Aktiva ingredienser: Atovaquone, Proguanil (Proguanilhydroklorid)
Malarone 250 mg / 100 mg - Filmdragerade tabletter
Varför används Malarone? Vad är det för?
Malarone tillhör en grupp läkemedel som kallas malaria. Den innehåller två aktiva ingredienser, atovaquon och proguanilhydroklorid.
Vad är Malarone för
Malarone används i två fall:
- för att förebygga malaria
- för behandling av malaria
Se avsnitt 3, Hur du tar Malarone.
Malaria sprids genom bettet av en infekterad mygga som överför malariaparasiten (Plasmodium falciparum) in i blodomloppet.
Malarone förhindrar malaria genom att döda denna parasit. Malarone dödar dessa parasiter även hos personer som redan är infekterade med malaria.
Skydda dig mot infektion med malaria.
Människor i alla åldrar kan drabbas av malaria. Det är en allvarlig sjukdom, men den kan förebyggas.
Det är mycket viktigt att du, förutom att ta Malarone, vidtar försiktighetsåtgärder för att undvika att bli biten av myggor.
- Använd insektsmedel på utsatta hudområden.
- Använd ljusfärgade kläder som täcker större delen av kroppen, särskilt efter solnedgången, eftersom detta är perioden med den största myggaktiviteten.
- Sov i ett rum skyddat av myggnät eller sover under ett myggnät impregnerat med insekticid.
- Stäng dörrar och fönster vid solnedgången om de inte är utrustade med myggnät.
- Använd ett insekticid (trombocyter, sprayer, pluggapparater) för att rensa rummet från insekter eller förhindra att myggor kommer in i det.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om du behöver mer information.
Trots dessa nödvändiga försiktighetsåtgärder är det fortfarande möjligt att få malaria. Vissa typer av malariainfektioner orsakar symtom efter en lång tid, så sjukdomen kan manifestera sig efter många dagar, veckor eller till och med månader efter att ha återvänt från utlandet.
Kontakta din läkare omedelbart om du har symtom som hög feber, huvudvärk, frossa och trötthet när du kommer hem.
Kontraindikationer När Malarone inte ska användas
Ta inte Malarone:
- om du är allergisk mot "atovaquon, proguanilhydroklorid eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i avsnitt 6)
- för att förebygga malaria om du har allvarlig njursjukdom.
Tala om för din läkare om något av fallen gäller dig.
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Malarone
Tala med din läkare eller apotekspersonal innan du tar Malarone om:
- du har allvarlig njursjukdom
- ditt barn behandlas för malaria och väger mindre än 11 kg. Det finns en annan tablettstyrka för att behandla barn som väger mindre än 11 kg (se avsnitt 3).
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om något av fallen gäller dig.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan ändra effekten av Malarone
Andra läkemedel och Malarone
Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel, även receptfria sådana.
Vissa läkemedel kan påverka hur Malarone fungerar, eller så kan själva Malarone öka eller försvaga effektiviteten hos andra läkemedel som tas samtidigt. Dessa inkluderar:
- metoklopramid, används för att behandla illamående och kräkningar
- antibiotika tetracyklin, rifampicin och rifabutin
- efavirenz eller några starka proteashämmare som används för att behandla HIV
- warfarin och andra läkemedel som blockerar blodproppar
- etoposid som används för behandling av cancer
Tala om för din läkare om du tar något av dessa läkemedel. Din läkare kan bestämma att Malarone inte är lämpligt för dig, eller att du måste genomgå ytterligare tester medan du tar Malarone.
Kom ihåg att tala om för din läkare om du börjar ta andra läkemedel samtidigt som Malarone
Malarone med mat och dryck
Ta Malarone med mat eller en mjölkbaserad dryck, om möjligt. På så sätt kommer din kropp att absorbera mer Malarone och behandlingen blir mer effektiv.
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Om du är gravid, ta inte Malarone om inte din läkare rekommenderar det.
Rådfråga din läkare eller apotekspersonal innan du tar Malarone.
Amma inte medan du tar Malarone eftersom komponenterna i Malarone kan passera över i bröstmjölk och skada barnet.
