Aktiva ingredienser: Zoledronsyra
Zometa 4 mg pulver och vätska till infusionsvätska, lösning
Varför används Zometa? Vad är det för?
Den aktiva ingrediensen i Zometa är zoledronsyra, som tillhör en grupp ämnen som kallas bisfosfonater. Zoledronsyra verkar genom att binda till benet och sakta ner ämnesomsättningen. Det används:
- För att förhindra benkomplikationer, såsom frakturer, hos vuxna patienter med benmetastaser (spridning av tumören från det primära tumörstället till benet).
- För att minska mängden kalcium i blodet hos vuxna patienter där det är för högt på grund av närvaron av en tumör. Tumörer kan påskynda normal benmetabolism så att kalciumfrisättningen från benet ökas. Detta tillstånd kallas neoplastisk hyperkalcemi (TIH).
Kontraindikationer När Zometa inte ska användas
Följ noga alla instruktioner från din läkare.
Innan behandlingen med Zometa påbörjas kommer din läkare att göra blodprov och kontrollera ditt svar på behandlingen med jämna mellanrum.
Zometa ska inte ges till dig:
- om du ammar.
- om du är allergisk mot zoledronsyra, ett annat bisfosfonat (gruppen av ämnen som Zometa tillhör) eller något annat innehållsämne i detta läkemedel
Försiktighetsåtgärder vid användning Vad du behöver veta innan du tar Zometa
Tala med din läkare innan du får Zometa:
- om du har eller har haft njurproblem.
- om du har eller har haft smärta, svullnad eller domningar i käken eller en känsla av tyngd i käken eller lossning av en tand. Din läkare kan rekommendera att du genomgår en tandundersökning innan du påbörjar behandling med Zometa.
- om du genomgår tandbehandlingar eller ska genomgå en tandoperation ska du informera din tandläkare om att du behandlas med Zometa och berätta för din läkare om dina tandbehandlingar.
Under behandlingen med Zometa måste du upprätthålla god munhygien (som inkluderar regelbunden tandborstning) och få rutinmässiga tandkontroller. Tala omedelbart för din läkare och tandläkare om du upplever några problem med din mun eller tänder som lösgörande, smärta, svullnad eller icke-läkande sår eller urladdning, eftersom det kan vara tecken på ett tillstånd som kallas osteonekros i käken.
Patienter på kemoterapi och / eller strålbehandling, som tar steroider, som genomgår tandoperationer, som inte får rutinmässig tandvård, som har tandköttssjukdom, som är rökare eller som tidigare har behandlats med bisfosfonater (används för att behandla eller förebygga bensjukdom) har en högre risk att utveckla osteonekros i käken.
Minskade kalciumnivåer i blodet (hypokalcemi), som ibland kan orsaka muskelkramper, torr hud, brännande känsla, har rapporterats hos patienter som behandlats med Zometa. Fall av oregelbunden hjärtslag (hjärtarytmi), kramper, spasmer och muskelsammandragningar (tetani) sekundärt till svår hypokalcemi har rapporterats. Under vissa omständigheter kan hypokalcemi vara livshotande. Om något av detta gäller dig, tala omedelbart med din läkare. Om det finns ett redan existerande tillstånd av hypokalcemi måste det behandlas innan den första dosen av Zometa påbörjas. Du kommer att få ett tillräckligt kalcium- och vitamin D -tillskott.
Patienter i åldern 65 år och äldre
Zometa kan ges till personer över 65 år. Det finns inga bevis för att ytterligare försiktighetsåtgärder är nödvändiga.
Barn och ungdomar
Zometa rekommenderas inte för ungdomar och barn under 18 år.
Interaktioner Vilka läkemedel eller livsmedel kan förändra effekten av Zometa
Tala om för din läkare om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra läkemedel. Det är särskilt viktigt att tala om för din läkare om du också tar:
- Aminoglykosider (läkemedel som används för att behandla allvarliga infektioner), kalcitonin (en typ av läkemedel som används för att behandla postmenopausal osteoporos och hyperkalcemi), loop -diuretika (en typ av läkemedel som används för att behandla högt blodtryck eller ödem) eller andra läkemedel som sänker kalciumhalten, som kombinationen av dessa ämnen med bisfosfonater kan orsaka en stor minskning av kalciumkoncentrationen i blodet.
- Talidomid (ett läkemedel som används för att behandla vissa typer av blodcancer som involverar benen) eller något annat läkemedel som kan vara skadligt för njurarna.
- Aclasta (ett läkemedel som alltid innehåller zoledronsyra och som används för att behandla osteoporos och andra bencancer utan cancer) eller andra bisfosfonater, eftersom de kombinerade effekterna av dessa läkemedel när de tas tillsammans med Zometa inte är kända.
- Antiangiogena läkemedel (används för att behandla cancer), eftersom kombinationen av dessa med Zometa har förknippats med en ökad risk för osteonekros i käken
Varningar Det är viktigt att veta att:
Graviditet och amning
Om du är gravid ska du inte ges Zometa. Tala om för din läkare om du är gravid eller misstänker graviditet.
Om du ammar ska du inte ges Zometa.
Fråga din läkare om råd innan du tar något läkemedel under graviditeten eller om du ammar.
Köra och använda maskiner
Det har i mycket sällan förekommit fall av dåsighet och dåsighet med användning av Zometa. Du bör därför vara ytterst försiktig när du kör, använder maskiner eller utför andra aktiviteter som kräver full uppmärksamhet.
Dos, metod och administreringstid Hur man använder Zometa: Dosering
- Zometa ska endast administreras av vårdpersonal som utbildats i användning av bisfosfonater intravenöst, dvs genom en ven.
- Din läkare kommer att rekommendera att du dricker tillräckligt med vatten före varje behandling för att förhindra uttorkning.
- Följ noga alla andra instruktioner från din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska.
Hur mycket administreras
- Vanlig engångsdos är 4 mg.
- Om du har njurproblem kommer din läkare att ge dig en reducerad dos baserat på svårighetsgraden av njurproblemet.
Hur ofta ges Zometa
- Om du behandlas för att förebygga benkomplikationer orsakade av benmetastaser får du en infusion av Zometa var tredje till fjärde vecka.
- Om du behandlas för att minska mängden kalcium i ditt blod får du normalt bara en infusion av Zometa.
Hur Zometa ges
- Zometa administreras i en ven som en infusion som varar minst 15 minuter och bör administreras som en enda intravenös lösning i en separat infusionsledning.
Patienter vars kalciumnivå i blodet inte är för höga kommer också att förskrivas kalcium och vitamin D -tillskott som ska tas varje dag.
Överdosering Vad du ska göra om du har tagit för mycket Zometa
Om du har fått högre doser än de som rekommenderas bör du övervakas noggrant av din läkare. Detta beror på att du kan utveckla abnormiteter i serumelektrolyter (t.ex. onormala kalcium-, fosfor- och magnesiumnivåer) och / eller förändringar i njurfunktionen, inklusive allvarligt nedsatt njurfunktion. Om dina kalciumnivåer sjunker för lågt kan du behöva ge dig kalciumtillskott genom infusion.
