Aktiva ingredienser: Tenofovir disoproxil
Viread 33 mg / g granulat
Viread förpackningsinsatser är tillgängliga för förpackningsstorlekar:- Viread 123 mg filmdragerade tabletter
- Viread 163 mg filmdragerade tabletter
- Viread 204 mg filmdragerade tabletter
- Viread 245 mg filmdragerade tabletter
- Viread 33 mg / g granulat
Indikationer Varför används Viread? Vad är det för?
Viread innehåller den aktiva substansen tenofovirdisoproxil. Denna aktiva substans är ett antiretroviralt eller antiviralt läkemedel som används för att behandla HIV -infektion.Tenofovir är en nukleotid revers transkriptashämmare, allmänt känd som NRTI, och fungerar genom att störa den normala aktiviteten hos ett enzym (omvänt transkriptas) som är avgörande för virus att reproducera Viread för behandling av HIV -infektion bör alltid användas i kombination med andra läkemedel.
Viread 33 mg / g granulat är en behandling för HIV -infektion (humant immunbristvirus). Det är indicerat för:
- vuxna
- barn och ungdomar i åldern 2 till mindre än 18 år som redan har behandlats med andra hiv -läkemedel som inte längre är fullt effektiva på grund av resistensutveckling eller som har orsakat biverkningar
Viread 33 mg / g granulat är också en behandling för kronisk hepatit B, en HBV (hepatit B -virus) infektion. Den är indicerad för:
- vuxna
- ungdomar i åldern 12 till mindre än 18 år
Du får inte ha HIV -infektion för att behandlas med Viread för HBV.
Detta läkemedel är inte ett botemedel mot HIV -infektion. Du kan fortfarande få infektioner eller andra sjukdomar som är förknippade med HIV -infektion medan du tar Viread. Du kan också ge HIV eller HBV vidare till andra, så det är viktigt att du vidtar försiktighetsåtgärder för att undvika att smitta andra människor.
Kontraindikationer När Viread inte ska användas
Ta inte Viread
- Om du är allergisk mot tenofovir, tenofovirdisoproxilfumarat eller något annat innehållsämne i detta läkemedel som anges i avsnitt 6.
Tala omedelbart om för din läkare om detta gäller dig och ta inte Viread.
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Viread
Tala med din läkare eller apotekspersonal innan du tar Viread.
- Var noga med att inte överföra infektionen till andra människor. Du kan fortfarande överföra HIV medan du tar detta läkemedel, även om risken minskar med effekten av antiretroviral behandling. Diskutera med din läkare de nödvändiga försiktighetsåtgärderna för att undvika att detta läkemedel överförs. till andra människor. Viread minskar inte risken att överföra HBV till andra genom sexuell kontakt eller blodförorening. Du måste fortsätta vidta försiktighetsåtgärder för att undvika detta.
- Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du har haft njursjukdom eller om test har visat njurproblem. Viread ska inte ges till ungdomar som redan har njurproblem. Innan behandlingen påbörjas kan din läkare beställa blodprov för att utvärdera din njurfunktion. Viread kan påverka njurarna under behandlingen. Din läkare kan beställa blodprov under behandlingen för att övervaka hur dina njurar fungerar. Njurar. Om du är vuxen, läkare kan rekommendera dig att ta tabletterna mindre ofta. Minska inte den föreskrivna dosen om inte din läkare säger till dig.
Viread ska inte tas tillsammans med andra läkemedel som kan skada dina njurar (se Andra läkemedel och Viread). Om detta är oundvikligt kommer läkaren att övervaka barnets njurfunktion en gång i veckan.
- Benproblem. Vissa vuxna hiv -patienter som tar antiretroviral kombinationsterapi kan utveckla en bensjukdom som kallas osteonekros (död av benvävnad orsakad av brist på blodtillförsel till benet). Varaktigheten av antiretroviral kombinationsbehandling, användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, allvarligt immunsuppression, ett högre kroppsmassindex, bland andra, kan vara några av de många riskfaktorerna för utvecklingen av denna sjukdom. Tecken på osteonekros är ledstelhet, värk och smärta (särskilt i höfter, knän och axlar) och svårigheter att röra sig. Kontakta din läkare om du märker något av dessa symtom.
Benproblem (kan ibland leda till frakturer) kan också uppstå på grund av skador på njurarnas rörformiga celler (se avsnitt 4, Möjliga biverkningar).
- Tala om för din läkare om du någonsin har haft leverproblem, inklusive hepatit. Patienter med leverproblem, inklusive kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretrovirala läkemedel, har högre risk för allvarliga och livshotande leverkomplikationer. Om du har hepatit B kommer din läkare noga att överväga den bästa behandlingsplanen för dig. Om du har haft leversjukdom eller kronisk hepatit B kan din läkare beställa blodprov för att övervaka din leverfunktion.
- Håll utkik efter infektioner. Om du har avancerad hiv (aids) och har en "infektion kan du utveckla symtom på en" infektion och inflammation eller förvärra symtomen på en befintlig infektion när du påbörjar behandling med Viread. Dessa symtom kan tyda på att din kropps immunsystem är bekämpa infektionen. Kontrollera om det finns tecken på inflammation eller infektion omedelbart efter att du börjat ta Viread. Tala omedelbart för din läkare om du märker några tecken på inflammation eller infektion.
Förutom opportunistiska infektioner kan autoimmuna störningar (ett tillstånd som uppstår när immunsystemet angriper frisk kroppsvävnad) också uppstå när du börjar ta läkemedel för att behandla HIV -infektion. Autoimmuna störningar kan uppstå många månader efter behandlingens början. Om du märker några symtom på infektion eller andra symtom som muskelsvaghet, initial svaghet i händer och fötter som stiger upp till kroppens kropp, hjärtklappning, darrningar eller hyperaktivitet, informera omedelbart . din läkare för att begära nödvändig behandling.
- Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du är över 65 år. Viread har inte studerats hos patienter över 65 år. Om du är över denna ålder och har ordinerats Viread kommer din läkare att följa dig noga.
Barn och ungdomar
Viread 33 mg / g granulat är endast indicerat för:
- HIV-1-infekterade barn och ungdomar i åldern 2 till mindre än 18 år som redan har behandlats med andra hiv-läkemedel som inte längre är fullt effektiva på grund av resistensutveckling, eller som har orsakat oönskade effekter
- ungdomar i åldern 12 till mindre än 18 år, infekterade med HBV
Viread 33 mg / g granulat är inte lämpliga för följande kategorier:
- indikeras inte hos HIV -infekterade barn under 2 år
- inte indicerat hos barn under 12 år som är infekterade med HBV (hepatit B -virus)
För dosering, se avsnitt 3, Hur man tar Viread.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra Vireads effekt
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.
- När du startar Viread ska du inte sluta ta några läkemedel mot HIV som ordinerats av din läkare om du har både HBV- och HIV-infektion.
- Du ska inte ta Viread om du redan tar andra läkemedel som innehåller tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofoviralafenamid. Ta inte Viread tillsammans med läkemedel som innehåller adefovirdipivoxil (ett läkemedel som används för att behandla kronisk hepatit B).
- Det är särskilt viktigt att tala om för din läkare om du tar andra läkemedel som kan skada dina njurar. Dessa inkluderar:
- aminoglykosider, pentamidin eller vankomycin (för bakteriell infektion)
- amfotericin B (mot svampinfektion)
- foscarnet, ganciclovir eller cidofovir (för virusinfektion)
- interleukin-2 (för att behandla cancer)
- adefovirdipivoxil (för HBV)
- takrolimus (för att undertrycka immunsystemet)
- icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID, används för att lindra ben- eller muskelsmärta)
- Andra läkemedel som innehåller didanosin (för HIV -infektion): Att ta Viread tillsammans med andra antivirala läkemedel som innehåller didanosin kan öka nivåerna av didanosin i blodet och kan minska antalet CD4 -celler. När läkemedel som innehåller tenofovirdisoproxilfumarat och didanosin tas tillsammans, har varit sällsynta rapporter om inflammation i bukspottkörteln och mjölksyraacidos (överskott av mjölksyra i blodet), vilket ibland resulterade i dödsfall. Din läkare måste noga överväga om du ska behandla dig med tenofovir och didanosin i kombination.
- Det är också viktigt att tala om för din läkare om du tar ledipasvir / sofosbuvir för att behandla en hepatit C -infektion.
Viread med mat och dryck
Viread -granulat måste blandas med lite mjuk mat som inte ska tuggas (t.ex. yoghurt, äppelmos, barnmat). Om den tuggas har blandningen som innehåller granulaten en starkt bitter smak.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga din läkare eller apotekspersonal innan du tar detta läkemedel.
- Du ska inte ta Viread under graviditet om du inte specifikt har diskuterat det med din läkare. Även om det finns begränsade kliniska data om användning av Viread hos gravida kvinnor, används det i allmänhet inte om det är absolut nödvändigt.
- Försök att undvika att bli gravid när du behandlas med Viread. Du måste använda ett effektivt preventivmedel för att undvika graviditet.
- Om du vet att du är gravid eller planerar att bli gravid, fråga din läkare om de potentiella fördelarna och riskerna med antiretroviral behandling för dig och barnet.
- Om du redan har tagit Viread under din graviditet kan din läkare regelbundet begära blodprov och andra diagnostiska tester för att övervaka utvecklingen av barnet. Hos barn vars mödrar tog NRTI under graviditeten uppväger nyttan av HIV -skydd risken för biverkningar.
- Amma inte medan du behandlas med Viread. Orsaken är att den aktiva ingrediensen i detta läkemedel utsöndras i bröstmjölk hos människa.
- Om du är en kvinna som är infekterad med HIV eller HBV, rekommenderas att du inte ammar, för att undvika att överföra virusen till barnet genom mjölk.
Köra och använda maskiner
Viread kan orsaka yrsel. Om du känner dig yr när du tar Viread ska du inte köra eller cykla eller använda verktyg eller maskiner.
Viread granulat innehåller mannitol
Mannitol kan ha en mild laxerande effekt.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Viread: Dosering
- Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
Den rekommenderade dosen är:
- Vuxna och ungdomar i åldern 12 till mindre än 18 år, som väger minst 35 kg: 245 mg, motsvarande 7,5 skott granulat, en gång om dagen.
- Barn i åldern 2 till mindre än 12 år: den dagliga dosen till barn beror på kroppsvikt. Din läkare kommer att beräkna rätt dos Viread -granulat baserat på ditt barns vikt.
Viread -granulat måste doseras med mätkoppen:
Varje nivåmätsked levererar 1 g granulat, som innehåller 33 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat).
- Fyll mätkoppen till brädden.
- Använd bladet på en ren kniv för att släta ut överskottet av granulat.
- Till ½ skopa:
- Fyll mätkoppen upp till "½" -märket på sidan.
- Häll rätt antal granulatnivåer i en skål.
- Granulatet måste blandas med mjuk mat som inte ska tuggas, t.ex. yoghurt, äppelmos, barnmat. En skopa granulat i en nivå bör blandas med en matsked (15 ml) mjuk mat. Blanda inte granulatet med flytande ämnen.
- Granulatet blandat med mat måste sväljas omedelbart.
- Varje gång måste all blandning som har beretts tas.
- Ta alltid den dos som din läkare rekommenderar. Detta för att säkerställa att läkemedlen är fullt effektiva och för att minska risken för att utveckla resistens mot behandlingen. Ändra inte din dos om inte din läkare säger till dig.
- Om du är vuxen och har njurproblem kan din läkare ordinera dig för att minska den dagliga dosen granulat.
- Om du har HBV kan din läkare erbjuda dig ett HIV -test för att se om du har både HBV och HIV.
Se bipacksedeln för de andra antiretrovirala läkemedlen för vägledning om hur du tar dessa läkemedel.
och glöm att ta Viread
Det är viktigt att du inte missar en dos Viread. Om du glömmer en dos, beräkna hur länge det har gått sedan du missade den.
- Om det har gått mindre än 12 timmar sedan du brukar ta det, ta det så snart som möjligt och ta sedan din nästa dos vid vanlig tidpunkt.
- Om det har gått mer än 12 timmar sedan din vanliga dos, ta inte den glömda dosen. Vänta och ta nästa dos regelbundet. Ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd tablett.
Om du känner dig sjuk inom 1 timme efter att du tagit Viread, ta en annan tablett. Du ska inte ta en annan "tablett om du har kräkts mer än en" timme efter att du tagit Viread.
Om du slutar att ta Viread
Sluta inte ta Viread utan att rådfråga din läkare. Avbrytande av Viread kan minska effekten av den behandling som din läkare ordinerat.
