Aktiva ingredienser: Entecavir
Baraclude 0,5 mg filmdragerade tabletter
Baraclude -förpackningsinsatser är tillgängliga för förpackningsstorlekar:- Baraclude 0,5 mg filmdragerade tabletter
- Baraclude 1 mg filmdragerade tabletter
- Baraclude 0,05 mg / ml oral lösning
Indikationer Varför används Baraclude? Vad är det för?
Baraclude tabletter är ett antiviralt läkemedel som används hos vuxna för att behandla kronisk (långvarig) hepatit B. virusinfektion. Baraclude kan användas till personer vars lever är skadad men fortfarande fungerar korrekt (kompenserad leversjukdom) och hos personer vars lever är skadad och fungerar inte korrekt (dekompenserad leversjukdom).
Baraclude tabletter används också för att behandla kronisk (långvarig) hepatit B-virusinfektion hos barn och ungdomar från 2 till 18 år. Baraclude kan användas till barn vars lever är skadad men fortfarande fungerar korrekt (kompenserad leversjukdom).
Infektion med hepatit B -virus kan orsaka leverskada. Baraclude minskar mängden virus i kroppen och förbättrar levern.
Kontraindikationer När Baraclude inte ska användas
Ta inte Baraclude om du är allergisk (överkänslig) mot entecavir eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6).
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Baraclude
Tala med din läkare eller apotekspersonal innan du tar Baraclude
- tala om för din läkare om du har haft njurproblem. Detta är viktigt eftersom Baraclude elimineras från kroppen via njurarna och kan behöva justeras i dosering eller schema.
- sluta inte ta Baraclude utan din läkares råd eftersom hepatit kan förvärras efter avslutad behandling. Om behandlingen med Baraclude avbryts kommer din läkare att fortsätta övervaka dig och låta göra blodprov i flera månader.
- diskutera med din läkare om din lever fungerar korrekt och, om inte, vilka effekter det kan få på din behandling med Baraclude.
- om du också är infekterad med HIV -viruset (humant immunbristvirus), tala med din läkare. Du ska inte ta Baraclude för att behandla hepatit B -infektion om du inte redan tar HIV -läkemedel, eftersom effektiviteten av framtida HIV -behandling kan minska. Baraclude kommer inte att kontrollera sin HIV -infektion.
- Att ta Baraclude hindrar dig inte från att infektera andra människor med hepatit B -virus (HBV) genom samlag eller kroppsvätskor (inklusive förorening med blod). Av denna anledning är det viktigt att vidta försiktighetsåtgärder för att förhindra att andra smittas med viruset. av hepatit B (HBV). Ett vaccin är tillgängligt för att skydda dem som löper risk att drabbas av hepatit B -virus (HBV) -infektion.
- Baraclude tillhör en klass av läkemedel som kan orsaka mjölksyraacidos (överskott av mjölksyra i blodet) och förstoring av levern. Symtom som illamående, kräkningar och magont kan indikera utvecklingen av mjölksyraacidos. Denna sällsynta men allvarliga biverkning har ibland varit dödlig. Laktacidos är vanligare hos kvinnor, särskilt om de är mycket överviktiga. Din läkare kommer att kontrollera dig regelbundet medan du behandlas med Baraclude.
- om du tidigare har fått behandling för kronisk hepatit B, tala om det för din läkare.
Barn och ungdomar
Baraclude ska inte ges till barn under 2 år eller som väger mindre än 10 kg.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel som kan förändra effekten av Baraclude
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel.
Baraclude med mat och dryck
I de flesta fall kan du ta Baraclude med eller utan mat. Om du tidigare har behandlats med ett läkemedel som innehåller den aktiva substansen lamivudin måste du dock tänka på följande. Om du har bytt till Baraclude -behandling eftersom lamivudinbehandling misslyckades måste du ta Baraclude en gång om dagen på tom mage. Om din leversjukdom är mycket avancerad kommer din läkare att ordinera dig att ta Baraclude på tom mage. En tom mage definieras som minst 2 timmar efter en måltid och minst 2 timmar före nästa måltid.
Barn och ungdomar (2 till 18 år) kan ta Baraclude med eller utan mat.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet, amning och fertilitet
Tala om för din läkare om du är gravid eller planerar att bli gravid. Det har inte bevisats att användningen av Baraclude under graviditeten är säker. Om inte din läkare specifikt anger att Baraclude inte ska användas under graviditeten. Det är viktigt att kvinnor i fertil ålder använder en effektiv metod medan de behandlas med Baraclude. för att undvika graviditet.
Du ska inte amma när du behandlas med Baraclude. Tala om för din läkare om du ammar. Det är inte känt om entecavir, den aktiva substansen i Baraclude, utsöndras i bröstmjölk.
Köra och använda maskiner
Yrsel, trötthet och sömnighet är vanliga biverkningar som kan försämra din förmåga att köra bil och använda maskiner. Kontakta din läkare för att få något klargörande.
Baraclude innehåller laktos
Detta läkemedel innehåller laktos. Om din läkare har sagt att du inte tål vissa sockerarter, kontakta din läkare innan du tar detta läkemedel.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Baraclude: Dosering
Alla patienter behöver inte ta samma dos Baraclude.
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
För vuxna är den rekommenderade dosen 0,5 mg eller 1 mg en gång dagligen oralt (genom munnen).
Din dos beror på:
- om du redan har fått behandling för hepatit B -virus (HBV) -infektion och vilken medicin du har behandlats med.
- om du har njurproblem. Din läkare kan ordinera en lägre dos eller berätta att du tar den mindre än en gång om dagen.
- leverens tillstånd.
För barn och ungdomar (2 till 18 år) kommer ditt barns läkare att bestämma rätt dos baserat på ditt barns vikt.
Baraclude oral lösning rekommenderas för patienter som väger 10 kg till 32,5 kg.
Barn som väger minst 32,6 kg kan ta oral lösning eller 0,5 mg tabletter.
Varje dos kommer att administreras en gång dagligen oralt (i munnen).
Det finns inga rekommendationer för Baraclude till barn yngre än 2 år eller som väger mindre än 10 kg.
Din läkare kommer att ge dig råd om rätt dosering. För att läkemedlet ska vara fullt effektivt och minska utvecklingen av resistens mot terapi, ta alltid den dos som din läkare rekommenderar. Ta Baraclude så länge din läkare säger till dig. Din läkare kommer att berätta om och när behandlingen ska avbrytas.
Vissa patienter ska ta Baraclude på tom mage (se Baraclude med mat och dryck i avsnitt 2). Om din läkare har sagt att du ska ta Baraclude på tom mage betyder det minst 2 timmar efter en måltid och minst 2 timmar före din nästa måltid.
Om du har glömt att ta Baraclude
Det är viktigt att du inte missar några doser. Om du saknar en dos Baraclude, ta den så snart som möjligt och ta sedan nästa dos vid rätt tidpunkt. Om det är nästan dags för din nästa dos, hoppa över den missade dosen. Vänta och ta nästa dos vid utsatt tid.
Ta inte en dubbel dos för att kompensera för en glömd dos.
Sluta inte ta Baraclude utan din läkares råd
Många människor har mycket allvarliga hepatitsymtom när de slutar ta Baraclude. Tala omedelbart för din läkare om du märker någon förändring av symtomen efter att behandlingen har avslutats.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Baraclude
Om du har tagit för stor mängd av Baraclude ska du omedelbart kontakta din läkare.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Baraclude
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Patienter som behandlas med Baraclude har rapporterat följande biverkningar:
- vanliga (minst 1 av 100 patienter): huvudvärk, sömnlöshet (sömnlöshet), trötthet (överdriven trötthet), yrsel, somnolens (dåsighet), kräkningar, diarré, illamående, dyspepsi (matsmältningsbesvär) och höga nivåer av leverenzymer i blod.
- ovanlig (minst 1 av 1000 patienter): utslag (utslag), håravfall.
- sällsynta (minst 1 av 10 000 patienter): allvarlig allergisk reaktion.
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel.
Rapportering av biverkningar
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du hjälpa till att ge mer information om läkemedlets säkerhet.
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på flaskan, blisterkartongen eller kartongen efter EXP. Utgångsdatumet avser sista dagen i månaden.
