust, inklusive kortikal blindhet, bör kontrolleras med medicinsk behandling som inkluderar högt blodtryck. Det rekommenderas. Tillfällig suspension av sunitinib, efter behandling av händelsen kan behandlingen återupptas efter den behandlande läkarens gottfinnande.

Tumörlyssyndrom (TLS)

Fall av tumörlyssyndrom (TLS), vissa med dödlig utgång, har sällan observerats i kliniska studier och har rapporterats efter marknadsföring hos patienter som behandlats med sunitinib. Riskfaktorer för TLS inkluderar hög tumörbörda, redan existerande kroniskt njursvikt, oliguri, uttorkning, hypotoni och sur urin. Dessa patienter bör övervakas noggrant och behandlas enligt kliniskt indicerat; för dessa patienter bör profylaktisk hydrering övervägas.

Infektioner

Fall av allvarliga infektioner, med eller utan neutropeni, inklusive några fall med dödlig utgång, har rapporterats.

De infektioner som oftast ses vid behandling med sunitinib är infektioner typiska för cancerpatienten, såsom luftvägar, urinvägar, hud och sepsis.

Sällsynta, ibland dödliga, fall av nekrotiserande fasciit, inklusive perineum, har rapporterats. Sunitinib -behandlingen ska avbrytas hos patienter som utvecklar nekrotiserande fasciit och lämplig behandling påbörjas omedelbart.

Hypoglykemi

Fall av minskat blodsocker har rapporterats under behandling med sunitinib, några av dem kliniskt symtomatiska och kräver sjukhusvistelse på grund av medvetslöshet. Vid symtomatisk hypoglykemi ska behandlingen med sunitinib tillfälligt avbrytas. Blodsockernivåer bör kontrolleras regelbundet hos diabetespatienter för att bedöma om doseringen av diabetesmedicin behöver justeras för att minimera risken för hypoglykemi.

04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Läkemedel som kan att öka plasmakoncentrationer av sunitinib

Hos friska frivilliga resulterade samtidig administrering av en engångsdos sunitinib med ketokonazol, en stark CYP3A4-hämmare, i en ökning av den kombinerade [sunitinib + primära metaboliten] Cmax och AUC0-∞ med 49% respektive 51%.

Administrering av sunitinib med starka CYP3A4 -hämmare (t.ex. ritonavir , itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, grapefruktjuice) kan öka sunitinibkoncentrationerna.

Kombination med CYP3A4 -hämmare bör därför undvikas eller ett alternativt läkemedel med ingen eller minimal potential att hämma CYP3A4 bör övervägas.

Om detta inte är möjligt kan dosen SUTENT behöva reduceras till minst 37,5 mg / dag för GIST och MRCC eller 25 mg / dag för pNET, baserat på noggrann övervakning av tolerabilitet (se avsnitt 4.2).

Läkemedel som kan minska plasmakoncentrationer av sunitinib

Hos friska frivilliga resulterade samtidig administrering av en engångsdos sunitinib och CYP3A4-inducerare rifampicin i en minskning av den kombinerade [sunitinib + primära metaboliten] Cmax och AUC0-∞ med 23% respektive 46%.

Administrering av sunitinib med starka CYP3A4 -inducerare (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller naturläkemedel som innehåller johannesört /Hypericum perforatum) kan minska sunitinibkoncentrationerna. Sambandet med inducerare av CYP3A4 bör därför undvikas eller ett alternativt läkemedel med ingen eller minimal potential att inducera CYP3A4 bör övervägas.Om detta inte är möjligt kan dosen SUTENT ökas i steg om 12, 5 mg (upp till 87,5 mg / dag för GIST och MRCC eller 62,5 mg / dag för pNET) baserat på noggrann övervakning av tolerabilitet (se avsnitt 4.2).

04.6 Graviditet och amning

Graviditet

Inga studier har utförts på gravida kvinnor som får sunitinib. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet, inklusive fetala missbildningar (se avsnitt 5.3).

SUTENT ska inte användas under graviditet eller till kvinnor som inte använder effektivt preventivmedel, såvida inte de potentiella fördelarna motiverar den potentiella risken för fostret. Om SUTENT används under graviditeten, eller om patienten blir gravid under behandling med SUTENT, ska patienten informeras om de potentiella riskerna för fostret.

Kvinnor i fertil ålder bör rådas att använda effektiva preventivmedel och undvika att bli gravida när de behandlas med SUTENT.

Matdags

Sunitinib och / eller dess metaboliter utsöndras i råttmjölk. Det är okänt om sunitinib eller dess huvudsakliga aktiva metabolit utsöndras i bröstmjölk.Eftersom de aktiva substanserna generellt utsöndras i bröstmjölk och med tanke på de allvarliga biverkningarna hos ammande spädbarn, ska kvinnor inte amma under behandling med SUTENT.

Fertilitet

Prekliniska data tyder på att manlig och kvinnlig fertilitet kan försämras av sunitinibbehandling (se avsnitt 5.3).

04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.Patienter bör informeras om eventuell yrsel under behandling med sunitinib.

04.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De allvarligaste behandlingsrelaterade biverkningarna av sunitinib, några dödliga, är njursvikt, hjärtsvikt, lungemboli, gastrointestinal perforering och blödningar (t.ex. respiratoriska, gastrointestinala, tumörrelaterade, urin- och hjärnblödningar).

De vanligaste biverkningarna av vilken klass som helst (rapporterade av patienter i centrala kliniska prövningar för RCC, GIST och pNET) inkluderade minskad aptit, smakstörningar, hypertoni, trötthet, gastrointestinala störningar (t.ex. diarré, illamående, stomatit, dyspepsi och kräkningar), missfärgning av huden och palmar-plantar erytrodysestesi syndrom. Dessa symtom kan minska med fortsatt behandling. Hypotyreos kan uppstå under behandlingen. Hematologiska störningar (t.ex. neutropeni, trombocytopeni och anemi) var bland de vanligaste biverkningarna.

Andra dödliga biverkningar än de som anges i avsnitt 4.4. eller i avsnitt 4.8 och som anses vara relaterat till sunitinib inkluderar multipel organsvikt, spridd intravaskulär koagulation, peritoneal blödning, binjurebotinsufficiens, pneumotorax, chock och plötslig död.

Tabell över biverkningar

Biverkningar rapporterade av patienter med GIST, MRCC och pNET i en poolad datauppsättning med 7115 patienter listas nedan och kategoriseras efter systemorganklass, frekvens och svårighetsgrad (NCI-CTCAE). Biverkningar efter marknadsföring som identifierats i kliniska studier rapporteras också. Inom varje frekvensklass listas biverkningar i fallande allvarlighetsgrad.