Om du har hepatit B-infektion eller hiv och hepatit B tillsammans (samtidig infektion) är det särskilt viktigt att inte avbryta behandlingen med Viread utan att först kontakta din läkare. Du kan behöva upprepa blodproven i flera månader efter avslutad behandling. Hos patienter med avancerad leversjukdom eller cirros rekommenderas inte att behandlingen avbryts eftersom det kan leda till försämring av hepatit hos vissa patienter.
- Tala med din läkare innan du stoppar Viread av någon anledning, särskilt om du har haft en biverkning eller om du har någon annan sjukdom.
- Rapportera omedelbart till din läkare alla nya eller ovanliga symtom som observerats efter avslutad behandling, särskilt symptom som normalt är förknippade med hepatit B -infektion.
- Kontakta din läkare innan du startar om Viread granulat.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Viread
Om du av misstag tar för mycket Viread kan du öka risken för att utveckla eventuella biverkningar av detta läkemedel (se avsnitt 4, Möjliga biverkningar). Kontakta din läkare eller närmaste akutcentral. Ta med dig flaskan med granulat så att du enkelt kan beskriva vad du har tagit.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Viread
Under hiv -terapi kan det finnas en ökning i vikt och i blodets lipid- och glukosnivåer. Detta är delvis kopplat till återhämtning av hälsa och livsstil och för blodfetter, ibland samma läkemedel mot hiv. Läkaren kommer att kontrollera barnet för dessa förändringar.
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Möjliga allvarliga biverkningar: Tala omedelbart för din läkare
- Mjölksyraacidos (överskott av mjölksyra i blodet) är en sällsynt (kan drabba upp till 1 av 1000 patienter) men allvarlig biverkning som kan vara dödlig. Följande biverkningar kan vara tecken på mjölksyraacidos:
- djup och snabb andning
- dåsighet
- illamående, kräkningar och magont
Om du tror att ditt barn har laktacidos, kontakta din läkare omedelbart.
Andra möjliga allvarliga biverkningar
Följande biverkningar är ovanliga (förekommer hos upp till 1 av 100 behandlade patienter):
- smärta i magen (buken) orsakad av inflammation i bukspottkörteln
- skada på specifika celler i njurarna (tubulära celler)
Följande biverkningar är sällsynta (förekommer hos upp till 1 av 1000 behandlade patienter):
- njurinflammation, kraftig urin och törst
- förändringar i urin och ryggsmärta orsakade av njurproblem, inklusive njursvikt
- mjukning av benen (med benvärk och ibland frakturer), som kan uppstå vid skador på njurrörceller
- fet lever
Om du tror att ditt barn har någon av dessa allvarliga biverkningar, kontakta din läkare.
Mer frekventa biverkningar
Följande biverkningar är mycket vanliga (förekommer hos minst 10 av 100 behandlade patienter):
- diarré, kräkningar, illamående, yrsel, utslag, känsla av svaghet
Laboratorietester visade också:
- minskning av fosfat i blodet
Andra möjliga biverkningar
Följande biverkningar är vanliga (förekommer hos upp till 10 av 100 behandlade patienter):
- tarmgas
Laboratorietester visade också:
- leverproblem
Följande biverkningar är ovanliga (förekommer hos upp till 1 av 100 behandlade patienter):
- muskelnedbrytning, muskelsmärta eller muskelsvaghet
Laboratorietester visade också:
- minskning av kalium i blodet
- ökning av blodkreatinin
- bukspottkörtelproblem
Muskelnedbrytning, mjukning av benen (med benvärk och ibland frakturer), muskelsmärta, muskelsvaghet och minskat kalium eller fosfat i blodet kan uppstå på grund av skador på njurtubuluscellerna.
Följande biverkningar är sällsynta (förekommer hos upp till 1 av 1000 behandlade patienter):
- smärta i magen (buken) orsakad av inflammation i levern
- svullnad i ansikte, läppar, tunga eller hals
Rapportering av biverkningar
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatumet som anges på flaskan och kartongen efter {EXP}. Utgångsdatumet avser den sista dagen i den månaden.
Förvaras vid högst 25 ° C.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte längre använder. Detta hjälper till att skydda miljön.
Annan information
Vad Viread innehåller
- Den aktiva substansen är tenofovir. Ett gram Viread -granulat innehåller 33 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat).
- Övriga innehållsämnen är etylcellulosa (E462), hydroxipropylcellulosa (E463), mannitol (E421) och kiseldioxid (E551). Se avsnitt 2 "Viread -granulat innehåller mannitol".
Hur Viread ser ut och förpackningens innehåll
Detta läkemedel består av ett vitt belagt granulat. Granulaten levereras i en flaska som innehåller 60 g granulat, med en mätkopp som levereras med förpackningen.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
VIREAD 33 MG / G GRANULER
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje skopa levererar ett gram granulat, som innehåller 33 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat).
Hjälpämne med kända effekter: ett gram granulat innehåller 622 mg mannitol.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Granulerad.
Vitt belagt granulat, med maskerad smak.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
HIV-1-infektion
Viread 33 mg / g granulat är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av pediatriska patienter i åldern 2 till
Viread 33 mg / g granulat är också indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel hos HIV-1-infekterade vuxna för vilka en fast farmaceutisk form inte är lämplig.
Hos vuxna är bevisen till förmån för Viread vid HIV-1-infektion baserade på resultaten från en studie på icke-förbehandlade patienter, som inkluderade patienter med hög viral belastning (> 100 000 kopior / ml) och studier där Viread var läggs till optimerad bakgrundsterapi (främst trippelbehandling) hos patienter som tidigare behandlats med antiretrovirala läkemedel som hade visat otillräckligt tidigt virologiskt svar (
Valet av att använda Viread för att behandla HIV-1-infekterade patienter med tidigare erfarenhet av antiretroviral behandling bör baseras på resultaten från individuella virusresistensprov och / eller tidigare behandlingar.
Hepatit B -infektion
Viread 33 mg / g granulat är indicerat för behandling av kronisk hepatit B hos vuxna för vilka en fast farmaceutisk form inte är lämplig, med:
• kompenserad leversjukdom, med bevis på aktiv viral replikation, ihållande förhöjda nivåer av serumalaninaminotransferas (ALAT) och histologiska bevis på aktiv inflammation och / eller fibros (se avsnitt 5.1)
• bevis på lamivudinresistent hepatit B-virus (se avsnitt 4.8 och 5.1).
• dekompenserad leversjukdom (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.1).
Viread 33 mg / g granulat är också indicerat vid behandling av kronisk hepatit B hos ungdomar i åldern 12 till
• kompenserad leversjukdom och tecken på aktiv immunsjukdom, dvs. aktiv viral replikation, ihållande förhöjt serum -ALAT och histologiska bevis på aktiv inflammation och / eller fibros (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.1).
04.2 Dosering och administreringssätt
Terapi bör initieras av en läkare med erfarenhet av fälthantering av HIV -infektion och / eller vid behandling av kronisk hepatit B.
Dosering
HIV-1: Den rekommenderade dosen är 6,5 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat) per kilo kroppsvikt en gång dagligen, tillsammans med mat. Se tabell 1.
Begränsade kliniska data finns tillgängliga om dosen 6,5 mg / kg granulat. & EGRAVE; därför är det nödvändigt att noggrant övervaka effekten och säkerheten av denna dosering.
Tabell 1: Dosering för barn i åldern 2 till
Viread finns också som 123 mg, 163 mg och 204 mg filmdragerade tabletter för HIV-1-infekterade pediatriska patienter i åldern 6 till
Viread finns också som 245 mg filmdragerade tabletter för behandling av HIV-1-infektion och kronisk hepatit B hos ungdomar i åldern 12 år och som väger ≥ 35 kg.
Vuxna och ungdomar i åldern 12 år och den rekommenderade dosen Viread för behandling av HIV -infektion eller för behandling av kronisk hepatit B är 245 mg, motsvarande 7,5 skott granulat, en gång dagligen, intagen oralt med mat.
Viread finns också som 245 mg filmdragerade tabletter för behandling av HIV-1-infektion och kronisk hepatit B hos vuxna.
Kronisk hepatit B: den optimala behandlingstiden är okänd. Avbrytande av behandlingen kan övervägas i följande fall:
• Hos HBeAg-positiva patienter utan cirros bör behandlingen ges i minst 6-12 månader efter bekräftelse av HBe-serokonversion (förlust av HBeAg och HBV-DNA med anti-HBe) eller fram till HBs-serokonversion eller vid förlust av effekt (se avsnitt 4.4). Serum ALAT- och HBV -DNA -nivåer bör övervakas regelbundet efter avslutad behandling av sena virologiska återfall.
• Hos HBeAg -negativa patienter utan cirros bör behandlingen ges åtminstone tills HBs serokonversion eller det finns tecken på förlust av effekt. Vid längre behandling utöver 2 år rekommenderas det att utvärdera lämpligheten av den valda behandlingen regelbundet.
Missad dos
Om patienten missar en dos Viread inom 12 timmar efter den vanliga tiden ska de ta Viread så snart som möjligt med mat och fortsätta med det vanliga doseringsschemat. Om patienten missar en dos Viread i mer än 12 timmar och det är nästan dags för din nästa dos, du ska inte ta den missade dosen och bara fortsätta med ditt vanliga doseringsschema.
Om patienten kräks inom 1 timme efter att han tagit Viread, ska de ta en annan dos. Om patienten kräks mer än 1 timme efter att ha tagit Viread behöver de inte ta en annan dos.
Särskilda populationer
Äldre människor
Det finns inga tillgängliga data för att basera en dosrekommendation för patienter över 65 år (se avsnitt 4.4).
Nedsatt njurfunktion
Tenofovir elimineras genom renal utsöndring och exponering av tenofovir ökar hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Vuxna
Säkerhets- och effektdata för tenofovirdisoproxilfumarat hos vuxna patienter med måttligt och allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance, kreatininclearance mellan 50 och 80 ml / min). Därför ska tenofovirdisoproxilfumarat endast användas av vuxna patienter med njurproblem om de potentiella fördelarna med behandling anses uppväga de potentiella riskerna. Dosjusteringar av tenofovirdisoproxil (som fumarat) 33 mg / g granulat rekommenderas till patienter med kreatininclearance
Lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mellan 50 och 80 ml / min)
Få data från kliniska prövningar stöder administrering av en dos dagligen på 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat), motsvarande 7,5 skott granulat, till patienter med lätt nedsatt njurfunktion.
Dagliga dosjusteringar av tenofovirdisoproxil (som fumarat) 33 mg / g granulat rekommenderas till patienter med måttlig (kreatininclearance mellan 30 och 49 ml / min) eller allvarligt nedsatt njurfunktion (farmakokinetisk kreatininclearance i engångsdos hos HIV-negativa personer och hos icke- HBV-infekterade personer med varierande grad av nedsatt njurfunktion, inklusive njursjukdom i slutstadiet som kräver hemodialys. Dessa farmakokinetiska modelleringsdata har inte bekräftats av kliniska studier. Därför måste kliniskt svar på behandling och njurfunktion noggrant övervakas hos dessa patienter (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mellan 30 och 49 ml / min)
Det rekommenderas att 132 mg (4 skopor) tenofovirdisoproxil (som fumarat) 33 mg / g granulat administreras en gång dagligen.
Allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
För patienter med kreatininclearance på 20-29 ml / min: administrering en gång dagligen av 65 mg (2 skopor) tenofovirdisoproxil (som fumarat) 33 mg / g granulat.
För patienter med kreatininclearance på 10-19 ml / min rekommenderas 33 mg (1 skopa) tenofovirdisoproxil (som fumarat) 33 mg / g granulat en gång dagligen.
Patienter på hemodialys: 16,5 mg (0,5 skopor) tenofovirdisoproxil (som fumarat) 33 mg / g granulat kan administreras efter varje 4-timmars hemodialyspass.
Dessa dosjusteringar har inte bekräftats i kliniska studier. Därför bör det kliniska svaret på behandling och njurfunktion övervakas noggrant (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Inga dosrekommendationer kan göras för patienter utan hemodialys med kreatininclearance
Pediatriska patienter
Användning av tenofovirdisoproxilfumarat rekommenderas inte till pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Om Viread-behandlingen avbryts hos patienter med kronisk hepatit B med eller utan hiv-infektion, bör sådana patienter övervakas noga med avseende på exacerbationer av hepatit (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för tenofovirdisoproxilfumarat hos hiv-1-infekterade barn under 2 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Säkerhet och effekt av tenofovirdisoproxilfumarat hos barn med kronisk hepatit B i åldern 2 till
Administreringssätt
Viread -granulat måste doseras med den medföljande mätkoppen. One scoop levererar 1 g granulat, som innehåller 33 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat). Viread granulat måste blandas i en behållare med mjuk mat som inte behöver tuggas, t.ex. yoghurt, äppelmos, barnmat. En skopa granulat i en nivå bör blandas med en matsked (15 ml) mjuk mat. Blandningen måste sväljas omedelbart och i sin helhet. Viread -granulat får inte blandas med flytande ämnen.
