Aktiva ingredienser: Ibandronsyra
Bonviva 150 mg filmdragerade tabletter
Bonviva förpackningsinsatser är tillgängliga för förpackningsstorlekar:- Bonviva 150 mg filmdragerade tabletter
- Bonviva 3 mg injektionsvätska, lösning
Indikationer Varför används Bonviva? Vad är det för?
Bonviva tillhör en grupp läkemedel som kallas bisfosfonater. Innehåller den aktiva substansen ibandronsyra. Bonviva kan vända benförlust genom att blockera mer benförlust och öka benmassan hos många kvinnor som tar det, även om de inte kommer att kunna se eller känna skillnad. Bonviva kan hjälpa till att minska risken för benbrott (frakturer). Denna minskning av frakturer har visats för ryggraden men inte för höften.
Bonviva ordinerades dig för att behandla postmenopausal osteoporos eftersom du har hög risk för frakturer.Osteoporos är gallring och försvagning av benen, vilket är vanligt hos kvinnor efter klimakteriet. Vid klimakteriet slutar en kvinnas äggstockar att producera ett kvinnligt hormon, östrogen, som hjälper till att upprätthålla ett friskt skelett.
Ju tidigare en kvinna når klimakteriet, desto större är risken för frakturer vid osteoporos.
Andra faktorer som kan öka risken för frakturer är:
- otillräckligt intag av kalcium och D -vitamin med mat;
- rökning eller vana att dricka för mycket alkohol;
- otillräcklig fysisk aktivitet (gå eller göra annan aktivitet under belastning);
- bekantskap med osteoporos.
En hälsosam livsstil hjälper dig också att få mest nytta av behandlingen. Detta inkluderar:
- följ en balanserad kost rik på kalcium och D -vitamin;
- promenader eller andra aktiviteter under belastning;
- röka inte och drick inte för mycket alkohol.
Kontraindikationer När Bonviva inte ska användas
Ta inte Bonviva
- om du är allergisk mot ibandronsyra eller något annat innehållsämne i detta läkemedel
- om du har vissa problem med halsen / matröret (matstrupen), såsom förträngning eller svårighet att svälja
- om du inte kan stå eller sitta upprätt minst en timme (60 minuter) i rad;
- om du har eller har haft låga kalciumhalter i ditt blod. Kontakta i så fall din läkare.
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Bonviva
Vissa människor måste vara särskilt försiktiga när de tar Bonviva.
Tala med din läkare innan du tar Bonviva:
- om du har några störningar i mineralmetabolismen (t.ex. vitamin D -brist)
- om dina njurar inte fungerar normalt
- om du har sväljnings- eller matsmältningsproblem
- om du genomgår tandbehandling eller ska genomgå en tandoperation, vänligen meddela din tandläkare att du behandlas med Bonviva. Om du har cancer, berätta för din tandläkare om detta också.
Det kan vara irritation, inflammation eller sår i halsen / matröret (matstrupen) ofta med symtom på svår bröstsmärta, svår smärta efter intag av mat och / eller dryck, kraftigt illamående eller kräkningar, särskilt om du inte dricker ett helt glas vatten och / eller lägga dig inom en timme efter att du tagit Bonviva. Om du får dessa symtom, sluta ta Bonviva och tala omedelbart för din läkare (se avsnitt 3).
Barn och ungdomar
Ge inte Bonviva till barn eller ungdomar under 18 år.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Bonviva
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel. Speciellt:
- Kosttillskott som innehåller kalcium, magnesium, järn eller aluminium, eftersom dessa kan påverka effekterna av Bonviva.
- Acetylsalicylsyra och andra icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) (inklusive ibuprofen, diklofenaknatrium och naproxen) som kan irritera mage och tarmar. Bonviva kan ha samma effekt. Var särskilt försiktig om du tar smärtstillande eller antiinflammatoriska medel samtidigt som Bonviva.
Efter att ha tagit din månatliga Bonviva -tablett, vänta 1 timme innan du tar andra läkemedel, inklusive matsmältningstabletter, kalciumtillskott eller vitaminer.
Bonviva med mat och dryck
Ta inte Bonviva tillsammans med mat. Bonviva är mindre effektivt när det tas med mat.
Du kan dricka vatten men inga andra drycker.
Efter att ha tagit Bonviva, vänta 1 timme innan du tar mat och andra drycker (se avsnittet "Hur du tar Bonviva")
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Bonviva kan endast användas av postmenopausala kvinnor och får inte tas av kvinnor som fortfarande kan få barn.
Ta inte Bonviva om du är gravid eller ammar.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om råd innan du tar detta läkemedel.
Köra och använda maskiner
Du kan köra och använda maskiner eftersom Bonviva förväntas inte ha någon eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Bonviva innehåller laktos
Om din läkare har diagnostiserat dig med intolerans mot vissa sockerarter (till exempel om du har galaktosintolerans, Lapp laktasbrist eller problem med glukos-galaktosabsorption), kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Bonviva: Dosering
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
Den vanliga dosen Bonviva är en tablett per månad.
Tar din månatliga tablett
Det är viktigt att följa följande instruktioner noggrant. De är utformade för att hjälpa Bonviva -tabletten att nå din mage snabbt, så det är mindre sannolikt att det orsakar irritation.
Ta en Bonviva 150 mg tablett en gång i månaden.
- Välj en dag i månaden som är lätt att komma ihåg. För att ta Bonviva -tabletten kan du välja en specifik dag i månaden (till exempel den första i varje månad) eller en dag i veckan (till exempel den första söndagen i månaden), beroende på vad som bäst passar dina behov. .
- Ta Bonviva -tabletten minst 6 timmar efter att du ätit eller druckit annat än vatten.
- Ta Bonviva -tabletten
- kom precis upp ur sängen e
- innan du tar mat och dryck (på tom mage).