Blisterförpackningar: Förvaras vid högst 30 ° C. Förvaras i originalförpackningen.
Flaskförpackningar: Förvaras vid högst 25 ° C. Håll flaskan väl tillsluten.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska kasta läkemedel som du inte använder längre. Detta skyddar miljön.
Deadline "> Annan information
Vad Baraclude innehåller
- Den aktiva ingrediensen är entecavir. Varje filmdragerad tablett innehåller 0,5 mg entecavir.
- Övriga hjälpämnen är:
- Tablettkärna: krospovidon, laktosmonohydrat, magnesiumstearat, mikrokristallin cellulosa och povidon.
- Tablettbeläggning: hypromellos, makrogol 400, titandioxid (E171) och polysorbat 80 (E433).
Beskrivning av hur Baraclude ser ut och förpackningens innehåll
De filmdragerade tabletterna (tabletter) är vita till benvita och har en triangulär form. De är märkta med "BMS" på ena sidan och "1611" på den andra.
Baraclude 0,5 mg filmdragerade tabletter finns i kartonger innehållande 30 x 1 eller 90 x 1 filmdragerade tabletter (i perforerade endosblister) och i flaskor innehållande 30 filmdragerade tabletter.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN -
BARACLUDE 0,5 MG TABLETTER TÄCKADE MED FILM
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING -
Varje tablett innehåller 0,5 mg entecavir (som monohydrat).
Hjälpämnen med känd effekt: varje tablett innehåller 120,5 mg laktos
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM -
Filmdragerad tablett (tablett).
Vit till benvit triangelformad tablett märkt med "BMS" på ena sidan och "1611" på den andra.
04.0 KLINISK INFORMATION -
04.1 Terapeutiska indikationer -
Baraclude är indicerat för behandling av kronisk hepatit B -virus (HBV) infektion (se avsnitt 5.1) hos vuxna med:
§ kompenserad leversjukdom och bevis på aktiv viral replikation, ihållande förhöjda serumalaninaminotransferas (ALAT) nivåer och histologiska bevis på aktiv inflammation och / eller fibros.
§ dekompenserad leversjukdom (se avsnitt 4.4)
För både kompenserad och dekompenserad leversjukdom är denna indikation baserad på kliniska data från tidigare obehandlade patienter med nukleosidinfektion med HBeAg-positivt och HBeAg-negativt hepatit B. Virus för lamivudin-eldfast hepatit B-patienter, se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1.
Baraclude är också indicerat för behandling av kronisk hepatit B-virus (HBV) -infektion hos nukleosidnaiva pediatriska patienter i åldern 2 till 18 år med kompenserad leversjukdom som har bevis på aktiv viral replikation och ihållande förhöjda serumalaninaminotransferas (ALAT) eller måttligt till allvarligt histologiskt bevis på aktiv inflammation och / eller fibros. Se beslut 4.2, 4.4 och 5.1 angående beslutet att inleda behandling hos barn.
04.2 Dosering och administreringssätt -
Behandlingen bör inledas av en läkare med erfarenhet av behandling av kronisk hepatit B -virusinfektion.
Dosering
Kompenserad leversjukdom
Patienter behandlades aldrig med nukleosider: Den rekommenderade dosen för vuxna är 0,5 mg en gång om dagen, med eller utan mat.
Patienter eldfast till lamivudin (dvs med bevis på viremi under lamivudinbehandling eller närvaron av mutationer som ger resistens mot lamivudin [LVDr]) (se avsnitt 4.4 och 5.1): den rekommenderade dosen till vuxna är 1 mg en gång dagligen för att tas på tom mage (mer än 2 timmar före och mer än 2 timmar efter en måltid) (se avsnitt 5.2). I närvaro av LVDr-mutationer bör den kombinerade användningen av entecavir plus ett andra antiviralt medel (som inte visar korsresistens med lamivudin eller entecavir) vara att föredra framför entecavir som monoterapi (se avsnitt 4.4).
Dekompenserad leversjukdom
Den rekommenderade dosen för vuxna patienter med dekompenserad leversjukdom är 1 mg en gång dagligen på tom mage (mer än 2 timmar före och mer än 2 timmar efter en måltid) (se avsnitt 5.2). För patienter med lamivudin-eldfast hepatit B, se avsnitt 4.4 och 5.1
Behandlingstiden
Den optimala behandlingstiden är okänd. Behandlingen kan avbrytas:
§ hos HBeAg -positiva vuxna patienter bör behandlingen fortsätta minst upp till 12 månader efter att HBe -serokonversion uppnåtts (förlust av HBeAg och negativisering av HBV -DNA med utseende av anti -HBe i 2 på varandra följande serummätningar upprepade minst 3 - 6 månader senare) eller tills HB -serokonversion eller vid förlust av effekt (se avsnitt 4.4).
§ Hos HBeAg -negativa vuxna patienter bör behandlingen fortsätta åtminstone tills HBs serokonversion eller om det finns tecken på förlust av effekt. Vid längre behandlingar i mer än 2 år rekommenderas justering för att bekräfta att fortsättningen av den valda behandlingen förblir lämplig för patienten.
Hos patienter med dekompenserad leversjukdom eller cirros rekommenderas inte avbrytande av behandlingen.
Pediatrisk population
Beslutet att behandla pediatriska patienter bör baseras på noggrann övervägande av patientens individuella behov och hänvisning till gällande pediatriska behandlingsriktlinjer inklusive värdet av histologisk bakgrundsinformation. Vid fortsatt behandling bör fördelarna med långvarigt virologiskt undertryck vägas mot risken för långvarig behandling, inklusive uppkomsten av visrusresistens för hepatit B.
Serumalaninaminotransferas (ALAT) -nivåer bör vara ihållande förhöjda i minst 6 månader före behandling hos pediatriska patienter med kompenserad leversjukdom på grund av kronisk hepatit B med HBeAg -positiv och i minst 12 månader hos patienter med HBeAg -negativ infektion. Pediatriska patienter som väger minst 32,6 kg ska ges en daglig dos av en 0,5 mg eller 10 ml (0,5 mg) tablett oral lösning, med eller utan mat. Används för patienter med en kroppsvikt mindre än 32,6 kg.
Behandlingstiden hos barn
Den optimala behandlingstiden är okänd. I enlighet med gällande pediatriska riktlinjer kan behandlingen avbrytas:
§ hos HBeAg -positiva pediatriska patienter bör behandlingen fortsätta i minst 12 månader efter att HBV -DNA och HBeAg -serokonversion försvunnit (förlust av HBeAg och utseende av anti -HBe i 2 på varandra följande serummätningar upprepade minst 3 - 6 månader senare) eller fram till HBs -serokonversion eller vid förlust av effekt Serumalaninaminotransferas (ALAT) och HBV -DNA -nivåer bör övervakas regelbundet efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4).
§ Hos HBeAg -negativa pediatriska patienter bör behandlingen fortsätta åtminstone tills HBsAg -serokonversion eller om det finns tecken på förlust av effekt.
Farmakokinetik hos barn med nedsatt njur- eller leverfunktion har inte studerats.
Pensionärer: Ingen dosjustering krävs baserat på ålder. Dosen bör justeras efter patientens njurfunktion (se dosrekommendationer vid njurinsufficiens och avsnitt 5.2)
Kön och ras: Inga köns- eller rasjusteringar krävs.
Njursvikt: Entecavir -clearance minskar med minskande kreatininclearance (se avsnitt 5.2) Dosjustering rekommenderas hos patienter med kreatininclearance -hemodialys eller kontinuerlig ambulant peritonealdialys (CAPD). När du använder Baraclude oral lösning rekommenderas en minskning av den dagliga dosen, enligt beskrivningen i tabellen. Alternativt, om den orala lösningen inte är tillgänglig, kan dosen justeras genom att öka intervallet mellan doserna, som också beskrivs i tabellen. De föreslagna dosändringarna baseras på extrapolering av begränsade data och deras säkerhet och effekt har inte utvärderats kliniskt. Därför bör virologiskt svar övervakas noggrant.
* för doser
** på hemodialysdagar, administrera entecavir efter hemodialys.
Leverinsufficiens: Ingen dosjustering krävs hos patienter med leverinsufficiens.