Frekvenser definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1 / 10), vanliga (≥1 / 100a

Tabell 1 - Biverkningar rapporterade i kliniska studier

Klassificering för system och organ Frekvens Negativa reaktioner Alla betygn (%) Klass 3 n (%) Betyg 4 n (%) Infektioner och angrepp allmänning Virusinfektioner a 528 (7,4%) 4 (0,1%) 0 (0,0%) allmänning Andningsinfektioner b * 626 (8,8%) 138 (1,9%) 21 (0,3%) allmänning Abscesser c * 177 (2,5%) 44 (0,6%) 6 (0,1%) allmänning Svampinfektioner d 97 (1,4%) 7 (0,1%) 1 (0,0%) allmänning Urinvägsinfektion 408 (5,7%) 57 (0,8%) 1 (0,0%) allmänning Hudinfektioner e 106 (1,5%) 18 (0,3%) 3 (0,0%) allmänning Sepsis f * 102 (1,4%) 45 (0,6%) 28 (0,4%) Ovanlig Nekrotiserande fasciit * 8 (0,1%) 1 (0,0%) 6 (0,1%) Ovanlig Bakteriella infektioner g 44 (0,6%) 19 (0,3%) 5 (0,1%) Störningar i blodet och lymfsystemet Väldigt vanligt Neutropeni 1224 (17,2%) 484 (6,8%) 46 (0,6%) Väldigt vanligt Trombocytopeni 1563 (22,0%) 460 (6,5%) 115 (1,6%) Väldigt vanligt Anemi 1697 (23,9%) 462 (6,5%) 103 (1,4%) Väldigt vanligt Leukopeni 725 (10,2%) 141 (2,0%) 9 (0,1%) allmänning Lymfopeni 155 (2,2%) 49 (0,7%) 2 (0,0%) Ovanlig Pancytopeni 25 (0,4%) 8 (0,1%) 1 (0,0%) Sällsynt Trombotisk mikroangiopati 1 (0,0%) 1 (0,0%) 0 (0,0%) Störningar i immunsystemet Ovanlig Överkänslighet 45 (0,6%) 7 (0,1%) 0 (0,0%) Sällsynt Angioödem 7 ( 3 (0,0%) 0 (0,0%) Endokrina patologier Väldigt vanligt Hypotyreos 890 (12,5%) 52 (0,7%) 6 (0,1%) Ovanlig Hypertyreos 52 (0,7%) 5 (0,1%) 0 (0,0%) Sällsynt Tyreoidit 6 ( 0 (0,0%) 0 (0,0%) Metabolism och näringsstörningar Väldigt vanligt Minskad aptit h 2644 (37,2%) 218 (3,1%) 3 (0,0%) allmänning Uttorkning* 501 (7,0%) 192 (2,7%) 15 (0,2%) allmänning Hypoglykemi 106 (1,5%) 28 (0,4%) 16 (0,2%) Sällsynt Tumörlyssyndrom * 4 ( 3 (0,0%) 0 (0,0%) Psykiatriska störningar Väldigt vanligt Sömnlöshet 759 (10,7%) 12 (0,2%) 0 (0,0%) allmänning Depression 379 (5,3%) 18 (0,3%) 3 (0,0%) Nervsystemet Väldigt vanligt Yrsel 684 (9,6%) 34 (0,5%) 3 (0,0%) Väldigt vanligt Huvudvärk 1406 (19,8%) 85 (1,2%) 5 (0,1%) Väldigt vanligt Störd smak i 2048 (28,8%) 32 (0,4%) 0 (0,0%) allmänning Perifer neuropati 275 (3,9%) 18 (0,3%) 1 (0,0%) allmänning Parestesi 382 (5,4%) 13 (0,2%) 1 (0,0%) allmänning Hypestesi 214 (3,0%) 4 (0,1%) 0 (0,0%) allmänning Hyperestesi 166 (2,3%) 4 (0,1%) 0 (0,0%) Ovanlig Hjärnblödning* 23 (0,3%) 2 (0,0%) 4 (0,1%) Ovanlig Cerebrovaskulär olycka * 32 (0,4%) 8 (0,1%) 11 (0,2%) Ovanlig Övergående ischemisk attack 21 (0,3%) 8 (0,1%) 3 (0,0%) Sällsynt Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom * 5 ( 3 (0,0%) 1 (0,0%) Ögonbesvär allmänning Periorbitalt ödem 333 (4,7%) 3 (0,0%) 0 (0,0%) allmänning Ödem i ögonlocket 276 (3,9%) 9 (0,1%) 0 (0,0%) allmänning Ökad lacrimation 394 (5,5%) 1 (0,0%) 0 (0,0%) Hjärtpatologier allmänning Myokardiskemi j * 87 (1,2%) 27 (0,4%) 3 (0,0%) allmänning Minskning av utkastningsfraktionen k 152 (2,1%) 27 (0,4%) 0 (0,0%) Ovanlig Hjärtsvikt 32 (0,4%) 22 (0,3%) 4 (0,1%) Ovanlig Myokardinfarkt l * 62 (0,9%) 10 (0,1%) 33 (0,5%) Ovanlig Hjärtsvikt * 51 (0,7%) 22 (0,3%) 8 (0,1%) Ovanlig Kardiomyopati * 15 (0,2%) 5 (0,1%) 1 (0,0%) Ovanlig Perikardiell effusion 57 (0,8%) 14 (0,2%) 5 (0,1%) Ovanlig QT -intervallförlängning i elektrokardiografi 23 (0,3%) 4 (0,1%) 2 (0,0%) Sällsynt Vänster kammarsvikt * 7 ( 5 (0,1%) 0 (0,0%) Sällsynt Torsade de pointes 1 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,0%) Vaskulära patologier Väldigt vanligt Hypertoni 1991 (28,0%) 505 (7,1%) 15 (0,2%) allmänning Djup ventrombos 91 (1,3%) 50 (0,7%) 6 (0,1%) allmänning Värmevallningar 129 (1,8%) 1 (0,0%) 0 (0,0%) allmänning Rodnad 188 (2,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Ovanlig Tumörblödning * 49 (0,7%) 26 (0,4%) 3 (0,0%) Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Väldigt vanligt Dyspné 1443 (20,3%) 322 (4,5%) 75 (1,1%) Väldigt vanligt Epistaxis 1080 (15,2%) 43 (0,6%) 4 (0,1%) Väldigt vanligt Hosta 1272 (17,9%) 40 (0,6%) 0 (0,0%) allmänning Lungemboli* 119 (1,7%) 33 (0,5%) 52 (0,7%) allmänning Pleural effusion * 296 (4,2%) 121 (1,7%) 15 (0,2%) allmänning Hemoptys 340 (4,8%) 22 (0,3%) 4 (0,1%) allmänning Dyspné från ansträngning 175 (2,5%) 8 (0,1%) 0 (0,0%) Väldigt vanligt Orofaryngeal smärta m 455 (6,4%) 6 (0,1%) 0 (0,0%) allmänning Nästäppa 115 (1,6%) 1 (0,0%) 0 (0,0%) allmänning Torrhet i näsan 79 (1,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Ovanlig Lungblödning * 20 (0,3%) 3 (0,0%) 1 (0,0%) Ovanlig Andningssvikt * 56 (0,8%) 11 (0,2%) 15 (0,2%) Gastrointestinala störningar Väldigt vanligt Stomatit n 2011 (28,3%) 189 (2,7%) 2 (0,0%) Väldigt vanligt Buksmärta o 2162 (30,4%) 406 (5,7%) 38 (0,5%) Väldigt vanligt Han retched 2416 (34,0%) 287 (4,0%) 17 (0,2%) Väldigt vanligt Diarre 3729 (52,4%) 430 (6,0%) 13 (0,2%) Väldigt vanligt Dyspepsi 1564 (22,0%) 36 (0,5%) 1 (0,0%) Väldigt vanligt Illamående 3035 (42,7%) 246 (3,5%) 4 (0,1%) Väldigt vanligt Förstoppning 1653 (23,2%) 67 (0,9%) 3 (0,0%) allmänning Gastroesofageal refluxsjukdom 465 (6,5%) 13 (0,2%) 0 (0,0%) allmänning Dysfagi 265 (3,7%) 26 (0,4%) 5 (0,1%) allmänning Gastrointestinal