Viread ska tas en gång dagligen, oralt, tillsammans med mat.
04.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
I allmänhet
HIV -antikroppstestning bör erbjudas alla HBV -infekterade patienter innan behandling med tenofovirdisoproxilfumarat startas (se avsnittet nedan Samtidig infektion med HIV-1 och hepatit B).
HIV-1
Även om effektiv viral suppression med antiretroviral terapi har visat sig avsevärt minska risken för sexuell överföring, kan en kvarvarande risk inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder bör vidtas för att förhindra överföring i enlighet med nationella riktlinjer.
Kronisk hepatit B
Patienter bör informeras om att tenofovirdisoproxilfumarat inte har visat sig förhindra risken för överföring av HBV till tredje part genom sexuell kontakt eller kontaminering med blod. Du måste fortsätta att vidta lämpliga försiktighetsåtgärder.
Samtidig administrering med andra läkemedel
• Viread får inte administreras samtidigt med andra läkemedel som innehåller tenofovirdisoproxilfumarat.
• Viread får inte administreras samtidigt med adefovirdipivoxil.
• Samtidig administrering av tenofovirdisoproxilfumarat och didanosin rekommenderas inte. Samtidig administrering av tenofovirdisoproxilfumarat och didanosin resulterade i en 40-60% ökning av systemisk exponering för didanosin vilket kan öka risken för didanosinrelaterade biverkningar (se avsnitt 4.5). Pankreatit och acidos har rapporterats sällan. Mjölksyra, ibland Samtidig administrering av tenofovirdisoproxilfumarat och didanosin i en daglig dos på 400 mg var associerad med en signifikant minskning av antalet CD4-celler, möjligen på grund av en "intracellulär interaktion som ökar nivåerna av fosforylerat didanosin (aktivt). Minskning av dosen didanosin som administreras samtidigt med tenofovirdisoproxilfumarat till 250 mg har associerats med en "hög hastighet av virologiska misslyckanden" i många kombinationer som testats för behandling av HIV-1-infektion.
Trippelterapi med nukleosider / nukleotider
När tenofovirdisoproxilfumarat administrerades till HIV-patienter i kombination med lamivudin och abakavir, samt lamivudin och didanosin i behandlingar en gång dagligen, observerades en "hög hastighet av virologiska misslyckanden och tidigt motstånd.
Njur- och beneffekter hos den vuxna befolkningen
Effekter på njuren
Tenofovir elimineras huvudsakligen genom njuren. Fall av njursvikt, nedsatt njurfunktion, förhöjt kreatinin, hypofosfatemi och proximal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom) har rapporterats vid användning av tenofovirdisoproxilfumarat i klinisk praxis (se avsnitt 4.8).
Övervakning av njurfunktionen
Mätning av kreatininclearance rekommenderas hos alla patienter innan behandling med tenofovirdisoproxilfumarat påbörjas, medan njurfunktionen (kreatininclearance och serumfosfat) bör övervakas efter två till fyra veckors behandling, efter tre månaders behandling. sex månader därefter hos patienter utan njurriskfaktorer Frekrefter övervakning av njurfunktionen krävs hos patienter med risk för nedsatt njurfunktion.
Hantering av njurfunktionen
Vid serumglukos- och blodkaliumfosfatkoncentrationer och glukos i urinen (se avsnitt 4.8, proximal tubulopati). Avbrytande av tenofovirdisoproxilfumaratbehandling hos vuxna patienter med minskat kreatininclearance bör också övervägas.
Samtidig administrering och risk för njurtoxicitet
Användning av tenofovirdisoproxilfumarat bör undvikas om patienten behandlas eller nyligen har tagit nefrotoxiska läkemedel (t.ex. aminoglykosider, amfotericin B, foscarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir eller interleukin-2). fumarat och nefrotoxiska medel kan inte undvikas Njurfunktionen bör övervakas varje vecka.
Efter initiering av flera eller hög dos icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) har fall av akut njursvikt rapporterats hos patienter behandlade med tenofovirdisoproxilfumarat som har riskfaktorer för nedsatt njurfunktion. Om tenofovirdisoproxilfumarat administreras samtidigt . till ett NSAID bör njurfunktionen övervakas tillräckligt.
En högre risk för nedsatt njurfunktion har rapporterats hos patienter som får tenofovirdisoproxilfumarat i kombination med en ritonavir eller kobicistatförstärkt proteashämmare. Hos dessa patienter krävs noggrann övervakning av njurfunktionen (se avsnitt 4.5). Hos patienter med njurfaktorer bör samtidig administrering av tenofovirdisoproxilfumarat med en boostad proteashämmare övervägas noggrant.
Klinisk utvärdering av tenofovirdisoproxilfumarat har inte utförts hos patienter som behandlats med läkemedel som utsöndras via samma njurväg, inklusive transport av proteiner via human organisk anjontransportör 1 och 3 (mänsklig organisk anjontransportör -hOAT) eller MRP 4 (t.ex. cidofovir, ett läkemedel med kända nefrotoxiska egenskaper). Dessa njurproteintransportörer kan vara ansvariga för tubulär utsöndring och, delvis, för renal eliminering av tenofovir och cidofovir. Följaktligen kan farmakokinetiken för dessa läkemedel som utsöndras genom samma njurväg inklusive proteintransportören hOAT 1 och 3 eller MRP 4 kan modifieras om de administreras i kombination.Förutom där det är absolut nödvändigt, rekommenderas inte samtidig användning av dessa läkemedel som utsöndras via samma njurväg, men om sådan användning är oundviklig bör njurfunktionen övervakas varje vecka (se avsnitt 4.5).
Nedsatt njurfunktion
Njursäkerhet med tenofovirdisoproxil dumarat har endast studerats i mycket begränsad omfattning hos vuxna patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
Vuxna patienter med kreatininclearance
Det finns begränsade säkerhets- och effektdata för tenofovirdisoproxilfumarat hos patienter med nedsatt njurfunktion. Därför ska tenofovirdisoproxilfumarat endast användas om de potentiella fördelarna med behandling kan överväga de potentiella riskerna. Hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
Effekter på bennivå
I en kontrollerad klinisk studie utförd i 144 veckor, hos HIV-infekterade patienter där tenofovirdisoproxilfumarat jämfördes med stavudin i kombination med lamivudin och efavirenz hos vuxna patienter som inte förbehandlades med antiretrovirala läkemedel, observerades en liten minskning av bentätheten. (Bentäthet, BMD) i höften och ryggraden i båda grupperna. Minskningar av BMD i ryggraden och förändringar från baslinjen i benmarkörer var signifikant större i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen vid vecka 144. BMD i höften var signifikant högre i denna grupp upp till vecka 96. Det ökar dock inte risken för frakturer eller tecken på signifikanta benavvikelser efter 144 veckors behandling.
Benavvikelser (som sällan leder till frakturer) kan associeras med proximal njurtubulopati (se avsnitt 4.8).
Om benmisstankar misstänks eller upptäcks bör lämplig konsultation sökas.
Njur- och beneffekter i den pediatriska populationen
De långsiktiga effekterna av ben- och njurtoxicitet är inte kända med säkerhet. Dessutom är det inte fullt möjligt att fastställa reversibiliteten av njurtoxicitet. Ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt rekommenderas därför för att på ett adekvat sätt bedöma nytta / risk-förhållandet för behandlingen från fall till fall, besluta om lämplig övervakning under behandlingen (inklusive beslutet att avbryta behandlingen) och överväga behovet av tillägg.
Effekter på njuren
Njurbiverkningar som överensstämmer med proximal njurtubulopati rapporterades i klinisk studie GS-US-104-0352 hos HIV-1-infekterade pediatriska patienter i åldern 2 till
Övervakning av njurfunktionen
Njurfunktionen (kreatininclearance och serumfosfat) bör bestämmas före behandlingen och övervakas under behandlingen som hos vuxna (se ovan).
Hantering av njurfunktionen
Vid bekräftade serumfosfatkoncentrationer i urinen (se avsnitt 4.8, proximal tubulopati). Om misstänkta eller påvisade njurfunktioner ska sökas efter en nefrologisk konsultation för att bedöma eventuell avbrott av behandling med tenofovirdisoproxilfumarat. Avbrytande av tenofovirdisoproxilfumarat bör också övervägas vid gradvis försämrad njurfunktion om ingen annan orsak har identifierats.
Samtidig administrering och risk för njurtoxicitet
Samma rekommendationer gäller som för vuxna (se ovan).
Nedsatt njurfunktion
Användning av tenofovirdisoproxilfumarat rekommenderas inte till pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2) Tenofovirdisoproxilfumarat bör inte påbörjas hos barn med nedsatt njurfunktion och bör avbrytas hos barn som utvecklar nedsatt njurfunktion under behandling med tenofovirdisoproxil fumarat.
Effekter på bennivå
Viread kan orsaka minskad BMD. Effekterna av förändringar i tenofovirdisoproxilfumarat-associerade förändringar i BMD på långvarigt bentillstånd och framtida frakturerisk är ännu inte kända (se avsnitt 5.1).
Om benavvikelser upptäcks eller misstänks hos barn, bör konsultation med en endokrinolog och / eller nefrolog sökas.
Leversjukdom
Säkerhets- och effektdata är begränsade hos levertransplanterade patienter.
Säkerhets- och effektdata för tenofovirdisoproxilfumarat är begränsade hos HBV-infekterade patienter med dekompenserad leversjukdom och ett Child-Pugh-Turcotte (CPT) -värde> 9. Dessa patienter kan ha ökad risk för lever- eller njurbiverkningar. Därför bör lever- och njurparametrar i denna patientpopulation övervakas noggrant.
Förvärringar av hepatit
Flare-up under behandlingen: Spontana exacerbationer av kronisk hepatit B är relativt vanliga och kännetecknas av övergående förhöjningar av serum -ALAT Efter påbörjad antiviral behandling kan serum -ALAT öka hos vissa patienter (se avsnitt 4.8).
Hos patienter med kompenserad leversjukdom åtföljs dessa förhöjningar av ALAT i serum i allmänhet inte av förhöjda bilirubinkoncentrationer i serum eller leverdekompensation. Patienter med cirros kan löpa högre risk för leverdekompensation efter förvärring av hepatit och bör därför övervakas noggrant under behandlingen.
Förvärring efter avslutad behandling: Akuta exacerbationer av hepatit har också rapporterats hos patienter som har avbrutit behandling för hepatit B. Exacerbationer efter behandling är vanligtvis förknippade med förhöjningar av HBV-DNA och de flesta verkar vara självbegränsande. De har dock rapporterats om allvarliga exacerbationer, inklusive dödliga fall Leverfunktionen bör övervakas vid upprepade intervaller med uppföljning både kliniskt och laboratorium i minst 6 månader efter avslutad behandling av hepatit B. Om det är lämpligt är återupptagande av behandlingen motiverad. Hos patienter med avancerad leversjukdom eller skrumplever rekommenderas inte avbrott av behandlingen som "förvärring av hepatit efter behandling kan leda till leverdekompensation.
Leveruppblåsningar är särskilt allvarliga och ibland dödliga hos patienter med dekompenserad leversjukdom.
Samtidig infektion med hepatit C eller D: Det finns inga data om effekten av tenofovir hos patienter som samtidigt är infekterade med hepatit C- eller D-virus.
HIV-1 och hepatit B saminfektion: På grund av risken för att utveckla HIV-resistens bör HIV / HBV-patienter som är infekterade med HIV / HBV endast användas som en del av en lämplig antiretroviral kombinationsbehandling. terapi (kombination antiretroviral terapi, CART) visar en ökning av frekvensen av leverfunktionsavvikelser och bör övervakas enligt vanlig klinisk praxis. Om en förvärrad leversjukdom inträffar hos sådana patienter bör övervägande avbrytas eller avbrytas, men det bör noteras att ALAT -förhöjning kan vara en del av HBV -clearance under tenofovirbehandling. (Se ovan Förvärringar av hepatit).
