Aktiva ingredienser: Exenatide
Bydureon 2 mg pulver och vätska för injektionsvätska, suspension
Bipacksedel: AIFA (Italian Medicines Agency). Innehåll publicerat i januari 2016. Den information som finns finns kanske inte uppdaterad.
För att få tillgång till den senaste versionen är det lämpligt att gå till AIFA (Italian Medicines Agency) webbplats. Ansvarsfriskrivning och användbar information.
01.0 LÄKEMEDLETS NAMN -
BYDUREON 2 MG PULVER OCH LÖSNINGSMEDEL FÖR INJEKTIONSBARA UPPHÄNGNING MED LÅNGT UTSLÄPP
02.0 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING -
Varje injektionsflaska innehåller 2 mg exenatid.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
03.0 LÄKEMEDELSFORM -
Pulver och lösningsmedel för injektionsvätska, suspension.
Pulver: Vitt till benvitt pulver.
Lösningsmedel: klar, färglös ljusgul till ljusbrun lösning.
04.0 KLINISK INFORMATION -
04.1 Terapeutiska indikationer -
Bydureon är indicerat för behandling av typ 2 -diabetes mellitus i kombination med:
• Metformin
• Sulfonylurea
• Tiazolidindion
• Metformin och sulfonylurea
• Metformin och tiazolidindion
hos vuxna patienter som inte har uppnått tillräcklig glykemisk kontroll med den högsta tolererade dosen av dessa orala behandlingar.
04.2 Dosering och administreringssätt -
Dosering
Den rekommenderade dosen är 2 mg exenatid en gång i veckan.
Patienter som byter från exenatid (Byetta) till omedelbar frisättning till exenatid med förlängd frisättning (Bydureon) kan uppleva övergående ökning av blodsockerkoncentrationerna som i allmänhet förbättras inom de första två veckorna efter behandlingens start.
När exenatid med förlängd frisättning läggs till befintlig metformin och / eller en tiazolidindionbehandling, kan den pågående dosen metformin och / eller tiazolidindion bibehållas. När exenatid med förlängd frisättning läggs till i behandling med sulfonylurea, bör en minskning av dosen av sulfonylurea övervägas för att minska risken för hypoglykemi (se avsnitt 4.4).
Exenatid med fördröjd frisättning bör administreras en gång i veckan, samma dag varje vecka. Dagen för veckovis administrering kan ändras om det behövs så länge nästa dos ges minst en dag senare (24 timmar). Förlängd frisättning av exenatid kan ges när som helst på dagen, oavsett måltider.
Om en dos missas bör den ges så snart som möjligt. För nästa injektion kan patienter gå tillbaka till den valda injektionsdagen, men endast en injektion ska ges inom 24 timmar.
Användningen av exenatid med fördröjd frisättning kräver ingen ytterligare självövervakning av blodsockernivåer, men självkontroll av blodglukosnivåer kan bli nödvändig för att justera dosen av sulfonylurea.
Om en annan glukossänkande behandling påbörjas efter avbrytande av exenatid med förlängd frisättning, bör man uppmärksamma exenatid med förlängd frisättning (se avsnitt 5.2).
Särskilda populationer
Pensionärer
Ingen dosjustering krävs baserat på ålder, men eftersom njurfunktionen i allmänhet minskar med åldern bör patientens njurfunktion övervägas (se patienter med nedsatt njurfunktion). Klinisk erfarenhet av patienter över 75 år är mycket begränsad (se avsnitt 5.2).
Njurskador
Inga dosjusteringar krävs för patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50 till 80 ml / min). Klinisk erfarenhet av patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30 till 50 ml / min) är mycket begränsad (se avsnitt 5.2) Exenatid med förlängd frisättning rekommenderas inte för dessa patienter.
Exenatid med förlängd frisättning rekommenderas inte till patienter med njursjukdom i slutstadiet eller allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
Nedsatt leverfunktion
Inga dosjusteringar krävs för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för exenatid med förlängd frisättning hos barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. För närvarande finns tillgängliga data beskrivna i avsnitt 5.2, men ingen rekommendation om dosering kan ges.
Administreringssätt
Exenatid med fördröjd frisättning är avsett för självadministration av patienten.
Innan behandling med exenatid med förlängd frisättning påbörjas rekommenderas det starkt att patienter och sjukvårdspersonal instrueras av en vårdpersonal.