blödning * 121 (1,7%) 56 (0,8%) 20 (0,3%) allmänning Esofagit * 143 (2,0%) 21 (0,3%) 0 (0,0%) allmänning Bukspänning 451 (6,3%) 32 (0,4%) 2 (0,0%) allmänning Abdominalt obehag 231 (3,2%) 4 (0,1%) 0 (0,0%) allmänning Rektal blödning 274 (3,9%) 24 (0,3%) 5 (0,1%) allmänning Tandköttsblödning 147 (2,1%) 6 (0,1%) 0 (0,0%) allmänning Magsår 182 (2,6%) 8 (0,1%) 1 (0,0%) allmänning Proctalgi 150 (2,1%) 12 (0,2%) 2 (0,0%) allmänning Cheilitis 109 (1,5%) 3 (0,0%) 1 (0,0%) allmänning Hemorrojder 316 (4,4%) 4 (0,1%) 1 (0,0%) allmänning Glossodynia 430 (6,0%) 13 (0,2%) 0 (0,0%) allmänning Smärta i munnen 582 (8,2%) 23 (0,3%) 0 (0,0%) allmänning Torr mun 483 (6,8%) 2 (0,0%) 0 (0,0%) allmänning Flatulens 501 (7,0%) 2 (0,0%) 0 (0,0%) allmänning Störningar i munhålan 70 (1,0%) 1 (0,0%) 0 (0,0%) allmänning Rapning 69 (1,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Ovanlig Gastrointestinal perforering p * 15 (0,2%) 7 (0,1%) 4 (0,1%) Ovanlig Pankreatit 17 (0,2%) 6 (0,1%) 1 (0,0%) Ovanlig Anal fistel 27 (0,4%) 5 (0,1%) 2 (0,0%) Lever- och gallvägar Ovanlig Leverfel * 23 (0,3%) 4 (0,1%) 8 (0,1%) Ovanlig Kolecystit q * 33 (0,5%) 16 (0,2%) 4 (0,1%) Ovanlig Onormal leverfunktion 18 (0,3%) 3 (0,0%) 1 (0,0%) Sällsynt Hepatit 4 ( 2 (0,0%) 0 (0,0%) Hud och subkutan vävnad Väldigt vanligt Hudfärgning r 1761 (24,8%) 13 (0,2%) 0 (0,0%) Väldigt vanligt Palmar-plantar erytrodysestesi syndrom 1984 (27,9%) 551 (7,7%) 3 (0,0%) Väldigt vanligt Utslag s 1595 (22,4%) 73 (1,0%) 2 (0,0%) Väldigt vanligt Hårfärgsförändring 858 (12,1%) 10 (0,1%) 0 (0,0%) Väldigt vanligt Torr hud 805 (11,3%) 5 (0,1%) 0 (0,0%) allmänning Exfoliering av huden 373 (5,2%) 15 (0,2%) 0 (0,0%) allmänning Hudreaktioner t 180 (2,5%) 11 (0,2%) 0 (0,0%) allmänning Eksem 81 (1,1%) 1 (0,0%) 0 (0,0%) allmänning Blåsor 257 (3,6%) 27 (0,4%) 1 (0,0%) allmänning Erytem 488 (6,9%) 15 (0,2%) 0 (0,0%) allmänning Alopeci 564 (7,9%) 1 (0,0%) 0 (0,0%) allmänning Acne 128 (1,8%) 1 (0,0%) 1 (0,0%) allmänning Klåda 460 (6,5%) 3 (0,0%) 0 (0,0%) allmänning Hyperpigmentering av huden 95 (1,3%) 1 (0,0%) 0 (0,0%) allmänning Hudskador 190 (2,7%) 14 (0,2%) 0 (0,0%) allmänning Hyperkeratos 144 (2,0%) 12 (0,2%) 0 (0,0%) allmänning Dermatit 259 (3,6%) 33 (0,5%) 2 (0,0%) allmänning Nagelstörningar u 176 (2,5%) 3 (0,0%) 0 (0,0%) Sällsynt Erythema multiforme * 5 ( 0 (0,0%) 0 (0,0%) Sällsynt Stevens-Johnsons syndrom * 2 (0,0%) 1 (0,0%) 1 (0,0%) Sällsynt Gangrenous pyoderma 1 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) Sällsynt Toxisk epidermal nekrolys * 3 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,0%) Muskuloskeletala systemet och bindvävssjukdomar Väldigt vanligt Smärta i extremiteterna 1237 (17,4%) 125 (1,8%) 13 (0,2%) Väldigt vanligt Artralgi 1023 (14,4%) 97 (1,4%) 5 (0,1%) Väldigt vanligt Ryggont 1290 (18,1%) 181 (2,5%) 8 (0,1%) allmänning Muskuloskeletala smärta 508 (7,1%) 41 (0,6%) 3 (0,0%) allmänning Muskelryckningar 363 (5,1%) 8 (0,1%) 0 (0,0%) allmänning Muskelvärk 650 (9,1%) 34 (0,5%) 0 (0,0%) allmänning Muskelsvaghet 275 (3,9%) 46 (0,6%) 5 (0,1%) Ovanlig Osteonekros i käken 31 (0,4%) 12 (0,2%) 0 (0,0%) Ovanlig Fistel* 13 (0,2%) 3 (0,0%) 2 (0,0%) Sällsynt Rabdomyolys * 7 ( 2 (0,0%) 1 (0,0%) Sällsynt Myopati 7 ( 0 (0,0%) 0 (0,0%) Njurar och urinvägar allmänning Njursvikt* 153 (2,2%) 66 (0,9%) 18 (0,3%) allmänning Akut njursvikt * 84 (1,2%) 42 (0,6%) 11 (0,2%) allmänning Kromaturi 197 (2,8%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) allmänning Proteinuri 105 (1,5%) 39 (0,5%) 4 (0,1%) Ovanlig Blödning i urinvägarna 8 (0,1%) 2 (0,0%) 0 (0,0%) Sällsynt Nefrotiskt syndrom 7 ( 1 (0,0%) 4 (0,1%) Allmänna störningar och tillstånd på administreringsstället Väldigt vanligt Inflammation i slemhinnan 1928 (27,1%) 180 (2,5%) 10 (0,1%) Väldigt vanligt Trötthet v 4746 (66,7%) 1211 (17,0%) 87 (1,2%) Väldigt vanligt Ödem w 1723 (24,2%) 87 (1,2%) 2 (0,0%) Väldigt vanligt Pyrexi 1252 (17,6%) 72 (1,0%) 8 (0,1%) allmänning Bröstsmärta 589 (8,3%) 72 (1,0%) 10 (0,1%) allmänning Värk 494 (6,9%) 81 (1,1%) 12 (0,2%) allmänning Influensasyndrom 155 (2,2%) 4 (0,1%) 0 (0,0%) allmänning Frossa 430 (6,0%) 11 (0,2%) 1 (0,0%) Ovanlig Försämring av läkningsprocessen 28 (0,4%) 3 (0,0%) 0 (0,0%) Diagnostiska tester allmänning Vikt minskning 701 (9,9%) 29 (0,4%) 1 (0,0%) allmänning Minskning av antalet vita blodkroppar 274 (3,9%) 95 (1,3%) 7 (0,1%) allmänning Ökat lipas 105 (1,5%) 46 (0,6%) 26 (0,4%) allmänning Minskning av antalet trombocyter 307 (4,3%) 94 (1,3%) 15 (0,2%) allmänning Minskning av hemoglobin 269 (3,8%) 62 (0,9%) 12 (0,2%) allmänning Ökad amylasix 76 (1,1%) 31 (0,4%) 4 (0,1%) allmänning Ökat aspartataminotransferas 294 (4,1%) 51 (0,7%) 8 (0,1%) allmänning Ökning av alaninaminotransferas 243 (3,4%) 56 (0,8%) 6 (0,1%) allmänning Ökat blodkreatinin 451 (6,3%) 44 (0,6%) 3 (0,0%) allmänning Ökat blodtryck 83 (1,2%) 9 (0,1%) 0 (0,0%) allmänning Ökad urinsyra i blodet 98 (1,4%) 4 (0,1%) 22 (0,3%) Ovanlig Blodkreatinfosfokinas i blodet ökade 60 (0,8%) 12 (0,2%) 5 (0,1%) Ovanlig Ökat tyrotropiskt hormon 45 (0,6%) 7 (0,1%) 0 (0,0%) Alla negativa händelser 7050 (99,1%) 3423 (48,1%) 993 (14,0%)