Köra och använda maskiner
Om du känner dig yr, kör inte fordon
Malarone orsakar yrsel hos vissa människor. Om detta händer dig, kör inte fordon, använd inte maskiner, delta inte i aktiviteter som kan utsätta dig eller andra för fara.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Malarone: Dosering
Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Kontakta din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.
Ta Malarone med mat eller en mjölkbaserad dryck, om möjligt.
Det är bäst att ta Malarone vid samma tidpunkt varje dag.
Om du kräks
För att förebygga malaria:
- om du kräks inom 1 timme efter att du tagit Malarone, ta en ny dos omedelbart
- det är viktigt att helt följa botemedlet med Malarone. Om du behöver ta ytterligare tabletter på grund av kräkningar kan du behöva ett annat recept.
- om du har kräkts är det särskilt viktigt att du använder ytterligare skyddsåtgärder, till exempel avstötningsmedel och myggnät. På grund av den lilla mängden som absorberas kanske Malarone inte är fullt effektiv.
För behandling av malaria:
- Tala om för din läkare om du kräks och har diarré. Du måste regelbundet ta blodprov. Malarone är inte fullt effektivt på grund av den minskade mängden som absorberas. Testerna kommer att kontrollera om malariaparasiten har rensats från ditt blod.
För att förhindra malaria
Den rekommenderade dosen för vuxna är 1 tablett en gång om dagen, enligt följande.
Rekommenderas inte för förebyggande av malaria hos barn eller vuxna som väger mindre än 40 kg. Malarone Children tabletter rekommenderas för att förebygga malaria hos vuxna eller barn som väger mindre än 40 kg.
För att förhindra malaria hos vuxna:
- börja ta Malarone 1 eller 2 dagar innan du åker till ett malariaområde
- fortsätt att ta Malarone varje dag under din vistelse
- fortsätt att ta Malarone i ytterligare 7 dagar efter att ha återvänt till ett malariafritt område.
För behandling av malaria
Den rekommenderade dosen för vuxna är 4 tabletter en gång om dagen i 3 dagar.
För barn beror dosen på kroppsvikt:
- 11-20 kg - 1 tablett en gång om dagen i 3 dagar
- 21-30 kg - 2 tabletter en gång om dagen i 3 dagar
- 31-40 kg - 3 tabletter en gång om dagen i 3 dagar
- över 40 kg - se dosering för vuxna.
Rekommenderas inte för behandling av malaria hos barn som väger mindre än 11 kg.
Tala med din läkare för barn som väger mindre än 11 kg. En annan formulering av Malarone -tabletter kan finnas i ditt land.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Malarone
Om du har tagit för stor mängd av Malarone
Fråga din läkare eller apotekspersonal om råd. Om möjligt, visa honom förpackningen med Malarone.
Om du har glömt att ta Malarone
Det är mycket viktigt att helt följa botemedlet med Malarone.
Om du glömmer att ta en dos, oroa dig inte. Ta nästa dos så snart du kommer ihåg det.
Fortsätt sedan behandlingen som tidigare.
Ta inte en extra dos för att kompensera för en glömd dos. Ta nästa dos vid vanlig tidpunkt.
Sluta inte ta Malarone utan råd
Fortsätt att ta Malarone i 7 dagar efter att ha återvänt till ett malariafritt område. Följ hela behandlingen med Malarone för maximalt skydd. Att stoppa henne tidigare utsätter henne för risken att drabbas av malaria, eftersom det tar 7 dagar att vara säker på att alla parasiter som finns i hennes blod efter en infekterad myggbett har dödats.
Fråga din läkare eller apotekspersonal om du har ytterligare frågor om användningen av detta läkemedel.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Malarone
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Håll utkik efter följande allvarliga reaktioner. Dessa har förekommit hos ett litet antal personer, men deras exakta frekvens är okänd.
Allvarliga allergiska reaktioner - symptom inkluderar:
- utslag och klåda
- plötslig väsande andning, täthet i bröstet eller halsen eller andningssvårigheter
- svullnad i ögonlocken, ansiktet, läpparna, tungan eller andra delar av kroppen
Kontakta omedelbart läkare om du får något av dessa symtom. Sluta ta Malarone omedelbart.