Lipodystrofi
CART har associerats med omfördelning av kroppsfett (lipodystrofi) hos patienter med HIV. De långsiktiga konsekvenserna av dessa händelser är för närvarande okända. Kunskapen om mekanismen är ofullständig. En koppling mellan visceral lipomatos och proteashämmare och lipoatrofi och nukleosid revers transkriptashämmare har antagits. En ökad risk för lipodystrofi har associerats med närvaron av individuella faktorer, såsom äldre ålder, och läkemedelsrelaterade faktorer, såsom längre varaktighet av antiretroviral behandling och associerade metaboliska störningar. Klinisk undersökning bör omfatta utvärdering av fysiska tecken på fettfördelning. Serumlipid- och fastande glukosmätningar bör övervägas. Störningar i lipidmetabolism bör behandlas som kliniskt lämpligt (se avsnitt 4.8).
Eftersom tenofovir är strukturellt relaterat till nukleosidanaloger kan risken för lipodystrofi inte uteslutas. Kliniska data från 144 veckors behandling av HIV-infekterade vuxna patienter som inte förbehandlats med antiretrovirala läkemedel tyder dock på att risken för lipodystrofi var lägre med tenofovirdisoproxilfumarat jämfört med stavudin vid administrering med lamivudin och efavirenz.
Mitokondriell dysfunktion
Det har bevisats, antingen in vivo den där in vitro, att nukleosid- och nukleotidanaloger orsakar varierande nivåer av mitokondriell skada. Det har rapporterats om mitokondriell dysfunktion hos exponerade hiv -negativa spädbarn, i livmodern och / eller efter födseln till nukleosidanaloger. De huvudsakliga rapporterade biverkningarna är hematologiska störningar (anemi, neutropeni), metaboliska störningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa händelser är ofta övergående. Vissa neurologiska störningar (hypertoni, kramper, onormalt beteende) har rapporterats som sena episoder. Det är för närvarande inte känt om neurologiska störningar är övergående eller permanenta. För alla utsatta barn i livmodern till nukleosid- eller nukleotidanaloger, även om de är HIV -negativa, a uppföljning kliniskt och laboratorium och vid relevanta tecken eller symtom en fullständig undersökning för att upptäcka eventuella mitokondriella dysfunktioner. Dessa fynd förändrar inte gällande nationella rekommendationer för användning av antiretroviral terapi hos gravida kvinnor för att förhindra vertikal överföring av HIV.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos HIV-infekterade patienter med allvarlig immunbrist vid tidpunkten för CART-behandling kan en inflammatorisk reaktion på asymptomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller försämring av symtomen. Typiska sådana reaktioner har observerats under de första veckorna eller månaderna efter att CART inletts. Relevanta exempel på detta är cytomegalovirusretinit, generaliserade och / eller fokala mykobakteriella infektioner, och Pneumocystis jirovecii. Eventuella inflammatoriska symptom bör utvärderas och behandling initieras vid behov.
Förekomsten av autoimmuna störningar (såsom Graves sjukdom) har också rapporterats i samband med immunreaktivering; den registrerade tiden till början är dock mer variabel och dessa händelser kan inträffa även många månader efter behandlingens början.
Osteonekros
Även om etiologin anses vara multifaktoriell (inklusive användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, allvarligt immunsuppression, ett högre kroppsmassindex), har fall av osteonekros rapporterats främst hos patienter med avancerad hiv-sjukdom. Och / eller långvarig exponering för CART-patienter bör råda att söka läkarvård vid obehag i led, smärta och stelhet eller rörelsebesvär.
Äldre människor
Tenofovirdisoproxilfumarat har inte studerats hos patienter över 65 år. Hos äldre är nedsatt njurfunktion mer sannolikt, därför bör behandling med tenofovirdisoproxilfumarat utföras med försiktighet.
Viread -granulat innehåller mannitol, vilket kan ha en mild laxerande effekt.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Baserat på resultaten som erhållits med experiment in vitro och kända data om elimineringsvägen för tenofovir, är potentialen för CYP450-medierade interaktioner mellan tenofovir och andra läkemedel låg.
Samtidig behandling rekommenderas inte
Viread får inte administreras samtidigt med andra läkemedel som innehåller tenofovirdisoproxilfumarat.
Viread får inte administreras samtidigt med adefovirdipivoxil.
Didanosin
Samtidig administrering av tenofovirdisoproxilfumarat och didanosin rekommenderas inte (se avsnitt 4.4 och tabell 2).
Läkemedel som utsöndras av njuren
Eftersom tenofovir huvudsakligen elimineras genom njurarna kan samtidig administrering av tenofovirdisoproxilfumarat med läkemedel som minskar njurfunktionen eller konkurrerar om aktiv tubulär utsöndring via proteintransportören hOAT 1, hOAT 3 eller MRP 4 (t.ex. cidofovir) öka serumkoncentrationerna av tenofovir och / eller andra samtidigt administrerade läkemedel.
Användning av tenofovirdisoproxilfumarat bör undvikas vid samtidig eller nyligen användande av nefrotoxiska läkemedel. Några exempel inkluderar, men är inte begränsade till: aminoglykosider, amfotericin B, foscarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir eller interleukin-2 (se avsnitt 4.4).
Eftersom takrolimus kan påverka njurfunktionen rekommenderas noggrann övervakning vid administrering tillsammans med tenofovirdisoproxilfumarat.
Andra interaktioner
Interaktioner mellan tenofovirdisoproxilfumarat och proteashämmare och andra antiretrovirala medel än proteashämmare visas i tabell 2 nedan ("ökning indikeras som" ↑ ", minskar som"? ", Ingen förändring som" ↔ ", två gånger om dagen som" bud " , en gång om dagen som "qd").
Tabell 2: Interaktioner mellan tenofovirdisoproxilfumarat och andra läkemedel
Studier utförda med andra läkemedel
Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner inträffade när tenofovirdisoproxilfumarat administrerades samtidigt med emtricitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (förstärkt med ritonavir), metadon, ribavirin, rifestampicin, takrolimus eller takrolimus.
Tenofovirdisoproxilfumarat bör tas med mat eftersom mat ökar biotillgängligheten för tenofovir (se avsnitt 5.2).
04.6 Graviditet och amning
Graviditet
En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300 och 1 000 exponerade graviditeter) indikerar att det inte finns några missbildningar eller foster- / neonatal toxicitet associerad med tenofovirdisoproxilfumarat. Djurstudier visar inte reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Användning av tenofovirdisoproxilfumarat under graviditet kan övervägas vid behov.
Matdags
Det har visat sig att Tenofovir utsöndras i bröstmjölk. Det finns otillräcklig information om effekterna av tenofovir på nyfödda / spädbarn. Därför ska Viread inte användas under amning.
Som en allmän regel rekommenderas att kvinnor som är smittade med HIV och HBV inte ammar sina barn för att undvika överföring av HIV och HBV till det nyfödda barnet.
Fertilitet
Kliniska data om effekten av tenofovirdisoproxilfumarat på fertilitet är begränsade.Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av tenofovirdisoproxil på fertiliteten.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier har gjorts om förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter bör dock informeras om att yrsel har observerats under behandling med tenofovirdisoproxilfumarat.
04.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
HIV-1 och hepatit B: Hos patienter som tar tenofovirdisoproxilfumarat har sällsynta händelser, nedsatt njurfunktion, njursvikt och proximal njurtubulopati (inklusive Fanconis syndrom), som ibland leder till benförändringar (och sällan frakturer), rapporterats. Övervakning av njurfunktionen rekommenderas hos patienter som tar Viread (se avsnitt 4.4).
HIV-1: Ungefär en tredjedel av patienterna kan förväntas få biverkningar efter behandling med tenofovirdisoproxilfumarat i kombination med andra antiretrovirala medel. Dessa reaktioner består i allmänhet av milda eller måttliga gastrointestinala episoder. Ungefär cirka 1% av de vuxna patienter som behandlats med tenofovirdisoproxilfumarat avbröts på grund av gastrointestinala effekter.
Lipodystrofi är associerat med tenofovirdisoproxilfumarat (se avsnitt 4.4 och 4.8 Beskrivning av utvalda biverkningar).
Samtidig administrering av Viread och didanosin rekommenderas inte eftersom det kan leda till ökad risk för biverkningar (se avsnitt 4.5). Sällan har pankreatit och mjölksyraacidos, ibland dödlig, rapporterats (se avsnitt 4.4).
Hepatit B: Ungefär en fjärdedel av patienterna som tar tenofovirdisoproxilfumarat kan uppleva biverkningar, varav de flesta är milda. I kliniska prövningar med HBV -infekterade patienter var den vanligaste biverkningen illamående (5,4%).
Akuta exacerbationer av hepatit har rapporterats hos både patienter som behandlas och hos patienter som har avbrutit behandlingen för hepatit B (se avsnitt 4.4).
Sammanfattningstabell över biverkningar
Bedömning av biverkningar för tenofovirdisoproxilfumarat baseras på säkerhetsdata från kliniska studier och erfarenheter efter marknadsföring.Alla biverkningar visas i tabell 3.
Kliniska studier av HIV-1: Bedömningen av biverkningar från HIV-1 kliniska prövningar baseras på erfarenheten av två studier där 653 vuxna patienter med tidigare behandlingserfarenhet behandlades med tenofovirdisoproxilfumarat (n = 443) eller placebo (n = 210) i kombination med andra antiretrovirala läkemedel i 24 veckor, samt en dubbelblind kontrollerad jämförande studie där 600 icke-förbehandlade vuxna patienter behandlades med antingen tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) (n = 299) eller stavudin (n = 301) hos kombination med lamivudin och efavirenz i 144 veckor.
Kliniska studier av hepatit B: Bedömningen av biverkningar från kliniska prövningsdata är huvudsakligen baserad på erfarenheten av två dubbelblinda, kontrollerade jämförande studier på 641 vuxna patienter med kronisk hepatit B och kompenserad leversjukdom behandlad med tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) per dag (n = 426) eller adefovirdipivoxil 10 mg dagligen (n = 215) i 48 veckor. Biverkningar som observerades under långvarig behandling på 384 veckor överensstämde med säkerhetsprofilen för tenofovirdisoproxilfumarat Efter en initial minskning på cirka - 4,9 ml / min ( med hjälp av Cockcroft -Gault -ekvationen) eller -3,9 ml / min / 1,73 m2 (med hjälp av kostmodifieringsekvationen vid njursjukdom [modifiering av kosten vid njursjukdom, MDRD]) efter de första 4 behandlingsveckorna var den årliga minskningen av njurfunktionen efter baslinjen rapporterad hos patienter behandlade med tenofovirdisoproxilfumarat -1,41 ml / min per år (med användning av Cockcroft -ekvationen -Gault) och -0,74 ml / min / 1,73 m2 per år (med MDRD -ekvationen).
Patienter med dekompenserad leversjukdom: Säkerhetsprofilen för tenofovirdisoproxilfumarat hos patienter med dekompenserad leversjukdom utvärderades i en dubbelblind kontrollerad studie (GS-US-174-0108) där vuxna patienter behandlades i 48 veckor med tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45) eller emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45) eller entecavir (n = 22).
I tenofovirdisoproxilfumaratbehandlingsarmen avbröt 7% av patienterna på grund av en biverkning; 9% av patienterna hade en bekräftad ökning av serumkreatinin ≥ 0,5 mg / dL eller ett bekräftat serumfosfatvärde ≥ 0,5 mg / dL eller ett bekräftat serumfosfatvärde
I vecka 168, i denna dekompenserade leversjukdomspatientpopulation, var dödligheten 13% (6/45) i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen, 11% (5/45) i emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumaratgrupp och 14% (3 /22) i entecavirgruppen Hastigheten av hepatocellulärt karcinom var 18% (8/45) i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen, 7% (3/45) i emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumaratgruppen och 9% (2/ 22) i entecavir -gruppen.
Patienter med hög CPT -poäng vid baslinjen befanns ha ökad risk att utveckla allvarliga biverkningar (se avsnitt 4.4).
Patienter med kronisk lamivudinresistent hepatit B: I en randomiserad, dubbelblind studie (GS-US-174-0121), där 280 lamivudinresistenta patienter behandlades med tenofovirdisoproxilfumarat (n = 141) eller emtricitabin / tenofovirdisoproxilfumarat (n = 139) till 96 veckor, identifierades inga nya biverkningar av tenofovirdisoproxilfumarat.