Administreringssätt
Baraclude måste tas oralt.
04.3 Kontraindikationer -
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
04.4 Varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning -
Njursvikt: Dosjustering rekommenderas hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). Föreslagna dosändringar baseras på extrapolering av begränsade data och relaterad säkerhet och effekt har inte utvärderats kliniskt. Därför måste det virologiska svaret övervakas noggrant.
Uppblossning av hepatitExacerbationer som kännetecknas av övergående förhöjningar av serum -ALAT är relativt vanliga vid kronisk hepatit B. Efter initiering av antiviral behandling kan serum -ALAT öka hos vissa patienter såväl som minskning av HBV -DNA -nivåer (se avsnitt 4.8). Bland entecavirbehandlade patienter hade uppblossningar under behandlingen en median på 4 till 5 veckor. Hos patienter med kompenserad leversjukdom åtföljs dessa förhöjningar av ALAT i serum i allmänhet inte av ökade serumbilirubinkoncentrationer eller leverdekompensation. Patienter med avancerad leversjukdom eller skrumplever kan löpa högre risk för leverdekompensation efter en förvärring av hepatit och måste därför övervakas noggrant under behandlingen.
Akut exacerbation av hepatit har också rapporterats hos patienter som avbrutit behandling för hepatit B. (se avsnitt 4.2) Exacerbationer efter behandling är vanligtvis associerade med förhöjt HBV-DNA, och de flesta av dem är dock allvarliga exacerbationer, inklusive dödsfall, observerades .
Bland entekavirbehandlade patienter som aldrig fick nukleosider hade exacerbationer efter behandlingen en median på början av 23-24 veckor och de flesta förekom hos HBeAG-negativa patienter (se avsnitt 4.8). Leverfunktionen bör övervakas med upprepade intervall med kliniska tester och laboratorietester minst var sjätte månad efter avbruten behandling med hepatit B. Vid behov kan behandling med hepatit B återupptas.
Patienter med dekompenserad leversjukdom: En "hög frekvens av allvarliga leverbiverkningar (oavsett orsakssamband) observerades hos patienter med dekompenserad leversjukdom, särskilt de med Child-Turcotte-Pugh sjukdom (CTP) klass C, jämfört med procentsatserna hos patienter med kompenserad leverfunktion ... Dessutom kan patienter med dekompenserad leversjukdom ha en högre risk för mjölksyraacidos och specifika njurbiverkningar som hepatorenalt syndrom. Därför bör kliniska parametrar och laboratorieparametrar övervakas noggrant i denna patientpopulation. (Se även avsnitt 4.8 och 5.1) .
Laktacidos och svår hepatomegali med steatos: mjölksyraacidos (i avsaknad av hypoxemi), ibland dödlig, vanligtvis förknippad med svår hepatomegali och hepatisk steatos, har rapporterats med användning av nukleosidanaloger. Eftersom entecavir är en nukleosidanalog kan denna risk inte uteslutas. Behandling med nukleosidanaloger bör avbrytas vid förhöjda aminotransferasnivåer, progressiv hepatomegali eller metabolisk / mjölksyraacidos av okänd etiologi Godartade matsmältningssymtom, såsom illamående, kräkningar och buksmärtor, kan indikera utveckling av mjölksyraacidos. Allvarliga fall, ibland med dödlig utgång , har associerats med pankreatit, leversvikt / fet leversjukdom, njursvikt och förhöjda nivåer av mjölksyra i serum.Var försiktig vid administrering av nukleosidanaloger till patienter (särskilt överviktiga kvinnor) med hepatomegali, hepatit eller andra kända riskfaktorer för leversjukdom Dessa patienter bör följas noga sinne.
För att skilja förhöjningar i aminotransferaser på grund av behandlingssvar från de som potentiellt är relaterade till mjölksyraacidos bör läkare se till att förändringar i ALAT är associerade med ökningar av andra laboratoriemarkörer för kronisk hepatit B.
Resistens och särskilda försiktighetsåtgärder för patienter eldfast till lamivudin: Mutationer i HBV-polymeras som avkodar substitutioner för lamivudinresistens kan leda till efterföljande sekundära substitutioner, inklusive de som är associerade med entecavirresistens (ETVr). I en liten andel lamivudin-eldfasta patienter kan ETVr-mutationer till rtT184, rtS202 eller rtM & SUP2; 50, var närvarande vid baslinjen. Patienter med lamivudinresistent HBV löper högre risk att utveckla efterföljande entekavirresistens jämfört med icke-lamivudinresistenta patienter. Den kumulativa sannolikheten för uppkomst av entekavirresistenta genotyper efter 1, 2, 3, 4 och 5 års behandling i lamivudin-eldfasta patientstudier var 6%, 15%, 36%, 47%respektive 51%. Virologiskt svar bör övervakas ofta i den eldfasta populationen. Lamivudin och lämplig resistensprovning bör utföras i patienter med ett suboptimalt virologiskt svar efter 24 uppsättningar Under behandling med entecavir bör behandlingsjustering övervägas (se avsnitt 4.5 och 5.1). När behandling påbörjas hos patienter med dokumenterad historia av lamivudinresistent HBV, bör den kombinerade användningen av entecavir plus ett andra antiviralt medel (som inte visar korsresistens med lamivudin eller entecavir) föredras framför entecavir som monoterapi. HBV-lamivudinresistent är associerad med en ökad risk för efterföljande resistens mot entecavir oavsett graden av leversjukdom; virologiskt genombrott kan vara associerat med allvarliga kliniska komplikationer av den underliggande leversjukdomen hos patienter med dekompenserad leversjukdom. med dekompenserad leversjukdom och lamivudinresistent HBV, kombinerad användning av entecavir plus ett andra antiviralt medel (som inte visar korsresistens med lamivudin eller entecavir) bör föredras framför entecavir som monoterapi.
Pediatrisk population: En lägre virologisk svarsfrekvens (HBV DNA
Levertransplantation: Njurfunktionen bör utvärderas noggrant före och under behandling med entecavir hos levertransplanterade patienter som får cyklosporin eller takrolimus (se avsnitt 5.2).
Samtidig infektion med hepatit C eller D: Det finns inga data om effekten av entecavir hos patienter som samtidigt är infekterade med hepatit C- eller D-virus.
Mänskligt immunbristvirus (HIV) / HBV-infekterade patienter som inte får samtidig antiretroviral behandling: entecavir har inte utvärderats hos HIV / HBV-samtidigt infekterade patienter som inte får samtidig effektiv HIV-behandling.Hiv-resistens har börjat observeras när entecavir användes för att behandla kronisk hepatit B-infektion. hos HIV-infekterade patienter som inte fick högaktiv antiretroviral behandling ( HAART) (se avsnitt 5.1). Därför ska entecavirbehandling inte användas för HIV / HBV-samtidigt infekterade patienter som inte behandlas med HAART. Entecavir har inte studerats för behandling av HIV -infektion och rekommenderas inte för denna användning.
HIV / HBV-infekterade patienter som får samtidig antiretroviral behandling: entecavir studerades hos 68 HIV / HBV-samtidigt infekterade vuxna som fick lamivudininnehållande HAART (se avsnitt 5.1). Inga data finns tillgängliga om effekten av entecavir hos HIV-infekterade HBeAg-negativa patienter. Det finns begränsad information om HIV-infekterade patienter med låga CD4-cellantal (celler / mm³).
Allmän: Patienter bör informeras om att entecavirbehandling inte har visat sig minska risken för HBV -överföring och därför bör lämpliga försiktighetsåtgärder fortsätta att vidtas.
Laktos: Varje 0,5 mg daglig dos av detta läkemedel innehåller 120,5 mg laktos.
Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel. Baraclude oral lösning som inte innehåller laktos är tillgänglig för dessa individer.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion -
Eftersom entecavir elimineras främst via njurarna (se avsnitt 5.2), kan samtidig administrering med läkemedel som minskar njurfunktionen eller konkurrerar med aktiv tubulär utsöndring öka serumkoncentrationerna av båda läkemedlen. Bortsett från lamivudin, adefovirdipivoxil och tenofovirdisoproxilfumarat har effekterna av samtidig administrering av entecavir med läkemedel som elimineras via njurarna eller påverkar njurfunktionen inte utvärderats. Patienter bör övervakas noga med avseende på biverkningar som kan uppstå vid samtidig administrering av entecavir och sådana läkemedel.