"Användarinstruktioner" som bifogas paketet måste följas noggrant.
Varje dos ska administreras genom subkutan injektion i buken, låret eller övre delen av armarna omedelbart efter suspension av pulvret i lösningsmedlet.
Se avsnitt 6.6 och "Anvisningar för användaren" för instruktioner om hur du avbryter läkemedlet före administrering.
04.3 Kontraindikationer -
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
04.4 Varningar och lämpliga försiktighetsåtgärder vid användning -
Exenatid med förlängd frisättning ska inte användas till patienter med typ 1-diabetes mellitus eller för behandling av diabetisk ketoacidos.
Exenatid med förlängd frisättning ska inte administreras genom intravenös eller intramuskulär injektion.
Njurskador
Hos patienter med njursjukdom i slutstadiet som genomgår dialys, orsakade enstaka doser av exenatid med omedelbar frisättning en ökning av frekvensen och svårighetsgraden av gastrointestinala biverkningar; därför rekommenderas inte exenatid med förlängd frisättning till patienter med njursjukdom i slutstadiet eller allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
Det har förekommit ovanliga fall av nedsatt njurfunktion med exenatid, inklusive ökat kreatinin, nedsatt njurfunktion, försämring av kroniskt njursvikt och akut njursvikt, som ibland kräver hemodialys. Några av dessa händelser inträffade hos patienter som hade händelser som kunde ändra hydratiseringsstatus, inklusive illamående, kräkningar och / eller diarré och / eller som behandlades med läkemedel som är kända för att försämra hydratiseringsstatus / njurfunktion. Läkemedel som tas samtidigt inkluderar angiotensinkonverterande enzymhämmare, angiotensin II-antagonister, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel och diuretika.
Allvarlig gastrointestinal sjukdom
Exenatid med förlängd frisättning har inte studerats hos patienter med svår gastrointestinal sjukdom, inklusive gastropares. Dess användning är vanligtvis associerad med gastrointestinala biverkningar inklusive illamående, kräkningar och diarré. Därför rekommenderas inte användning av exenatid med förlängd frisättning till patienter med svår gastrointestinal sjukdom.
Akut pankreatit
Användningen av GLP-1-receptoragonister har förknippats med risken för att utveckla akut pankreatit. Fall av akut pankreatit har rapporterats spontant med exenatid med förlängd frisättning. Upplösning av pankreatit har observerats vid stödjande behandling, men har rapporterats. Mycket sällsynta fall av nekrotiserande eller hemorragisk pankreatit och / eller död har rapporterats. Patienter bör informeras om det karakteristiska symptomet på akut pankreatit: svår och ihållande buksmärta. Vid misstanke om pankreatit ska exenatid med förlängd frisättning avbrytas, om akut pankreatit bekräftas , ska behandling med exenatid med förlängd frisättning inte återupptas. Försiktighet bör iakttas hos patienter med tidigare pankreatit.
Läkemedel som används samtidigt
Användning av exenatid med förlängd frisättning i kombination med insulin, D-fenylalaninderivat (meglitinider), alfa-glukosidashämmare, dipeptidylpeptidas-4-hämmare eller andra GLP-1-receptoragonister har inte studerats. Användningen av exenatid med förlängd frisättning i kombination med exenatid med omedelbar frisättning har inte studerats och rekommenderas inte.
Interaktioner med warfarin
Fall av ökad INR (International Normalized Ratio), ibland associerade med blödning, har spontant rapporterats vid samtidig användning av warfarin och exenatid (se avsnitt 4.5).
Hypoglykemi
När exenatid med fördröjd frisättning användes i kombination med en sulfonylurea i kliniska prövningar, ökar risken för hypoglykemi. Dessutom, i kliniska prövningar, hade patienter med lätt nedsatt njurfunktion som fick behandling i kombination med sulfonylurea en ökad förekomst av hypoglykemi jämfört med patienter med normal njurfunktion. För att minska risken för hypoglykemi i samband med användning av sulfonylurea bör en minskning av dosen av sulfonylurea övervägas.
Snabb viktminskning
Snabb viktminskning> 1,5 kg per vecka har observerats hos patienter som behandlats med exenatid. Viktminskning av denna storlek kan ha skadliga konsekvenser. Patienter med snabb viktminskning bör övervakas för tecken och symtom på kolelithiasis.