- Svälj tabletten med ett helt glas rent vatten (minst 180 ml).
Ta inte tabletten med vatten med en hög koncentration av kalcium, fruktjuice eller någon annan dryck. Det rekommenderas att du använder vatten på flaska med lågt mineralinnehåll om det finns problem med potentiellt höga kalciumnivåer i kroppen. kranvatten (hårt vatten),
- Svälj tabletten hel, tugga den inte, krossa den eller låt den lösa sig i munnen.
- Under följande timme (60 minuter) efter att du tagit tabletten
- lägg dig inte; om du inte stannar upprätt (stående eller sittande) kan en del av läkemedlet flöda tillbaka i matstrupen
- ät ingenting
- drick inget (utom vatten om du behöver det)
- ta inga andra läkemedel.
- Efter att ha väntat i en timme kan du äta och dricka till din morgonmåltid. Efter att ha ätit kan du också lägga dig om du vill och ta andra läkemedel om det behövs.
Fortsättning av rekryteringen av Bonviva
Det är viktigt att fortsätta ta Bonviva varje månad, så länge din läkare ordinerar det åt dig. Efter att ha tagit Bonviva i 5 år, fråga din läkare om du ska fortsätta ta medicinen.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit en överdos Bonviva
Om du har tagit för stor mängd av Bonviva
Om du har tagit mer än en tablett av misstag, drick ett helt glas mjölk och kontakta genast din läkare.
Kräka inte och lägg dig inte - det kan leda till att Bonviva irriterar matstrupen.
Om du har glömt att ta Bonviva
- Om du har glömt att ta tabletten på morgonen den valda dagen, ta inte den senare på dagen.
Istället, kolla kalendern och kontrollera när din nästa anställning beräknas.
- Om du har glömt att ta din tablett på din valda dag och det bara är 1 till 7 dagar kvar till ditt nästa schemalagda intag ...
Ta aldrig två Bonviva -tabletter under samma vecka. Du måste vänta på dagen för ditt nästa schemalagda intag och ta tabletten som vanligt. fortsätt sedan att ta en tablett en gång i månaden på de schemalagda dagarna markerade i kalendern.
- Om du har glömt att ta din tablett på din valda dag och ditt nästa schemalagda intag är mer än 7 dagar bort ...
Du måste ta en tablett morgonen efter den dag du kommer ihåg; fortsätt sedan att ta en tablett en gång i månaden på de schemalagda dagarna markerade i kalendern.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Bonviva
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Kontakta omedelbart en sjuksköterska eller läkare om du märker någon av följande allvarliga biverkningar - du kan behöva akut medicinsk behandling:
Mindre vanliga (drabbar upp till 1 av 100 personer):
- svår bröstsmärta, svår smärta efter att ha svält mat eller dryck, svårt illamående eller kräkningar, svårigheter att svälja. Det kan finnas allvarlig inflammation i halsen / matkanalen, ibland med sår eller sammandragning av halsen / matkanalen.
Sällsynta (drabbar upp till 1 av 1000 personer):
- klåda, svullnad i ansikte, läppar, tunga och hals, med andningssvårigheter;
- ihållande ögonsmärta och inflammation;
- en ny smärta, svaghet eller obehag i låret, höften eller ljumsken. Du kan ha de första tecknen på en möjlig icke-typisk fraktur av lårbenet.
Mycket sällsynta (drabbar upp till 1 av 10 000 personer):
- smärta eller ont i munnen eller käken. De första tecknen på allvarliga käftproblem (nekros eller död av käkbenet) kan förekomma;
- allvarlig, potentiellt livshotande allergisk reaktion.
Andra möjliga biverkningar
Vanliga (drabbar upp till 1 av 10 personer):
- huvudvärk;
- halsbränna, problem med att svälja, mag- eller magsmärtor (kan bero på maginflammation), matsmältningsbesvär, illamående, diarré;
- muskelkramper, stelhet i leder och lemmar;
- influensaliknande symptom, inklusive feber, skakningar och frossa, illamående, benvärk och värkande muskler och leder. Tala med en sjuksköterska eller läkare om några effekter blir störande eller varar mer än ett par dagar.
- utslag.
Mindre vanliga (drabbar upp till 1 av 100 personer):
- yrsel;
- flatulens (tarmgas, uppblåsthet);
- ryggvärk;
- känsla av trötthet och utmattning;
- astmaattacker.
Sällsynta (drabbar upp till 1 av 1000 personer):
- inflammation i tolvfingertarmen (första delen av tarmen) som orsakar magsmärta;
- urtikaria.
Rapportering av biverkningar
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatumet som står på kartongen efter "EXP". Utgångsdatumet avser den sista dagen i månaden.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte längre använder. Detta hjälper till att skydda miljön.
Vad Bonviva innehåller
- Den aktiva substansen är ibandronsyra. En tablett innehåller 150 mg ibandronsyra (som natriummonohydrat).
- Hjälpämnen är:
tablettkärna: laktosmonohydrat, povidon, mikrokristallin cellulosa, krospovidon, renad stearinsyra, vattenfri kolloidal kiseldioxid;
tablettbeläggning: hypromellos, titandioxid (E171), talk, makrogol 6000.
Hur Bonviva ser ut och förpackningens innehåll
Bonviva tabletter är vita till benvita, långsträckta i formen, märkta "BNVA" på ena sidan och "150" på andra sidan. Tabletterna levereras i blister med 1 eller 3 tabletter.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
TEXT FÖR PÅMINNINGAR
Planering av rekryteringen av BONVIVA
Dosen Bonviva är en tablett en gång i månaden. Välj en dag i månaden som är lätt att komma ihåg:
- alltid samma dag i månaden (till exempel den första dagen i varje månad)
- eller samma veckodag (till exempel den första söndagen i varje månad).