Biverkningar som har en misstänkt (eller åtminstone möjlig) korrelation med behandlingen listas nedan, dividerat med organklass och frekvens. Inom varje frekvensklass listas biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.Frekvenser definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100,
Tabell 3: Sammanfattningstabell över biverkningar associerade med tenofovirdisoproxilfumarat baserat på kliniska studier och erfarenhet efter marknadsföring
1 Denna biverkning kan uppstå som en följd av proximal njurtubulopati. I avsaknad av detta tillstånd anses det inte vara relaterat till tenofovirdisoproxilfumarat.
2 Denna biverkning identifierades genom övervakning efter marknadsföring men observerades inte i randomiserade kontrollerade kliniska prövningar eller utökade åtkomstprogram med tenofovirdisoproxilfumarat. Frekvensen bedömdes genom statistisk beräkning baserat på det totala antalet patienter som utsatts för tenofovirdisoproxilfumarat i randomiserade kontrollerade studier och utvidgade åtkomstprogram (n = 7319).
Beskrivning av utvalda biverkningar
HIV-1 och hepatit B:
Nedsatt njurfunktion
Eftersom Viread kan orsaka njurskador rekommenderas övervakning av njurfunktionen (se avsnitt 4.4 och 4.8 Sammanfattning av säkerhetsprofilen). Proximal njurtubulopati försvann eller förbättrades i allmänhet efter att tenofovirdisoproxilfumarat avbröts. Hos vissa patienter försvann dock inte minskat kreatininclearance helt trots att tenofovirdisoproxilfumarat avbröts. Hos patienter med risk för nedsatt njurfunktion (till exempel patienter med renala riskfaktorer vid baslinjen, HIV -sjukdom eller patienter som samtidigt tar nefrotoxiska läkemedel) återhämtning av njurfunktion Funktionen är mer sannolikt ofullständig trots att tenofovirdisoproxilfumarat avbryts (se avsnitt 4.4).
HIV-1:
Interaktioner med didanosin
Samtidig administrering av tenofovirdisoproxilfumarat och didanosin rekommenderas inte eftersom det resulterar i en 40-60% ökning av systemisk exponering för didanosin och kan leda till ökad risk för didanosinrelaterade biverkningar (se avsnitt 4.5). Sällan har pankreatit och mjölksyraacidos, ibland dödlig, rapporterats.
Lipider, lipodystrofi och metaboliska förändringar
CART har associerats med metaboliska abnormiteter som hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, insulinresistens, hyperglykemi och hyperlaktatemi (se avsnitt 4.4).
CARt har associerats med omfördelning av kroppsfett (lipodystrofi) hos HIV-infekterade patienter, inklusive förlust av perifert och subkutant fett i ansiktet, ökat mag- och visceralt fett, "brösthypertrofi och" dorsocervikal fettackumulering (buffelhump) (se avsnitt 4.4).
I en kontrollerad studie på 144 veckor utförd på vuxna patienter som inte förbehandlats med antiretrovirala läkemedel som jämförde tenofovirdisoproxilfumarat med stavudin i kombination med lamivudin och efavirenz, hade patienter som behandlats med tenofovirdisoproxilfumarat en signifikant lägre förekomst av lipodystrofi jämfört med patienter som var behandlas med stavudin Tenofovirdisoproxilfumaratarmen visade också en signifikant lägre genomsnittlig ökning av triglycerider och totalt fastande kolesterol jämfört med komparatorarmen.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för start av CART kan en inflammatorisk reaktion på asymptomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna störningar (t.ex. Graves sjukdom) har också rapporterats. det är mer varierande och dessa händelser kan inträffa även många månader efter behandlingens början (se avsnitt 4.4).
Osteonekros
Fall av osteonekros har rapporterats främst hos patienter med allmänt kända riskfaktorer, med avancerad HIV-sjukdom och / eller långvarig exponering för CART. Frekvensen av sådana fall är okänd (se avsnitt 4.4).
Hepatit B:
Förvärring av hepatit under behandlingen
I studier med icke-nukleosidförbehandlade patienter inträffade ALAT-förhöjningar> 10 gånger ULN, ULN och> 2 gånger baslinjen under behandling hos 2,6% av patienterna som behandlades med tenofovirdisoproxilfumarat. Förhöjningen i ALAT varade i genomsnitt 8 veckor, löstes med fortsatt behandling och var i de flesta fall associerad med en ≥ 2 log 10 kopior / ml minskning av virusmängden som föregick eller sammanföll. Med ökningen av ALAT. Periodisk övervakning av leverfunktionen rekommenderas under behandlingen (se avsnitt 4.4).
Förvärring av hepatit efter att behandlingen avbrutits
Kliniska och laboratoriebevis för hepatitförvärringar har uppträtt hos patienter med HBV -infektion efter avbruten behandling med HBV (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
HIV-1
Bedömning av biverkningar baseras på två randomiserade studier (studier GS-US-104-0321 och GS-US-104-0352) utförda på 184 barn (2 år och sammanfattning av biverkningar och 5.1).
Minskningar i BMD har rapporterats hos barn. Hos HIV-1-infekterade ungdomar var BMD Z-poängen som observerades hos försökspersoner som tog tenofovirdisoproxilfumarat lägre än hos patienter som tog placebo. Hos hiv-1-infekterade barn var BMD Z-poängen som observerades hos försökspersoner som bytte till tenofovirdisoproxilfumarat lägre än dem som observerades hos patienter som stannade kvar på stavudin- eller zidovudinbehandling (se avsnitt 4.4 och 5.1).
Av 89 patienter (2 till
Kronisk hepatit B
Bedömningen av biverkningar baseras på en randomiserad studie (studie GS-US-174-0115) utförd på 106 ungdomspatienter (12 år och sammanfattning av biverkningar och 5.1).
Minskningar i BMD observerades hos HBV-infekterade ungdomar. BMD Z-poängen som observerades hos patienter som tog tenofovirdisoproxilfumarat var lägre än de som observerades hos patienter som tog placebo (se avsnitt 4.4 och 5.1).
Andra specialpopulationer
Äldre människor
Tenofovirdisoproxilfumarat har inte studerats hos patienter över 65 år. Äldre patienter är mer benägna att ha nedsatt njurfunktion, därför bör tenofovirdisoproxilfumarat användas med försiktighet vid behandling av dessa patienter (se avsnitt 4.4).
Patienter med nedsatt njurfunktion
Eftersom tenofovirdisoproxilfumarat kan orsaka njurtoxicitet, rekommenderas noggrann övervakning av njurfunktionen hos vuxna patienter med nedsatt njurfunktion som behandlats med Viread (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2). Användning av tenofovirdisoproxilfumarat rekommenderas inte till pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskbalansen för läkemedlet.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet:
Italienska läkemedelsmyndigheten
Webbplats: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Överdosering
Symtom
Vid överdosering ska patienten övervakas för tecken på toxicitet (se avsnitt 4.8 och 5.3) och vid behov den vanliga stödjande vården.
Förvaltning
Tenofovir kan avlägsnas genom hemodialys; median clearance för hemodialys är 134 ml / min. Det är inte känt om tenofovir kan elimineras genom peritonealdialys.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Antiviraler för systemiskt bruk; nukleosider och omvänt transkriptasinhiberande nukleotider, ATC -kod: J05AF07
Verkningsmekanism och farmakodynamiska effekter
Tenofovirdisoproxilfumarat är fumaratsaltet av prodrogen tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil absorberas och omvandlas till den aktiva substansen tenofovir, som är en monofosfat (nukleotid) nukleosidanalog. Tenofovir omvandlas sedan till den aktiva metaboliten tenofovirdifosfat, en obligatorisk terminator av kedjan, genom konstitutivt uttryckta cellulära enzymer. Tenofovirdifosfat har en intracellulär halveringstid på 10 timmar i aktiverade mononukleära celler i perifert blod (PBMC) och 50 timmar i vilande celler. Tenofovirdifosfat inhiberar HIV-1-omvänt transkriptas och virala HBV-polymeraser genom att binda i direkt konkurrens med det naturliga substratet deoxiribonukleotid och via DNA-slutkedjan efter införlivande i själva DNA: t. Är Tenofovirdifosfat en svag hämmare av cellulära polymeraser?,? Och?. Tenofovir visade ingen effekt på mitokondriell DNA -syntes eller mjölksyraproduktion i tester in vitrovid koncentrationer upp till 300 mcmol / l.
Uppgifter om hiv
In vitro -aktivitet av HIV -antivirala läkemedel: Tenofovirkoncentrationen krävs för 50% (EC50) hämning av vild typ laboratorium HIV-1IIIB är 1-6 μmol / l i lymfoida cellinjer och 1,1 μmol / l mot primära HIV-1 subtyp B-isolat i PBMC. Tenofovir är också aktivt mot HIV-1-subtyper A, C, D, E, F, G och O och mot HIVBaL i primära monocyt- / makrofagceller. Tenofovir är aktivt in vitro mot HIV-2, med en EC50 på 4,9 μmol / l i MT-4-celler.
Motstånd: De har valts ut in vitro och hos vissa patienter (se Klinisk effekt och säkerhet) HIV-1-stammar med lägre känslighet för tenofovir och en K65R-mutation i omvänt transkriptas. Tenofovirdisoproxilfumarat bör undvikas hos antiretrovirala tidigare behandlade patienter med K65R -mutationen (se avsnitt 4.4). Dessutom valdes en K70E-substitution i HIV-1-omvänt transkriptas med tenofovir vilket resulterade i något minskad känslighet för tenofovir.
Kliniska studier på tidigare behandlade patienter har uppskattat anti-HIV-aktiviteten hos tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) mot nukleosidhämmare-resistenta HIV-1-stammar.Resultaten indikerar att HIV -patienter som hade 3 eller fler tymidinanalog -associerade mutationer (TAM) som inkluderade antingen M41L- eller L210W -omvänt transkriptasmutation visade minskad känslighet för behandling med 245 mg tenofovirdisoproxil (som fumarat).
Klinisk effekt och säkerhet
Demonstrationen av tenofovirdisoproxilfumarat med aktivitet hos HIV-1-infekterade patienter med tidigare behandlingserfarenhet och hos icke-behandlade patienter har visats i kliniska prövningar som varar i 48 veckor respektive 144 veckor.
I studie GS-99-907 fick 550 vuxna patienter med tidigare behandlingserfarenhet antingen placebo eller tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) i 24 veckor. Det genomsnittliga CD4-antalet vid baslinjen var 427 celler / mm3, det genomsnittliga plasma-HIV-1-RNA för plasma var 3,4 log10 kopior / ml (78% av patienterna hade en viral belastning på
Vid vecka 24 var den tidsvägda genomsnittliga förändringen från baslinjen i plasma -HIV -1 RNA -nivåer av log10 (DAVG24) -0,03 log10 kopior / ml och -0,61 log10 kopior / ml för patienter som tog placebo och tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) ) (s
Den 144-veckors, dubbelblinda, kontrollerade fasen av studie GS-99-903 utvärderade effekten och säkerheten av tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) mot stavudin, när det används i kombination med lamivudin och efavirenz hos HIV-1-infekterade vuxna patienter som inte tidigare behandlats med antiretroviral behandling. Genomsnittligt CD4-celltal vid baslinjen var 279 celler / mm3, genomsnittlig plasma-HIV-1-RNA vid baslinjen var 4,91 log10 kopior / ml, 19% av patienterna hade symptomatisk HIV-infektion och 18% hade AIDS. 43% av patienterna hade en viral belastning vid baslinjen> 100.000 kopior / ml och 39% hade CD4 -cellantal
Från analysen "avsikt att behandla" (saknade data och växlingar i antiretroviral terapi (ART) betraktades som misslyckanden), andelen patienter med HIV-1 RNA under 400 kopior / ml och 50 kopior / ml vid 48 veckors behandling, det var 80% respektive 76% i tenofovirdisoproxil 245 mg-armen (som fumarat), respektive 84% och 80% i stavudinarmen. Vid vecka 144 var andelen patienter med HIV-1-RNA under 400 kopior / ml och 50 kopior / ml var 71% och 68% i tenofovirdisoproxil 245 mg -armen (som fumarat) mot 64% respektive 63% i stavudinarmen.
Den genomsnittliga förändringen från baslinjen för HIV-1 RNA- och CD4-antal vid behandlingens vecka 48 var liknande i båda grupperna (-3,09 och -3,09 log10 kopior / ml; +169 respektive 167 celler / mm3. Grupp behandlad med tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) och i gruppen behandlad med stavudin). Vid 144 veckors behandling förblev medianförändringen från baslinjen lika i båda grupperna (-3,07 och -3,03 log10 kopior / ml; +263 respektive +283 celler / mm3 i tenofovirdisoproxilgrupperna (t.ex. fumarat) och stavudin ). Konsekvent respons på behandling med tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) sågs oberoende av utgångsvärdet för HIV-1 RNA och CD4.