Avbrytande av behandlingen
Efter avbrott kan exenatids förlängd effekt fortsätta då plasmanivåerna av exenatid minskar under 10 veckor. Valet av andra läkemedel och val av dos bör övervägas i enlighet med detta, eftersom biverkningar av reaktioner kan fortsätta och effekten kan kvarstå vid kl. åtminstone delvis, tills exenatidnivåerna minskar.
Hjälpämnen
Natriumhalt: Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs det är i huvudsak "natriumfritt".
04.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra former av interaktion -
Sulfonylurea
Dosen av en sulfonylurea kan behöva justeras på grund av den ökade risken för hypoglykemi i samband med sulfonylureabehandling (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Magtömning
Resultaten av en studie med paracetamol som markör för gastrisk tömning tyder på att effekten av exenatid med fördröjd frisättning på att sänka magtömningen är liten och förväntas inte orsaka kliniskt signifikanta minskningar av hastigheten och omfattningen av läkemedelsabsorption. Oral administrering samtidigt. Därför krävs inga dosjusteringar för läkemedel som är känsliga för fördröjd gastrisk tömning.
När, efter 14 veckors behandling med exenatid med förlängd frisättning, administrerades 1000 mg paracetamol tabletter, utan hänsyn till måltider, observerades inga signifikanta förändringar i paracetamol AUC jämfört med kontrollperioden. 16% (fastade) och 5% (matades) och tmax ökade från cirka 1 timme under kontrollperioden till 1,4 timmar (fastande) och 1,3 timmar (matning).
Följande interaktionsstudier utfördes med användning av exenatid 10 mcg med omedelbar frisättning men inte exenatid med förlängd frisättning:
Warfarin
När warfarin administrerades 35 minuter efter exenatid med omedelbar frisättning observerades en fördröjning av tmax på cirka 2 timmar. Inga kliniskt signifikanta effekter på Cmax eller AUC observerades. Ett ökat INR-värde har spontant rapporterats vid samtidig användning av warfarin och exenatid med förlängd frisättning. INR bör kontrolleras vid inledande av exenatidbehandling. Förlängd frisättning hos patienter som får warfarin och / eller kumarinderivat (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Hydroximetylglutarylkoenzym A (HMG CoA) reduktashämmare
Lovastatin AUC och Cmax minskade med cirka 40% respektive 28%, och tmax försenades med cirka 4 timmar när exenatid med omedelbar frisättning administrerades i kombination med en engångsdos lovastatin (40 mg) jämfört med lovastatin givet ensamt. 30-veckors placebokontrollerade kliniska prövningar med exenatid med omedelbar frisättning, samtidig användning av exenatid med HMG CoA-reduktashämmare var inte associerat med en motsvarande förändring av lipidprofilen (se avsnitt 5.1). Ingen förutbestämd dosjustering krävs; Lipidprofiler måste dock övervakas på lämpligt sätt.
Digoxin och lisinopril
Inga kliniskt relevanta effekter på Cmax eller AUC observerades i interaktionsstudier av effekten av exenatid med omedelbar frisättning på digoxin och lisinopril; emellertid observerades en fördröjning av tmax på cirka 2 timmar.
Etinylöstradiol och levonorgestrel
Administrering av ett kombinerat oralt preventivmedel (30 mikrogram etinylestradiol plus 150 mikrogram levonorgestrel) en timme före exenatid med omedelbar frisättning förändrade inte AUC, Cmax eller Cmin för etinylestradiol eller levonorgestrel. Administrering av det kombinerade orala preventivmedlet 35 minuter efter exenatid förändrade inte AUC, men resulterade i en 45% minskning av etinylestradiol Cmax och en 27-41% minskning av levonorgestrel Cmax och en 2-4 timmars fördröjning av tmax på grund av långsammare gastrisk tömning Minskningen av Cmax är av begränsad klinisk relevans och ingen dosjustering krävs för orala preventivmedel.
Pediatrisk population
Interaktionsstudier med exenatid har endast utförts på vuxna.
04.6 Graviditet och amning -
Kvinnor i fertil ålder
På grund av den långa eliminationsperioden för exenatid med fördröjd frisättning måste kvinnor i fertil ålder använda preventivmedel under behandling med exenatid med fördröjd frisättning. Förlängd frisättning av exenatid bör avbrytas minst 3 månader före den planerade graviditeten.