Markera dagarna i kalendern med de avtagbara klistermärkena nedan.
När du har tagit din surfplatta markerar du rutan på dekalen
Löstagbara klistermärken för din personliga kalender
Månadsplatta Månadsplatta Månadsplatta
Bonviva Bonviva Bonviva
Det är viktigt att fortsätta ta Bonviva varje månad.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
BONVIVA 150 MG -TABLETTER TÄCKADE MED FILM
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg ibandronsyra (som natriummonohydrat).
Hjälpämne med känd effekt:
Innehåller 154,6 mg vattenfri laktos (motsvarar 162,75 mg laktosmonohydrat).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett.
Vita till benvita, långsträckta, filmdragerade tabletter präglade "BNVA" på ena sidan och "150" på andra sidan.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Behandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor med hög risk för fraktur (se avsnitt 5.1).
En minskning av risken för ryggradsfrakturer har visats; Effekten på lårbenshalsfrakturer har inte fastställts.
04.2 Dosering och administreringssätt
Dosering:
Den rekommenderade dosen är en 150 mg filmdragerad tablett en gång i månaden. Det är att föredra att ta tabletten samma dag i varje månad.
Bonviva ska tas efter en fasta över natten (minst 6 timmar) och 1 timme innan du tar mat och dryck (annat än vatten) på morgonen (se avsnitt 4.5) eller annat oralt läkemedel eller tillägg (inklusive fotboll):
Vid glömd dos bör patienter instrueras att ta en Bonviva 150 mg tablett morgonen efter den dag de kommer ihåg, om det inte är mindre än 7 dagar till nästa schemalagda intag.
Därefter ska patienterna fortsätta att ta tabletten en gång i månaden vid det ursprungligen planerade utgångsdatumet.
Om det är mindre än 7 dagar kvar till nästa schemalagda intag, ska patienterna vänta till dagen för nästa intag och sedan fortsätta att ta en tablett en gång i månaden som ursprungligen planerat.
Patienter ska inte ta två tabletter under samma vecka.
Patienter bör få kalcium- och / eller vitamin D -tillskott om matintaget är otillräckligt (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Den optimala varaktigheten av bisfosfonatbehandling för osteoporos har inte fastställts. Behovet av fortsatt behandling bör utvärderas regelbundet för varje enskild patient med jämna mellanrum baserat på de potentiella fördelarna och riskerna med Bonviva, särskilt efter 5 eller fler års användning.
Särskilda populationer
Patienter med nedsatt njurfunktion
Till följd av begränsad klinisk erfarenhet (se avsnitt 4.4 och 5.2) rekommenderas behandling med Bonviva inte till patienter med kreatininclearance under 30 ml / min.
Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion med kreatininclearance på 30 ml / min eller mer.
Patienter med leverinsufficiens
Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).
Äldre befolkning (> 65 år)
Ingen dosjustering krävs (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Det finns ingen indikerad användning för barn under 18 år och Bonviva har inte studerats i denna population (se avsnitt 5.1 och 5.2).
Administreringssätt:
För oral användning.
• Tabletterna ska sväljas hela med hjälp av ett glas vatten (180 till 240 ml) med patienten sittande eller stående. Vatten med hög kalciumkoncentration bör inte användas. Det rekommenderas att använda vatten i flaska med lågt mineralinnehåll om det finns ett problem i samband med potentiellt höga halter kalcium i kranvatten (hårt vatten).
• Patienter ska inte ligga ner i 1 timme efter att ha tagit Bonviva.
• Vatten är den enda drycken som kan tas med Bonviva.
• Patienterna ska varken tugga eller suga tabletterna på grund av risken för orofaryngeal sårbildning.
04.3 Kontraindikationer
• Överkänslighet mot ibandronsyra eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
• Hypokalcemi
• Avvikelser i matstrupen som fördröjer tömning av matstrupen, såsom striktur eller achalasi - oförmåga att stå eller sitta upprätt i minst 60 minuter.
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Hypokalcemi
En befintlig hypokalcemi måste korrigeras innan behandling med Bonviva påbörjas. Andra störningar i ben- och mineralmetabolismen måste också behandlas effektivt. Tillräckligt kalcium- och D -vitaminintag är viktigt för alla patienter.
Gastrointestinal irritation
Oralt administrerade bisfosfonater kan orsaka lokal irritation av det övre mag -tarmslemhinnan. På grund av dessa möjliga irriterande effekter och risken för förvärring av den underliggande sjukdomen bör försiktighet iakttas när Bonviva administreras till patienter med pågående övre gastrointestinala problem (t.ex. Barretts matstrupe, dysfagi, andra matstrupssjukdomar, gastrit, duodenit eller kända sår).
Biverkningar som esofagit, esofagusår och esofageal erosioner, i vissa fall allvarliga och som kräver sjukhusvistelse, sällan med blödning eller följt av esofageal striktur eller perforering, har rapporterats hos patienter som får orala bisfosfonater.Risken för allvarliga biverkningar esofageal nivå verkar vara större hos patienter som inte har följt doseringsanvisningarna och / eller som fortsätter att ta orala bisfosfonater efter att ha utvecklat symtom som tyder på esofageal irritation Patienterna bör vara särskilt försiktiga och kunna följa doseringsanvisningarna (se avsnitt 4.2).
Läkare bör vara uppmärksamma på alla tecken eller symtom som indikerar en eventuell esofageal reaktion och patienter bör rådas att avbryta Bonviva och söka läkarvård om de utvecklar dysfagi, odynofagi, retrosternal smärta eller utveckling eller förvärring av halsbränna.
Även om ingen ökad risk observerades i kontrollerade kliniska prövningar, har det rapporterats efter marknadsföring om magsår och duodenalsår vid oral användning av bisfosfonat, varav några var allvarliga och förknippade med komplikationer.