Följande termer har grupperats:

en nasofaryngit och oral herpes

b Bronkit, nedre luftvägsinfektion, lunginflammation och luftvägsinfektion

c Abscess, lemabscess, analabscess, tandköttsabscess, leverabscess, bukspottkörtelabscess, perineal abscess, perirectal abscess, rektal abscess, subkutan abscess och tandabscess

d Esofageal candidiasis och oral candidiasis

och cellulit och hudinfektion

f Sepsis och septisk chock

g Abdominal abscess, buksepsis, divertikulit och osteomyelit

h Minskad aptit och anorexi

i Dysgeusi, ageusi och smakförändring

j Akut kranskärlssyndrom, angina pectoris, instabil angina, kransartär ocklusion, myokardiell ischemi

k Reduktion / anomali hos utkastningsfraktionen

l Akut hjärtinfarkt, hjärtinfarkt, tyst hjärtinfarkt

m Orofaryngeal och faryngolaryngeal smärta

n Stomatit och afthous stomatit

o Buksmärtor, nedre och övre buksmärtor

p Gastrointestinal och tarmperforering

q Kolecystit och alithiasisk kolecystit

r Gul hud, missfärgning av huden och pigmenteringsstörningar

s Psoriasiform dermatit, exfoliativ utslag, utslag, erytematösa utslag, follikulära utslag, generaliserade utslag, makulautslag, makulopapulära utslag, papulära utslag och pruritiska utslag

t Hudreaktion och hudpatologi

u Nagelpatologi och missfärgning av naglar

v Trötthet och asteni

w Ansiktsödem, ödem och perifert ödem

x Amylas och ökat amylas

* Inkluderar ödesdigra händelser

Beskrivning av identifierade biverkningar

Infektioner och angrepp: Fall av allvarliga infektioner (med eller utan neutropeni), inklusive fall med dödlig utgång, har rapporterats. Fall av nekrotiserande fasciit, ibland dödlig, som också kan påverka perineumområdet har rapporterats (se även avsnitt 4.4).

Störningar i blodet och lymfsystemet: Fall av trombotisk mikroangiopati har rapporterats. I dessa fall rekommenderas tillfällig avstängning av SUTENT; efter avhjälpning av dessa händelser kan behandlingen startas om efter behandling av den behandlande läkaren.

Immunsystemet: Överkänslighetsreaktioner, inklusive angioödem, har rapporterats.

Nervsystemet: Få fall, några dödliga, hos personer som drabbats av anfall och radiologiska tecken på reversibelt posteriort leukoencephalopathysyndrom (RPLS) har rapporterats (se även avsnitt 4.4).

Metabolism och nutrition: En högre förekomst av hypoglykemiska händelser har rapporterats hos patienter med pNET jämfört med patienter med MRCC och GIST. Många av de biverkningar som observerades i kliniska prövningar ansågs dock inte vara relaterade till studiebehandling.

Lever- och gallvägar: Leverdysfunktion har rapporterats och kan inkludera leverfunktionstestavvikelser, hepatit eller leversvikt.

Hud och subkutan vävnad: Fall av gangrenös pyodermi, i allmänhet reversibla efter avslutad behandling, har rapporterats (se även avsnitt 4.4).

Muskuloskeletala systemet och bindväv: Fall av myopati och / eller rabdomyolys, några i samband med akut njursvikt, har rapporterats. Patienter som uppvisar tecken eller symtom på muskeltoxicitet bör behandlas i enlighet med vanlig medicinsk praxis.

Fall av fistelbildning, ibland associerade med tumörnekros och regression, i vissa fall med dödligt utfall, har rapporterats.

Fall av osteonekros i käken har rapporterats hos patienter som behandlats med SUTENT, varav många inträffade hos patienter som hade insett riskfaktorer för osteonekros i käken, särskilt exponering för intravenösa bisfosfonater och / eller tandläkare som krävde invasiva tandbehandlingar (se även avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av läkemedlets nytta / riskbalans.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet. I "bilaga V .

04.9 Överdosering

Det finns ingen specifik motgift mot överdosering med sunitinib och behandlingen av överdosering bör omfatta allmänna stödjande åtgärder. Om det anges kan eliminering av den icke absorberade aktiva substansen åstadkommas genom uppkastning eller magsköljning. De har rapporterats. Fall av överdosering; i vissa av i dessa fall överensstämde de biverkningar som inträffade med sunitinibs kända säkerhetsprofil.

05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

05.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, proteinkinashämmare.

ATC -kod: LO1XE04.

Handlingsmekanism

Sunitinib hämmar multipla tyrosinkinas (RTK) -receptorer som är inblandade i tumörtillväxt, tumörneoangiogenes och cancermetastatisk progression. Sunitinib har identifierats som en hämmare av trombocyt-härledda tillväxtfaktorreceptorer (PDGFRα och PDGFRβ), vaskulära endoteliala tillväxtfaktorreceptorer (VEGFR1, VEGFR2 och VEGFR3), stamcellsfaktorreceptor (KIT), FLT3 tyrosinkinasreceptor (Fms-liknande tyrosinkinas 3), CSF-1R-receptor (kolonistimulerande faktorreceptor (CSF-1R)) och den glial-härledda neutrofiska faktorreceptorn (RET). Huvudmetaboliten visar en styrka som är jämförbar med sunitinibs effekt i biokemiska och cellulära tester.

Klinisk effekt och säkerhet

Säkerhet och klinisk effekt av sunitinib har studerats vid behandling av patienter med GIST som är resistenta mot imatinib (dvs. de patienter som hade utvecklat sjukdom under eller efter behandling med imatinib) eller intoleranta mot imatinib (dvs. de som hade signifikant toxicitet under behandlingen med imatinib som förhindrade fortsatt behandling), vid behandling av patienter med MRCC och vid behandling av patienter med inoperabelt pNET.

Effekten är baserad på tid till tumörprogression och ökad överlevnad hos patienter med GIST, progressionsfri överlevnad och objektiv svarsfrekvens hos tidigare obehandlade MRCC- och MRCC-patienter som är eldfasta mot behandling med MRCC, cytokiner respektive progressionsfri överlevnad för patienter med pNET.

Stromala tumörer i mag -tarmkanalen (GIST)

En initial öppen eskalerande studie genomfördes på patienter med GIST efter imatinibfel (median maximal daglig dos 800 mg) på grund av resistens eller intolerans. 97 patienter med olika doser och doseringsregimer registrerades; 55 patienter behandlades med SUTENT 50 mg enligt det rekommenderade 4-veckors läkemedlet och två veckors läkemedelsavbrottsschema (schema 4/2).

I denna studie var median Time To Progression TTP 34,0 veckor (95% CI = 22,0-46,0 veckor).