Graviditet
Data från användning av exenatid med förlängd frisättning hos gravida kvinnor är inte tillräckliga. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människor är okänd. Exenatid med fördröjd frisättning ska inte användas under graviditet och användning av insulin rekommenderas.
Matdags
Det är inte känt om exenatid utsöndras i bröstmjölk. Förlängd frisättning av exenatid ska inte användas under amning.
Fertilitet
Inga fertilitetsstudier har utförts.
04.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner -
Förlängd frisättning av exenatid har mindre effekter på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. När exenatid med förlängd frisättning används i kombination med en sulfonylurea, bör patienter rådas att vidta nödvändiga försiktighetsåtgärder för att undvika att en hypoglykemisk reaktion uppstår när de kör bil eller använder maskiner.
04.8 Biverkningar -
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste biverkningarna var främst gastrointestinala (illamående som var den vanligaste och associerade reaktionen vid behandlingens början och minskade med fortsatt behandling och diarré). Injektionsstället (klåda, knölar, erytem), hypoglykemi (med sulfonylurea) och huvudvärk . De flesta biverkningar som var förknippade med användning av exenatid med förlängd frisättning var milda till måttliga i intensitet.
Eftersom exenatid med omedelbar frisättning har marknadsförts har akut pankreatit rapporterats med okänd frekvens och akut njursvikt har rapporterats ovanligt (se avsnitt 4.4).
Sammanfattningstabell över biverkningar
Frekvensen av biverkningar med fördröjd frisättning som identifierats från kliniska prövningar och spontana rapporter (observerades inte i kliniska prövningar, frekvens ej känd) sammanfattas nedan i tabell 1.
Datakällan för de kliniska prövningarna av exenatid inkluderar 18 placebokontrollerade kliniska prövningar 21 aktivt kontrollerade och 2 öppna kliniska prövningar. Bakgrundsterapier inkluderade kost och träning, metformin, en sulfonylurea, en tiazolidindion eller en kombination av orala hypoglykemiska läkemedel.
Reaktioner listas nedan under MedDRA -termer baserade på systemorganklass och absolut frekvens. Frekvenser definieras som: mycket vanliga (≥1 / 10), vanliga (≥1 / 100,
Tabell 1: Biverkningar av exenatid med förlängd frisättning identifierade från kliniska studier och spontana rapporter
¹ Incidens baserad på långsiktiga effekt- och säkerhetsstudier avslutade med exenatidsumma totalt n = 2868 (patienter som behandlats med sulfonylurea n = 1002).
² Incidens baserad på spontana rapporteringsdata med exenatid med förlängd frisättning (nämnare okänd).
Beskrivning av utvalda biverkningar
Hypoglykemi
Förekomsten av hypoglykemi ökade när exenatid med deponering användes i kombination med en sulfonylurea (24,0% mot 5,4%) (se avsnitt 4.4). För att minska risken för hypoglykemi i samband med användning av sulfonylurea kan dosreduktion av sulfonylurea övervägas (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Exenatid med förlängd frisättning var associerat med en signifikant lägre förekomst av hypoglykemiska episoder jämfört med basalinsulin hos patienter som också fick metforminbehandling (3% mot 19%) och även hos patienter som får sulfonylurea-associerad metforminbehandling (20% mot 42%).
I de 11 exenatidstudierna med förlängd frisättning var de flesta episoder (99,9% n = 649) av hypoglykemi mindre och försvann med oral kolhydratadministrering. Endast en patient rapporterade en större hypoglykemisk episod eftersom han hade ett lågt blodsockervärde (2,2 mmol / L) och behövde hjälp med en oral kolhydratbehandling som löste händelsen.
Illamående
Den vanligaste rapporterade biverkningen var illamående. Hos patienter som behandlades med exenatid med förlängd frisättning rapporterade i allmänhet 20% om minst en episod av illamående jämfört med 34% av patienterna som behandlades med exenatid med omedelbar frisättning. De flesta episoder av illamående var milda till måttliga. Med fortsatt behandling minskade frekvensen hos de flesta patienter som initialt hade illamående.