Biverkningar Vilka är biverkningarna av Zometa
Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem. De vanligaste är vanligtvis milda och kommer sannolikt att försvinna på kort tid.
Tala om för din läkare om någon av följande allvarliga biverkningar uppstår:
Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 patienter):
- Allvarligt njursvikt (detta kommer din läkare att fastställa genom vissa specifika blodprov).
- Låga kalciumnivåer i blodet.
Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 patienter):
- Smärta i munnen, tänderna och / eller käken, svullnad eller icke-läkning av sår inuti munnen eller käken, urladdning, domningar eller en känsla av tyngd i käken eller lossning av en tand. Vara tecken på en skada på käken (osteonekros). Om du upplever sådana symtom under eller efter avslutad behandling med Zometa, kontakta din läkare och tandläkare omedelbart.
- En oregelbunden hjärtrytm (förmaksflimmer) har observerats hos patienter som behandlas med zoledronsyra för postmenopausal osteoporos. Det är för närvarande okänt om zoledronsyra orsakar denna oregelbundna hjärtrytm, men du bör tala om för din läkare om du får dessa symtom efter dig ges zoledronsyra.
- Allvarliga allergiska reaktioner: andfåddhet, svullnad särskilt i ansikte och hals.
Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 patienter):
- Som en konsekvens av låga kalciumnivåer: oregelbunden hjärtslag (hjärtarytmi sekundärt till hypokalcemi).
Mycket sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 patienter):
- Som en konsekvens av låga kalciumnivåer: kramper, domningar och stelhet (sekundärt till hypokalcemi).
Tala om för din läkare så snart som möjligt om någon av följande biverkningar uppstår:
Mycket vanliga (kan förekomma hos fler än 1 av 10 patienter):
- Låga nivåer av fosfater i blodet.
Vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 10 patienter):
- Huvudvärk och influensaliknande syndrom med feber, trötthet, svaghet, sömnighet, frossa och värk i ben, leder och / eller muskler. I de flesta fall krävs ingen specifik behandling och symptomen försvinner efter en kort tid (ett par timmar eller dagar).
- Gastrointestinala reaktioner, såsom illamående och kräkningar, liksom aptitlöshet.
- Konjunktivit.
- Låga nivåer av röda blodkroppar (anemi).
Mindre vanliga (kan förekomma hos upp till 1 av 100 patienter):
- Överkänslighetsreaktioner.
- Lågt blodtryck.
- Bröstsmärta.
- Hudreaktioner (rodnad och svullnad) vid infusionsstället, utslag, klåda.
- Högt blodtryck, andfåddhet, yrsel, ångest, sömnstörningar, smakstörningar, darrningar, stickningar eller domningar i händer eller fötter, diarré, förstoppning, buksmärtor, muntorrhet.
- Låga nivåer av vita blodkroppar och blodplättar i blodet.
- Låga nivåer av magnesium och kalium i blodet. Läkaren kommer att övervaka dem och vidta nödvändiga åtgärder.
- Viktökning.
- Ökad svettning.
- Dåsighet.
- Dimsyn, ögonskador, ljuskänslighet
- Plötsliga frossa med svimning, svaghet eller kollaps.
- Andningssvårigheter med väsande andning eller hosta.
- Urtikaria.
Sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 1000 patienter):
- Långsam hjärtslag.
- Förvirring.
- I sällsynta fall kan en ovanlig fraktur i lårbenet inträffa särskilt hos patienter på långvarig behandling för benskörhet.Kontakta din läkare om du upplever smärta, svaghet eller obehag i lår, höft eller ljumske eftersom detta kan vara en tidig indikation. fraktur i lårbenet.
- Interstitiell lungsjukdom (inflammation i lungvävnaden).
- Influensaliknande symptom som inkluderar artrit och ledsvullnad.
- Smärtsam rodnad och / eller svullnad i ögonen.
Mycket sällsynta (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 patienter):
- Svimning på grund av lågt blodtryck.
- Allvarlig smärta i ben, leder och / eller muskler, ibland handikappande.
Rapportering av biverkningar
Om du får några biverkningar, tala med din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska. Detta inkluderar eventuella biverkningar som inte anges i denna bipacksedel. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet som anges i bilaga V. Du kan hjälpa till ge mer information om säkerheten för detta läkemedel.
Giltighetstid och lagring
Din läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska vet hur Zometa ska förvaras korrekt (se avsnitt 6).
Vad Zometa innehåller
- Den aktiva substansen i Zometa är zoledronsyra. En injektionsflaska innehåller 4 mg zoledronsyra, motsvarande 4,264 mg zoledronsyremonohydrat.
- Övriga innehållsämnen är: mannitol, natriumcitrat.
Hur Zometa ser ut och förpackningens innehåll
Zometa levereras som ett pulver i en injektionsflaska. En injektionsflaska innehåller 4 mg zoledronsyra.
Varje förpackning innehåller injektionsflaskan med pulver med en 5 ml ampull vatten för injektionsvätskor som ska användas för upplösning av pulvret.
Zometa levereras i enstaka förpackningar innehållande 1 eller 40 injektionsflaskor respektive 1 eller 4 ampuller och som multipelförpackningar innehållande 10 (10x 1 + 1) injektionsflaskor och ampuller.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
INFORMATION FÖR HÄLSAVÅRDEN
Hur man förbereder och administrerar Zometa
- För att förbereda en infusionslösning som innehåller 4 mg zoledronsyra, tillsätt, i sterila förhållanden, 5 ml vatten för injektionsvätskor, med den särskilda injektionsflaskan som ingår i produktförpackningen, till injektionsflaskan som innehåller Zometa -pulvret. Skaka injektionsflaskan försiktigt. lösa upp pulvret.
- Späd vidare den rekonstituerade Zometa-lösningen (5 ml) med 100 ml kalciumfri eller annan tvåvärd katjonfri infusionsvätska. Om en reducerad dos av Zometa krävs, ta först ut den lämpliga volymen rekonstituerad lösning (4 mg / 5 ml) enligt nedan och späd den sedan ytterligare i 100 ml infusionsvätska, lösning. För att undvika eventuell inkompatibilitet bör infusionslösningen som används för utspädning vara 0,9% saltvatten eller 5% vikt / volym glukoslösning.
Den rekonstituerade Zometa -lösningen får inte blandas med lösningar som innehåller kalcium eller andra tvåvärda katjoner, såsom laktrerad Ringer -lösning.
Instruktion för framställning av Zometa i reducerade doser:
Dra ut lämplig volym av den rekonstituerade lösningen (4 mg / 5 ml) enligt följande:
- 4,4 ml för dosen 3,5 mg
- 4,1 ml för 3,3 mg dosen
- 3,8 ml för dosen 3,0 mg
- Endast för engångsbruk.
Eventuell kvarvarande oanvänd lösning ska kasseras. Endast den klara lösningen, fri från synliga partiklar och färglös, ska användas. Aseptiska tekniker måste följas under beredningen av infusionen.