En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie av sunitinib utfördes på patienter med GIST som var intoleranta eller hade sjukdomsprogression under eller efter behandling med imatinib (median maximal daglig dos 800 mg). I denna studie randomiserades 312 patienter (2: 1) till att behandlas med 50 mg sunitinib eller placebo, oralt en gång dagligen enligt 4/2 schemat tills sjukdomsutveckling eller uttag av studien av en "annan anledning" (207 patienter fick sunitinib och 105 placebo).

Studiens primära effektmått var TTP, definierad som tiden från randomisering till första dokumentation av objektiv tumörprogression. Vid tidpunkten för den förspecificerade interimsanalysen var medianen TTP med sunitinib 28,9 veckor (95% CI = 21,3- 34,1 veckor) vid bedömning av utredaren och 27,3 veckor (95% KI = 16,0-32,1 veckor) vid bedömning av den oberoende granskningskommittén och var statistiskt överlägsen den 5,1-veckors TTP som erhölls med placebo (95% KI = 4,4-10,1 veckor, sid

Oberoende granskningskommitté. Skillnaden i total överlevnad var statistiskt sett till förmån för sunitinib [riskförhållande: 0,491 95% (CI 0,290-0,831)]; risken för död var 2 gånger högre hos patienter i placebo -armen än hos dem i sunitinib -armen.

Efter den interimistiska effekt- och säkerhetsanalysen, på rekommendation av den oberoende DSMB, blindades studien och patienter i placeboarmen erbjöds att byta till öppen sunitinibbehandling.

Totalt 255 patienter behandlades med sunitinib i den öppna behandlingsfasen av studien, inklusive 99 patienter som ursprungligen behandlades med placebo.

Analysen av de primära och sekundära slutpunkterna i den öppna fasen av studien bekräftade resultaten som erhölls vid tidpunkten för interimsanalysen, som visas i tabellen nedan.

Tabell 2 - Sammanfattning av effektmått (ITT -population)

Dubbelblind behandling a Cross-over placebogrupp Median (95% CI) Riskförhållande Slutpunkt SUTENT Placebo (95% CI) sid Behandling b Primär: TTP (veckor) Tills vidare 27,3 (16,0 till 32,1) 6,4 (4,4 till 10,0) 0,329 (0,233 till 0,466) - Den slutliga 26,6 (16,0 till 32,1) 6,4 (4,4 till 10,0) 0,339 (0,244 till 0,472) 10,4 (4,3 till 22,0) Sekundär PFS (veckor) c Tills vidare 24,1 (11,1 till 28,3) 6,0 (4,4 till 9,9) 0,333 (0,238 till 0,467) - Den slutliga 22,9 (10,9 till 28,0) 6,0 (4,4 till 9,7) 0,347 (0,253 till 0,475) - ORR (%) d Tills vidare 6,8 (3,7 till 11,1) 0 (-) NA 0,006 - Den slutliga 6,6 (3,8 till 10,5) 0 (-) NA 0,004 10,1 (5,0 till 17,8) OS (veckor) e Tills vidare - - 0,491 (0,290 till 0,831) 0,007 - Den slutliga 72,7 (61,3 till 83,0) 64,9 (45,7 till 96,0) 0,876 (0,679 till 1,129) 0,306 - a Dubbelblind behandlingsresultat hänvisar till ITT-populationen och bedömdes med hjälp av centraliserad radiologimätning, efter behov b Effektresultat avser 99 försökspersoner som bytte från placebo till SUTENT efter att ha öppnat studien blind. Baslinjen återupprättades i övergångsfasen och effektanalyser baserades på undersökarens bedömning c De interimistiska PFS -värdena har uppdaterats baserat på en omräkning av originaldata d Resultat för ORR ges i procent av försökspersoner med ett bekräftat svar med 95% CI e Medianen nåddes inte eftersom data ännu inte var avgörande.

Median total överlevnad (OS) i ITT -populationen var 72,7 veckor och 64,9 veckor (HR 0,876, 95% KI 0,679 - 1,129, p = 0,306) i sunitinibbehandlingsarmen respektive placebo -armen. I denna analys inkluderade placebo-armen de patienter som randomiserats till placebo och därefter bytte till öppen behandling med sunitinib.

Metastatiskt njurcellscancer (MRCC) hos tidigare obehandlade patienter

En randomiserad, multicenter, internationell fas 3-studie genomfördes för att utvärdera sunitinibs effekt och säkerhet jämfört med interferon IFN-α hos tidigare obehandlade MRCC-patienter. Sju hundra och femtio patienter randomiserades 1: 1 till behandlingsarmarna, fick sunitinibbehandling i varje cykel består av 4 veckor med 50 mg per dag oralt följt av 2 veckor utan att ta läkemedlet (schema 4/2), eller med IFN-α administrerat oralt subkutant i en dos av 3 miljoner enheter (MU ) den första veckan, 6 MU den andra veckan och från den tredje veckan och framåt i en dos på 9 MU enligt en behandling på 3 icke-på varandra följande dagar varje vecka.

Den genomsnittliga behandlingstiden var 11,1 månader (intervall: 0,4 - 46,1) för sunitinibbehandling och 4,1 månader (intervall 0,1 - 45,6) för IFN -α -behandling. Behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar (TRSAE) rapporterades hos 23,7% av patienterna som fick sunitinib och 6,9% av patienterna som fick IFN-α. Antalet behandlingar som avbröts på grund av biverkningar var emellertid 20% för sunitinib och 23% för IFN-α. Avbrytande av behandlingen skedde hos 202 patienter (54%) i sunitinibgruppen och 141 patienter (39%) i IFN-α-gruppen.

Dosminskningar inträffade hos 194 patienter (52%) behandlade med sunitinib och 98 patienter (27%) behandlade med IFN-α. Patienterna behandlades fram till sjukdomsprogression eller tillbakadragande av studien. Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS).

En planerad interimsanalys visade en statistiskt signifikant fördel för SUTENT jämfört med IFN-α. I denna studie var median PFS för sunitinibgruppen 47,3 veckor jämfört med 22,0 veckor för IFN-a-gruppen; riskförhållandet var 0,415 (95% KI: 0,320-0,539, p-värde

Sunitinib-behandling var associerad med längre överlevnad än IFN-α-behandling. Median total överlevnad var 114,6 veckor för sunitinib -armen (95% KI: 100,1 - 142,9 veckor) och 94,9 veckor för IFN -α -armen (95% KI: 77,7 - 117,0 veckor) med en riskförhållande 0,821 (95% CI: 0,673-1,001; p = 0,0510 baserat på det ostratifierade log-rank-testet).

Progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS), observerad i avsikt att behandla (ITT) befolkning och bestämd genom radiologisk laboratoriebedömning, sammanfattas i följande tabeller:

Sammanfattning av effektmått (ITT -population)

Sammanfattning av Progression Free Survival (PFS) Sunitinib (N = 375) IFN-α (N = 375) Ämne som sjukdomen inte har utvecklats eller inte har avlidit [n (%)] 161 176 Ämne hos vilken sjukdomen har utvecklats eller patienten dog [n (%)] 214 199 PFS (veckor) Kvartil (95% CI) 25% 22,7 (18,0 - 34,0) 10,0 (7,3 - 10,3) 50% 48,3 (46,4 - 58,3) 22,1 (17,1 - 24,0) 75% 84,3 (72,9 - 95,1) 58,1 (45,6 - 82,1) Ostratifierad analys Hazard Ratio (sunitinib mot IFN-α) 0,5268 95% CI för riskförhållandet (0,4316 - 0,6430) Value-pa a Data från ett tvåsidigt log-rank-test. Sammanfattning av Total Survival (OS) Sunitinib (N = 375) IFN-α (N = 375) Ämnen för vilka döden inte är känd [n (%)] 185 175 Avlidna försökspersoner [n (%)] 190 200 OS (veckor) Kvartil (95% CI) 25% 56,6 (48,7 - 68,4) 41,7 (32,6 - 51,6) 50% 114,6 (100,1 - 142,9) 94,9 (77,7 - 117,0) 75% ND (ND -ND) ND (ND -ND) Ostratifierad analys Hazard Ratio (sunitinib mot IFN-α) 0,8209 95% CI för riskförhållandet (0,6730 - 1,0013) P-värde a 0,0510 a Data från ett tvåsidigt log-rank-test. NA: Ej tillgängligt (nåddes inte)

Cytokin-eldfast metastatiskt njurcellscancer (MRCC)

En fas 2-studie genomfördes med SUTENT hos patienter som var eldfasta mot tidigare cytokinbehandling behandlad med interleukin-2 eller IFN-α. Sextiotre patienter fick en startdos på 50 mg sunitinib oralt en gång dagligen i 4 veckor i följd följt av en 2-veckors viloperiod för att genomföra en fullständig 6-veckors kurs (behandlingsschema 4 /2). Det primära effektmåttet var den objektiva svarsfrekvensen (Mål

Svarsfrekvens (ORR)) enligt RECIST -kriterierna (Svarskriterier för fasta tumörer).

I denna studie var den objektiva svarsfrekvensen 36,5% (95% KI 24,7% -49,6%) och mediantiden till progression (TTP) var 37,7 veckor (95% KI 24,0-46,4 veckor).

En öppen, enarmad, multicenter, bekräftande studie för att utvärdera sunitinibs effekt och säkerhet utfördes på patienter med MRCC som var eldfasta mot tidigare cytokinbehandling. Hundra och sex patienter fick minst en dos om 50 sunitinib mg i inom ramen för 4/2 -systemet.

Den primära effektmåttet för denna studie var frekvensen av ORR. Sekundära slutpunkter inkluderade TTP, varaktighet av respons (DR) och total överlevnad (OS).

I denna studie var ORR 35,8% (95% CI 26,8% -47,5%). DR och median OS hade ännu inte nåtts.

Bukspottkörteln neuroendokrina tumörer (pNET)

En öppen, multicenter, fas 2-stödjande studie utvärderade effekten och säkerheten av sunitinib som monoterapi vid 50 mg dagliga doser enligt ett 4/2 schema [4 veckors behandling, 2 veckor av] hos patienter med inoperable pNET I en kohort av 66 patienter med bukspottkörtelcancer i ö -cell var det primära svarets slutpunkt 17%.

En central fas 3, multicenter, internationell, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av sunitinib som monoterapi utfördes hos patienter med inoperabelt pNET.

Patienter som var skyldiga att ha dokumenterat RECIST-baserad sjukdomsprogression under de senaste 12 månaderna randomiserades (1: 1) för att få 37,5 mg sunitinib en gång dagligen utan en schemalagd abstinensperiod (n = 86) eller placebo (n = 85) .

Det primära effektmåttet var bedömningen av progressionsfri överlevnad (PFS) hos patienter som tog sunitinib jämfört med de som fick placebo. Andra slutpunkter var OS, andel ORR, patientrapporterade resultat) och säkerhet.

Ur demografiska egenskaper var patientgrupperna som behandlades med sunitinib och placebo jämförbara. Dessutom hade 49% av sunitinibbehandlade patienter och 52% av patienterna som fick placebo icke-fungerande tumörer och 92% av patienterna i båda armarna hade levermetastaser. Studien tillät användning av somatostatinanaloger. 66% av patienterna som behandlades med sunitinib och 72% av patienterna som behandlades med placebo behandlades tidigare med systemisk behandling. Dessutom hade 24% av patienterna i sunitinibgruppen och 22% av patienterna i placebo gruppen fick somatostatinanaloger. En kliniskt meningsfull fördel med sunitinib PFS jämfört med placebo observerades vid undersökarens bedömning. Median PFS var 11,4 månader i sunitinib -armen jämfört med 5, 5 månader i placebo -armen [riskförhållande: 0,418 (95% KI 0,263 , 0,662), p-värde = 0,0001]; liknande resultat observerades när bedömningar av tumörsvar, baserat på applicering av RECIST på mätningar av tumören som utfördes av utredarna, användes för att bestämma sjukdomsprogression enligt tabell 3. A riskförhållande till förmån för sunitinib observerades i alla undergrupper som bedömts med avseende på baslinjeegenskaper, inklusive analys efter antal tidigare systemiska behandlingar. Totalt 29 patienter i sunitinib -armen och 24 i placebogruppen hade inte fått några tidigare systemiska behandlingar; hos dessa patienter fanns det "riskförhållande för PFS var det 0,365 (95% CI 0,156, 0,857), p = 0,0156.

På samma sätt bland de 57 patienterna i sunitinib -armen (inklusive 28 med 1 tidigare systemisk behandling och 29 med 2 eller fler systemiska behandlingar) och 61 patienter i placebo -armen (inklusive 25 med 1 tidigare systemisk behandling och 36 med 2 eller fler behandlingar systemiska ) l "riskförhållande för PFS var det 0,456 (95% CI 0,264, 0,787), p = 0,0036.

En känslighetsanalys av PFS utfördes när PFS baserades på utredningsmätningar av tumören och när alla försökspersoner, censurerade av andra skäl än avslutad studie, ansågs vara PFS -händelser. Denna analys gav en konservativ uppskattning av effekten av sunitinibbehandling och bekräftade den primära analysen, vilket demonstrerade en "riskförhållande 0,507 (95% CI 0,350, 0,733), p = 0,000193. Den avgörande studien i pankreas NET avslutades i förtid baserat på rekommendation från en oberoende läkemedelsutvärderingskommitté, och den primära slutpunkten baserades på utredarens bedömning: båda villkoren kan ha påverkat uppskattningen av behandlingseffekten.

För att utesluta partiskhet vid utredarnas bedömning av PFS, genomfördes en oberoende, blindad central granskning av diagnostisk bildbehandling; denna översyn stöder utredarens bedömning, som visas i tabell 3.

Tabell 3 - Effektresultat från fas 3 -pNET -studien

Effektparameter SUTENT (n = 86) Placebo (n = 85) HR (95% CI) P-värde Progressionsfri överlevnad bedömd av utredare [median, månader (95% CI)] 11,4 (7,4; 19,8) 5,5 (3,6; 7,4) 0,418 (0,263; 0,662) 0,0001a Progressionsfri överlevnad enligt utvärdering av tumörsvar som erhållits genom att applicera RECIST på tumörutvärderingar gjorda av utredare [median, månader (95% CI)] 12,6 (7,4; 16,9) 5,4 (3,5; 6,0) 0,401 (0,252; 0,640) 0,000066a Progressionsfri överlevnad av blindad oberoende central granskning av tumörbedömningar [median, månader (95% CI)] 12,6 (11,1; 20,6) 5,8 (3,8; 7,2) 0,315 (0,181; 0,546) 0,000015a Total överlevnad [median, månader (95% CI)] 20,6 (20,6; NR) NR (15,5; NR) 0,409 (0,187; 0,894) 0,0204a Objektiv svarsfrekvens [%, (95% CI)] 9,3 (3,2; 15,4) 0 NA 0,0066b

CI = konfidensintervall, HR = Hazard ratio, NA = Inte tillämpligt, NR = inte uppnått

ett 2-sidigt log-rank icke-stratifierat test

b Fishers exakta test

Den övergripande överlevnadssiffran var inte mogen när analysen genomfördes. Det fanns 9 dödsfall i sunitinib -armen och 21 dödsfall i placebo -armen. En statistiskt signifikant skillnad observerades i den objektiva svarsfrekvensen för sunitinib jämfört med placebo.