Svåra hudreaktioner
- utslag, som kan ha blåsor och visas som små mål (mörka centrala fläckar, omgivna av ett ljusare område med en mörk ring runt kanten) (erythema multiforme)
- allvarligt utbrett utslag med blåsor och skalning av huden, särskilt förekommer runt munnen, näsan, ögonen och könsorganen (Stevens-Johnsons syndrom)
Kontakta en läkare omedelbart om du märker någon av dessa effekter. Många av de andra rapporterade biverkningarna var milda och av kort varaktighet:
Mycket vanliga biverkningar
Dessa kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer:
- huvudvärk
- illamående och kräkningar
- magont
- diarre.
Vanliga biverkningar
Dessa kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer:
- yrsel
- sömnstörningar (sömnlöshet)
- konstiga drömmar
- depression
- aptitlöshet
- feber
- utslag som kan klia
- hosta.
Vanliga biverkningar som kan dyka upp i blodprov är:
- lågt antal röda blodkroppar (anemi) som kan orsaka trötthet, huvudvärk och andfåddhet
- minskat antal vita blodkroppar (neutropeni) vilket kan göra dig mer mottaglig för infektioner
- låga nivåer av natrium i blodet (hyponatremi)
- en ökning av leverenzymer.
Mindre vanliga biverkningar
Dessa kan förekomma hos upp till 1 av 100 personer:
- ångest
- en ovanlig medvetenhet om onormala hjärtslag (hjärtklappning)
- svullnad och rodnad i munnen
- håravfall
Mindre vanliga biverkningar som kan dyka upp i blodprov:
- en ökning av amylas (ett enzym som produceras av bukspottkörteln)
Sällsynta biverkningar
Dessa kan förekomma hos upp till 1 av 1000 användare:
- se eller höra saker som inte finns där (hallucinationer)
Andra biverkningar
Andra biverkningar har inträffat hos ett litet antal personer men deras exakta frekvens är fortfarande okänd.
- leverinflammation (hepatit)
- obstruktion av gallgångarna (kolestas)
- ökad hjärtfrekvens (takykardi)
- inflammation i blodkärl (vaskulit) som kan se ut som upphöjda röda eller lila fläckar på huden, men som också kan påverka andra delar av kroppen
- kramper
- panikattacker, gråt
- mardrömmar
- bildande av sår i munnen
- vesiklar
- hud exfoliering
- ökad hudkänslighet för solljus
- allvarliga psykiska problem där personen tappar kontakten med verkligheten och inte kan tänka och döma klart
Andra biverkningar som kan dyka upp i blodprov:
- Minskning av alla typer av blodkroppar (pancytopeni)
Rapportering av biverkningar
Tala med din läkare eller apotekspersonal om du får några biverkningar. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte nämns i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via den italienska läkemedelsmyndigheten, webbplats: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
Giltighetstid och lagring
Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.
Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på kartongen.
Malarone kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
Kasta inga läkemedel i avloppsvatten eller hushållsavfall. Fråga din apotekare om hur du ska göra dig av med läkemedel som du inte använder längre. Detta hjälper till att skydda miljön..0
Sammansättning och läkemedelsform
Vad Malarone innehåller
De aktiva ingredienserna är: 250 mg atovaquon och 100 mg proguanilhydroklorid i varje tablett.
Hjälpämnen är:
tablettkärna: poloxamer 188, mikrokristallin cellulosa, hydroxipropylcellulosa, povidon K30, natriumkarboximetylstärkelse (typ A), magnesiumstearat
tablettbeläggning: hypromellos, titandioxid (E171), röd järnoxid (E172), makrogol 400 och polyetylenglykol 8000 (se avsnitt 2).
Tala om för din läkare utan att ta Malarone om du är allergisk mot någon av dessa komponenter.
Beskrivning av hur Malarone ser ut och förpackningens innehåll
Malarone tabletter är runda, rosa filmdragerade, graverade med "GX CM3" på ena sidan och förpackade i blister med 12 tabletter.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
MALARONE 250 mg + 100 mg tabletter belagda med film
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje Malarone -tablett innehåller 250 mg atovaquon och 100 mg proguanilhydroklorid.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerade tabletter.