Eftersom icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel och bisfosfonater båda är förknippade med förekomsten av gastrointestinal irritation, bör försiktighet iakttas vid samtidig administrering.
Osteonekros i käken
Osteonekros i käken, vanligtvis associerad med tanduttag och / eller lokala infektioner (inklusive osteomyelit), har rapporterats hos cancerpatienter som behandlas främst med intravenösa bisfosfonater. De flesta av dessa patienter behandlades också med kemoterapi och kortikosteroider. Osteonekros i käken har också rapporterats hos patienter med osteoporos som behandlats med orala bisfosfonater.
Tandundersökning med lämplig tandprofylax bör övervägas före bisfosfonatbehandling hos patienter med samtidiga riskfaktorer (t.ex. cancer, kemoterapi, strålbehandling, kortikosteroider, dålig munhygien).
Under behandlingen bör dessa patienter undvika invasiva tandbehandlingar när det är möjligt. Hos patienter som utvecklar osteonekros i käken under bisfosfonatbehandling kan tandkirurgi förvärra tillståndet.För patienter som behöver tandvård finns det inga tillgängliga data om huruvida avbrytande av behandling med bisfosfonat minskar risken för osteonekros i käken Den kliniska bedömningen av behandlingen läkare måste ligga till grund för hanteringen av varje patient, baserat på den individuella bedömningen av risk / nytta -förhållandet.
Atypiska frakturer i lårbenet
Atypiska subtrokanteriska och diafysala frakturer i lårbenet har rapporterats, främst hos patienter på långvarig bisfosfonatbehandling för osteoporos Dessa korta tvärgående eller snedställda frakturer kan förekomma var som helst i lårbenet från strax under den mindre trochanteren till ovanför suprakondylarlinjen. Dessa frakturer inträffar spontant eller efter minimalt trauma och vissa patienter upplever lår- eller ljumsksmärtor, ofta associerade med avbildande bevis på stressfrakturer, veckor eller månader innan en höftfraktur inträffar. komplett. Frakturer är ofta bilaterala; Därför bör den kontralaterala lårbenet undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonat som har fått en lårbensaxelfraktur. Begränsad läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Hos patienter med misstänkt atypisk lårbensfraktur bör man överväga att avbryta behandlingen med bisfosfonat i väntan på en utvärdering av patienten utifrån individuell nyttorisk.
Under behandling med bisfosfonater bör patienter rådas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och alla patienter som uppvisar sådana symtom bör utvärderas med avseende på förekomsten av en ofullständig lårfraktur.
Njursvikt
På grund av begränsad klinisk erfarenhet rekommenderas inte Bonviva till patienter med kreatininclearance under 30 ml / min (se avsnitt 5.2).
Galaktosintolerans
Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Interaktion mellan läkemedel och mat
Den orala biotillgängligheten för ibandronsyra minskar i allmänhet genom närvaron av livsmedel. I synnerhet produkter som innehåller kalcium, inklusive mjölk och andra flervärda katjoner (som aluminium, magnesium och järn) kan störa absorptionen av Bonviva, vilket är överens. med resultaten från djurstudier. Patienter bör därför ta Bonviva efter en fasta över natten (minst 6 timmar) och fortsätta fasta i 1 timme efter att ha tagit Bonviva (se avsnitt 4.2).
Interaktioner med andra läkemedel
Eftersom ibandronsyra inte hämmar de viktigaste mänskliga leverisoenzymerna hos P450 och det har visat sig att det inte inducerar det hepatiska cytokrom P450 -systemet hos råttor (se avsnitt 5.2), anses metaboliska interaktioner inte troliga. Ibandronsyra elimineras uteslutande genom renal utsöndring och genomgår ingen biotransformation.
Kalciumtillskott, antacida och vissa orala läkemedel som innehåller flervärda katjoner
Kalciumtillskott, antacida och vissa orala läkemedel som innehåller flervärda katjoner (som aluminium, magnesium och järn) kan störa absorptionen av Bonviva. Därför ska patienter inte ta andra läkemedel via munnen i minst 6 timmar innan de tar Bonviva och i 1 timme efter att ha tagit Bonviva.
Acetylsalicylsyra och NSAID
Eftersom acetylsalicylsyra, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och bisfosfonater är associerade med gastrointestinal irritation, bör försiktighet iakttas vid samtidig administrering (se avsnitt 4.4).
H2 -receptorblockerare eller protonpumpshämmare
Av de mer än 1 500 patienter som deltog i studie BM16549, som jämförde en daglig och daglig dosering av ibandronsyra, var 14% och 18% på histaminerga H2 -receptorblockerare eller protonpumpshämmare efter ett respektive två år. Bland dessa patienter var förekomsten av övre gastrointestinala händelser hos dem som behandlades med Bonviva 150 mg en gång i månaden liknande den hos patienter som behandlats med ibandronsyra 2,5 mg dagligen.
Hos friska manliga frivilliga och postmenopausala kvinnor resulterade intravenös ranitidin i en ökning av biotillgängligheten för ibandronsyra med cirka 20%, möjligen som ett resultat av minskad magsyra. Eftersom denna ökning dock ligger inom intervallet. På grund av den normala variationen av ibandronsyras biotillgänglighet anses inga dosjusteringar vara nödvändiga när Bonviva administreras samtidigt med H2 -blockerare eller andra aktiva substanser som ökar mag -pH.
04.6 Graviditet och amning
Graviditet
Bonviva är endast avsett för postmenopausala kvinnor och får inte ges till kvinnor i fertil ålder.
Det finns inga adekvata data från användning av ibandronsyra hos gravida kvinnor. Studier på råttor har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människor är okänd.
Bonviva ska inte användas under graviditet.