I fall av sjukdomsprogression informerades patienterna om behandlingen de fick och patienter som tog placebo erbjöds möjlighet att bli inskrivna i en annan öppen förlängningsstudie med sunitinib. På grund av att studien tidigt avslutades informerades de återstående patienterna om behandlingen de fick och erbjöds tillgång till en öppen förlängningsstudie med sunitinib. Totalt 59 patienter i placebo-armen behandlades med sunitinib i studien. av förlängning.

Resultaten av frågeformuläret om livskvalitet för Europeiska organisationen för forskning och behandling av cancer (EORTC QLQ-C30) visade att den övergripande hälsorelaterade livskvaliteten och de fem funktionella områdena (fysisk, roll, kognitiv, emotionell och social) konserverades hos patienter som fick sunitinib, jämfört med de som fick placebo, med få symtomatiska biverkningar.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har skjutit upp skyldigheten att lämna in resultaten av studier med SUTENT i en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen för behandling av GIST (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna in studieresultat med SUTENT i alla undergrupper av den pediatriska populationen för behandling av njur- och njurbäckencancer (med undantag av nefroblastom, nefroblastomatos, sarkomklar cell, mesoblastiskt nefrom, njurmedullary cancer och rabdoid tumör i njuren) (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna in studieresultat med SUTENT i alla undergrupper av den pediatriska populationen för behandling av gastroenteropankreatiska neuroendokrina tumörer (med undantag av neuroblastom, neuroganglioblastom, feokromocytom) (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning) ).

05.2 "Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för sunitinib utvärderades hos 135 friska frivilliga och hos 266 patienter med solida tumörer. Farmakokinetiken var likartad i alla testade patientgrupper med fast tumör och hos friska frivilliga.

Inom 25-100 mg dosregimer ökar arean under kurvan (AUC) och Cmax på ett dosproportionellt sätt. Vid upprepad daglig administrering ackumuleras sunitinib 3-4 gånger och den huvudsakliga aktiva metaboliten ackumuleras 7-10 gånger. Steady-state-koncentrationer av sunitinib och dess huvudsakliga aktiva metabolit uppnås inom 10-14 dagar. Vid dag 14 är de kombinerade plasmakoncentrationerna av sunitinib och dess huvudsakliga aktiva metabolit 62,9 - 101 ng / ml och representerar förutsagda målkoncentrationer baserade på prekliniska data för att hämma receptorfosforylering. in vitro och leda till en minskning av tumörstasis / tillväxt in vivo.

Den huvudsakliga aktiva metaboliten står för 23-37% av den totala läkemedelsexponeringen. Inga signifikanta förändringar i sunitinibs farmakokinetik eller den huvudsakliga aktiva metaboliten observeras vid upprepade doser en gång dagligen eller vid upprepade doser.

Absorption

Efter oral administrering av sunitinib observeras i allmänhet toppkoncentrationer (Cmax) inom 6-12 timmar (Tmax) efter läkemedelsintag.

Mat har ingen effekt på sunitinibs biotillgänglighet.

Distribution

Bindningen av sunitinib och dess huvudsakliga aktiva metabolit till humana plasmaproteiner i tester i vitro de var 95% respektive 90%, utan något "uppenbart beroende av koncentration.

Den uppenbara distributionsvolymen (Vd) för sunitinib var stor - 2 230 l - och indikerar vävnadsfördelning.

Metaboliska interaktioner

De beräknade Ki -värdena in vitro för alla cytokrom (CYP) isoformer som undersöktes (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5 och CYP4A9 / 11) indikerade att det är osannolikt att det är mycket viktigt att solen metabolismen av andra aktiva substanser som kan metaboliseras av dessa enzymer.

Biotransformation

Sunitinib metaboliseras främst av CYP3A4, cytokrom P450 -isoformen, som producerar sin huvudsakliga aktiva metabolit, desetyl sunitinib, som ytterligare metaboliseras av samma isoenzym.

Samtidig administrering av sunitinib och starka CYP3A4-inducerare eller -hämmare bör undvikas eftersom plasmanivåerna av sunitinib kan förändras (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Eliminering

Utsöndring sker huvudsakligen via avföring (61%) och renal eliminering av den oförändrade aktiva substansen och dess metaboliter utgör 16% av den administrerade dosen. Sunitinib och dess huvudsakliga aktiva metabolit var de viktigaste föreningarna som identifierades i plasma, urin och avföring och svarade för 91,5%, 86,4%respektive 73,8%av radioaktiviteten som detekterades i de sammanslagna proverna. Mindre metaboliter identifierades i urin och avföring, men detekterades i allmänhet inte i plasma. Total oral clearance (CL / F) var 34-62 L / h.

Efter oral administrering hos friska frivilliga är halveringstiden för sunitinib och dess huvudsakliga aktiva metabolit desetyl cirka 40-60 timmar respektive 80-110 timmar.

Särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion: Sunitinib och dess huvudmetabolit metaboliseras främst av levern. Systemiska exponeringar efter en engångsdos av sunitinib var liknande hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-steg A och B) jämfört med patienter med normal leverfunktion. SUTENT har inte studerats hos personer med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh stadium C).

Cancerstudier utesluter patienter med ALAT eller ASAT> 2,5 x ULN (övre normalgräns) eller om dessa värden var> 5,0 x ULN på grund av levermetastaser.

Nedsatt njurfunktion: Populationsfarmakokinetiska analyser indikerade att sunitinibs uppenbara clearance (CL / F) inte påverkades av kreatininclearance inom det övervägda intervallet (42-347 ml / min) Systemiska exponeringar efter en enda dos sunitinib var liknande hos personer med allvarligt nedsatt njurfunktion ( CLcr80 ml / min). Även om sunitinib och dess huvudsakliga metabolit inte rensades genom hemodialys hos patienter med ESRD, var den totala systemiska exponeringen 47% lägre för sunitinib och 31% för dess huvudmetabolit jämfört med patienter med normal njurfunktion.

Vikt, prestandastatus: Populationsfarmakokinetiska analyser indikerar att inga startdosjusteringar krävs för vikt och Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus.

Tillhörighetskön: Tillgängliga data indikerar att honor kan ha 30% lägre skenbart sunitinib -clearance (CL / F) än män; denna skillnad kräver dock inte justeringar av startdosen.

05.3 Prekliniska säkerhetsdata

Studier av toxicitet vid upprepade doser hos råttor och apor som varar upp till 9 månader visade att de viktigaste målorganseffekterna är i mag -tarmkanalen (uppkastning och diarré hos apor); binjurarna (kortikalt överbelastning och / eller blödning hos råttor och apor, med nekros följt av fibros hos råttor); blodet och lymfsystemet (benmärgshypocellularitet och lymfoid utarmning av tymus, mjälte och lymfkörtlar); den exokrina bukspottkörteln (degranulering av acinarceller med enkelcellsnekros); spottkörtlarna (acinar hypertrofi); beniga leder (förtjockning av tillväxtplattan); livmodern (atrofi) och äggstockarna (minskning av follikulär utveckling). Alla resultat inträffade med kliniskt relevanta plasmaexponeringsnivåer för sunitinib. Andra effekter som observerats i studierna inkluderar: förlängning av QTc -intervallet, minskning av utkastningsfraktion av vänster ventrikel (LVEF) och testikel tubulär atrofi, ökade mesangiala celler i njurarna, blödning i mag -tarmkanalen och munslemhinnan och hypertrofi i de främre hypofyscellerna. endometrium) och benväxtplatta (epifysisk förtjockning eller broskdysplasi) är relaterade till farmakologisk verkan av sunitinib. De flesta av dessa händelser var reversibla efter att behandlingen avbrutits i 2-6 veckor.