K65R -mutationen förekom hos en något högre andel patienter i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen än i den aktiva kontrollgruppen (2,7% kontra 0,7%). I alla fall har resistens mot efavirenz eller lamivudin antingen föregått eller sammanfallit med utvecklingen av K65R. Åtta patienter som fick HIV med K65R i tenofovirdisoproxil 245 mg -armen (som fumarat); i 7 av dessa inträffade det under de första 48 veckorna av behandlingen och under de senaste vid 96 veckor. Ingen ytterligare utveckling av K65R observerades upp till 144 veckor. En patient i tenofovirdisoproxil (som fumarat) -armen utvecklade substitutionen. K70E i virus Varken genotypisk eller fenotypisk analys avslöjade bevis på annat resistens mot tenofovir.
Uppgifter om "HBV
Antiviral HBV -aktivitet in vitro: Den antivirala aktiviteten in vitro av tenofovir kontra HBV utvärderades i HepG2 2.2.15 -cellinjen EC50 -värdena för tenofovir låg i intervallet 0,14 till 1,5 μmol / l, med CC50 -värden (50% cytotoxisk koncentration)> 100 mcmol / l .
Motstånd: Inga HBV -mutationer associerade med resistens mot tenofovirdisoproxilfumarat har identifierats (se klinisk effekt och säkerhet). I cellulära analyser visade HBV-stammar som uttrycker rtV173L-, rtL180M- och rtM & SUP2; 04I / V-mutationer associerade med lamivudin- och telbivudinresistens känslighet för tenofovir i intervallet 0,7 till 3,4 gånger den hos vildtypvirus.
Klinisk effekt och säkerhet
HBV-stammar som uttrycker rtL180M-, rtT184G-, rtS202G / I-, rtM & SUP2; 04V- och rtM & SUP2; 50V-mutationer associerade med entecavirresistens visade känslighet för tenofovir i det 0,6-6,9-faldiga intervallet av vildtypvirus. rtA181V- och rtN236T-mutationer associerade med resistens mot adefovirdipivoxil visade mottaglighet för tenofovir i intervallet 2,9 till 10 gånger jämfört med vildtypvirus. Virus som innehåller rtA181T -mutationen förblir känsliga för tenofovir med EG -värden
Demonstrationen av fördelarna med tenofovirdisoproxilfumarat vid kompenserad och dekompenserad sjukdom är baserad på virologiska, biokemiska och serologiska svar vid behandling av vuxna med HBeAg -positiv och HBeAg -negativ kronisk hepatit B. Behandlade patienter inkluderade icke-förbehandlade patienter, patienter med tidigare erfarenhet av behandling med lamivudin, patienter med tidigare erfarenhet av adefovirdipivoxilbehandling och patienter med mutationer mot lamivudin och / eller adefovirdipivoxil vid baslinjen. Fördelar har också visats baserat på histologiska svar hos kompenserade patienter.
Erfarenhet hos patienter med kompenserad leversjukdom vid vecka 48 (studier GS-US-174-0102 och GS-US-174-0103)
48-veckors resultat från två dubbelblinda randomiserade fas III-studier som jämför tenofovirdisoproxil och adefovirdipivoxil hos vuxna patienter med kompenserad leversjukdom presenteras i tabell 4 nedan. Studie GS-US-174-0103 utfördes på 266 HBeAg-positiva patienter (randomiserade och behandlade) medan studie GS-US-174-0102 utfördes på 375 patienter (randomiserade och behandlade) negativa för HBeAg och positiva för HBeAb.
I båda dessa studier befanns tenofovirdisoproxilfumarat vara betydligt bättre än adefovirdipivoxil med avseende på det primära effektmåttet för fullständigt svar (definierat som HBV -DNA -nivåer.
I studie GS-US-174-0103 uppnådde en signifikant högre andel patienter på tenofovirdisoproxilfumarat jämfört med adefovirdipivoxilgruppen ALAT-normalisering och HBsAg-förlust vid vecka 48 (se tabell 4 nedan). 50 1,5 gånger den hos vildtypen virus.
Tabell 4: Effektparametrar vid 48 veckor hos HBeAg -negativa och HBeAg -positiva kompenserade patienter
* P-värde mot adefovirdipivoxil
ett komplett svar definierat som HBV -DNA -nivåer
b Förbättring av Knodells nekroinflammatoriska index med minst 2 poäng utan förvärring av Knodells fibros.
c Den genomsnittliga förändringen från baslinjen i HBV -DNA återspeglar bara skillnaden mellan "HBV -DNA vid baslinjen och identifieringsgränsen" (Gräns för upptäckt, LOD) av testet.
d Befolkningen som användes för ALAT -normaliseringsanalyser inkluderade endast patienter med ALAT över normala (ULN) vid baslinjen.
n / a = inte tillämpligt.
Tenofovirdisoproxilfumarat var associerat med en betydligt högre andel patienter med odetekterbart HBV -DNA (
När studierna GS-US-174-0102 och GS-US-174-0103 kombinerades var svaret på behandling med tenofovirdisoproxilfumarat jämförbart hos nukleosidbehandlade patienter (n = 51), hos icke-nukleosidförbehandlade patienter (n = 375) och hos patienter med normal (n = 21) och icke-normal (n = 405) ALAT vid baslinjen. Fyrtionio av de 51 nukleosidförbehandlade patienterna hade tidigare behandlats med lamivudin. Sjuttiotre procent av nukleosidbehandlade patienter och 69% av icke-förbehandlade patienter uppnådde fullständigt svar på behandlingen; 90% av nukleosidbehandlade patienter och 88% av icke -behandlade patienter uppnådde undertryckande av HBV -DNA
Erfarenhet efter 48 veckor i studier GS-US-174-0102 och GS-US-174-0103
I studier GS-US-174-0102 och GS-US-174-0103, efter att ha fått dubbelblind behandling i 48 veckor (både tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) och adefovirdipivoxil 10 mg), byttes patienter utan avbrott av behandling, för öppen behandling med tenofovirdisoproxilfumarat. 77% och 61% av patienterna som deltog i studierna GS-US-174-0102 respektive GS-US-174-0103 fortsatte studien i 384 veckor. Vid veckorna 96, 144, 192, 240, 288 och 384, virologisk suppression, biokemiska och serologiska svar upprätthölls med långvarig behandling med tenofovirdisoproxilfumarat (se tabellerna 5 och 6 nedan).
Tabell 5: Effektparametrar vid 96, 144, 192, 240, 288 och 384 veckors öppen behandling hos HBeAg negativt kompenserade patienter
Studie 174-0102 (HBeAg negativ)
Baserat på algoritmen Långsiktig utvärdering (LTE -analys) - Patienter som avbröt behandlingen före vecka 384 på grund av ett definierat protokollmål, liksom de som slutförde behandlingen fram till vecka 384, ingår i nämnaren.
b 48 veckors dubbelblind tenofovirdisoproxilfumarat följt av 48 veckors öppen etikett.
c 48 veckors dubbelblind adefovirdipivoxil följt av 48 veckors öppet tenofovirdisoproxilfumarat.
d Befolkningen som användes för ALAT -normaliseringsanalyser inkluderade endast patienter med ALAT över normala baslinjenivåer.
och 48 veckors dubbelblind tenofovirdisoproxilfumarat följt av 96 veckors öppen etikett.
f 48 veckors dubbelblind adefovirdipivoxil följt av 96 veckors öppet tenofovirdisoproxilfumarat.
g 48 veckors dubbelblind tenofovirdisoproxilfumarat följt av 144 veckors öppen etikett.
h 48 veckors dubbelblind adefovirdipivoxil följt av 144 veckors öppet tenofovirdisoproxilfumarat.
48 veckors dubbelblind tenofovirdisoproxilfumarat följt av 192 veckors öppen etikett.
48 veckors dubbelblind adefovirdipivoxil följt av 192 veckors öppet tenofovirdisoproxilfumarat.
k En patient i denna grupp blev först HBsAg-negativ vid besöket i vecka 240 och deltog fortfarande i studien vid tidpunkten för avstängning av data. Ämnets HBsAg -förlust bekräftades dock definitivt vid nästa besök.
l 48 veckors dubbelblind tenofovirdisoproxilfumarat följt av 240 veckors öppen etikett.
m 48 veckors dubbelblind adefovirdipivoxil följt av 240 veckors öppet tenofovirdisoproxilfumarat.
n De visade siffrorna avser kumulativa procentsatser baserade på Kaplan Meier-analys, exklusive data som samlats in efter tillsats av emtricitabin till open label tenofovirdisoproxilfumarat (KM-TDF).
eller 48 veckors dubbelblind tenofovirdisoproxilfumarat följt av 336 veckors öppen etikett.
s 48 veckor dubbelblind adefovirdipivoxil följt av 336 veckors öppet tenofovirdisoproxilfumarat.
n / a = inte tillämpligt.
Tabell 6: Effektparametrar vid 96, 144, 192, 240, 288 och 384 veckors öppen behandling hos HBeAg -positiva kompenserade patienter
Studie 174-0103 (HBeAg-positiv)
Baserat på algoritmen Långsiktig utvärdering (LTE -analys) - Patienter som avbröt behandlingen före vecka 384 på grund av ett definierat protokollmål, liksom de som slutförde behandlingen fram till vecka 384, ingår i nämnaren.
b 48 veckors dubbelblind tenofovirdisoproxilfumarat följt av 48 veckors öppen etikett.
c 48 veckors dubbelblind adefovirdipivoxil följt av 48 veckors öppet tenofovirdisoproxilfumarat.
d Befolkningen som användes för ALAT -normaliseringsanalyser inkluderade endast patienter med ALAT över normala baslinjenivåer.
och 48 veckors dubbelblind tenofovirdisoproxilfumarat följt av 96 veckors öppen etikett.
f 48 veckors dubbelblind adefovirdipivoxil följt av 96 veckors öppet tenofovirdisoproxilfumarat.
g De visade siffrorna avser kumulativa procentsatser baserade på Kaplan Meier-analys, inklusive data som samlats in efter tillsats av emtricitabin till open label tenofovirdisoproxilfumarat (KM-ITT).
h 48 veckors dubbelblind tenofovirdisoproxilfumarat följt av 144 veckors öppen etikett.
48 veckors dubbelblind adefovirdipivoxil följt av 144 veckors öppet tenofovirdisoproxilfumarat.
48 veckors dubbelblind tenofovirdisoproxilfumarat följt av 192 veckors öppen etikett.
k 48 veckors dubbelblind adefovirdipivoxil följt av 192 veckors öppet tenofovirdisoproxilfumarat.
l De visade siffrorna avser kumulativa procentsatser baserade på Kaplan Meier-analys, exklusive data som samlats in efter tillsats av emtricitabin till öppen etikett tenofovirdisoproxilfumarat (KM-TDF).
m 48 veckors dubbelblind tenofovirdisoproxilfumarat följt av 240 veckors öppen etikett.
n 48 veckors dubbelblind adefovirdipivoxil följt av 240 veckors öppet tenofovirdisoproxilfumarat.
eller 48 veckors dubbelblind tenofovirdisoproxilfumarat följt av 336 veckors öppen etikett.
s 48 veckor dubbelblind adefovirdipivoxil följt av 336 veckors öppet tenofovirdisoproxilfumarat.
Paired baseline och vecka 240 leverbiopsidata fanns tillgängliga för 331/489 patienter som hade fortsatt studier GS-US-174-0102 och GS-US-174-0103 efter 240 veckor (se tabell 7 nedan). Nittiofem procent (225/237) av patienter utan cirros vid baslinjen och 99% (93/94) av patienter med cirros vid baslinjen hade ingen förändring eller förbättring av fibros (Ishak fibros-poäng). Av de 94 patienterna med cirros vid baslinjen (Ishak fibros score: 5-6) hade 26% ingen förändring i Ishak fibros score och 72% hade cirros regression efter vecka 240 med en minskning av Ishaks fibros poäng med minst 2 poäng.
Tabell 7: Histologiskt svar (%) vid vecka 240 från baslinjen hos HBeAg -negativa och HBeAg -positiva kompenserade patienter
a Populationen som används för histologianalys omfattade endast patienter för vilka leverbiopsidata fanns tillgängliga (saknas = utesluts) vid vecka 240. Svar efter tillsats av emtricitabin är uteslutet (totalt 17 patienter i båda studierna).
b Förbättring av Knodells nekroinflammatoriska index med minst 2 poäng utan förvärring av Knodell fibrosindex.
c 48 veckors dubbelblind tenofovirdisoproxilfumarat följt av upp till 192 veckors öppen etikett.
d 48 veckors dubbelblind adefovirdipivoxil följt av upp till 192 veckors öppet tenofovirdisoproxilfumarat.