Inga farmakokinetiska interaktioner observerades mellan entecavir och lamivudin, adefovir eller tenofovir.
Entecavir är inte ett substrat, inducerare eller hämmare av cytokrom P450 (CYP450) enzymer (se avsnitt 5.2). Det är därför osannolikt att läkemedelsinteraktioner som bärs av CYP450 kommer att inträffa med entecavir.
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
04.6 Graviditet och amning -
Kvinnor i fertil ålder: Eftersom de potentiella riskerna för fosterutveckling är okända, bör kvinnor i fertil ålder använda effektivt preventivmedel.
Graviditet: Det finns inga adekvata studier avseende användning av entecavir hos gravida kvinnor.Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet vid höga doser (se avsnitt 5.3).
Den potentiella risken för människor är okänd. Baraclude ska inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt. Det finns inga data om effekterna av entecavir på HBV -överföring från mamma till nyfödda, därför bör lämpliga åtgärder vidtas för att förhindra nyfödda förvärv av HBV.
Matdags: det är inte känt om entecavir utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga toxikologiska data från djur har visat att entecavir utsöndras i bröstmjölk (för mer information, se avsnitt 5.3). En risk för barn kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med Baraclude.
Fertilitet: Toxikologiska studier på djur som administreras entecavir har inte visat några tecken på förlust av fertilitet (se avsnitt 5.3).
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner -
Inga studier har gjorts om förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel, trötthet och somnolens är vanliga biverkningar som kan försämra förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
04.8 Biverkningar -
till. Sammanfattning av säkerhetsprofilen
I kliniska studier av patienter med kompenserad leversjukdom var de vanligaste biverkningarna av vilken svårighetsgrad som helst, med minst ett möjligt samband med entecavir: huvudvärk (9%), trötthet (6%), yrsel (4%) och illamående ( 3%). Förvärring av hepatit har rapporterats under och efter avslutad behandling med entekavir (se avsnitt 4.4 c. Beskrivning av utvalda biverkningar).
b. Lista över biverkningar
Bedömning av biverkningar baseras på erfarenhet av övervakning efter marknadsföring och på fyra kliniska studier där 1720 patienter med kronisk hepatit B-virusinfektion och kompenserad leversjukdom behandlades på ett dubbelblindt sätt med entecavir (n = 862) eller lamivudin. (N = 858) upp till 107 veckor (se avsnitt 5.1). I dessa studier var säkerhetsprofilerna, inklusive förändringar i laboratorieparametrar, lika för entecavir 0,5 mg en gång dagligen (679 nukleosidnaiva HBeAg-positiva eller negativa patienter under en median på 53 veckor), entecavir 1 mg en gång dagligen (183 lamivudin-eldfasta patienter behandlade under en median på 69 veckor) och lamivudin.
Biverkningar som anses åtminstone vara relaterade till behandling med entecavir listas efter systemorganklass. Frekvens definieras som mycket vanlig (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till
Störningar i immunsystemet: sällsynt: anafylaktoid reaktion
Psykiatriska störningar: vanligt: sömnlöshet
Nervsystemet: vanliga: huvudvärk, yrsel, sömnighet
Gastrointestinala störningar: vanliga: kräkningar, diarré, illamående, dyspepsi
Lever- och gallvägar vanligt: förhöjning av transaminaser
Hud och subkutan vävnad: ovanlig: utslag, alopeci
Allmänna störningar och tillstånd på administreringsstället: vanligt: trötthet
Fall av mjölksyraacidos, ofta förknippade med leverdekompensation, andra allvarliga medicinska tillstånd eller läkemedelsexponering, har rapporterats (se avsnitt 4.4).
Behandling längre än 48 veckor: Fortsatt behandling med entecavir under en mediantid på 96 veckor visade inga nya säkerhetssignaler.
c. Beskrivning av utvalda biverkningar
Laboratorietestabnormaliteter: I kliniska prövningar på nukleosidnaiva patienter hade 5% ALAT-förhöjningar> 3 gånger baslinjen och 2-faldigt patienter från baslinjen tillsammans med totalt bilirubin> 2-faldiga gränser högre än normalt (övre normalgräns, ULN ) och> 2 gånger baslinjevärdena. Albuminamylasnivåer> 3 gånger baslinjen i 2%, lipasnivåer> 3 gånger baslinjen i 11% och trombocyter
I kliniska prövningar på lamivudin-eldfasta patienter hade 4% ALAT-förhöjningar> 3 gånger baslinjen och en 2-faldig andel baslinje tillsammans med totalt bilirubin> 2-faldigt ULN och> 2 gånger jämfört med baslinjevärden. Amylasnivåer> 3 gånger baslinjen inträffade hos 2% av patienterna, lipasnivåer> 3 gånger baslinjen hos 18% och trombocyter
Uppblossningar vid behandling: I studier av nukleosidnaiva patienter inträffade ALAT-förhöjningar> 10 gånger ULN och> 2 gånger baslinjen under behandling hos 2 % av entekavirbehandlade patienter jämfört med 4 % av patienterna som behandlades med lamivudin. I studier av lamivudin-eldfasta patienter inträffade ALAT-förhöjningar> 10 gånger ULN och> 2 gånger baslinjen under behandling hos 2% av entecavirbehandlade patienter jämfört med 11% av patienterna som behandlades med lamivudin. Bland entecavirbehandlade patienter hade ALAT-förhöjningar under behandlingen en genomsnittlig tid till förhöjning på 4 till 5 veckor, generellt löst vid fortsatt behandling och i de flesta fall var associerad med minskad virusmängd ≥ 2 log10 / ml som föregick eller sammanföll med ALAT -förhöjningen. Under behandlingen rekommenderas periodisk övervakning av leverfunktionen.
Exacerbationer efter avslutad behandling: Akuta exacerbationer av hepatit har rapporterats hos patienter som avbrutit behandling för hepatit B-virus, inklusive entekavirbehandling (se avsnitt 4.4). Nukleosider, 6% av entecavirbehandlade patienter och 10% av patienter behandlade med lamivudin ALAT-förhöjningar (> 10 gånger ULN och> 2 gånger referensvärdena [basvärden vid baslinjen eller mätningar vid "senast administrerad dos]) under uppföljning efter behandling. Bland de nukleosidnaiva patienter som behandlades med entecavir hade ALAT-förhöjningar en genomsnittlig tid till förhöjning på 23-24 veckor och 86% (24/28) av ALAT-förhöjningar inträffade hos HBeAg-negativa patienter. Studier på lamivudin-eldfasta patienter, endast en begränsat antal patienter hade uppföljning, 11% av entecavirbehandlade patienter och ingen av lamivudinbehandlade patienter utvecklade ALAT-förhöjningar under uppföljningen efter behandlingen.
I kliniska prövningar avbröts behandlingen med entecavir om patienterna uppnådde ett förspecifikt svar. Om behandlingen avbryts oavsett respons på behandlingen kan förhöjningen av ALAT efter behandling vara högre.
d. Pediatrisk population
Säkerheten för entecavir hos barn i åldern 2 till 8 år är baserad på två pågående kliniska prövningar på kroniskt infekterade patienter med HBV; en fas 2 -farmakokinetisk studie (studie 028) och en fas 3 -studie (studie 189). Dessa studier omfattade 173 HBeAg -positiva försökspersoner som aldrig tidigare hade behandlats med nukleosider och som behandlats med entecavir under en genomsnittlig varaktighet på 60 veckor. Biverkningar observerade hos pediatriska försökspersoner som behandlades med entecavir överensstämde med de som observerades i kliniska prövningar av entecavir hos vuxna (se en sammanfattning av säkerhetsprofilen och avsnitt 5.1).