- Ur mikrobiologisk synpunkt bör den rekonstituerade och utspädda infusionslösningen användas omedelbart efter första öppnandet. Om den inte används omedelbart är lagringstider och förhållanden före användning användarens ansvar och brukar inte vara längre än 24 timmar vid 2 ° C - 8 ° C. Den kylda lösningen ska returneras. I rumstemperatur före administrering.
- Lösningen som innehåller zoledronsyra ska administreras som en enda infusion som varar i 15 minuter i en separat infusionsledning. Patienternas hydratiseringsstatus bör bedömas före och efter administrering av Zometa för att säkerställa att de är tillräckligt hydratiserade.
- Studier utförda på olika infusionsledningar bestående av polyvinylklorid, polyeten och polypropen har inte visat oförenlighet med Zometa.
- Eftersom det inte finns några uppgifter om Zometas kompatibilitet med andra intravenöst administrerade ämnen, får Zometa inte blandas med andra läkemedel och / eller ämnen och måste alltid administreras via en separat infusionsledning.
Hur Zometa ska förvaras
- Förvara Zometa utom syn- och räckhåll för barn.
- Använd inte Zometa efter utgångsdatumet som anges på förpackningen.
- Den slutna injektionsflaskan kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
- Den utspädda Zometa -lösningen för infusion ska användas omedelbart för att undvika mikrobiologisk kontaminering.
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN
ZOMETA 4 mg pulver och lösningsmedel för infusionsvätska
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En injektionsflaska innehåller 4 mg zoledronsyra, motsvarande 4,264 mg zoledronsyremonohydrat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM
Pulver och vätska till infusionsvätska, lösning
Vitt till benvitt och klart pulver, färglöst lösningsmedel.
04.0 KLINISK INFORMATION
04.1 Terapeutiska indikationer
• Förebyggande av skelettrelaterade händelser (patologiska frakturer, kotkrossning, strålbehandling eller benkirurgi, neoplastisk hyperkalcemi) hos vuxna patienter med avancerade maligna tumörer som påverkar benet.
• Behandling av vuxna patienter med neoplastisk hyperkalcemi (TIH).
04.2 Dosering och administreringssätt
Zometa ska endast ordineras och administreras till patienter av vårdpersonal med erfarenhet av administrering av intravenösa bisfosfonater. Patienter som behandlas med Zometa ska få bipacksedeln och patientpåminnelseskortet.
Dosering
Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade maligna tumörer som påverkar benet
Vuxna och äldre
Den rekommenderade dosen för att förebygga skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade maligniteter som påverkar benet är 4 mg zoledronsyra var tredje till fjärde vecka.
Patienter bör också ges ett tillskott på 500 mg / dag oralt kalcium och 400 IE / dag vitamin D.
Beslutet att behandla patienter med benmetastaser för att förebygga relaterade skeletthändelser måste ta hänsyn till att behandlingseffekten manifesteras på 2-3 månader.
Behandling av TIH
Vuxna och äldre
Den rekommenderade dosen vid hyperkalcemi (albuminkorrigerat kalcium ≥ 12,0 mg / dL eller 3,0 mmol / L) är en engångsdos på 4 mg zoledronsyra.
Patienter med nedsatt njurfunktion
TIH:
Hos TIH -patienter som också har allvarligt nedsatt njurfunktion bör behandling med Zometa endast övervägas efter utvärdering av riskerna och fördelarna med behandlingen. I kliniska prövningar uteslöts patienter med serumkreatinin> 400 μmol / L eller> 4,5 mg / dL. Ingen dosjustering krävs hos TIH -patienter med serumkreatininvärden
Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade maligna tumörer:
Serumkreatinin och kreatininclearance (CLcr) bör bestämmas innan behandling med Zometa påbörjas hos patienter med multipelt myelom eller benmetastaser från fasta tumörer. CLcr beräknas från serumkreatinin med hjälp av Cockcroft-Gault-formeln. Zometa rekommenderas inte för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion innan behandling påbörjas, definierad för denna population som CLcr 265 μmol / l eller> 3,0 mg / dl.
Hos patienter med benmetastaser med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion, definierad för denna population som CLcr 30-60 ml / min, rekommenderas följande dos Zometa (se även avsnitt 4.4):
* Doser beräknades med en AUC på 0,66 (mg • tim / l) (CLcr = 75 ml / min). Vid administrering av den reducerade dosen till patienter med nedsatt njurfunktion förväntas ett AUC -värde lika med det som observerats hos patienter med kreatininclearance på 75 ml / min.
Efter påbörjad behandling ska serumkreatinin bestämmas före varje administrering av Zometa och vid försämrad njurfunktion ska behandlingen avbrytas.I kliniska studier definierades försämring av njurfunktionen enligt följande rapporterade:
- För patienter med normala serumkreatininvärden (
• För patienter med onormala serumkreatininvärden (> 1,4 mg / dL eller> 124 μmol / L), en ökning med 1,0 mg / dL eller 88 μmol / L.
I kliniska studier återupptogs behandlingen med Zometa endast när kreatinin återvände till inom 10% av baslinjen (se avsnitt 4.4). Behandlingen med Zometa ska återupptas med samma styrka som användes innan behandlingen avbröts.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt av zoledronsyra hos barn i åldern 1 år till 17 år har inte fastställts. För närvarande tillgängliga data beskrivs i avsnitt 5.1 men ingen rekommendation om dosering kan ges.
Administreringssätt
Intravenös användning.
Zometa 4 mg pulver och vätska till infusionsvätska, lösning, rekonstituerat och därefter utspätt till 100 ml (se avsnitt 6.6) ska administreras som en enda intravenös infusion under minst 15 minuter.
Hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion rekommenderas en minskning av dosen Zometa (se avsnitt "Dosering" ovan och avsnitt 4.4).
Instruktioner för framställning av Zometa i reducerade doser
Dra upp en lämplig volym av den beredda lösningen (4 mg / 5 ml) vid behov:
- 4,4 ml för dosen 3,5 mg
- 4,1 ml för 3,3 mg dosen
• 3,8 ml för dosen 3,0 mg
För instruktioner om beredning och utspädning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6. Den uttagna mängden av den rekonstituerade lösningen måste spädas i 100 ml steril 0,9% saltvattenlösning eller 5% vikt / volym glukoslösning. Dosen ska administreras som en enda intravenös infusion som varar minst 15 minuter.
Den rekonstituerade lösningen av Zometa får inte blandas med lösningar för infusion innehållande kalcium eller andra tvåvärda katjoner såsom Ringer -laktatlösning, och måste administreras som en enda intravenös lösning i en separat infusionsledning.
Patienter bör hållas väl hydrerade före och efter administrering av Zometa.
04.3 Kontraindikationer
• Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra bisfosfonater eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1
• Amning (se avsnitt 4.6)
04.4 Särskilda varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning
Allmän
Före administrering av Zometa ska patienter utvärderas noggrant för att säkerställa att de är tillräckligt hydrerade.
Överdriven hydrering bör undvikas hos patienter med risk för hjärtsvikt.