Runda, bikonvexa, rosa färgade tabletter, graverade med "GX CM3" på ena sidan.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
Malarone är en "fast doskombination av atovaquon och proguanilhydroklorid, med schizonticid aktivitet i blodet och aktivitet mot leverskizoner av Plasmodium falciparum. Det är indicerat för:
Profylax av malaria från Plasmodium falciparum.
Akutfasbehandling av okomplicerad malaria Plasmodium falciparum.
Eftersom Malarone är effektivt mot P. falciparum både läkemedelskänsliga och läkemedelsresistenta, rekommenderas det särskilt för profylax och behandling av malaria P. falciparum där denna patogen kan vara resistent mot andra malariala läkemedel.
Officiella riktlinjer och lokal information om förekomsten av resistens mot malaria bör övervägas. Officiella riktlinjer kommer i allmänhet att innehålla Världshälsoorganisationens riktlinjer och riktlinjer från hälsomyndigheter.
04.2 Dosering och administreringssätt
Administreringssätt
Den dagliga dosen ska tas med mat eller en mjölkbaserad dryck (för att säkerställa maximal absorption) vid samma tidpunkt varje dag.
Om patienter inte kan tolerera mat ska Malarone administreras men den systemiska exponeringen av atovaquon kommer att minska. Om kräkningar inträffar inom en timme efter administrering ska en andra dos tas.
Dosering
Profylax
Profylax måste:
• börja 24 eller 48 timmar innan du kommer i kontakt med malariaendemiska området,
• fortsätta under vistelsen,
• fortsätta i 7 dagar efter att du lämnat området.
Hos invånare i endemiska områden (semiimmuna ämnen) har säkerheten och effekten av Malarone visats i studier på upp till 12 veckor.
Hos icke-immuna patienter var den genomsnittliga exponeringstiden i kliniska prövningar 27 dagar.
Dosering till vuxna
En Malarone -tablett en gång om dagen.
Malarontabletter rekommenderas inte för malariaprofylax hos personer med en kroppsvikt mindre än 40 kg.
Behandling
Dosering till vuxna
Fyra Malarone -tabletter i en enda administrering i tre dagar i följd.
Dosering till barn
Dosering hos äldre
En farmakokinetisk studie indikerar att ingen dosjustering krävs hos äldre (se avsnitt 5.2).
Dosering hos patienter med nedsatt leverfunktion
En farmakokinetisk studie indikerar att ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Även om inga studier har utförts på patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion kan inga särskilda försiktighetsåtgärder eller dosjusteringar förväntas (se avsnitt 5.2).
Dosering till patienter med nedsatt njurfunktion
Farmakokinetiska studier indikerar att ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance P. falciparum i den akuta fasen (se avsnitt 4.4 och 5.2). P. falciparum hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion, se avsnitt 4.3.
04.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne.
Malarone är kontraindicerat vid profylax av malaria från P. falciparum hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Om personer som tar Malarone för profylax eller behandling av malaria kräks inom en "timme efter administrering, bör de ta en andra dos. Vid diarré ska normal administrering fortsätta. Absorptionen av atovaquon kan minskas hos patienter med diarré eller kräkningar, men dessa tillstånd har inte associerats med minskad effekt i kliniska prövningar av Malarone mot malariaprofylax. Men som med andra malariamedel bör personer med diarré eller kräkningar rådas att fortsätta med åtgärder mot malaria genom att följa personliga skyddsåtgärder (insekticider, myggnät).
Hos patienter med akut malaria som upplever diarré eller kräkningar bör alternativ behandling övervägas. Om Malarone används för att behandla malaria hos dessa patienter, bör parasitaemi och patientens kliniska tillstånd övervakas noggrant.
Malarone har inte utvärderats för behandling av cerebral malaria eller andra allvarliga manifestationer av malaria med komplikationer, inklusive hyperparasitemi, lungödem eller njursvikt.
Ibland har allvarliga allergiska reaktioner (inklusive anafylaksi) rapporterats hos patienter som tar Malarone. Om patienter upplever en allergisk reaktion (se avsnitt 4.8) ska intaget av Malarone stoppas omedelbart och lämplig behandling påbörjas.