Och. Andra specialpopulationer
Erfarenhet av patienter med dekompenserad leversjukdom: Säkerhetsprofilen för entecavir hos patienter med dekompenserad leversjukdom utvärderades i en randomiserad, öppen jämförande studie där patienter behandlades med entecavir 1 mg / dag (n = 102) o adefovirdipivoxil 10 mg / dag (n = 89) (studie 048). Jämfört med de biverkningar som rapporterats i avsnittet b. Lista över biverkningar, observerades en "ytterligare biverkning [minskning av blodbikarbonat (2%)] hos patienter som behandlats med entecavir fram till vecka 48. Den kumulativa dödligheten under studiens gång var 23% (23/102) och orsakerna till död var i allmänhet relaterad till levern, som förväntat i denna population. Den kumulativa hastigheten av hepatocellulärt karcinom (HCC) under studiens gång var 12% (12/102). Allvarliga biverkningar var generellt relaterade lever, med en kumulativ frekvens 69% under studiens gång Patienter med en hög CTP -poäng vid baslinjen hade en ökad risk att utveckla allvarliga biverkningar (se avsnitt 4.4).
Laboratorietestförändringar: Bland patienter med dekompenserad leversjukdom som behandlats med entecavir upp till vecka 48 hade ingen ALAT -förhöjningar> 10 gånger övre normalgräns (ULN) och> 2 gånger baslinjen, el "1% av patienterna hade ALAT -förhöjningar> 2 gånger baslinje tillsammans med totalt bilirubin> 2 gånger övre normalgräns (ULN) och> 2 gånger baslinje. Albuminnivåer 3 gånger baslinje. basalvärden i 10% och trombocyter
Erfarenhet av HIV-infekterade patienter: Säkerhetsprofilen för entecavir hos ett begränsat antal HIV / HBV-infekterade patienter som genomgår HAART-behandling (mycket aktiv antiretroviral terapi) var liknande säkerhetsprofilen för monoinfekterade patienter. Med HBV (se avsnitt 4.4 ).
Kön / ålder: Det var ingen tydlig skillnad i entecavirs säkerhetsprofil med avseende på kön (≈ 25% kvinnor i kliniska prövningar) eller ålder (≈ 5% av patienterna> 65 år).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av läkemedlets nytta / riskbalans.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet.
04.9 Överdosering -
Det finns begränsade rapporter om överdos av entecavir hos patienter. Friska försökspersoner som fick upp till 20 mg / dag i 14 dagar och enstaka doser upp till 40 mg hade inga oväntade biverkningar. Vid överdosering ska patienten övervakas för tecken på toxicitet och ges lämplig standardstödjande behandling.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER -
05.1 "Farmakodynamiska egenskaper -
Farmakoterapeutisk grupp: antivirala medel för systemiskt bruk, nukleosider och nukleotider revers transkriptashämmare
ATC -kod: J05AF10
Verkningsmekanism: entecavir, en nukleosidanalog av guanosin aktivt mot HBV-polymeras, fosforyleras effektivt till den aktiva trifosfatformen (TP), som har en intracellulär halveringstid på 15 timmar. Konkurrerar med det naturliga substratet deoxyguanosin TP, entecavir-TP funktionellt hämmar det de tre aktiviteterna hos det virala polymeraset: priming av HBV -polymeras, omvänd transkription av den negativa DNA -strängen utgående från det pregemoniska budbärar -RNA och syntes av den positiva strängen av HBV -DNA. Ki för entecavir-TP för HBV DNA-polymeras är 0,0012 mcM. Entecavir-TP är en svag hämmare av cellulärt DNA-polymeras α, β och δ med Ki-värden på 18 till 40 mcM. Vidare har höga entecavir-exponeringar inte signifikanta signaler negativa effekter på y -polymeraser eller mitokondriell DNA -syntes på HepG2 -celler (Ki> 160 mcM).
Antiviral aktivitet: entecavir inhiberade HBV-DNA-syntes (50% reduktion, EC50) vid en koncentration av 0,004 μM i humana HepG2-celler transinfekterade med vildtyp HBV. Median EC50-värdet för entecavir kontra LVDr HBV (rtL 180M och rtM204V) var 0,026 μM (intervall 0,010 - 0,059 μM) Rekombinanta virus med adefovirresistenta substitutioner rtN236T eller rtA181V förblev fullt mottagliga för entecavir.
En analys av entekavirhämmande aktivitet mot en laboratoriepanel och HIV-1 kliniska isolat utförda med olika celler och metoder gav EC50-värden från 0,026 till> 10 μM; de lägsta EC50-värdena observerades vid testet Låga nivåer av i cellodling valde entecavir en M184I -substitution vid mikromolära koncentrationer som bekräftade det hämmande trycket av entecavir vid höga koncentrationer. HIV -varianter som innehöll M184V -substitutionen visade förlust av mottaglighet för entecavir (se avsnitt 4.4).
I HBV -kombinationsanalysen i cellkultur, abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir eller zidovudin var inte antagonister mot anti-HBV-aktiviteten hos entecavir över en stor andel koncentrationer. I HIV-antiviralanalysen var entecavir vid mikromolära koncentrationer inte antagonist mot anti-HIV-aktivitet i cellkultur av dessa sex NRTI eller emtricitabin.
Resistens i cellodling: i förhållande till vildtyp HBV visar LVDr-virusen som innehåller substitutionerna rtM204V och rtL180M i omvänt transkriptas en 8-faldig minskning av mottagligheten för entecavir. orsakar minskad mottaglighet för entecavir i cellodling. De substitutioner som observerats i kliniska isolat (rtT184A, C, F, G, I, L, M eller S; rtS202 C, G eller I; och / eller rtM250I, L eller V) resulterade i en ytterligare 16- till 741-faldig minskning av entecavirs känslighet jämfört med vildtypvirus. De enda ETVr (entecavirresistens) substitutionerna rtT184, rtS202 och rtM250 har endast en blygsam effekt på entecavirs känslighet och observerades inte i frånvaro av LVDr-substitutioner (lamivudinresistens) i mer än 1000 patientprov. Resistens medieras av minskad inhiberande bindning till nedsatt inv. ersa av HBV och resistent HBV uppvisar minskad replikationskapacitet i cellodling.
Klinisk erfarenhet: Visning av nytta baseras på histologiska, virologiska, biokemiska och serologiska svar efter 48 veckors behandling i aktiva kontrollerade kliniska prövningar med 1633 vuxna med kronisk hepatit B -infektion, bevis på viral replikation och kompenserad leversjukdom. Säkerheten och effekten av entecavir utvärderades också i en kontrollerad klinisk studie med 191 HBV-infekterade patienter med dekompenserad leversjukdom och i en klinisk studie på 68 HBV- och HIV-infekterade patienter.
I studier på patienter med kompenserad leversjukdom, histologisk förbättring definierad som ≥ 2-punkts minskning av Knodells nekroinflammatoriska index från baslinjen utan att försämras i Knodell fibros-poäng. alla svar på alla effektmått (alla patienter hade kompenserat leversjukdom). Höga baslinjer för Knodell histologiskt aktivitetsindex (HAI) (> 10) var associerade med större histologisk förbättring hos nukleosidnaiva patienter Baslinje-ALAT-nivåer ≥ 2 gånger baslinjen för nukleosid-naiva HBeAg-positiva patienter övre gräns för normal- och baslinje-HBV-DNA ≤ 9,0 log 10 kopior / ml var båda associerade med höga virologiska svar (vecka 48 HBV DNA
Erfarenhet av nukleosidnaiva patienter med kompenserad leversjukdom: Resultaten av 48-veckors randomiserade, dubbelblinda försök som jämför entecavir (ETV) och lamivudin (LVD) hos HBeAg-positiva och HBeAg-negativa patienter visas i tabellen nedan:
* p-värde vs lamivudin
patienter med utvärderbar histologi vid baslinjen (basnivå Knodells nekroinflammatoriska resultat ≥ 2)
b primärt mål
cRoche Cobas Amplicor PCR -analys (LLOQ = 300 kopior / ml)
Erfarenhet hos patienter eldfast till lamivudin med kompenserad leversjukdom: I en dubbelblind, randomiserad studie av lamivudin-eldfasta HBeAg-positiva patienter, med 85% av patienterna med LVDr-mutationer vid baslinjen, byttes patienter som tog lamivudin vid studieinträdet till entecavir 1 mg en gång dagligen, utan utspolning eller överlappningsperiod ( n = 141), eller fortsatte med lamivudin 100 mg en gång dagligen (n = 145). Resultaten vid 48 veckor visas i tabellen nedan.