Under behandling med Zometa bör normala metaboliska parametrar relaterade till hyperkalcemi, såsom serumkalcium, fosfat och magnesiumnivåer, övervakas noggrant.Om hypokalcemi, hypofosfatemi eller hypomagnesemi inträffar kan kortvarig kompletterande behandling behövas. någon grad av nedsatt njurfunktion, därför bör noggrann övervakning av njurfunktionen övervägas.
Zometa innehåller samma aktiva substans som Aclasta (zoledronsyra). Patienter som behandlas med Zometa ska inte behandlas samtidigt med Aclasta eller något annat bisfosfonat, eftersom den kombinerade effekten av dessa medel är okänd.
Njursvikt
Patienter med TIH och som har tecken på försämrad njurfunktion bör utvärderas på lämpligt sätt med tanke på om de potentiella fördelarna med behandling med Zometa överväger några risker.
Beslutet att behandla patienter med benmetastaser för att förebygga skelettrelaterade händelser måste ta hänsyn till att behandlingseffekten börjar uppträda efter 2-3 månader.
Behandling med Zometa har associerats med rapporter om störningar i njurfunktionen. Faktorer som kan öka risken för försämrad njurfunktion inkluderar uttorkning, befintlig nedsatt njurfunktion, flera doser av Zometa och andra bisfosfonater samt användning av andra nefrotoxiska läkemedel. Även om risken minskar med administrering av 4 mg zoledronsyra över 15 minuter kan dock försämring av njurfunktionen inträffa. Försämrad njurfunktion, progression till njursvikt och dialys har rapporterats hos patienter efter den första dosen eller efter en enda dos på 4 mg zoledronsyra. En ökning av serumkreatinin kan också observeras hos vissa patienter när Zometa administreras långsiktigt och i den rekommenderade dosen för att förebygga skelettrelaterade händelser, även om sådana fall är mindre frekventa.
Patientens serumkreatininnivåer bör bedömas före administrering av varje dos Zometa. Det rekommenderas att behandling med zoledroniumsyra påbörjas med reducerade doser hos patienter med benmetastaser med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Hos patienter som visar tecken på nedsatt njurfunktion under behandlingen ska behandlingen med Zometa avbrytas. Zometa ska endast återställas när serumkreatininvärdet återgår till inom 10% av basvärdet. Behandlingen med Zometa ska återupptas med samma styrka som användes innan behandlingen avbröts.
Med tanke på den potentiella effekten av zoledronsyra på njurfunktionen, bristen på kliniska säkerhetsdata för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (definieras i kliniska prövningar som serumkreatinin ≥ 400 μmol / l eller ≥ 4,5 mg / dl för patienter med TIH och ≥ 265 μmol / L eller ≥ 3,0 mg / dL för patienter med cancer och benmetastaser) vid baslinjen och begränsade farmakokinetiska data från patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion vid baslinjen (kreatininclearance
Leverinsufficiens
Eftersom kliniska data tillgängliga för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion är begränsade är det inte möjligt att göra specifika rekommendationer för denna patientpopulation.
Osteonekros i underkäken / maxilla
Osteonekros i käken har rapporterats som en ovanlig händelse i kliniska prövningar och efter marknadsföringsperioden hos patienter som fick Zometa.
Behandlingsstart eller ett nytt behandlingsförlopp bör skjutas upp hos patienter med öppna icke-läkta mjukvävnadsskador i munhålan, utom i medicinska nödsituationer.Innan behandling med bisfosfonat påbörjas hos patienter med samtidiga riskfaktorer rekommenderas en tandundersökning med lämpliga förebyggande tandbehandlingar och en individuell nytta-riskbedömning.
Följande riskfaktorer bör beaktas vid bedömning av den individuella risken för att utveckla osteonekros i käken:
• styrka av bisfosfonat (högsta risken för produkter med större styrka), administreringsväg (högsta risk för parenteral administrering) och kumulativ bisfosfonatdos.
• cancer, co-morbiditeter (t.ex. anemi, koagulopatier, infektion), rökning.
• Samtidig behandling: kemoterapi, angiogeneshämmare (se avsnitt 4.5), strålbehandling mot nacke och huvud, kortikosteroider.
• tandläkarsjukdom, dålig munhygien, periodontal sjukdom, invasiva tandbehandlingar (t.ex. tanduttag) och dåligt passande proteser.
Alla patienter bör uppmuntras att upprätthålla god munhygien, att genomgå rutinmässiga tandkontroller och att omedelbart rapportera alla orala symptom som tandrörlighet, smärta, svullnad eller icke-läkning av sår eller urladdning under behandling med Zometa. Under behandlingen bör invasiva tandbehandlingar endast utföras efter noggrann övervägande och undvikas i närheten av administrering av zoledronsyra.För patienter som har utvecklat osteonekros i käken under bisfosfonatbehandling kan tandkirurgi förvärra tillståndet.För patienter som kräver tandkirurgi finns det inga tillgängliga data som tyder på att avbrytande av bisfosfonatbehandling minskar risken för osteonekros i käken.
Hanteringsprogrammet för patienter som utvecklar osteonekros i käken bör upprättas i nära samarbete mellan den behandlande läkaren och en tandläkare eller munkirurg som är kompetent inom osteonekros i käken. Tillfälligt avbrott i behandlingen med zoledronsyra bör övervägas tills tillståndet försvinner och samtidig riskfaktorer mildras där det är möjligt.
Muskuloskeletala smärta
Under erfarenheten efter marknadsföring har allvarliga och ibland handikappande ben-, led- och / eller muskelsmärtor rapporterats hos patienter som behandlats med Zometa. Dessa rapporter var dock sällsynta. Symptomen varierade från en dag till flera månader. De flesta patienter upplevde "symptomlindring efter att behandlingen slutat". En undergrupp upplevde återfall av symtom när de fick ytterligare behandling med Zometa eller annat bisfosfonat.
Atypiska frakturer i lårbenet
Atypiska subtrokanteriska och axelfrakturer i lårbenet har rapporterats, främst hos patienter på långvarig bisfosfonatbehandling för osteoporos.Dessa korta tvärgående eller snedställda frakturer kan förekomma var som helst i lårbenet från strax under den mindre trochanteren till över den suprakondylära linjen. Dessa frakturer inträffar spontant eller efter minimalt trauma och vissa patienter upplever lår- eller ljumsksmärta, ofta associerade med avbildande bevis på stressfrakturer, veckor eller månader innan en höftfraktur inträffar. komplett. Frakturer är ofta bilaterala; Därför bör den kontralaterala lårbenet undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonat som har fått en lårbensaxelfraktur. Begränsad läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Hos patienter med misstänkt atypisk lårbensfraktur bör övervägande avbrytas med behandling med bisfosfonat i avvaktan på en utvärdering av patienten utifrån individuell nyttorisk.
Under behandling med bisfosfonater bör patienter rådas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och alla patienter som uppvisar sådana symtom bör utvärderas för en ofullständig fraktur av lårbenet.