Malarone har visat sig vara ineffektivt mot Plasmodium vivax hypnozoiter eftersom återfall vanligtvis uppstår när malaria orsakar P. vivax hon behandlades ensam med Malarone. Resenärer som är intensivt utsatta för P. vivax eller al P. ovale och de som utvecklar malaria orsakad av båda parasiterna kommer att kräva ytterligare behandling med ett läkemedel som är aktivt mot hypnozoiter.
Vid infektioner orsakade av P. falciparum patienter som blossar upp efter behandling med Malarone eller vid misslyckande av kemoprofylakse efter behandling med Malarone, bör patienter behandlas med ett annat blodschizonticidmedel eftersom dessa händelser kan återspegla parasitresistens.
Parasitemi bör övervakas noggrant hos patienter som får samtidig behandling med tetracyklin (se avsnitt 4.5).
Samtidig administrering av Malarone och efavirenz eller boostade proteashämmare bör undvikas när det är möjligt (se avsnitt 4.5).
Samtidig administrering av Malarone och rifampicin eller rifabutin rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).
Samtidig användning av metoklopramid rekommenderas inte. Annan antiemetisk behandling bör ges (se avsnitt 4.5).
Försiktighet rekommenderas när malariaprofylax eller behandling med Malarone påbörjas eller avbryts hos patienter som kontinuerligt behandlas med warfarin eller andra kumarinbaserade antikoagulantia (se avsnitt 4.5).
Atovaquon kan öka nivåerna av etoposid och dess metabolit (se avsnitt 4.5).
Hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance P. falciparum i den akuta fasen (se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2).
Effekten och säkerheten för Malarone (atovaquon 250 mg / proguanilhydroklorid 100 mg tabletter) har inte fastställts i profylax av malaria hos patienter som väger mindre än 40 kg, eller i behandling malaria hos barn som väger mindre än 11 kg.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
Samtidig administrering av rifampicin eller rifabutin rekommenderas inte eftersom de är kända för att minska plasmakoncentrationerna av atovaquonnivåer med 50% respektive 34% (se avsnitt 4.4).
Samtidig behandling med metoklopramid var associerad med en signifikant minskning (cirka 50%) av plasmakoncentrationerna av atovaquon (se avsnitt 4.4). En annan antiemetisk behandling bör ges.
Koncentrationerna av atovaquon, vid administrering med efavirenz eller boostade proteashämmare, har observerats minska med upp till 75%. Denna kombination bör undvikas när det är möjligt (se avsnitt 4.4).
Proguanil kan förstärka effekten av warfarin och andra kumarinantikoagulantia, vilket resulterar i en ökad risk för blödning.
Mekanismen för denna potentiella läkemedelsinteraktion har inte fastställts. Försiktighet bör iakttas när malariaprofylax eller behandling med atovaquon-proguanil påbörjas eller avbryts hos patienter på kontinuerlig behandling med orala antikoagulantia. Det kan vara nödvändigt att justera dosen av det orala antikoagulantia under behandling med Malarone eller efter avbrott, baserat på resultaten av protrombintiden (INR = International Normalized Ratio).
Samtidig behandling med tetracyklin har associerats med en minskning av plasmakoncentrationerna av atovaquon.
Samtidig administrering av atovaquon i doser på 45 mg / kg / dag till barn (n = 9) med akut lymfoblastisk leukemi för PCP-profylax har visat sig öka plasmakoncentrationerna (AUC) av etoposid och dess metabolit katekoletoposid, en median på 8,6% (P = 0,055) och 28,4% (P = 0,031) (jämfört med samtidig administrering av etoposid respektive sulfametoxazol-trimetoprim).
Försiktighet bör iakttas hos patienter som får samtidig behandling med etoposid (se avsnitt 4.4).
Proguanil metaboliseras huvudsakligen av CYP2C19. Potentiella farmakokinetiska interaktioner med andra substrat, hämmare (t.ex. moklobemid, fluvoxamin) eller inducerare (t.ex. artemisinin, karbamazepin) av CYP2C19 är dock okända (se avsnitt 5.2).
04.6 Graviditet och amning
Säkerheten för atovaquon och proguanilhydroklorid administrerat samtidigt under graviditet hos människa har inte fastställts och därför är den potentiella risken okänd.
