Cytokrom P450

Nu betraktar vi en familj av enzymer som ingår i funktionaliseringsreaktionerna (fas I). Denna enzymfamilj är den av cytokrom P450 monooxygenaser (förkortad till CYP eller P450). Ett cytokrom är ett "hemoprotein, som hemoglobin", eftersom det innehåller -EME -gruppen. Dess uppgift är att införa syre i läkemedelsmolekylen, vilket gör den mer polär.

Varför kallas detta hemoprotein cytokrom P450? Detta hemoprotein, när det binds till kolmonoxid (CO) och placeras i en spektrofotometer, har en absorptionstopp på 450 nm. Därför är namnet P450 härledt från absorptionen som presenterar cytokromet som är bundet med kolmonoxid.
Det finns inte bara en cytokrom P450, men det finns andra isoenzymer som tillhör denna superfamilj. Dessa isoenzymer är CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 och 7. Bland dessa isoenzymer är CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 och 3A4 de mest ansvariga för isoformerna levermetabolism av läkemedel och xenobiotika. Utan dessa enzymer kan vår kropp inte metabolisera vare sig endogena eller exogena ämnen. Dessa monooxygenaser fungerar inte ensamma, men de behöver bidrag från NADPH (det ger reducerande effekt), de behöver också ett annat enzym som kallas NADPH-reduktas och naturligtvis behöver de syre.

Hur fungerar denna cykel?

Först och främst är vi på membranet i det endoplasmatiska retikulumet eftersom vi är på mikrosomal nivå. På membranet c "är närvaron av cytokrom P450 och bredvid detta hemoprotein c" finns närvaron av enzymet NADPH-reduktas. Förhållandet är 1:10 mellan cytokrom och NADPH-reduktas. Dessa två enzymer använder molekylärt syre för att introducera ett syre in i molekylen och samtidigt eliminera en vattenmolekyl.

Låt oss analysera cykeln steg för steg.

Startmolekylen (RH) i det första steget binder till Cyt P450 och under inaktivitet i -EME -gruppen är järnet i den oxiderade 3+ -formen.RH -CytP450 -molekylen i det andra steget förvärvar en elektron som levereras av kontakt med flavoproteinet, som går från den reducerade formen till den oxiderade formen, eftersom NADPH tappar ett väte och blir NADP +. Vid denna tidpunkt är järnet inuti -EME -gruppen inte längre i 3+ -formen utan är i form 2 + eftersom molekylen har förvärvat en elektron. I det tredje steget c "är" interaktionen med molekylärt syre och med en annan elektron, som tillförs av ett annat "reduktas"; ett mycket instabilt komplex kommer att bildas med närvaro av syre inuti läkemedelsmolekylen. Vid denna tidpunkt finns det en instabil kemisk form rik på energi som måste splittras för att övergå till energiskt stabilare former.När den näst sista passagen den instabila molekylen Cyt P450 bryts ned och härstammar från järn 3+, en vattenmolekyl frigörs. Slutligen frigörs vår startmolekyl med en fäst hydroxylgrupp (RH-OH), därför mycket mer polär, och å andra sidan Cyt P450 med järn 3+. För att oxidationsreaktionen ska äga rum i denna cykel måste det finnas ett nära samarbete mellan cytokrom P450 och cytokrom NADPH-reduktas.

Denna superfamilj av cytokromer är en del av mikrosomala enzymer, så att de kan hypoaktiveras eller hyperaktiveras. Vid hyperaktivitet går levern upp i vikt, med tanke på dessa enzymers större aktivitet, vilket också leder till en proliferation av det endoplasmatiska retikulumet.Vidare sker det under enzymatisk induktion en ökning av transkription och proteinoversättning.Vid repression av den enzymatiska aktiviteten har vi en minskning av effekten av läkemedelsmetabolisering, tvärtom händer det med induktionen.

Koncentration av cytokrom P450, mängd reduktas och läkemedlets affinitet för Cyt P450 är egenskaper som kan variera hastigheten för biotransformation, därför kan de inducera eller undertrycka den enzymatiska aktiviteten med en följdpåverkan på läkemedlets metaboliseringshastighet, varaktighet och effekt ...

Enzymatisk repression är mindre frekvent, även om vissa läkemedel kan hämma den enzymatiska aktiviteten i det mikrosomala systemet i levern. Enzymhämning ger en minskning av ämnesomsättningen, med en följdhöjning av plasmanivåerna av föräldraläkemedlet och slutligen en ökning av förekomsten av toxicitet. noterats att repressiv aktivitet är en process som är omvänd av enzyminduktion och till och med kan ge toxiska effekter (främst hepatotoxiska effekter). Effekterna är giftiga eftersom läkemedlet inte metaboliseras och snabbt avlägsnas från organismen, följaktligen förblir det i cirkulation under en lång tid.