Hypokalcemi
Fall av hypokalcemi har rapporterats hos patienter som behandlats med Zometa. Hjärtarytmier och neurologiska biverkningar (inklusive kramper, hypoestesi och tetani) sekundärt till fall av svår hypokalcemi har rapporterats. Fall av allvarlig hypokalcemi som kräver sjukhusvistelse har rapporterats. Under vissa omständigheter kan hypokalcemi vara livshotande (se avsnitt 4.8) Särskild försiktighet rekommenderas när Zometa administreras tillsammans med läkemedel som är kända för att orsaka hypokalcemi, eftersom de kan ha en synergistisk effekt som kan leda till allvarlig hypokalcemi (se avsnitt 4.5) Sercalcium ska mätas och hypokalcemi behandlas innan behandling med Zometa påbörjas. Patienter bör få "adekvat kalcium- och vitamin D -tillskott.
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion
I kliniska studier administrerades Zometa samtidigt med vanliga cancerläkemedel, diuretika, antibiotika och smärtstillande medel utan att några kliniskt signifikanta interaktioner observerades. In vitro Zoledronsyra har visat sig inte binda till plasmaproteiner och hämmar inte cytokrom P450 -enzymer (se avsnitt 5.2) men inga specifika kliniska interaktionsstudier med andra läkemedel har utförts.
Särskild försiktighet rekommenderas om bisfosfonater administreras tillsammans med aminoglykosider, kalcitonin eller loop -diuretika, eftersom dessa läkemedel kan ha en additiv effekt som resulterar i en minskning av kalcium under längre perioder än vad som krävs (se avsnitt 4.4).
Försiktighet rekommenderas när Zometa administreras tillsammans med andra potentiellt nefrotoxiska läkemedel. Var också uppmärksam på den möjliga förekomsten av hypomagnesemi under behandlingen.
Hos patienter med multipelt myelom kan risken för nedsatt njurfunktion öka när Zometa används i kombination med talidomid.
Försiktighet bör iakttas när Zometa administreras med antiangiogena läkemedel eftersom en ökad förekomst av ONJ-fall har observerats hos patienter som behandlats samtidigt med dessa läkemedel.
04.6 Graviditet och amning
Graviditet
Det finns inga adekvata data från användning av zoledronsyra hos gravida kvinnor Reproduktionsstudier med zoledronsyra hos djur har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människor är okänd.Zometa ska inte användas under graviditet Kvinnor av bör föda potential att undvika att bli gravid.
Graviditet
Det är inte känt om zoledronsyra utsöndras i bröstmjölk Zometa är kontraindicerat för ammande kvinnor (se avsnitt 4.3).
Fertilitet
Zoledronsyra studerades hos råttor för potentiella negativa effekter på föräldrarnas fertilitet och F1 -generationen.Det visade mycket tydliga farmakologiska effekter som ansågs relaterade till hämning av föreningen på skelettkalciummetabolism, vilket resulterade i hypokalcemi i peripartum, en effekt av bisfosfonatklass, dystocia och tidig studiestängning. Av denna anledning hindrade dessa resultat den definitiva bestämningen av effekterna av zoledronsyra på människans fertilitet.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Biverkningar, såsom yrsel och somnolens, kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner, därför bör försiktighet iakttas vid körning och användning av maskiner under behandling med Zometa.
04.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Inom tre dagar efter Zometa -administrering rapporterades vanligtvis en akut fasreaktion, med symtom inklusive benvärk, feber, trötthet, artralgi, myalgi, stelhet och artrit som resulterade i ledsvullnad; dessa symtom försvann i allmänhet inom några dagar (se beskrivning av utvalda biverkningar).
Följande har identifierats som viktiga risker med användning av Zometa i de godkända indikationerna:
nedsatt njurfunktion, osteonekros i käken, akut fasreaktion, hypokalcemi, förmaksflimmer, anafylaksi och interstitiell lungsjukdom. Frekvenserna för var och en av dessa identifierade risker visas i tabell 1.
Tabell över biverkningar
Följande biverkningar, listade i tabell 1, härleddes från kliniska studier och rapporter efter marknadsföring efter kronisk administrering av 4 mg zoledronsyra:
bord 1
Biverkningarna rankas i fallande frekvens enligt följande konvention: Mycket vanliga (≥1 / 10), vanliga (≥1 / 100,
Beskrivning av utvalda biverkningar
Nedsatt njurfunktion
Zometa har associerats med rapporter om nedsatt njurfunktion. I en analys av poolade säkerhetsdata från viktiga studier av Zometa för att förebygga skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade maligniteter som involverar ben, var frekvensen av biverkningar av nedsatt njurfunktion som misstänks ha samband med användning av Zometa (biverkningar) följande: multipelt myelom (3,2%), prostatacancer (3,1%), bröstcancer (4,3%), lungcancer och andra solida tumörer (3, 2%). Faktorer som kan öka risken för försämrad njurfunktion inkluderar uttorkning, befintlig nedsatt njurfunktion, flera behandlingar med Zometa eller andra bisfosfonater, samt samtidig användning av nefrotoxiska läkemedel eller en kortare infusionstid än vad som vanligtvis rekommenderas. njursvikt och dialys har rapporterats hos patienter efter initial dos eller en enda dos på 4 mg zoledronsyra (se avsnitt 4.4).
Osteonekros i underkäken / maxilla
Fall av osteonekros i käken har rapporterats, främst hos cancerpatienter som behandlats med läkemedel som hämmar benresorption, såsom Zometa (se avsnitt 4.4). Många av dessa patienter fick också kemoterapi och kortikosteroider och hade tecken på lokal infektion, inklusive osteomyelit. Majoriteten av rapporterna gäller cancerpatienter som genomgår tanduttag eller andra tandoperationer.
Förmaksflimmer
I en 3-årig, randomiserad, dubbelblind kontrollerad studie som utvärderade effekten och säkerheten av zoledronsyra 5 mg en gång per år jämfört med placebo vid behandling av postmenopausal osteoporos (OPM), var den totala förekomsten av förmaksflimmer 2,5% (96 av 3862) och 1,9% (75 av 3852) hos patienter som fick zoledronsyra 5 mg respektive placebo. Den allvarliga biverkningsfrekvensen för förmaksflimmer var 1,3% (51 av 3862) respektive 0,6% (22 av 3852). Obalansen som observerades i denna studie observerades inte i andra studier med zoledronsyra, inklusive de med Zometa (zoledronsyra) 4 mg var 3-4 veckor hos cancerpatienter.Mekanismen bakom den ökade förekomsten av förmaksflimmer i denna enda studie är okänd .
Akut fasreaktion
Denna negativa läkemedelsreaktion inkluderar en mängd olika symtom, inklusive feber, myalgi, huvudvärk, extremitetsvärk, illamående, kräkningar, diarré, artralgi och artrit som leder till svullnad i leden. Tiden till början är ≤ 3 dagar efter Zometa-infusionen och reaktionen kallas också "influensaliknande symptom" eller "efterdos" -symtom.
Atypiska lårbenfrakturer
Följande reaktioner har rapporterats efter marknadsföring (sällsynta frekvenser):
Atypiska subtrokanteriska och diafysala frakturer i lårbenet (bisfosfonatklass biverkning).