Djurstudier har inte visat några tecken på kombinationens teratogenicitet. De enskilda komponenterna visade ingen effekt på förlossningen eller utvecklingen före och efter födseln.
Maternell toxicitet visades hos dräktiga kaniner under en teratogen studie (se avsnitt 5.3).
Användning av Malarone under graviditet bör endast övervägas om den förväntade nyttan för modern överväger eventuell risk för fostret.
Proguanilkomponenten i Malarone verkar genom att hämma parasitens dihydrofolatreduktas. Det finns inga kliniska data som tyder på att folattillskott minskar läkemedlets effektivitet. För kvinnor i fertil ålder som tar folattillskott för att förhindra neuralrörsdefekter hos ofödda barn, bör dessa tillskott fortsätta medan de tar Malarone.
Matdags
Atovaquons mjölkkoncentrationer i en råttstudie var 30% av samtidig atovaquonkoncentration hos modern. Det är inte känt om atovaquon utsöndras i bröstmjölk.
Proguanil utsöndras i moderna bröstmjölk i blygsamma mängder.
Malarone ska inte tas av kvinnor som ammar.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Yrsel har rapporterats. Patienterna bör informeras om att de inte får köra bil, använda maskiner eller utföra aktiviteter som kan utsätta sig själv eller andra för fara om de upplever yrsel.
04.8 Biverkningar
I kliniska prövningar av Malarone för behandling av malaria var de vanligaste rapporterade biverkningarna buksmärtor, huvudvärk, anorexi, illamående, kräkningar, diarré och hosta.
I kliniska prövningar av Malarone för malariaprofylax var de vanligaste rapporterade biverkningarna huvudvärk, buksmärtor och diarré.
Följande tabell ger en sammanfattning av biverkningar som rapporterats ha ett misstänkt (eller åtminstone möjligt) orsakssamband med behandling med atovaquon proguanil i kliniska prövningar och spontana rapporter efter marknadsföring.
Följande konvention används för frekvensklassificering: mycket vanligt (≥1 / 10); vanliga (≥1 / 100,
Det finns begränsade långsiktiga säkerhetsdata för barn. I synnerhet har Malarones långsiktiga effekter på tillväxt, pubertet och allmän utveckling inte studerats.
1 Frekvens härledd från produktresumén för atovaquonen.Patienter som deltog i kliniska prövningar med atovaquon fick högre doser och upplevde ofta redan komplikationer av avancerad human immunbristsjukdom (HIV) Dessa händelser kan ha observerats med låg frekvens eller inte upptäckts i kliniska prövningar med atovaquon. Proguanil.
2 Iakttas i spontana rapporter efter marknadsföring, vars frekvens därför är okänd
3 Observerades med proguanil
04.9 Överdosering
Det finns inte tillräcklig erfarenhet för att förutsäga konsekvenserna eller föreslå specifik behandling vid en överdos av Malarone. I de rapporterade fallen av överdos av atovaquon överensstämde emellertid de observerade effekterna med läkemedlets kända oönskade effekter. Om överdosering inträffar ska patienten övervakas och standardstödjande behandling ges.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: malariamedel.
ATC -kod: P01BB51
Handlingsmekanism
Beståndsdelarna i Malarone, atovaquon och proguanilhydroklorid stör två olika vägar som är involverade i biosyntesen av pyrimidiner, som är nödvändiga för replikering av nukleinsyror.
Atovakonets verkningsmekanism mot P. falciparum uttrycks genom inhibering av transporten av mitokondriella elektroner vid nivån av cytokrom bc1 -komplexet och fallet av mitokondriemembranets potential.En verkningsmekanism för proguanil genom dess cykloguanilmetabolit är hämning av dihydrofolatreduktas, vilket avbryter Proguanil har också en antimalarial aktivitet oberoende av dess metabolisering till cykloguanil, och proguanil, men inte cykloguanil, kan öka förmågan hos atovaquon att bryta ner mitokondriemembranets potential i malariaparasiter. Den senare mekanismen kan förklara synergin som observeras när atovaquon och proguanil används i kombination.