Matdags
Det är inte känt om ibandronsyra utsöndras i bröstmjölk hos människor.Undersökningar med ammande honråttor har visat låga halter av ibandronsyra i bröstmjölk efter intravenös administrering.
Bonviva får inte användas till patienter som ammar.
Fertilitet
Det finns inga data om effekterna av ibandronsyra på människor. I reproduktionsstudier som utförts på råttor med oral administrering minskade ibandronsyra fertiliteten.I studier som utfördes på råttor med intravenös administrering minskade ibandronsyra fertiliteten vid höga dagliga doser (se avsnitt 5.3).
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Baserat på den farmakodynamiska och farmakokinetiska profilen och rapporterna om biverkningar kan det förväntas att Bonviva inte har någon eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
04.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De allvarligaste biverkningarna som har rapporterats är anafylaktisk reaktion / chock, atypiska frakturer i lårbenet, osteonekros i käken, gastrointestinal irritation och ögoninflammation (se avsnitt "Beskrivning av några biverkningar" och avsnitt 4.4).
De vanligaste biverkningarna är artralgi och influensaliknande symptom. Dessa symtom, vanligtvis av kort varaktighet, lindrig eller måttlig i intensitet, är vanligtvis associerade med den första dosen och försvinner vanligtvis med fortsatt behandling utan behov av korrigerande åtgärder (se avsnittet "Influensaliknande sjukdom").
Tabellista med biverkningar
En fullständig lista över kända biverkningar presenteras i tabell 1. Säkerheten vid oral behandling med ibandronsyra 2,5 mg en gång dagligen utvärderades hos 1251 patienter som behandlats i 4 placebokontrollerade kliniska prövningar, varav majoriteten var från den avgörande treåriga frakturstudien (MF4411).
I den avgörande tvååriga studien av postmenopausala kvinnor med osteoporos (BM16549) var den övergripande säkerheten för Bonviva 150 mg en gång i månaden liknande den för ibandronsyra 2,5 mg dagligen. Den totala andelen patienter som rapporterade en biverkning var 22,7% och 25,0% när de fick Bonviva 150 mg en gång i månaden, efter ett respektive två år. Majoriteten av fallen ledde inte till att behandlingen avbröts.
Biverkningar listas enligt MedDRA -organklass och frekvenskategori. Frekvenskategorier definieras med hjälp av följande konventioner: mycket vanligt (> 1/10), vanligt (≥ 1/100 a
Tabell 1: Biverkningar som inträffar hos postmenopausala kvinnor som får Bonviva 150 mg en gång i månaden eller ibandronsyra 2,5 mg dagligen i fas III-studier BM16549 och MF4411 och efter marknadsföring.
* För mer information se nedan.
- Identifieras under erfarenheten efter marknadsföring.
Beskrivning av några biverkningar
Gastrointestinala biverkningar
Den månatliga behandlingsstudien omfattade patienter med en historia av gastrointestinal sjukdom, inklusive patienter med magsår, ingen nyblödning eller sjukhusvistelse och patienter med dyspepsi eller återflöde under läkemedelskontroll. För dessa patienter var det ingen skillnad i förekomsten av övre gastrointestinala biverkningar mellan 150 mg en gång i månaden och 2,5 mg dagliga behandlingar.
Influensaliknande sjukdom
Influensaliknande sjukdom inkluderar händelser som rapporteras som akuta fasreaktioner eller symptom som myalgi, artralgi, feber, frossa, trötthet, illamående, aptitlöshet eller benvärk.
Osteonekros i käken
Osteonekros i käken har rapporterats hos patienter som behandlas med bisfosfonater. De flesta fall avser patienter med cancer, men vissa fall har också inträffat hos patienter som behandlats för osteoporos. Osteonekros i käken är i allmänhet associerad med tanduttag och / eller lokala infektioner (inklusive osteomyelit). Diagnos av cancer, kemoterapi, strålbehandling, kortikosteroider och dålig munhygien anses också vara riskfaktorer (se avsnitt 4.4).
Ögoninflammation
Okulära inflammatoriska händelser som uveit, episklerit och sklerit har rapporterats vid användning av ibandronsyra. I vissa fall försvann dessa händelser inte förrän behandling med ibandronsyra avbröts.
Anafylaktisk reaktion / chock
Fall av anafylaktisk reaktion / chock, inklusive dödliga händelser, har inträffat hos patienter som behandlats med intravenös ibandronsyra.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av läkemedlets nytta / riskbalans. Vårdpersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet. "Adress http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Överdosering
Det finns ingen specifik information om behandling av överdosering med Bonviva.
Baserat på kunskapen om denna klass av läkemedel kan oral överdosering dock leda till biverkningar i övre mag -tarmkanalen (såsom magbesvär, dyspepsi, esofagit, gastrit eller sår) eller hypokalcemi. Mjölk eller antacida bör administreras för att binda Bonviva och eventuella biverkningar bör behandlas symptomatiskt. På grund av risken för matstrupsirritation ska kräkningar inte framkallas och patienten ska stå kvar.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Läkemedel för behandling av bensjukdomar, bisfosfonater, ATC -kod: M05BA06
Handlingsmekanism
Ibandronsyra är ett extremt potent bisfosfonat, som tillhör gruppen kvävehaltiga bisfosfonater, som verkar selektivt på benvävnad och specifikt hämmar osteoklastisk aktivitet utan att direkt påverka benbildningen. Det stör inte osteoklastrekryteringen. L "Ibandronsyra leder till progressiv nettoökningar i benmassa och minskad förekomst av frakturer genom att minska ökad benomsättning mot pre-menopausala värden hos postmenopausala patienter.