Biverkningar relaterade till hypokalcemi
Hypokalcemi är en viktig risk som identifierats med Zometa i de godkända indikationerna. Baserat på granskning av fall från både kliniska prövningar och efter marknadsföring finns det tillräckliga bevis för att stödja en koppling mellan Zometa-behandling, rapporterade händelser av hypokalcemi och sekundär utveckling av hjärt arytmi Det finns också tecken på samband mellan hypokalcemi och sekundära neurologiska händelser som rapporterats i dessa fall, inklusive anfall, hypoestesi och tetany (se avsnitt 4.4).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av läkemedlets nytta / riskbalans.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet.
04.9 Överdosering
Klinisk erfarenhet av akut överdos av Zometa är begränsad. Felaktig administrering av doser upp till 48 mg zoledronsyra har rapporterats. Patienter som har behandlats med högre än rekommenderade doser (se avsnitt 4.2) bör övervakas. Med särskild försiktighet som njure försämring (inklusive njursvikt) och serumelektrolytavvikelser (inklusive kalcium, fosfor och magnesium) har observerats. Vid hypokalcemi bör infusioner av kalciumglukonat administreras enligt klinisk indikation.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Läkemedel för behandling av bensjukdomar, bisfosfonater, ATC -kod: M05BA08.
Zoledronsyra tillhör bisfosfonatklassen och verkar främst på bennivå och är en hämmare av osteoklastisk benabsorption.
Bisfosfonaternas selektiva verkan på benvävnad beror på deras höga affinitet för mineraliserat ben men den exakta molekylära mekanismen som bestämmer hämningen av osteoklastisk aktivitet är ännu inte känd.Långtidsstudier på djur har visat att zoledronsyra hämmar benresorption utan negativt påverkar benbildning, mineralisering eller mekaniska egenskaper.
Förutom att vara en potent hämmare av benresorption, har zoledronsyra också flera anticanceregenskaper som kan bidra till dess totala effekt vid behandling av benmetastaser. Följande egenskaper har visats i prekliniska studier:
• Leva: inhibering av osteoklastisk benresorption som, genom att modifiera benmärgens mikromiljö, gör den mindre lämplig för tillväxt av tumörceller; antiangiogen och smärtlindrande aktivitet.
• In vitro: hämning av osteoblastproliferation, direkt cytostatisk och proapoptotisk aktivitet på tumörceller, synergistisk cytostatisk effekt med andra cancerläkemedel, vidhäftning och invasionsinhiberingsaktivitet.
Resultat av kliniska prövningar för att förebygga skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade maligna tumörer som påverkar benet
I den första randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studien jämfördes 4 mg zoledronsyra med placebo för förebyggande av skelettrelaterade händelser (SRE) hos patienter med prostatacancer med benmetastaser. Zoledronsyra 4 mg minskade signifikant andelen patienter med minst en skelettrelaterad händelse (SRE), försenade mediantiden till första SRE med> 5 månader och minskade den årliga förekomsten av händelser med> 5 månader. Patientrapport om skelett morbiditet. Analys av flera händelser visade 36% minskning av risken för att utveckla SRE i 4 mg zoledronsyragruppen jämfört med placebo. Patienter som behandlades med 4 mg zoledronsyra rapporterade mindre smärtökning än patienter som behandlades med placebo, och skillnaden nådde signifikans vid månaderna 3, 9, 21 och 24. Färre patienter som behandlades med 4 mg zoledronsyra rapporterade patologiska frakturer. Effekterna av behandlingen var mindre uttalade hos patienter med blastiska lesioner. Effektresultaten visas i tabell 2.
I en andra studie, som inkluderade andra solida tumörer än bröstcancer eller prostatacancer, minskade 4 mg zoledronsyra signifikant andelen patienter med SRE, försenade signifikant mediantiden till första SRE med> 2 månader och minskade skelettmorbiditetsförhållandet. Analys av flera händelser visade en 30,7% minskning av risken att utveckla SRE i 4 mg zoledronsyragruppen jämfört med placebo. Effektresultaten visas i tabell 3. Tabell 2: Effektresultat (prostatacancerpatienter behandlade med hormonbehandling)
* Inkluderar ryggrads- och icke-vertebrala frakturer
** Inkluderar alla skeletthändelser, totalt antal samt tid för varje händelse under studien
NR Uppnåddes inte
NA Ej tillämpligt
Tabell 3: Effektresultat (andra solida tumörer än bröst- eller prostatacancer)
* Inkluderar ryggrads- och icke-vertebrala frakturer
** Inkluderar alla skeletthändelser, totalt antal samt tid för varje händelse under studien
NR Uppnåddes inte
NA Ej tillämpligt
I en tredje, randomiserad, dubbelblind fas III-studie jämfördes 4 mg zoledronsyra och 90 mg pamidronat var tredje till fjärde vecka hos patienter med multipelt myelom eller bröstcancer med minst en skada på skelettet. Resultaten visade att behandling med 4 mg zoledronsyra gav jämförbar effekt till den som erhölls med pamidronat 90 mg för förebyggande av SRE. Analys av flera händelser visade en signifikant minskning av risken att utveckla SRE med 16% hos patienter som behandlats med 4 mg zoledronsyra jämfört med dem som behandlats med pamidronat. Effektresultat visas i tabell 4.
Tabell 4: Effektresultat (bröstcancer och patienter med multipelt myelom)
* Inkluderar ryggrads- och icke-vertebrala frakturer
** Inkluderar alla skeletthändelser, totalt antal samt tid för varje händelse under studien
NR Uppnåddes inte
NA Ej tillämpligt
Zoledronsyra 4 mg studerades också hos 228 patienter med dokumenterade benmetastaser från bröstcancer i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie för att utvärdera effekten av 4 mg zoledronsyra på skelettsjukdomsförhållandet (SRE), beräknat som totalt antal skelettrelaterade händelser (SRE) (exklusive hyperkalcemi och korrigerat för tidigare fraktur), dividerat med den totala risktiden. Patienterna tog 4 mg zoledronsyra eller placebo var fjärde vecka i ett år. Patienterna fördelades jämnt mellan zoledronsyra- och placebobehandlingsgrupperna.
SRE -förhållandet (händelser / personår) var 0,628 för zoledronsyra och 1,096 för placebo. Andelen patienter med minst en SRE (exklusive hyperkalcemi) var 29,8% i behandlingsgruppen för zoledronsyra jämfört med 49,6% i placebogruppen ( p = 0,003). I zoledronsyrabehandlingsgruppen nåddes inte mediantiden till början av det första SRE under studiets varaktighet och var signifikant förlängd jämfört med placebo (p = 0,007) Analys av flera händelser (riskförhållande = 0,59, p = 0,019) visade en 41% minskning av risken att utveckla SRE i 4 mg zoledronsyragruppen jämfört med placebo.
I zoledronsyrabehandlingsgruppen var det en statistiskt signifikant förbättring av smärtpoängen (utvärderad av Brief Pain Inventory (BPI) frågeformulär) från vecka 4 och för alla efterföljande utvärderingar som gjorts under studien jämfört med placebo. För zoledronsyra var smärtpoängen konsekvent under baslinjen och smärtreduktion var associerad med en trend i minskningen av värdet för smärtterapi.