Mikrobiologi
Atovaquonen utövar en kraftfull aktivitet mot Plasmodium spp (IC50 in vitro mot P. falciparum lika med 0,23-1,43 ng / ml).
Atovaquone uppvisar inte korsresistens mot andra malariamediciner vid aktuell användning. Bland mer än 30 isolat av P. falciparum motstånd upptäcktes in vitro till klorokin (41% av isolaten), kinin (32% av isolaten), meflokin (29% av isolaten) och halofantrin (48% av isolaten) men inte till atovaquon (0% av isolaten).
Den antimalariala aktiviteten av proguanil utövas genom den primära metaboliten cycloguanil (IC50 in vitro mot olika stammar av P. falciparum lika med 4-20 ng / ml; in vitro vid koncentrationer av 600-3000 ng / ml finns det viss aktivitet av proguanil och en annan metabolit, 4-klorfenylbiguanid).
I studierna in vitro på P. falciparum, kombinationen av atovaquon och proguanil har visat sig vara synergistisk.Denna ökade effekt har också visats i kliniska prövningar på både immuna och icke-immuna patienter.
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
Det finns inga farmakokinetiska interaktioner mellan atovaquon och proguanil vid rekommenderade doser.
I kliniska studier ligger lågnivåerna av atovaquon, proguanil och cycloguanil hos barn i allmänhet inom intervallet av faktiska värden som observerats hos vuxna efter dosjustering baserat på kroppsvikt.
Absorption
Atovaquone är en mycket lipofil förening med låg vattenlöslighet. Hos HIV-infekterade patienter är den absoluta biotillgängligheten för en enda dos på 750 mg atovaquon tabletter som ges tillsammans med mat 23% med en inter-individ variabilitet på cirka 45%.
Kostfetter som tas med atovaquon ökar hastigheten och graden av absorption, ökar AUC med 2-3 gånger och Cmax med 5 gånger jämfört med de värden som observerades i fastande tillstånd. Patienter rekommenderas att ta Malarone-tabletter tillsammans med mat eller mjölkbaserade drycker (se avsnitt 4.2).
Proguanilhydroklorid absorberas snabbt och omfattande, oavsett matintag.
Distribution
Den uppenbara distributionsvolymen av atovaquon och proguanil är en funktion av kroppsvikt.
Atovaquon är starkt proteinbundet (> 99%), men förskjuter inte in vitro de andra läkemedlen med ett högt proteinbindningsvärde: detta indikerar att inga signifikanta läkemedelsinteraktioner är förutsägbara efter "förskjutningen".
Efter oral administrering är distributionsvolymen av atovaquon hos vuxna och barn cirka 8,8 L / kg.
Proguanil är 75% proteinbundet. Efter oral administrering är distributionsvolymen av proguanil hos vuxna och barn cirka 20 till 42 l / kg.
I human plasma påverkades inte bindningen av atovaquon och proguanil ömsesidigt.
Ämnesomsättning
Det finns inga tecken på att atovaquon metaboliseras och det finns försumbar utsöndring av atovaquon i urinen, vilket huvudsakligen elimineras (> 90%) oförändrat i avföringen.
Proguanilhydroklorid metaboliseras delvis främst av 2C19-isoenzymet av polymorf cytokrom P450, där mindre än 40% utsöndras oförändrat i urinen. Dess metaboliter, cykloguanyl och 4-klorfenylbiguanid, utsöndras också i urinen.
Under administrering av Malarone i rekommenderade doser tycks metabolisk status för proguanil inte ha några konsekvenser för behandling eller profylax av malaria.
Eliminering
Eliminationshalveringstiden för atovaquon är cirka 2-3 dagar hos vuxna och 1-2 dagar hos barn.
Eliminationshalveringstiden för proguanil och cycloguanil är cirka 12-15 timmar hos både vuxna och barn.
Oral clearance av atovaquon och proguanil ökar med viktökning och är cirka 70% högre hos en patient som väger 80 kg än hos en patient som väger 40 kg. till 10,8 L / h för atovaquon och från 15 till 106 L / h för proguanil.