* p-värde vs lamivudin
patienter med utvärderbar histologi vid baslinjen (basnivå Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2)
b primärt mål
cRoche Cobas Amplicor PCR -analys (LLOQ = 300 kopior / ml)
Resultat efter 48 veckors behandling:
Behandlingen avbröts när prespecifika svarskriterier var uppfyllda vid 48 veckor eller under det andra behandlingsåret. Svarskriterierna var det virologiska undertryckandet av HBV (HBV DNA
Patienter behandlades aldrig med nukleosider:
HBeAg -positiv (studie 022): behandling med entecavir i upp till 96 veckor (n = 354) resulterade i en kumulativ svarsfrekvens på 80% för HBV -DNA
Vid doseringens slut hade 81% av de 243 entecavirbehandlade patienterna och 39% av de 164 lamivudinbehandlade patienterna HBV-DNA bland patienter som fortsatte behandlingen efter 52 veckor (median 96 veckor).
HBeAg negativ (studie 027): Behandling med entecavir upp till 96 veckor (n = 325) resulterade i en kumulativ svarsfrekvens på 94% för HBV DNA
För de 26 entecavirbehandlade och 28 lamivudinbehandlade patienterna som fortsatte behandlingen efter 52 veckor (median 96 veckor), hade 96% av entecavirbehandlade patienter och 64% av lamivudinbehandlade patienter vid doseringens slut HBV-DNA
För patienter som svarade på protokollet bibehölls svarskriteriet i upp till 24 veckors uppföljning efter behandling hos 75 % (83/111) av dem som svarade på entecavirbehandling mot 73. % (68/93) av dem som svarade på lamivudinbehandling i studie 022 och 46% (131/286) av dem som svarade på entecavir mot 31% (79/253) av dem som svarade på lamivudinbehandling i studie 027. Inom 48 veckor efter uppföljning efter slutet av behandlingen förlorade ett betydande antal HBeAg -negativa patienter svar.
Leverbiopsiresultat: 57 patienter från pivotala studier utförda på nukleosidnaiva patienter 022 (HBeAg-positiva) och 027 (HBeAg-negativa), inskrivna i en studie av rulla över på lång sikt utvärderades de på långsiktiga histologiska resultat från lever. I de avgörande studierna var entecavirs dosering 0,5 mg per dag (genomsnittlig exponering 85 veckor) och i den avgörande studien rulla över på 1 mg per dag (genomsnittlig exponering 177 veckor) och initialt 51 patienter i rulla över de fick också lamivudin (mediantid på 29 veckor). Av dessa patienter hade 55/57 (96%) histologisk förbättring enligt definitionen ovan (se ovan) och 50/57 (88%) hade minskat Ishak fibros -poäng ≥ 1 poäng. Bland patienter med Ishak fibros score ≥ 2 vid baslinjen visade 25/43 (58%) en minskning med ≥ 2 poäng. Alla patienter (10/10) med baslinjefibros eller avancerad cirros (Ishak fibros -poäng på 4, 5 eller 6) hade en minskning med ≥ 1 poäng (medianminskning från baslinjen var 1, 5 poäng). Vid tiden för långtidsbiopsi hade alla patienter HBV-DNA
Eldfasta material till lamivudin:
HBeAg -positiv (studie 026): Behandling med entecavir i upp till 96 veckor (n = 141) resulterade i en kumulativ svarsfrekvens på 30% för HBV -DNA -serum -HBeAg -omvandling.
För de 77 patienter som fortsatte entecavirbehandling längre än 52 veckor (median 96 veckor) upplevde 40% av patienterna HBV -DNA
Ålder / kön:
Det fanns ingen uppenbar skillnad i effekt för entecavir med avseende på skillnader i kön (≈ 25% kvinnor i kliniska prövningar) eller ålder (≈ 5% av patienterna> 65 år).
Särskilda populationer
Patienter med dekompenserad leversjukdom: I studie 048 fick 191 patienter med HBeAg positiv eller negativ kronisk HBV -infektion och bevis på leverdekompensation, definierat som en CTP -poäng på 7 eller högre, entecavir 1 mg en gång dagligen eller adefovirdipivoxil 10 mg en gång dagligen. Patienter hade aldrig fått HBV -behandling eller hade redan förbehandlats (exklusive förbehandling med entecavir, adefovirdipivoxil eller tenofovirdisoproxilfumarat). Vid baslinjen hade patienterna en genomsnittlig CTP -poäng på 8,59 och 26% av patienterna var i CTP -klass C. Den genomsnittliga modellen för slutstadiet leversjukdom (MELD) vid baslinjen var 16,23. Den genomsnittliga serum -HBV -DNA -koncentrationen med PCR var 7,83 log10 kopior / ml och den genomsnittliga serum -ALAT -koncentrationen var 100 U / L; 54% av patienterna var HBeAg -positiva och 35% av patienterna hade LVDr -substitutioner vid Entecavir var bättre än adefovirdipivoxil i den primära effektmåtten som utvärderar genomsnittliga förändringar från baslinjen i serum -HBV -DNA -koncentration med PCR vid vecka 24. Resultat från utvalda studiens slutpunkter vid vecka 24 och 48 visas i tabell.
en Roche COBAS Amplicor PCR -analys (LLOQ = 300 kopior / ml).
bNC = F (patient som inte slutförde = misslyckande), betyder att behandlingen avbröts före analysveckan, inklusive orsaker som dödsfall, brist på effekt, biverkningar, bristande följsamhet / förlust av uppföljning, betraktas som misslyckanden (t.ex. HBV DNA ≥ 300 kopior / ml)
cNC = M (patienter inte slutförda = saknas)
d Definieras som en minskning eller ingen förändring från baslinjen i CTP -poängen
eMean MELD -poäng vid baslinjen var 17,1 för ETV och 15,3 för adefovirdipivoxil.
f Nämnaren är antalet patienter med onormala värden vid baslinjen.
* sid
ULN = normens övre gräns, LLN = normens nedre gräns.
Tiden till början av HCC eller död (beroende på vilket som inträffade först) var jämförbart i de två behandlingsgrupperna; kumulativ dödlighet under studiens gång var 23% (23/102) och 33% (29/89) för entekavir- och adefovirdipivoxilbehandlade patienter, och de kumulativa HCC -värdena under studiens gång var 12% ( 12/102) och 20% (18/89) för entecavir respektive adefovirdipivoxil.
För patienter med LVDr -ersättningar vid baslinjen, andelen patienter med HBV -DNA
HIV / HBV-infekterade patienter behandlas samtidigt med HAART: Studie 038 inkluderade 67 HBeAg-positiva och 1 HBeAg-negativa patienter som samtidigt smittades med HIV. Patienterna uppvisade stabil, kontrollerad HIV (HIV RNA placebo (n = 17) i 24 veckor följt av ytterligare 24 veckor där alla patienter fick entecavir. Efter 24 veckor var minskningen av HBV-virusbelastning signifikant större. Med entecavir (-3,65 jämfört med en ökning med 0,11 log10 kopior / ml). För patienter som ursprungligen tilldelades entecavirbehandling var minskningen av HBV -DNA vid 48 veckor -4,20 log10 kopior / ml, ALAT -normalisering uppträdde hos 37% av patienterna med ALAT -abnormiteter vid baslinjen och ingen uppnått HBeAg -serokonversion.
HIV / HBV-infekterade patienter som inte samtidigt behandlas med HAART-behandling: entecavir har inte utvärderats hos patienter som samtidigt är infekterade med HIV / HBV och som inte får samtidig effektiv HIV-behandling. I vissa fall har val av HIV -variant M184V observerats vilket kan ha konsekvenser för valet av HAART -regimer som patienten kan ta i framtiden.Entecavir bör därför inte användas i denna typ av population på grund av den potentiella utvecklingen av resistens mot hiv (se avsnitt 4.4).