Resultat av kliniska prövningar vid behandling av TIH
Kliniska studier av neoplastisk hyperkalcemi (TIH) har visat att effekten av zoledronsyra kännetecknas av en minskning av kalcium och urin kalciumutsöndring. I fas I-dosstudier hos patienter med mild till måttlig neoplastisk hyperkalcemi (TIH) låg de testade effektiva doserna ungefär i intervallet 1,2-2,5 mg.
För att verifiera effekterna av zoledronsyra 4 mg jämfört med pamidronat i en dos av 90 mg, slogs resultaten från två "avgörande" multicenter kliniska prövningar på patienter med TIH samman för en "fördefinierad analys. Syran" zoledronic vid 8 mg , visade snabbare normalisering av serumkalciumkoncentrationen på dag 4 och, vid 4 mg och 8 mg, på dag 7. Följande svarsfrekvenser observerades:
Tabell 5: Andel patienter som visade ett fullständigt svar, (per dag) i de sammanslagna studierna i TIH
Mediantiden för normalisering av kalcium var 4 dagar. Mediantiden för återfall (ny ökning av serumalbumin korrigerat kalcium ≥ 2,9 mmol / l) varierade från 30 till 40 dagar hos patienter behandlade med zoledronsyra jämfört med 17 dagar hos patienter som behandlats med pamidronat 90 mg (p: 0,001 för 4 mg dosen och 0,007 för 8 mg -dosen). Det finns inga statistiskt signifikanta skillnader mellan de två olika doserna av zoledronsyra.
I kliniska prövningar behandlades 69 patienter som återfallit eller var eldfasta mot initial behandling (doser på 4 mg, 8 mg zoledronsyra eller 90 mg pamidronat) vidare med 8 mg zoledronsyra. Svaret på behandlingen hos dessa patienter var cirka 52%. Eftersom dessa patienter vidare behandlades med endast 8 mg dosen finns inga data tillgängliga för att möjliggöra jämförelse med 4 mg dosen.
I kliniska studier på patienter med neoplastisk hyperkalcemi (TIH) var den övergripande säkerhetsprofilen mellan alla tre behandlingsgrupperna (zoledronsyra 4 mg och 8 mg och pamidronat 90 mg) liknande i typ och svårighetsgrad.
Pediatrisk population
Resultat av kliniska studier vid behandling av svår osteogenes imperfecta, hos barn från 1 till 17 år
Effekterna av intravenös infusion av zoledronsyra vid behandling av pediatriska patienter (1 till 17 år) med svår osteogenesis imperfecta (typ I, III och IV) jämfördes med intravenös infusion av pamidronat, i en internationell studie., Multicenter, randomiserat , öppen etikett med 74 respektive 76 patienter i varje behandlingsgrupp. Studiebehandlingsperioden var 12 månader, föregående av en 4-9 veckors screeningperiod under vilken vitamin D och kalciumtillskott gavs i minst 2 veckor. I det kliniska programmet fick patienter i åldern 1 till 3 år 0,025 mg / kg zoledronsyra (upp till en maximal engångsdos på 0,35 mg) var tredje månad och patienter i åldern 3 till 17 år fick 0 0,05 mg / kg zoledronsyra (upp till en maximal engångsdos på 0,83 mg) var tredje månad. En förlängningsstudie genomfördes för att utvärdera den långsiktiga allmänna och njursäkerhetsprofilen för zoledronsyra administrerad en eller två gånger om året, i ytterligare 12 månader, hos barn som hade avslutat ett år. Behandling med zoledronsyra eller pamidronat i huvudstudien .
Studiens primära slutpunkt var procentuell förändring från baslinjen i benmineraltäthet (BMD) i ländryggen efter 12 månaders behandling.De förväntade effekterna av behandlingen på BMD var liknande, men studiens design var inte tillräckligt robust för att fastställa icke- sämre effekt av zoledronsyra. I synnerhet fanns det inga tydliga tecken på effekt på fraktur förekomst eller smärta. Biverkningar med långa benfrakturer i nedre extremiteterna rapporterades hos cirka 24% (lårben) och 14% (tibia) av patienter med svår osteogenesis imperfecta behandlad med zoledronsyra, mot 12% och 5% av de behandlade patienterna med pamidronat, oavsett av sjukdomstyp och orsakssamband, men den totala förekomsten av frakturer var jämförbar mellan patienter som behandlats med zoledronsyra och pamidronat: 43% (32/74) mot 41% (31/76) .Tolkningen av frakturerisken försvåras av det faktum att att frakturer är vanliga händelser hos patienter med svår osteogenes imperfecta som en del av sjukdomsprocessen.
Den typ av biverkningar som observerades i denna population var liknande den som tidigare observerats hos vuxna med avancerade maligniteter som involverar ben (se avsnitt 4.8). följande konvention: mycket vanligt (≥1 / 10), vanligt (≥1 / 100,
Tabell 6: Biverkningar observerade hos barn med svår osteogenes imperfecta 1
1 Biverkningar som inträffade med frekvens
Hos barn med svår osteogenes imperfecta verkar zoledronsyra, jämfört med pamidronat, ha samband med mer uttalade risker för akut fasreaktion, hypokalcemi och oförklarlig takykardi, men denna skillnad minskar efter efterföljande infusioner.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna resultaten av studier med zoledronsyra i alla undergrupper av den pediatriska populationen för behandling av neoplastisk hyperkalcemi och förebyggande av skelettrelaterade händelser hos drabbade patienter. Från avancerade maligna tumörer som involverar ben (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).
05.2 Farmakokinetiska egenskaper
Farmakokinetiska studier efter enstaka och upprepade 5 och 15 minuters intravenösa infusioner av 2, 4, 8 och 16 mg zoledronsyra hos 64 patienter med benmetastaser har visat följande resultat oavsett dosering.
Efter påbörjad infusion av zoledronsyra stiger plasmakoncentrationerna av zoledronsyra snabbt och toppar i slutet av infusionsperioden, följt av en snabb nedgång till en koncentration
Zoledronsyra, administrerat intravenöst, elimineras enligt en process som sker i tre faser: snabbt försvinnande av läkemedlet från systemcirkulationen, med en tvåfasig kur, med en plasmahalveringstid på (t½α) 0,24 och (t½β) 1 , 87 timmar, följt av en långsam elimineringsfas med terminal eliminationshalveringstid på (t½γ) 146 timmar. Det finns ingen ackumulering av zoledronsyra i plasma efter flera doser administrerade var 28: e dag. Zoledronsyra metaboliseras inte och utsöndras oförändrat via njurarna. Efter de första 24 timmarna finns 39 ± 16% av den administrerade dosen i urinen, medan resten huvudsakligen är bunden till benvävnad. Mycket frigörs från benvävnad. långsamt in i systemcirkulationen och elimineras sedan via njuren Kroppsclearance är 5,04 ± 2,5 l / h, oavsett dos och påverkas inte av kön, ålder, ras och kroppsvikt. Ökningen av infusionstiden 5 till 15 minuter gav 30 % minskning av zoledronsyrakoncentrationen i slutet av infusionen men ändrade inte området under kurvan (plasmakoncentration kontra tid).