Farmakodynamiska effekter
Den farmakodynamiska verkan av ibandronsyra är hämning av benresorption. In vivo, ibandronsyra förhindrar experimentellt inducerad bendestruktion orsakad av upphörande av gonadal aktivitet, av retinoider, tumörer eller tumörextrakt. Hos unga (snabbt växande) råttor hämmas också endogen benresorption, vilket resulterar i en ökning av normal benmassa jämfört med obehandlade djur.
Djurmodeller har bekräftat att ibandronsyra är en mycket potent hämmare av osteoklastisk aktivitet. Hos växande råttor finns det inga tecken på mineraliseringsdefekt, även vid doser som är 5 000 gånger högre än vad som krävs för behandling av osteoporos.
Långvarig administrering, både dagligen och intermittent (med långa intervall mellan doserna), hos råttor, hundar och apor, var associerad med bildandet av nytt ben av normal kvalitet och av bevarad eller ökad mekanisk styrka, även med doser i toxicitetsområdet . Hos människor har effekten av ibandronsyra för både daglig och intermittent dosering med ett intervall på 9-10 veckor mellan doserna bekräftats i en klinisk studie (MF4411) där ibandronsyra har visat sin effektivitet. Effekt mot frakturer.
I djurmodeller resulterade ibandronsyra i biokemiska förändringar som tyder på dosberoende hämning av benresorption, inklusive undertryckande av urinbiokemiska markörer för nedbrytning av benkollagen (såsom deoxipyridinolin och tvärkedjigt kollagen N-telopeptider typ I (NTX)).
I en fas 1 -bioekvivalensstudie utförd på 72 postmenopausala kvinnor som behandlats med 150 mg oralt var 28: e dag, för totalt fyra administrationer, observerades inhibering av serum -CTX efter den första administreringen så tidigt som 24 timmar från samma (medianhämning av 28 %); den maximala medianhämningen (69%) observerades efter 6 dagar. Efter den tredje och fjärde administreringen var den maximala medianhämningen vid 6 dagar efter dosen 74%, vilket minskade till en medianhämning på 56% 28 dagar efter den fjärde administreringen. I avsaknad av ytterligare administrering reduceras undertryckandet av biokemiska markörer för benresorption.
Klinisk effekt
Oberoende riskfaktorer som till exempel låg BMD, ålder, förekomst av tidigare frakturer, familjehistoria av frakturer, hög benomsättning och lågt kroppsmassindex måste beaktas för att identifiera kvinnor med hög risk för osteoporotiska frakturer.
Bonviva 150 mg en gång i månaden
Benmineraltäthet (BMD)
I en multicenter, dubbelblind, tvåårig studie (BM16549) på postmenopausala kvinnor med osteoporos (BMD baslinje ländryggen T-poäng mindre än -2,5 SD) har Bonviva 150 mg en gång i månaden visat sig vara minst lika effektiv som 2,5 mg ibandronsyra per dag vid ökad BMD Detta demonstrerades av både ettåriga primära och tvååriga bekräftande slutpunktsanalyser (tabell 2).
Tabell 2: Genomsnittlig relativ förändring från baslinjen i ländryggen, total höft, lårbenshals och trochanter BMD -värden efter ett år (primäranalys) och efter två års behandling (population per protokoll) i studie BM16549.
I en prospektivt planerad analys visade sig Bonviva 150 mg en gång i månaden vara mer än 2,5 mg ibandronsyra dagligen vid ökande BMD -värden i ländryggen vid ett år (p = 0,002) och två år (p
Vid ett år (primäranalys) uppnådde 91,3% (p = 0,005) av patienterna som behandlades med Bonviva 150 mg en gång i månaden en ökning av BMD i ländryggen som var större än eller lika med baslinjen (responder i termer av BMD) jämfört med 84,0% av patienterna behandlades med 2,5 mg ibandronsyra dagligen. Vid två år, 93,5% (p = 0,004) och 86,4% av patienterna som behandlades med 150 mg Bonviva en gång i månaden eller med 2,5 mg ibandronsyra dagligen respektive.
När det gäller total höft -BMD, 90,0% vid ett år (sid
Med hjälp av ett mer restriktivt kriterium, som kombinerar BMD för ländryggen och höften som helhet, 83,9% (armarna på 150 mg per månad och den på 2,5 mg per dag uppfyllde detta kriterium.
Biokemiska markörer för benomsättning
Kliniskt signifikanta minskningar av serum -CTX -nivåer observerades vid varje mätning, dvs vid 3, 6, 12 och 24 månader. Efter ett år (primäranalys) var den relativa medianförändringen från baslinjen -76% med Bonviva 150 mg en gång i månaden och -67% med ibandronsyra 2,5 mg dagligen. Vid två år var den relativa medianförändringen -68% respektive -62% i armarna på 150 mg / månad respektive 2,5 mg / dag.
Vid ett år klassificerades 83,5% (p = 0,006) av patienterna som behandlades med Bonviva 150 mg en gång i månaden och 73,9% av patienterna som behandlades med ibandronsyra 2,5 mg dagligen som respondenter (dvs. rapporterade en minskning med ≥50% från baslinjen.) två år, 78,7% (p = 0,002) och 65,6% av patienterna klassificerades som responderare, respektive i 150 mg -armen per månad och i den på 2,5 mg per dag.
Baserat på resultaten från studie BM16549 förväntas Bonviva 150 mg en gång i månaden vara minst lika effektiv som 2,5 mg ibandronsyra dagligen för att förebygga frakturer.