Erfarenhet av HIV-infekterade patienter och tidigare behandling med lamivudin
I en 48-veckors randomiserad, dubbelblind kontrollerad studie av tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) hos vuxna patienter som samtidigt är infekterade med HIV-1 och kronisk hepatit B med tidigare lamivudinbehandling (ACTG-studie 5127), genomsnittliga plasmanivåer vid baslinjen HBV DNA hos patienter randomiserade till tenofovir -armen var 9,45 loggkopior / ml (n = 27).Behandling med tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) var associerad med en genomsnittlig förändring från baslinjen i serum -HBV -DNA på -5,74 log 10 kopior / ml (n = 18). Dessutom befanns 61% av patienterna ha normala ALAT -nivåer vid 48 veckor.
Erfarenhet hos patienter med ihållande viral replikation (studie GS-US-174-0106)
Effekten och säkerheten för tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) eller tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) plus 200 mg emtricitabin utvärderades i en randomiserad, dubbelblind studie (studie GS-US-174-0106) i HBeAg. positiva och HBeAg -negativa vuxna patienter med ihållande viremi (HBV DNA ≥ 1000 kopior / ml) under behandling med 10 mg adefovirdipivoxil i mer än 24 veckor. Vid baslinjen randomiserades 57% av patienterna till tenofovirdisoproxilarmfumarat jämfört med 60% av patienterna randomiserad till emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumaratarm hade tidigare behandlats med lamivudin. Totalt sett efter 24 veckor resulterade tenofovirdisoproxilfumaratbehandling i 66% (35/53) av patienterna HBV DNA
Erfarenhet hos patienter med dekompenserad leversjukdom vid 48 veckor (studie GS-US-174-0108)
Studie GS-US-174-0108 är en randomiserad, dubbelblind, kontrollerad studie för att utvärdera säkerheten och effekten av tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45), emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat (n = 45) och entecavir (n = 22), hos patienter med dekompenserad leversjukdom. I tenofovirdisoproxilfumaratbehandlingsgruppen hade patienterna en genomsnittlig CPT -poäng på 7,2, genomsnittliga HBV -DNA -nivåer på 5,8 logkopior / ml och genomsnittliga plasmanivåer ALAT på 61 U / I vid baslinjen . Fyrtiotvå procent (19/45) av patienterna hade haft minst sex månader tidigare lamivudinbehandling, 20% (9/45) hade tidigare behandlats med adefovirdipivoxil och 9 procent 45 patienter (20%) hade resistensmutationer associerad med lamivudin och / eller adefovirdipivoxil vid baslinjen. De primära säkerhetsmålen var avbrott på grund av en biverkning och bekräftad ökning av plasmakreatinin ≥ 0,5 mg / dl eller det bekräftade värdet av serumfosfat
Hos patienter med CPT -poäng ≤ 9 uppnådde 74% (29/39) av tenofovirdisoproxilfumaratgruppen och 94% (33/35) av emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumaratgruppen HBV -DNA -nivåer
Sammantaget är uppgifterna från denna studie för begränsade för att dra säkra slutsatser om jämförelsen mellan emtricitabin + tenofovirdisoproxilfumarat. mot tenofovirdisoproxilfumarat (se tabell 8 nedan).
Tabell 8: Säkerhets- och effektparametrar hos dekompenserade patienter efter 48 veckor
i värde sid jämförelse av de tenofovirinnehållande kombinationsarmarna mot entecavir -armen = 0,622,
b -värde sid jämförelse av de tenofovirinnehållande kombinationsarmarna mot entecavir -armen = 1000.
Erfarenhet efter 48 veckor i studie GS-US-174-0108
I den "ekvationsbaserade analysen" försökspersoner som inte avslutade behandlingen/som bytte behandling = misslyckande, 50% (21/42) av patienterna som fick tenofovirdisoproxilfumarat, 76% (28/37) av patienterna som fick emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumarat och 52% (11/21) av patienterna som fick entecavir uppnådde HBV -DNA -värden
Erfarenhet vid 96 veckor hos patienter med lamivudinresistent HBV (studie GS-US-174-0121)
Effekten och säkerheten för tenofovirdisoproxil 245 mg (som fumarat) utvärderades i en randomiserad, dubbelblind studie (GS-US-174-0121) på HBeAg-positiva och HBeAg-negativa (n = 280) patienter med leversjukdom. viremi (HBV DNA ≥ 1000 IE / ml) och genotypiska bevis på resistens mot lamivudin (rtM & SUP2; 04I / V +/- rtL180M). Endast fem hade adefovirresistensassocierade mutationer vid baslinjen. Hundra fyrtioen och 139 vuxna försökspersoner randomiserades till tenofovirdisoproxilfumarat och emtricitabin plus tenofovirdisoproxilfumaratbehandlingsarmar, respektive baslinjedemografi mellan de två behandlingsgrupperna: vid baslinjen var 52,5% av försökspersonerna HBeAg -negativa, 47,5% var HBeAg -positiva, medelvärdet HBV -DNA -nivå var 6,5 logkopior / ml respektive medelvärdet för ALT var 79 U / L.
Efter 96 veckors behandling hade 126 av 141 (89%) försökspersoner randomiserade till tenofovirdisoproxilfumarat HBV -DNA
Kliniskt motstånd
Fyra hundra tjugosex HBeAg-negativa (GS-US-174-0102, n = 250) och HBeAg-positiva (GS-US-174-0103, n = 176) patienter, initialt randomiserade till dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxilfumarat och därefter överfördes till behandling med öppen tenofovirdisoproxilfumarat, utvärderades med avseende på genotypiska förändringar i HBV-polymeras från baslinjen.Genotypiska utvärderingar utförda hos alla patienter med HBV-DNA> 400 kopior / ml vid 48 (n = 39), 96 (n = 24) ), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) och 384 (n = 2) veckor med tenofovirdisoproxilfumarat monoterapi visade att de inte utvecklade mutationer associerade med resistens mot tenofovirdisoproxilfumarat.
Två hundra femton HBeAg-negativa (GS-US-174-0102, n = 125) och HBeAg-positiva (GS-US-174-0103, n = 90) patienter randomiserades initialt till dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil och överfördes därefter till behandling med Open label tenofovirdisoproxilfumarat utvärderades för genotypiska förändringar i HBV -polymeras från baslinjen.Genotypiska utvärderingar utförda hos alla patienter med HBV -DNA> 400 kopior / ml vid 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) och 384 (n = 2) veckor med tenofovirdisoproxilfumarat monoterapi visade att inga mutationer utvecklats i samband med resistens mot tenofovirdisoproxilfumarat.
I studie GS-US-174-0108 fick 45 patienter (inklusive 9 patienter med lamivudin- och / eller adefovirdipivoxilresistenta mutationer vid baslinjen) tenofovirdisoproxilfumarat i upp till 168 veckor. Genotypdata från baslinjen och behandlings -HBV -parisolat var tillgängliga för 6/8 patienter med HBV -DNA> 400 kopior / ml vid vecka 48. Inga aminosyrasubstitutioner associerade med resistens mot tenofovir identifierades i dessa isolat disoproxilfumarat En genotypisk analys var utfördes för 5 försökspersoner i tenofovirdisoproxilfumaratarmen efter vecka 48. Inga aminosyrasubstitutioner associerade med resistens mot tenofovirdisoproxilfumarat hittades.
I studie GS-US-174-0121 tog 141 patienter med lamivudinresistensrelaterade substitutioner vid baslinjen tenofovirdisoproxilfumarat i upp till 96 veckor. Genotypdata från baslinjen och behandlings -HBV -parisolat var tillgängliga för 6 av 9 patienter med HBV -DNA> 400 kopior / ml under den senaste tenofovirdisoproxilfumaratperioden. Inga aminosyrasubstitutioner associerade med resistens mot tenofovirdisoproxilfumarat har identifierats i dessa isolat.
I en pediatrisk studie (GS-US-174-0115) fick 52 patienter (inklusive 6 patienter med lamivudinresistensmutationer vid baslinjen) tenofovirdisoproxilfumarat i upp till 72 veckor. Genotypiska utvärderingar utfördes hos alla patienter med HBV -DNA> 400 kopior / ml efter 48 veckor (n = 6) och 72 veckor (n = 5). Inga aminosyrasubstitutioner associerade med resistens mot tenofovirdisoproxilfumarat har identifierats i dessa isolat.
Pediatrisk population
HIV-1: I studie GS-US-104-0321, 87 HIV-1-infekterade patienter med tidigare behandlingserfarenhet, 12 år och optimerad bakgrundsplan (OBR) i 48 veckor. På grund av studiebegränsningar har ingen fördel med tenofovirdisoproxilfumarat jämfört med placebo baserat på plasmahiv-1-RNA-nivåer vid vecka 24 dock förväntats en fördel för den unga patientpopulationen baserad på "extrapolering av vuxendata och jämförande farmakokinetik data (se avsnitt 5.2).
Hos patienter som behandlades med tenofovirdisoproxilfumarat eller placebo var den genomsnittliga BMD Z -poängen i ländryggen -1,004 respektive -0,809, och den genomsnittliga totala BMD -Z -poängen var -0,866 respektive -0,584 vid basal. Genomsnittliga förändringar i vecka 48 (i slutet av den dubbelblinda fasen) var -0.215 och -0.165 för BMD Z -poäng i ländryggen och -0.254 och -0.179 för total BMD Z -poäng i tenofovirgrupperna. Disoproxilfumarat och placebo , respektive. Den genomsnittliga ökningen av BMD var lägre i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen jämfört med placebogruppen. Vid vecka 48 upplevde sex ungdomar i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen och en ungdom i placebogruppen en signifikant minskning av BMD i ländryggen (definierad som> 4% minskning). Hos 28 patienter som behandlats i 96 veckor med tenofovirdisoproxilfumarat minskade BMD Z -poäng med -0,341 för ländryggen och -0,458 för hela kroppen.
I studie GS-US-104-0352 randomiserades 97 förbehandlade patienter i åldern 2 till zidovudin för att ersätta stavudin eller zidovudin med tenofovirdisoproxilfumarat (n = 48) eller för att fortsätta den ursprungliga behandlingen (n = 49) i 48 veckor. Vid vecka 48 hade 83% av patienterna i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen och 92% av patienterna i stavudin- eller zidovudinbehandlingsgruppen hiv-1 RNA-koncentrationer.
Minskningar i BMD har rapporterats hos barn. Hos patienter som behandlades med tenofovirdisoproxilfumarat eller med stavudin eller zidovudin var den genomsnittliga BMD Z -poängen i ländryggen -1,034 respektive -0,498, och den genomsnittliga totala BMD -Z -poängen var -0,471 respektive -0,386 vid baslinjen. Genomsnittliga förändringar i vecka 48 (i slutet av den randomiserade fasen) var 0,032 respektive 0,087 för BMD Z -poäng i ländryggen och -0,184 och -0,027 för total BMD Z -poäng i tenofovirdisoproxilfumaratgrupperna respektive stavudin eller zidovudin . Genomsnittlig ökning av ländryggen i vecka 48 var liknande i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen och i stavudin- eller zidovudingruppen. Ökningen av total benvävnad var mindre i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen jämfört med stavudin- eller zidovudingruppen. En patient behandlades med tenofovirdisoproxilfumarat och inga patienter behandlade med stavudin eller zidovudin hade en signifikant (> 4%) minskning av BMD ländryggen i vecka 48. Hos de 64 försökspersoner som behandlats i 96 veckor med tenofovirdisoproxilfumarat minskade BMD Z -poängen med -0,012 för ländryggen och med -0,338 för hela kroppen.De har justerats för vikt och höjd.
I studie GS-US-104-0352 avbröt 4 av 89 pediatriska patienter som utsatts för tenofovirdisoproxilfumarat behandling på grund av biverkningar som överensstämmer med proximal njurtubulopati (median tenofovirdisoproxilfumarat-exponering: 104 veckor).