Som med andra bisfosfonater var variationen mellan patienterna i farmakokinetiska parametrar för zoledronsyra hög.
Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga för zoledronsyra hos patienter med hyperkalcemi eller hos patienter med leverinsufficiens. In vitro, zoledronsyra inte hämmar humana cytokrom P450 -enzymer, uppvisar inte biotransformation och en mängd avföring i djurstudier, vilket stöder det faktum att det inte finns någon relevant roll för leverfunktionen i farmakokinetiken för zoledronsyra.
Renal clearance av zoledronsyra korrelerade med kreatininclearance, vilket svarade för renal clearance 75 ± 33% av kreatininclearance, vilket var i genomsnitt 84 ± 29 ml / min (intervall 22 till 143 ml / min) hos de 64 cancerpatienter som studerades. Befolkningsanalyser visade att för en patient med ett kreatininclearance på 20 ml / min (allvarligt nedsatt njurfunktion) eller 50 ml / min (måttligt nedsatt njurfunktion), ska motsvarande clearance som förutses för zoledronsyra motsvara 37% respektive 72% av det för en patient med ett kreatininclearance på 84 ml / min. Endast begränsade farmakokinetiska data finns tillgängliga för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
I en in vitro -studie visade zoledronsyra en låg affinitet för cellulära komponenter i humant blod, med en genomsnittlig plasmakoncentrationshastighet på 0,59% över ett intervall av 30 ng / ml till 5000 ng / ml. Plasmaproteinbindningen är låg, med fri fraktion från 60% vid 2 ng / ml till 77% vid 2000 ng / ml zoledronsyra.
Särskilda kategorier av patienter
Pediatriska patienter
Begränsade farmakokinetiska data för barn med svår osteogenes imperfecta tyder på att farmakokinetiken för zoledronsyra hos barn 3 till 17 år liknar den hos vuxna när man överväger en liknande dosnivå (mg / kg)., Kroppsvikt, kön och kreatininclearance. verkar inte påverka den systemiska exponeringen av zoledronsyra.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata
Akut förgiftning
Den maximala icke-dödliga dosen för enkel intravenös administrering var 10 mg / kg kroppsvikt hos musen och 0,6 mg / kg hos råtta.
Subkronisk och kronisk toxicitet
Zoledronsyrans tolerabilitet var god efter subkutan administrering hos råtta och intravenös administrering till hunden vid doser upp till 0,02 mg / kg / dag i 4 veckor Subkutan administrering av 0,001 mg / kg / dag hos råtta och intravenös administrering av 0,005 mg / kg var 2-3: e dag hos hundar upp till 52 veckor tolererades väl.
Det vanligaste fyndet vid upprepade dosstudier är en ökning av svampig benvävnad i metafyserna för långa ben hos utvecklingsdjur vid ungefär alla doser, vilket återspeglar produktens farmakologiska aktivitet vid benresorption.
Säkerhetsmarginaler för njureffekter har visat sig vara små i långtidsstudier på djur vid upprepade parenterala doser, men de kumulativa inga biverkningsnivåerna (NOAEL) per engångsdos (1,6 mg / kg) och flerdosstudier upp till en månad ( 0,06-0,6 mg / kg / dag) har inte visat några njurkonsekvenser vid doser som motsvarar eller överskrider den maximala terapeutiska dosen hos människor. Långvarig upprepad administrering av dosgrupper inom den maximala terapeutiska dosen som används för människor för zoledronsyra gav toxiska effekter i andra organ, inklusive mag-tarmkanalen, levern, mjälten och lungorna, samt på injektionsställen.
Studier av toxicitet vid reproduktiv funktion
Zoledronsyra visade sig vara teratogent hos råtta efter subkutan administrering av doser ≥ 0,2 mg / kg. Maternell toxicitet observerades hos kaninen även om inga teratogena eller fostertoxiska effekter observerades. Vid den lägsta dosen testad hos råtta (0, 01 mg / kg kroppsvikt) dystocia observerades.
Mutagenes och cancerframkallande
I de mutagenicitetstester som gjordes visade sig zoledronsyra inte ha några mutagena effekter eller cancerframkallande potential.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION
06.1 Hjälpämnen
Injektionsflaska med pulver: Mannitol
Natriumcitrat
Injektionsflaska med lösningsmedel: Vatten för injektionsvätskor
06.2 Oförenlighet
För att undvika eventuell inkompatibilitet måste den rekonstituerade Zometa -lösningen spädas med 0,9% saltvattenlösning eller 5% vikt / volym glukoslösning.
Detta läkemedel får inte blandas med infusionslösningar innehållande kalcium eller andra tvåvärda katjoner såsom Ringer -laktatlösning och måste administreras som en intravenös lösning i en separat infusionsledning.
06.3 Giltighetstid
3 år.
Efter beredning och utspädning: Ur mikrobiologisk synvinkel ska den rekonstituerade och utspädda infusionslösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är lagringstider och förhållanden före användning användarens ansvar och brukar normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 C - 8 C. Den kylda lösningen bör bringas till temperatur i miljön före administrering.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsförhållanden.
För förvaringsförhållanden för den beredda infusionslösningen, se avsnitt 6.3.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll
Injektionsflaska med pulver: 6 ml färglösa injektionsflaskor, typ I -glas av hydrolytisk kvalitet (Ph. Eur.).
Injektionsflaska med lösningsmedel: 5 ml färglös glasflaska.
Enstaka förpackningar som innehåller 1 eller 4 injektionsflaskor och 1 eller 4 ampuller vatten för injektionsvätskor.
Multiförpackningar innehållande 10 (10 förpackningar med 1 + 1) injektionsflaskor och ampuller med vatten för injektionsvätskor.
Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering
Pulvret måste tidigare rekonstitueras i 5 ml vatten för injektionsvätskor med hjälp av den särskilda injektionsflaskan som ingår i produktförpackningen. Lösningen av pulvret måste vara komplett innan lösningen tas för vidare spädning. Den erforderliga mängden rekonstituerad lösning ska spädas ytterligare i 100 ml kalciumfri infusionsvätska (0,9% saltvattenlösning eller 5% vikt / volym glukoslösning).
Ytterligare information om hantering av Zometa, inklusive vägledning för beredning av reducerade doser, finns i avsnitt 4.2.
Aseptiska tekniker måste följas under beredningen av infusionen, endast för engångsbruk.
Endast den klara lösningen, fri från synliga partiklar och färglös, ska användas.
Sjukvårdspersonal bör rådas att inte kasta oanvänd Zometa genom hushållsavfallssystemet.
Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
07.0 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Storbritannien
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND
EU / 1/01/176 / 001-003
035263033
035263019
035263021
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDET
Datum för första godkännandet: 20.03.2001
Datum för senaste förnyelse: 20.03.2006
10.0 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN
D.CCE juli 2015