Ibandronsyra 2,5 mg per dag
I den inledande treåriga, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade frakturstudien (MF4411) visades en statistiskt signifikant och kliniskt relevant minskning av förekomsten av nya ryggradsfrakturer ur radiologiska, morfometriska och kliniska synpunkter (tabell) 3) I denna studie utvärderades ibandronsyra vid orala doser om 2,5 mg per dag och 20 mg enligt en undersökande intermittent dosering. Ibandronsyra togs 60 minuter före mat och dryck på morgonen (fastande efter intag). Studien inkluderade kvinnor mellan 55 och 80 år, postmenopausala i minst 5 år, med ländryggen BMD 2 till 5 SD under den genomsnittliga pre-menopausala T-poängen. I minst en kotor (L1-L4) och som hade en till fyra vanliga ryggradsfrakturer. Alla patienter fick 500 mg kalcium och 400 IE vitamin D per dag. Effekten utvärderades hos 2 928 patienter. 2,5 mg ibandronsyra administrerat en gång dagligen visade en statistiskt signifikant och kliniskt relevant minskning av förekomsten av nya ryggradsfrakturer. Denna kur minskade förekomsten av nya radiologiskt märkbara ryggradsfrakturer med 62% (p = 0,0001) under den treåriga studietiden. En relativ riskminskning med 61% observerades efter 2 år (p = 0, 0006). En statistiskt signifikant signifikant skillnaden uppnåddes inte efter 1 års behandling (p = 0,056). Anti-fraktureffekten var konstant under hela studiens varaktighet. Det fanns ingen indikation på en minskning av effekten över tid.
Förekomsten av kliniska ryggradsfrakturer minskade också signifikant med 49% (p = 0,011) Den starka effekten på ryggradsfrakturer återspeglades också i en statistiskt signifikant minskning av staturförlust jämfört med placebo (p
Tabell 3: Resultat från den 3-åriga frakturstudien MF4411 (%, 95% KI)
Effekten av behandling med ibandronsyra utvärderades ytterligare med en subpopulationsanalys av patienter som hade en BMD T -poäng i ländryggen under -2,5 vid baslinjen. Minskningen av risken för ryggradsfrakturer var starkt förenlig med den som observerades i den globala befolkningen.
Tabell 4: Resultat från MF4411 3-årig frakturstudie (%, 95% CI) hos patienter som hade en BMD T-poäng i ländryggen under -2,5 vid baslinjen.
Ingen minskning av icke-vertebrala frakturer observerades i den allmänna populationen av studie MF4411; Emellertid visade sig daglig ibandronsyra vara effektiv vid en högriskpopulation (lårhals BMD T-poäng
Daglig behandling med 2,5 mg resulterade i en progressiv ökning av ryggrads- och icke-vertebrala skelett-BMD.
Vid tre år var BMD -ökning i ländryggen jämfört med placebo 5,3% och 6,5% från baslinjen. Höftökningarna från baslinjen var 2,8% på nivå med lårbenshalsen, 3,4% på höftnivån som helhet och 5,5 % på nivån av trochanter.
Biokemiska markörer för benomsättning (såsom urin CTX och serum osteocalcin) visade det förväntade undertrycksmönstret vid premenopausala nivåer och nådde ett maximalt undertryck under en period av 3-6 månader.
En kliniskt signifikant minskning av biokemiska markörer för benresorption med 50% observerades redan en månad efter behandlingen med ibandronsyra 2,5 mg.
Efter avslutad behandling återkommer de patologiska värdena för förhöjd benresorption före behandling i samband med postmenopausal osteoporos.
Histologisk analys av benbiopsier efter två och tre års behandling hos postmenopausala kvinnor visade att det bildade benet har normala egenskaper och att det inte finns några tecken på mineraliseringsdefekt.
Pediatrisk population (se avsnitt 4.2 och 5.2)
Bonviva har inte studerats i den pediatriska populationen, därför finns inga effekt- och säkerhetsdata tillgängliga för denna patientpopulation.
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
De huvudsakliga farmakologiska effekterna av ibandronsyra på ben är inte direkt relaterade till faktiska plasmakoncentrationer, vilket visats av olika djur- och människostudier.
Absorption
Absorptionen av ibandronsyra från det övre mag-tarmkanalen är snabb efter oral administrering och plasmakoncentrationer ökar dosen proportionellt upp till oralt intag på 50 mg, med mer än proportionella ökningar för högre doser. De maximala observerade plasmakoncentrationerna har uppnåtts i 0,5-2. timmar (median 1 timme) fasta och den absoluta biotillgängligheten var cirka 0,6% Absorptionsgraden äventyras av samtidig intag av mat eller dryck (förutom vatten) Biotillgängligheten reduceras med cirka 90% när ibandronsyra administreras med en standard frukost jämfört med biotillgängligheten hos fastande patienter. Det finns ingen signifikant minskning av biotillgängligheten om ibandronsyra tas 60 minuter före mat och dryck på morgonen. Både biotillgängligheten och ökningen av BMD reduceras om mat eller dryck intas mindre än 60 minuter efter intag av ibandronsyra.
Distribution
Efter den första systemiska exponeringen binds ibandronsyra snabbt till benet eller utsöndras i urinen. Hos människor är den uppenbara terminala distributionsvolymen minst 90 l och andelen av den dos som når benet uppskattas till 40-50% av cirkulerande dos. Proteinbindning i human plasma är cirka 85% - 87% (bestämd in vitro vid terapeutiska läkemedelskoncentrationer) och därför finns det en låg potential för läkemedelsinteraktioner på grund av förskjutning.
Biotransformation
Det finns inga tecken på att ibandronsyra metaboliseras hos djur eller människor.
Eliminering
Den absorberade fraktionen av ibandronsyra avlägsnas från cirkulationen genom benabsorption (uppskattad till 40-50% hos postmenopausala kvinnor) och resten elimineras oförändrat av njurarna. Den oabsorberade fraktionen av ibandronsyra elimineras oförändrat i avföringen.