Levertransplantation: Säkerhet och effekt av entecavir 1 mg en gång dagligen utvärderades i en enarmsstudie på 65 patienter som fick levertransplantation för komplikationer av kronisk HBV-infektion och visade kaukasiskt och 37% asiatiskt HBV DNA, med medelålder 49 år: 89% av patienterna var HBeAg-negativa vid transplantationstillfället. Av de 61 patienter som var utvärderbara för effekt (de fick entecavir i minst 1 månad) fick 60 också hepatit B-immunglobulin (HBIg) som en del av profylaksprogrammet efter transplantation. Av dessa 60 patienter, 49 fick HBIg-behandling i mer än 6 månader. Vid vecka 72 efter transplantationen visade inget av de 55 observerade fallen reaktivering av viral replikation [definierat som HBV DNA ≥ 50 IE / ml (cirka 300 kopior / ml)] , och ingen virologisk reaktivering av HBV rapporterades hos de återstående 6 uteslutna patienterna. Alla 61 patienter visade HBsAg-förlust efter transplantation, och 2 av dessa blev HBsAg-positiva samtidigt som de upprätthöll obetekterbara nivåer av HBV-DNA (
Pediatrisk population: Studie 189 är en pågående studie baserad på effektivitet och säkerhet för entecavir, som omfattar 180 barn och ungdomar, 2 till 18 år, tidigare obehandlade med nukleosider och som lider av kronisk hepatit B med positiv HBeAg, kompenserad leversjukdom och förhöjd ALAT Individer randomiserades (2: 1) för att få blindad entekavirbehandling från 0,015 mg / kg till 0,5 mg / dag (N = 120) eller placebo. (N = 60) Randomisering stratifierades efter åldersgrupp (2 till 6 år) ;> 6 till 12 år; och> 12 till
24% (20/82) av försökspersonerna i entecavirgruppen och 2% (1/41) av försökspersonerna i placebogruppen nådde huvudändpunkten. Vid 48 veckor fick 46% (38/82) av patienterna som fick entecavir och 2% (1/41) av patienterna som fick placebo uppnådde HBV -DNA -värden
I de två pediatriska studierna (studie 028 och 189) övervakades 110 patienter som hade fått entecavir i upp till 48 veckor för resistens. Genotypiska utvärderingar utfördes på alla patienter som hade virologiskt genombrott eller HBV DNA ≥ 50 IE / ml efter 48 veckor eller som hade avbrutit behandlingen tidigt. Ingen aminosyrasubstitution som är associerad med entecavirresistens identifierades.
Klinisk resistens: Patienter som initialt behandlades i kliniska prövningar med entecavir 0,5 mg (nukleosidnaiva) eller 1,0 mg (lamivudin-eldfasta) och med en 24-veckors HBV-DNA-mätning med PCR under behandlingen eller därefter övervakades de för resistens. studier upp till 240 veckor, hos nukleosidnaiva patienter, genotypiska bevis på ETVr -substitutioner i rtT184, rtS202 eller rtM250 identifierades hos 3 av patienterna som fick entecavir. 2 av dem hade också virologiskt genombrott (se tabell). Dessa substitutioner observerades endast i närvaro av LVDr -substitutioner (rtM204V och rtL180M).
a Resultaten återspeglar användningen av en 1 mg dos entecavir för 147 av 149 patienter vid år 3, för alla patienter vid år 4 och 5, och kombinerad entecavir-lamivudinbehandling (följt av långtidsbehandling med entecavir) för en median av 20 veckor för 130 av 149 patienter i år 3 och för 1 vecka för 1 av 121 patienter i år 4 i rollover -studien.
b Inkluderar patienter med minst en HBV-DNA-mätning under behandling med PCR efter 24 veckor eller upp till 58 veckor (år 1), efter 58 veckor upp till 102 veckor (år 2), efter 102 veckor upp till 156 veckor (år 3 ), efter 156 veckor till 204 veckor (år 4) eller efter 204 veckor till 252 veckor (år 5).
cPatienter som också har ersatt LVDr.
öka ≥ 1 log10 över nadir i HBV -DNA med PCR, bekräftat med efterföljande mätningar eller i slutet av den fönstrade tidpunkten.
ETVr-substitutioner (utöver LVDr rtM204V / I ± rtL180M-substitutioner) observerades vid baslinjen i isolat från 10/187 (5%) lamivudin-eldfasta patienter behandlade med entecavir och övervakade för resistens, vilket indikerar att tidigare lamivudinbehandling kan välja dessa resistensersättningar och att de kan existera med låg frekvens före behandling med entecavir. Under 240 veckor upplevde 3 av 10 patienter virologisk rebound (≥ 1 log10 ökning över nadir). Uppkomsten av resistens mot entecavir i lamivudin-eldfasta patientstudier under 240 veckor sammanfattas i tabellen nedan.
Resultaten återspeglar användningen av entecavir-lamivudin-kombinationsbehandling (följt av långvarig entecavirterapi) under en median på 13 veckor för 48 av 80 patienter i den 3-åriga studien, en median på 38 veckor för 10 av 52 patienter i 4- år och 16-veckors studie för 1 av 33 patienter i den 5-åriga rollover-studien.
b Inkluderar patienter med minst en HBV-DNA-mätning under behandling med PCR efter eller efter 24 veckor till 58 veckor (år 1), efter 58 veckor till 102 veckor (år 2), efter 102 veckor till 156 veckor (år 3), efter 156 veckor till 204 veckor (år 4) eller efter 204 veckor till 256 veckor (år 5).
cPatienter som också har ersatt LVDr.
öka ≥ 1 log10 över nadir i HBV -DNA med PCR, bekräftat med efterföljande mätningar eller i slutet av den fönstrade tidpunkten.
eEmergence av motstånd mot ETV varje år; virologisk återhämtning / år.
Bland lamivudin-eldfasta patienter med HBV-DNA
05.2 "Farmakokinetiska egenskaper -
Absorption: entecavir absorberas snabbt med maximal plasmakoncentration mellan 0,5 och 1,5 timmar. Absolut biotillgänglighet har inte fastställts. Baserat på urinutsöndring av oförändrat läkemedel beräknas biotillgängligheten vara minst 70%. Efter multipel dosering av 0,1 till 1 mg finns en proportionell ökning av Cmax- och AUC -värden. Steady state uppnås mellan 6 och 10 dagar efter dosering en gång dagligen med ≈ 2 gånger ackumuleringstiden. Cmax och Cmin vid steady-state är 4,2 respektive 0,3 ng / ml för dosen 0,5 mg respektive 8,2 respektive 0,5 ng / ml för dosen 1 mg. Tabletten och oral lösning var ekvivalenta hos friska försökspersoner; därför kan båda läkemedelsformerna bytas ut.
Administrering av 0,5 mg entecavir med en vanlig fetthaltig måltid (945 kcal, 54,6 g fett) eller en lätt måltid (379 kcal, 8,2 g fett) resulterade i minimal fördröjning av absorptionen (1 - 1,5 timmar på full mage jämfört med 0,75 timmar på tom mage), en minskning av Cmax med 44 - 46% och en minskning av AUC med 18 - 20%. Att sänka Cmax och AUC med mat anses inte ha klinisk relevans hos nukleosidnaiva patienter men kan påverka effekten hos lamivudin-eldfasta patienter (se avsnitt 4.2).
Distribution: Uppskattad distributionsvolym för entecavir överstiger total kroppsvatten Plasmabinding till humana serumproteiner in vitro è ≈ 13%.
Biotransformation: entecavir är inte ett substrat, hämmare eller inducerare av enzymsystemet CPYP450. Efter administrering av 14C-entecavir observerades inga oxidativa eller acetylerade metaboliter och mindre mängder fas II-metaboliter, glukuronid och dess sulfatkonjugat.
Eliminering: entecavir elimineras främst av njurarna med urinåtervinning av oförändrat läkemedel vid steady-state på cirka 75% av dosen. Renal clearance är dosoberoende och varierar från 360 till 471 ml / min, vilket tyder på att entecavir genomgår både glomerulär filtrering och distinkt tubulär utsöndring. Efter att ha nått toppnivåer minskade plasmakoncentrationen av entecavir bi-exponentiellt med en terminal eliminationshalveringstid på ≥ 128-149 timmar. Det observerade ackumuleringsindexet för läkemedlet är ≈ 2 gånger med en enda daglig dosering, vilket tyder på en effektiv halveringstid på cirka 24 timmar.
Leversjukdomar: Farmakokinetiska parametrar hos patienter med måttlig till svår leversjukdom liknar dem hos patienter med normal leverfunktion.