Genotoxicitet

Den genotoxiska potentialen för sunitinib utvärderades in vitro och in vivo. Sunitinib visade inte mutagena effekter hos bakterier med hjälp av metabolisk aktivering från råttlever. Sunitinib inducerade inte strukturella kromosomavvikelser i perifera lymfocyter hos människor in vitro. Polyploidi (aberrationer i kromosomantal) har observerats i humana perifera lymfocyter i vitro, både i närvaro och i frånvaro av metabolisk aktivering. Sunitinib visade ingen klastogen potential i råttbenmärgen in vivo. Den huvudsakliga aktiva metaboliten har inte utvärderats med avseende på genotoxisk potential.

Cancerframkallande

I 1-månadersstudien för att hitta dosintervallet (0, 10, 25, 75 eller 200 mg / kg / dag) där rasH2-transgena möss matades av en oral sond genom daglig dosering och kontinuerligt administrerad dos, vid de högsta doserna (200 mg / kg / dag) karcinom och hyperplasi i Brunners körtlar i tolvfingertarmen observerades.

En 6 månaders studie genomfördes för att utvärdera cancerframkallande egenskaper hos rasH2-transgena möss som matats med ett oralt rör genom att dosera den administrerade dosen dagligen (0, 8, 25, 75 [reducerad till 50] mg / kg / dag). Vid doser ≥25 mg / kg / dag administrerade i 1 eller 6 månader (≥ 7,3 gånger AUC sett hos patienter som fick den rekommenderade dagliga dosen [RDD]), gastroduodenala karcinom, observerades en ökad bakgrundsincidens. Hemangiosarkom och / eller hyperplasi av magslemhinnan.

I en 2-årig studie för att utvärdera cancerframkallande egenskaper hos råttor (0, 0,33, 1 eller 3 mg / kg / dag) när sunitinib administrerades i 28-dagarscykler följt av 7-dagars icke-doseringsperioder, fann man en ökning av incidensen av feokromocytom och medullär hyperplasi i binjurarna hos hanråttor som hade fått en dos på 3 mg / kg / dag i mer än 1 år (≥ 7,8 gånger AUC hos patienter som fick RDD). Brunners körtelcancer uppstod i tolvfingertarmen vid doser ≥ 1 mg / kg / dag hos kvinnor, vid doser på 3 mg / kg / dag hos män och slemhinnecellhyperplasi var tydlig i magkörtlarna vid lika doser. Vid 3 mg / kg / dag hos män; dessa händelser inträffade vid doser av 0,9, 7,8 respektive 7,8 gånger AUC hos patienter som fick RDD. Relevansen av dessa neoplastiska fynd som observerats i mus (rasH2 -transgena) och råttkarcinogenicitetsstudier för människor som behandlats med sunitinib är osäker.

Reproduktionstoxicitet och utvecklingstoxicitet

Inga effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet observerades i reproduktionstoxicitetsstudier. Studier av toxicitet vid upprepade doser som utförts på råttor och apor har emellertid visat effekter på kvinnlig fertilitet i form av follikulär atresi, degenerering av corpus luteum, endometriella förändringar i livmodern och minskning av livmodern och äggstockarna till nivåer av kliniskt relevanta systemisk exponering. Effekter på fertiliteten hos hanråttor observerades i form av tubulär atrofi i testiklarna, minskad spermier i epididymis och kolloidal utarmning i prostata och sädesblåsor vid plasmanivåer 25 gånger den mänskliga systemiska exponeringen.

Hos råttor resulterade embryo-fosterdödlighet i betydande minskningar av antalet levande foster, ökat antal resorptioner, ökade förluster efter implantation och totala avkommaförluster hos 8 av 28 gravida kvinnor vid plasmaexponeringsnivåer 5,5 gånger systemisk exponering hos människor . Hos kaniner orsakades viktminskningar av den gravida livmodern och antalet levande foster på grund av ökningen av fostrets resorptioner, förluster efter implantation och total förlust av avkommor hos 4 av 6 gravida kvinnor vid 3-faldiga plasmaexponeringsnivåer. i människor. Behandling med sunitinib hos råttor under organogenes resulterade i utvecklingseffekter vid doser ≥ 5 mg / kg / dag, bestående av en ökad förekomst av fosterskelettmissbildningar, huvudsakligen kännetecknad av fördröjd förening av bröstkorg / ryggkotor och uppträder vid plasmainställningar 5,5 gånger den mänskliga systemiska exponeringen. Hos kaniner bestod utvecklingseffekter av en ökad förekomst av läppklyftor vid plasmainställningar ungefär lika med de som observerades på kliniken, och läpp- och gomspalt vid plasmasexponeringsnivåer 2,7 gånger den systemiska exponeringen hos människa.

Effekterna av sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg / kg / dag) på pre- och postnatal utveckling utvärderades i en studie på dräktiga honråttor. Moderns viktökning under dräktighet och amning minskade vid doser> 1 mg / kg / dag, men ingen reproduktionstoxicitet hos mödrarna observerades upp till doser på 3 mg / kg / dag (uppskattad exponering> 2, 3 gånger AUC som hittades hos patienter minskad avkomma kroppsvikt observerades vid doser av 3 mg / kg / dag under pre- och post-avvänjningsperioden. Ingen utvecklingstoxicitet observerades vid doser på 1 mg / kg / dag (exponering ungefär ≥0,9 gånger AUC sett hos patienter som får RDD).

06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION

06.1 Hjälpämnen

Kapselinnehåll

Mannitol (E421)

Kroskarmellosnatrium

Povidon (K-25)

Magnesiumstearat

Kapselskal

Gelé

Röd järnoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Bläck

Schellack

Propylenglykol

Natriumhydroxid

Povidon

Titandioxid (E171)

06.2 Oförenlighet

Inte relevant.

06.3 Giltighetstid

3 år.

06.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.

06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll

Flaskor med hög densitet polyeten (HDPE), med en polypropylenförslutning, innehållande 30 hårda kapslar.

Transparenta poly (klortrifluoretylen) / PVC -blister med perforerade enhetsdoser och med aluminiumfolie med värmeförseglingslack innehållande 28 x 1 hårda kapslar.

Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.

06.6 Anvisningar för användning och hantering

Inga speciella instruktioner.

07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Pfizer Ltd.

Ramsgate Road

Sandwich, Kent CT13 9NJ

Storbritannien

08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND

EU/1/06/347/001

037192022

EU/1/06/347/004

09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET

Datum för första godkännandet: 19 juli 2006

Datum för senaste förnyelse: 09 januari 2012

10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN

11.0 FÖR RADIO -DRUGS, FULLSTÄNDIGA DATA OM INTERN STRÅLNINGSDOSIMETRI

12.0 FÖR RADIODROGAR, YTTERLIGARE DETALJERADE INSTRUKTIONER OM EXEMPORÄR FÖRBEREDELSE OCH KVALITETSKONTROLL