Kronisk hepatit B: I studie GS-US-174-0115, 106 HBeAg-negativa och HBeAg-positiva patienter i åldern 12 och interferon (> 6 månader före screening) eller någon annan anti-HBV oral nukleosid / nukleotidbehandling som inte innehåller tenofovirdisoproxilfumarat (> 16 veckor före screening). Vid vecka 72 hade totalt 88% (46/52) av patienterna i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen och 0% (0/54) av patienterna i placebogruppen 1,5-faldiga HBV-DNA-värden jämfört med "ULN) av tenofovirdisoproxilfumaratgruppen och 0% (0/32) av patienterna i placebogruppen hade HBV -DNA -värden
Ingen patient nådde det primära säkerhetsmåttet för en minskning av BMD med 6% i ländryggen. Hos patienter som behandlades med tenofovirdisoproxilfumarat eller placebo var medelvärdet (SD) BMD Z -poäng i ländryggen respektive -0,43 respektive -0,28 och medelvärdet total BMD Z -poäng var -0,20 respektive -0,26 vid baslinjen. från baslinje till vecka 72 var -0,05 hos patienter som behandlades med tenofovirdisoproxilfumarat och 0,07 hos patienter som fick placebo. Den genomsnittliga förändringen i total BMD Z -poäng var -0,15 hos behandlade patienter med tenofovirdisoproxilfumarat och 0,06 hos patienter som fick placebo. BMD Z-poäng justerades inte för vikt och höjd. Den genomsnittliga procentuella ökningen av total BMD och ländryggen från baslinjen till vecka 72 var 2,84% respektive 4,95% hos patienter behandlade med tenofovirdisoproxilfumarat. Denna genomsnittliga procentuella ökning av total och BMD i ryggrad var 2,53% respektive 3,19% lägre, jämfört med patienter som fick placebo. Tre patienter i tenofovirdisoproxilfumaratgruppen och 2 patienter i placebogruppen hade en> 4% minskning av BMD i ryggraden.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har skjutit upp skyldigheten att lämna in resultaten av studier med Viread i en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen för hiv och kronisk hepatit B (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
Tenofovirdisoproxilfumarat är ett vattenlösligt esterprodrug som snabbt omvandlas in vivo i tenofovir och formaldehyd.
I cellen omvandlas tenofovir till tenofovirmonofosfat och den aktiva komponenten tenofovirdifosfat.
Absorption
Efter oral administrering av tenofovirdisoproxilfumarat till HIV -infekterade patienter absorberas denna förening snabbt och omvandlas till tenofovir. Multidosadministrering av tenofovirdisoproxilfumarat med en måltid till HIV-infekterade patienter resulterade i genomsnittliga (% CV) tenofovir Cmax-, AUC- och Cmin-värden på 326 (36,6%) ng / ml, 3324 (41), respektive. 2 %) ng • h / ml och 64,4 (39,4%) ng / ml. Maximala koncentrationer av tenofovir observerades i serum inom 1 timme efter fastan och inom 2 timmar efter intag med mat. Den orala biotillgängligheten för tenofovir från tenofovirdisoproxilfumarat hos fastande patienter var cirka 25%. Av tenofovirdisoproxilfumarat med en fet fet måltid ökade oralt biotillgänglighet, vilket resulterar i en ökning av tenofovir AUC med cirka 40% och en Cmax på cirka 14%. Efter den första administreringen av tenofovirdisoproxilfumarat till patienter efter att ha ätit varierade median serum -Cmax från 213 till 375 ng / ml. Administrering av tenofovirdisoproxilfumarat med en lätt måltid orsakade dock inte signifikanta effekter på tenofovirs farmakokinetik.
Distribution
Efter intravenös administrering uppskattades steady-state-volymen av tenofovir till cirka 800 ml / kg. Efter oral administrering av tenofovirdisoproxilfumarat distribueras tenofovir till de flesta vävnader med ökade koncentrationer i njurar, lever och tarminnehåll (prekliniska studier). I tenofovirkoncentrationsintervallet 0,01 till 25 mcg / ml är bindningen in vitro av tenofovirplasma eller serumprotein var mindre än 0,7 respektive 7,2%.
Biotransformation
Studier in vitro fastställt att varken tenofovirdisoproxilfumarat eller tenofovir är substrat för CYP450 -enzymer. Vidare vid betydligt högre koncentrationer (cirka 300 gånger) än de som observerats in vivo, tenofovir inte inhiberade in vitro läkemedelsmetabolism medierad av en av de stora mänskliga CYP450 -isoformerna som är involverade i läkemedelsbiotransformation (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 eller CYP1A1 / 2). Vid koncentrationer på 100 μmol / l hade tenofovirdisoproxilfumarat ingen effekt på CYP450 -isoformer, förutom CYP1A1 / 2, där en liten (6%) men statistiskt signifikant minskning av metabolismen av CYP1A1 / substratet noterades. Baserat på dessa data är kliniskt signifikanta interaktioner mellan tenofovirdisoproxilfumarat och läkemedel som metaboliseras via CYP450 osannolika.
Eliminering
Tenofovir elimineras främst via njuren genom både filtrering och ett aktivt rörformat transportsystem med cirka 70-80% av dosen utsöndrad oförändrad i urinen efter intravenös administrering. Total clearance uppskattades till cirka 230 ml / timme / kg (cirka 300 renal clearance utvärderades runt 160 ml / timme / kg (cirka 210 ml / min), ett värde högre än glomerulär filtreringshastighet. att aktiv tubulär utsöndring är ett viktigt element i eliminering av tenofovir. Efter oral administrering , den terminala halveringstiden för tenofovir är cirka 12-18 timmar.
Studierna identifierade vägen för aktiv tubulär utsöndring av tenofovir som kommer in i proximala tubulära celler via humana organiska anjontransportörer 1 och 3 och rinner ut i urinen via multiresistenta proteiner 4 (MRP 4).
Linearitet / Icke-linearitet
Under dosintervallet 75 till 600 mg var tenofovirs farmakokinetiska egenskaper oberoende av dosen tenofovirdisoproxilfumarat och eventuella upprepade doser påverkade dem inte.
Ålder
Farmakokinetiska studier på äldre (över 65 år) har ännu inte utförts.
Sex
De begränsade tillgängliga uppgifterna om tenofovirs farmakokinetik hos kvinnor indikerar ingen viktig effekt med avseende på kön.
Etnicitet
Farmakokinetik i olika etniska grupper har inte specifikt studerats.
Pediatrisk population
HIV-1: Steady-state farmakokinetik för tenofovir analyserades hos 8 ungdomar (från 12 år till
Tabell 9: Medel (± SD) farmakokinetiska parametrar för Tenofovir i relation till åldersgrupp hos pediatriska patienter
Kronisk hepatit B: Exponering för tenofovir vid konstant tillstånd uppnådd hos ungdomspatienter (12 till
Farmakokinetiska studier har ännu inte utförts på barn under 2 år.
Nedsatt njurfunktion
Tenofovirs farmakokinetiska parametrar bestämdes efter administrering av en enda dos tenofovirdisoproxil 245 mg till 40 icke-HIV- och HBV-infekterade vuxna patienter med olika grader av nedsatt njurfunktion definierad av kreatininclearance (CrCl) hos vuxna (normal njurfunktion vid CrCl> 80 ml / min; genomsnitt med CrCl = 50-79 ml / min; måttlig med CrCl = 30-49 ml / min och svår med CrCl = 10-29 ml / min). Jämfört med patienter med normal njurfunktion ökade medelkoncentrationen (%CV) från 2 185 (12%) ng • h / ml hos patienter med CrCl> 80 ml / min till 3064 (30%) ng • h / ml, 6 009 ( 42%) ng • h / ml respektive 15 985 (45%) ng • h / ml hos patienter med lätt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion.
Farmakokinetiska modeller utarbetade från farmakokinetiska data från engångsdos hos icke-HIV- och HBV-infekterade vuxna personer med olika nivåer av nedsatt njurfunktion användes för att göra dosrekommendationer och dosintervall för vuxna personer med olika nivåer av nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).
För vuxna patienter med beräknat kreatininclearance (CrCl) på 30-49 ml / min, 20-29 ml / min eller 10-19 ml / min rekommenderas doser på 132 mg, 65 mg respektive 33 mg. Mg tenofovir disoproxil (som fumarat) granulat en gång dagligen. Även om dessa doser inte förväntas återspegla den farmakokinetiska profilen för tenofovir korrekt hos patienter med normal njurfunktion behandlad med tenofovirdisoproxil (som fumarat) 245 mg filmdragerade tabletter antas de representera det bästa nytta / riskförhållandet för patienter med nedsatt funktion . njure.
Hos patienter med njurinsufficiens i slutstadiet (njursjukdom i slutstadiet, ESRD) (CrCl
Farmakokinetiken för tenofovir hos icke-hemodialyspatienter med kreatininclearance peritoneal dialys eller andra former av dialys har inte studerats.
Tenofovirs farmakokinetik hos barn med nedsatt njurfunktion har inte studerats. Inga data finns tillgängliga för att göra en dosrekommendation (se avsnitt 4.2 och 4.4).
En enda dos på 245 mg tenofovirdisoproxil administrerades till icke-HIV- och HBV-infekterade vuxna patienter med olika grader av nedsatt leverfunktion enligt definitionen i Child-Pugh-Turcotte (CPT) -klassificeringen. Tenofovirs farmakokinetik förändrades inte väsentligt hos personer med nedsatt leverfunktion, vilket tyder på att ingen dosjustering krävs hos dessa patienter. Medelvärdet (% CV) för Cmax och AUC0-? av tenofovir var 223 (34,8%) ng / ml och 2050 (50,8%) ng • h / ml hos jämförbara normala försökspersoner, 289 (46,0%) ng / ml och 2310 (43, 5%) ng • h / ml hos försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion och 305 (24,8%) ng / ml och 2740 (44,0%) ng • h / ml hos patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion.
Hos människor, i mononukleära celler i icke-spridande perifera blod (PBMC), befanns halveringstiden för tenofovirdifosfat vara cirka 50 timmar, medan halveringstiden för fytohemagglutinin-stimulerade PBMC visade sig vara cirka 10 timmar.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Icke-kliniska studier av säkerhetsfarmakologi Resultaten av toxicitetsstudier vid upprepade doser utförda på råttor, hundar och apor vid nivåer som liknar eller över dem vid klinisk exponering och med möjlig klinisk relevans inkluderar njure- och bentoxicitet och minskad serumkoncentration av fosfat. Bontoxicitet diagnostiserades som osteomalaci (hos apor) och minskad bentäthet (BMD) (hos råttor och hundar). Hos råttor och unga vuxna hundar inträffade bentoxicitet vid exponeringar ≥ 5 gånger exponering för barn eller vuxna patienter; hos infekterade unga apor inträffade bentoxicitet vid mycket höga exponeringar efter subkutan administrering (≥ 40 gånger l "patientexponering). Resultat från studier på råttor och apor tyder på en substansrelaterad minskning av tarmfosfatabsorption, med potentiell sekundär minskning av BMD.
Genotoxicitetsstudier gav positiva testresultat in vitro på muslymfom resulterar otvetydigt i en av de stammar som används i Ames -testet och svagt positiva resultat i ett USD -test i primära råtta -hepatocyter. Det var emellertid negativt vid induktion av mutationer i ett mus benmärgsmikronukleustest. in vivo.
Nedsatt leverfunktion
Intracellulär farmakokinetik
Orala cancerframkallande studier på råttor och möss visade en låg förekomst av duodenala tumörer vid en extremt hög dos hos möss. Det är osannolikt att dessa tumörer är relevanta för människor.
Reproduktionstoxicitetsstudier utförda på råttor och kaniner avslöjade inga effekter på parning, fertilitet, graviditet eller fosterparametrar. Men i peri- och postnatala toxicitetsstudier minskade tenofovirdisoproxilfumarat livskraft och valpvikt vid toxiska doser hos modern.
Den aktiva substansen tenofovirdisoproxilfumarat och dess huvudsakliga transformationsprodukter kvarstår i miljön.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Etylcellulosa (E462)
Hydroxipropylcellulosa (E463)
Mannitol (E421)
Kiseldioxid (E551)
06.2 Oförenlighet
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid
3 år.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 25 ° C.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Flaska av hög densitet polyeten (HDPE), med barnsäker polypropylenförslutning, innehållande 60 g granulat och en mätkopp.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT
Storbritannien
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
EU/1/01/200/003
035565035
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för första godkännandet: 5 februari 2002
Datum för senaste förnyelse: 14 december 2011
10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN
05/2015
11.0 FÖR RADIO -DRUGS, FULLSTÄNDIGA DATA OM INTERN STRÅLNINGSDOSIMETRI
12.0 FÖR RADIODROGAR, YTTERLIGARE DETALJERADE INSTRUKTIONER OM EXEMPORÄR FÖRBEREDELSE OCH KVALITETSKONTROLL