Njursvikt: Entecavir-clearance minskar med minskande kreatininclearance.I en 4-timmars hemodialyspass togs bort 13% av dosen och 0,3% avlägsnades med CAPD.Farmakokinetiska data för entecavir efter en enda dos på 1 mg (hos patienter utan kronisk hepatit B infektion) visas i tabellen nedan:
Levertransplantation: Entecavir-exponering hos HBV-infekterade patienter som genomgick levertransplantation som fick en stabil dos cyklosporin A eller takrolimus (n = 9) var ≥ 2 gånger exponeringen hos friska personer med normal njurfunktion. Nedsatt njurfunktion bidrog till ökningen av entecavirexponering hos dessa patienter (se avsnitt 4.4).
Sex: AUC var 14% högre hos kvinnor än hos män, på grund av skillnader i njurfunktion och vikt Efter justeringar av skillnader i kreatininclearance och kroppsvikt fanns inga skillnader i exponering mellan män och kvinnor.
Pensionärer: Effekten på ålder i entekavirs farmakokinetik utvärderades genom att jämföra äldre försökspersoner med ett åldersintervall mellan 65 och 83 år (medelålder hos kvinnor 69 år, hos män 74) med unga personer i åldrarna 20 och 40 år (medelålder hos kvinnor 29 år, hos män 25). AUC var 29% högre hos äldre än hos unga personer, främst på grund av skillnader i njurfunktion och vikt Efter justeringar för skillnader i kreatininclearance och kroppsvikt visade äldre försökspersoner en högre AUC. Hög med 12,5% av unga försökspersoner . Befolkningsfarmakokinetisk analys inklusive patienter i åldern 16 till 75 år visade inte att ålder signifikant påverkar farmakokinetiken för entecavir.
Lopp: Populationsfarmakokinetisk analys visade inte att ras signifikant påverkar entekavirs farmakokinetik, men slutsatser kan endast dras för de kaukasiska och asiatiska grupperna eftersom det var för få ämnen från andra kategorier.
Pediatrisk population: De farmakokinetiska stadierna av entecavir utvärderades (studie 028) hos HBeAg-positiva barn, 2 till 18 år, med kompenserad leversjukdom varav 24 aldrig behandlades med nukleosider och 19 tidigare behandlades med lamivudin. Entecavirs exponering bland nukleosidnaiva patienter som fick en entecavir daglig dos på 0,015 mg / kg upp till maximalt 0,5 mg var liknande exponeringen som uppnåddes hos vuxna som fick en daglig dos på 0,5 mg. Cmax, AUC (0-24) och Cmin i dessa ämnen var 6,31 ng / ml, 18,33 ng h / ml respektive 0,28 ng / ml.
Entecavir -exponering hos försökspersoner som tidigare behandlats med lamivudin och som fick en daglig entecavir -dos på 0,030 mg / kg upp till en maximal dos på 1,0 mg var liknande exponeringen som uppnåddes hos vuxna som fick en 1,0 mg daglig dos. Cmax, AUC (0-24) och Cmin i dessa ämnen var 14,48 ng / ml, 38,58 ng h / ml respektive 0,47 ng / ml.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata -
I toxikologiska studier vid upprepade doser hos hund observerades "reversibel perivaskulär inflammation i centrala nervsystemet. Denna inflammation upptäcktes dock inte vid doser 9 och 10 gånger högre än hos människor (vid administrering av doser på 0,5 och 1 mg) Denna effekt förekom inte i upprepade dosstudier på andra arter, inklusive apor som behandlats med entecavir dagligen i 1 år i doser ≥ 100 gånger de doser som ges till människor.
I reproduktionstoxikologiska studier där djur fick entecavir i 4 veckor sågs ingen förlust av fertilitet hos han- eller honråttor vid höga doser. Förändringar av testiklarna (seminiferous tubular degeneration) har observerats i toxikologiska studier vid upprepade doser hos gnagare och hundar vid doser ≥ 26 gånger de doser som ges till människor. Förändringar av testiklarna observerades inte i en 1 -årig apa -studie. Hos dräktiga råttor och kaniner som administrerats entecavir motsvarade ingen faktisk nivå av embryotoxicitet eller maternell toxicitet doser ≥ 21 gånger de doser som ges till människor. Vid höga doser observerades följande effekter hos råttor: maternell toxicitet, embryofetal toxicitet (resorption), minskning av fostrets kroppsvikt,
svans och kotor, minskad benbildning (av kotorna, sternebras och falanger) och extra korsrygg. Vid höga doser observerades följande effekter hos kaniner: embryo-fostertoxicitet (resorption), minskad benbildning (av hyoidbenet), en ökning av fall av 13: e revbenet. I en peri-post-natal studie på råttor var detta inte Inga biverkningar observerades hos avkomma. I en separat studie där entecavir administrerades i en dos av 10 mg / kg till dräktiga och ammande honråttor observerades både fosterexponering för entecavir och utsöndring av entecavir i mjölk. Hos unga råttor behandlade med entecavir från fjärde till åttonde dagen postnatalt observerades ett måttligt reducerat svar på akustiska stimuli under återhämtningsperioden (110-114 postnatala dagar) men inte under administreringsperioden vid AUC-värden ≥ 92 gånger högre än hos människor i en dos på 0,5 mg eller en motsvarande pediatrisk dos. Med tanke på exponeringsmarginalen anses detta fynd ha osannolik klinisk relevans.
Genotoxicitet observerades inte med vare sig Ames mikrobiella mutagenicitetstest, mutationstest för däggdjurscellgen eller embryonaltest för syrisk hamster. Både en mikronukleusstudie och en DNA -reparationsstudie på råttor var negativa. Entecavir var klastogent i humana lymfocytkulturer vid koncentrationer som var väsentligt högre än de som uppnåddes i klinisk miljö.
I de tvååriga cancerframkallande studierna: hos hanmöss, en ökning av lungcancerfall vid doser ≥ 4 och ≥ 2 gånger doserna hos människor vid doser på 0,5 mg respektive 1 mg. Utvecklingen av tumören föregicks av proliferation av pneumocyter i lungan, vilket dock inte observerades hos råttor, hundar eller apor, vilket tyder på att den viktigaste händelsen i utvecklingen av lungcancer hos möss troligen är artsspecifik. Följande effekter var observerades vid administrering under långa perioder: en ökning av fall av andra typer av tumörer inklusive hjärngliom hos han- och honråttor, levercancer hos hanmöss, godartade vaskulära tumörer hos honmöss och adenom och cancer i levern hos honråttor. Någon exakt effekt på nivåer kan dock inte fastställas, förutsägbarheten för sådana observationer hos människor är okänd.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION -
06.1 Hjälpämnen -
Kärna för surfplatta:
crospovidon
laktosmonohydrat
magnesiumstearat
mikrokristallin cellulosa
povidon
Tabletbeläggning:
titandioxid
hypromellos
makrogol 400
Polysorbat 80 (E433)
06.2 Inkompatibilitet "-
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid "-
2 år
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar -
Blåsa:
Förvaras vid högst 30 ° C. Förvaras i originalförpackningen.
Flaskor:
Förvaras vid högst 25 ° C. Håll flaskan väl tillsluten.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll -
Varje låda innehåller:
30 x 1 filmdragerad tablett; 3 blister med 10 x 1 filmdragerad tablett, varje Alu / Alu perforerad endosblister, eller:
90 x 1 filmdragerad tablett; 9 blisterkartor med 10 x 1 filmdragerad tablett, varje Alu / Alu perforerad endosblister
Flaska med hög densitet polyeten (HDPE) med barnsäker förslutning av polypropen, innehållande 30 filmdragerade tabletter. Varje låda innehåller en flaska.
Alla förpackningsstorlekar och behållartyper kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering -
Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
07.0 INNEHAVARE AV "MARKNADSFÖRINGANDE GODKÄNNANDE" -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Storbritannien
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND -
Blåsa: EU/1/06/343/003
037221076
EU/1/06/343/006
Flaska: EU/1/06/343/001
037221052
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDE -
Datum för det första godkännandet: 26 juni 2006
Datum för senaste förnyelse: 26 juni 2011
10.0 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN -
D.CCE augusti 2014