Intervallet för synliga halveringstider är stort, den uppenbara terminala halveringstiden ligger i allmänhet i intervallet 10-72 timmar. Eftersom de beräknade värdena i stor utsträckning beror på studiens varaktighet, dosering som används och känsligheten hos testet, är den faktiska terminala halveringstiden sannolikt betydligt längre, som är fallet med andra bisfosfonater. De initiala plasmanivåerna sjunker snabbt och når 10% av toppvärdena inom 3 respektive 8 timmar efter intravenös eller oral administrering.
Total clearance av ibandronsyra är låg med medelvärden mellan 84 och 160 ml / min. Renal clearance (cirka 60 ml / min hos friska postmenopausala kvinnor) utgör 50-60% av total clearance och är korrelerat kreatininclearance. mellan uppenbar och total renal clearance anses återspegla benupptagning.
Den sekretoriska vägen verkar inte inkludera kända syra- eller basiska transportsystem som är involverade i utsöndring av andra aktiva substanser. Ibandronsyra hämmar inte heller de viktigaste humana hepatiska P450 -isoenzymerna och inducerar inte det hepatiska cytokrom P450 -systemet hos råtta.
Farmakokinetik i speciella kliniska situationer
Sex
Biotillgängligheten och farmakokinetiken för ibandronsyra är liknande hos män och kvinnor.
Lopp
Det finns inga tecken på kliniskt relevanta etniska skillnader mellan asiater och kaukasier i tillgängligheten av ibandronsyra. Begränsade data finns tillgängliga om patienter av afrikansk härkomst.
Patienter med nedsatt njurfunktion
Renal clearance av ibandronsyra hos patienter med varierande grad av njurinsufficiens är linjärt relaterat till kreatininclearance.
Inga dosjusteringar krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance lika med eller större än 30 ml / min), vilket visades i studie BM16549 där majoriteten av patienterna hade lätt till måttligt nedsatt njurfunktion.
Patienter med svår njurinsufficiens (kreatininclearance mindre än 30 ml / min) som tog en oral daglig dos av ibandronsyra på 10 mg i 21 dagar hade plasmakoncentrationer 2-3 gånger högre än personer med normal njurfunktion. Och total clearance av ibandronsyra var 44 ml / min. Efter intravenös administrering av 0,5 mg minskade de totala renala och icke-renala clearancerna med 67%, 77%respektive 50%hos personer med nedsatt njurfunktionsnedsättning, men ingen minskning av toleransen i samband med ökad exponering observerades. På grund av begränsad klinisk erfarenhet rekommenderas inte användning av Bonviva till patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4). Farmakokinetiken för ibandronsyra har inte utvärderats hos patienter med njursjukdom i slutstadiet som inte genomgår hemodialys.Farmakokinetiken för ibandronsyra hos dessa patienter är okänd och ibandronsyra bör inte användas i dessa fall.
Patienter med leverinsufficiens (se avsnitt 4.2)
Det finns inga farmakokinetiska data för ibandronsyra hos patienter med nedsatt leverfunktion Levern spelar ingen betydande roll vid eliminering av ibandronsyra, som inte metaboliseras men elimineras genom renal utsöndring och benupptag. Därför behövs inga dosjusteringar hos patienter med leverinsufficiens.
Äldre (se avsnitt 4.2)
I en multivariat analys var ålder inte en oberoende faktor för någon av de farmakokinetiska parametrarna som studerades. Eftersom njurfunktionen minskar med åldern är detta den enda faktorn att tänka på (se avsnittet om njurinsufficiens).
Pediatrisk population (se avsnitt 4.2 och 5.1)
Det finns inga data om användningen av Bonviva i dessa åldersgrupper.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Giftiga effekter, t.ex. tecken på njurskada, observerades endast hos hundar vid exponeringar som ansågs signifikant överstiga maximal mänsklig exponering, vilket tyder på liten klinisk relevans.
Mutagenicitet / cancerframkallande
Inga tecken på cancerframkallande potential observerades. Tester för gentoxicitet avslöjade inga tecken på genetisk aktivitet av ibandronsyra.
Reproduktionstoxicitet
Det finns inga tecken på en direkt fostertoxisk eller teratogen effekt av ibandronsyra hos oralt behandlade råttor och kaniner och inga utvecklingsbiverkningar inträffade hos F1 -avkomman hos råttor med en extrapolerad exponering minst 35 gånger högre än exponeringen hos råttor. "Man . I reproduktionsstudier utförda på råttor med oral administrering bestod effekterna på fertiliteten av ökad förimplantationsförlust vid en dos på 1 mg / kg / dag eller högre. I reproduktionsstudier utförda på råttor med intravenös administrering minskade ibandronsyra antalet spermier vid doser på 0,3 och 1 mg / kg / dag och minskad fertilitet hos män i doser av 1 mg / kg / dag och hos kvinnor i en dos av 1,2 mg / kg / dag Biverkningar av ibandronsyra i reproduktionstoxicitetsstudier hos råttor var de som observerades med bisfosfonater som läkemedelsklass. Bland dem, ett minskat antal implantationsställen, störningar av naturlig födelse (dystocia) och en ökning av viscerala förändringar (reno-bäcken-ureteralt syndrom).
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Kärnan på surfplattan
Laktosmonohydrat
Povidon
Mikrokristallin cellulosa
Crospovidon
Stearinsyra
Vattenfri kolloidal kiseldioxid
Tabletbeläggning
Hypromellos
Titandioxid (E171)
Talk
Macrogol 6000
06.2 Oförenlighet
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid
5 år.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Bonviva 150 mg filmdragerade tabletter levereras i blister (PVC / PVDC, förseglade med aluminiumfolie) innehållande 1 eller 3 tabletter.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter. Utsläpp av läkemedel i miljön måste minimeras.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Storbritannien
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
EU/1/03/265/003
036899019
EU/1/03/265/004
036899021
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för första godkännandet: 23 februari 2004
Datum för senaste förnyelse: 18 december 2013
10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN
december 2013