Farmakokinetik hos äldre
Det finns ingen kliniskt signifikant förändring av medelhastigheten eller graden av absorption av atovaquon eller proguanil mellan äldre och unga patienter Systemisk tillgänglighet för cycloguanil är högre hos äldre patienter än hos unga patienter (AUC ökar med 140% och Cmax ökar med "80 %), men det finns ingen kliniskt signifikant förändring av eliminationshalveringstiden (se avsnitt 4.2).
Farmakokinetik hos patienter med nedsatt njurfunktion
Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion faller clearance efter oral administrering och / eller AUC -data för atovaquon, proguanil och cycloguanil inom de värden som observerats hos patienter med normal njurfunktion.
Atovaquon Cmax och AUC reduceras med 64% respektive 54% hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion.
Hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion är halveringstiden för proguanil (t1 / 2 39 timmar) och cycloguanil (t1 / 2 37 timmar) förlängd vilket resulterar i potentiell läkemedelsackumulering vid upprepad dosering (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Farmakokinetik hos patienter med nedsatt leverfunktion
Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion finns ingen kliniskt signifikant förändring av atovaquonexponering jämfört med friska patienter.
Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion finns en 85% ökning av AUC för proguanil utan förändring av eliminationshalveringstiden och det finns en minskning av Cmax och AUC för cycloguanil med 65-68%.
Det finns inga data tillgängliga för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Toxicitet vid upprepad dos
Observationer i toxicitetsstudier vid upprepade doser med kombinationen atovaquon-proguanilhydroklorid var helt spårbara till proguanil och observerades vid doser som inte gav någon signifikant exponeringsmarginal jämfört med den förväntade kliniska exponeringen. Eftersom proguanil har använts i stor utsträckning och säkert vid behandling och profylax av malaria vid liknande doser som de som används i kombinationen, anses dessa observationer ha liten relevans i klinisk praxis.
Reproduktionstoxicitetsstudier
Hos råttor och kaniner fanns inga tecken på teratogenicitet för kombinationen.Det finns inga data om effekterna av kombinationen på fertilitet eller pre- och postnatal utveckling, men studier på de enskilda komponenterna i Malarone har inte visat någon effekt på dessa parametrar. I en kanatteratogen studie med kombinationen hittades oförklarlig maternell toxicitet vid systemisk exponering liknande den som observerats hos människor vid klinisk användning.
Mutagenicitet
Ett stort antal mutagenicitetstester har visat att atovaquon och proguanil inte individuellt uppvisar mutagen aktivitet.
Mutagenicitetstester har inte utförts med atovaquon i kombination med proguanil.
Cycloguanil, den aktiva metaboliten av proguanil, producerade också ett negativt Ames -test, men var positivt i muslymfomtest och musmikronukleustest.
Dessa positiva effekter med cykloguanil (en dihydrofolatantagonist) minskades eller avskaffades helt med folsyratillskott.
Cancerframkallande
Hos möss visade onkogenesstudier av atovaquon ensam en ökad förekomst av hepatocellulära adenom och karcinom. Inga liknande fynd hittades hos råttor och mutagenicitetstester var negativa. Dessa resultat verkar bero på mössens inneboende känslighet för atovaquon och anses inte ha någon relevans i klinisk miljö.
Onkogenicitetsstudier på proguanil ensam visade inte tecken på cancerframkallande egenskaper hos råttor och möss.
Onkogenesstudier av proguanil i kombination med atovaquon har inte genomförts.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Kärna:
Poloxamer 188
Mikrokristallin cellulosa
Lågsubstituerad hydroxipropylcellulosa
Povidon K 30
Natriumkarboximetylstärkelse (typ A)
Magnesiumstearat
Beläggning:
Hypromellos
Titandioxid E171
Röd järnoxid E172
Makrogol 400
Polyetylenglykol 8000
06.2 Oförenlighet
Inte relevant.
06.3 Giltighetstid
5 år.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Blister av PVC / aluminium innehållande 12 tabletter
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Inga speciella instruktioner
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
GlaxoSmithKline S.p.A., Via A. Fleming, 2 - Verona
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
AIC n. 033299013 / M - 12 tabletter
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
08/07/1997 - 02/03/2012
10.0 DATUM FÖR ÖVERSYN AV TEXTEN
14 november 2012