Förekomsten av avbrytande på grund av biverkningar under den 30-veckors kontrollerade kliniska prövningen var 6% hos patienter som behandlats med exenatid med förlängd frisättning, 5% hos patienter som behandlats med exenatid med omedelbar frisättning. Vanliga som ledde till att behandlingen avbröts i varje behandlingsgrupp var illamående och kräkningar. Avbrott på grund av illamående eller kräkningar var
Reaktioner på injektionsstället
Under de 6 månaderna av den kontrollerade fasen av studierna rapporterades reaktioner på injektionsstället med högre frekvens hos patienter som behandlats med exenatid med förlängd frisättning än hos patienter som behandlats med komparator (16% mot intervallet 2-7%). Dessa reaktioner på injektionsstället var generellt milda och ledde normalt inte till att studien avbröts. Patienter kan behandlas för att lindra symtom medan behandlingen fortsätter. Ett annat injektionsställe bör användas varje vecka för efterföljande injektioner. Efter marknadsföring har fall av abscess och cellulit på injektionsstället rapporterats.
Små subkutana knölar på injektionsstället har observerats mycket ofta i kliniska studier, i överensstämmelse med de kända egenskaperna hos poly (D, L-laktid-co-glykolid) polymerpärlformuleringar. De flesta av de enskilda knölarna var asymptomatiska, störde inte deltagande i studien och försvann inom 4-8 veckor.
Immunogenicitet
I överensstämmelse med den potentiella immunogeniciteten hos protein- och peptidläkemedel kan patienter utveckla antiexenatidantikroppar efter behandling med exenatid med förlängd frisättning. Hos de flesta patienter som utvecklar antikroppar minskar antikroppstitern med tiden.
Förekomsten av antikroppar (hög eller låg titer) är inte förutsägbar för blodsockerkontroll för en enskild patient.
I kliniska prövningar med exenatid med förlängd frisättning hade cirka 45% av patienterna låg anti-exenatidantikroppstiter vid slutet av studien. Den totala andelen patienter med antikroppspositivitet var konsekvent i alla kliniska prövningar. Sammantaget var nivån av glykemisk kontroll (HbA1c) jämförbar med den som ses hos patienter utan antikroppssvar. I fas 3 -studier hade i genomsnitt 12% av patienterna en högre antikroppstiter. I några av dessa var det glykemiska svaret på exenatid med förlängd frisättning frånvarande vid slutet av den kontrollerade perioden av studierna; 2,6% av patienterna uppvisade ingen förbättring av blodglukos med högre antikroppstitrar, medan 1,6% visade ingen förbättring med antikroppsnegativ.
Patienter som har utvecklat antikroppar mot exenatid tenderar att ha fler reaktioner på injektionsstället (till exempel hudrodnad och klåda), men å andra sidan upplever biverkningar av liknande förekomst och typ av patienter som inte gör det utvecklat antikroppar mot exenatid.
För patienter som behandlats med exenatid med förlängd frisättning var incidensen av potentiellt immunogena reaktioner på injektionsstället (vanligast klåda med eller utan erytem) under 30-veckorsstudien och de två 26-veckorsstudierna cirka 9%. Dessa reaktioner observerades mindre vanligt hos antikroppsnegativa patienter (4%) än hos antikroppspositiva patienter (13%), med högre förekomst hos patienter med högre antikroppstiter.
Undersökning av antikroppspositiva prover visade ingen signifikant korsreaktivitet med liknande endogena peptider (glukagon eller GLP-1).
Snabb viktminskning
I en 30-veckors klinisk studie upplevde cirka 3% av patienterna (n = 4/148) som behandlades med exenatid med förlängd frisättning minst en tidsperiod av snabb viktminskning (förlusten av kroppsvikt upptäcktes mellan 2 på varandra följande kontroller i studien var större än 1,5 kg / vecka).
Ökad hjärtrytm
En genomsnittlig ökning av hjärtfrekvensen (HR) på 2,6 slag per minut (slag / minut) från baslinjen (74 slag / minut) observerades i poolade kliniska studier med förlängd frisättning. Femton procent av patienterna som behandlades med exenatid med förlängd frisättning hade en genomsnittlig ökning av HR på ≥10 slag / minut; cirka 5% till 10% av patienterna inom de andra behandlingsgrupperna hade medelhöjningar i HR ≥10 slag / minut.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Rapportering av misstänkta biverkningar som inträffar efter godkännande av läkemedlet är viktigt eftersom det möjliggör kontinuerlig övervakning av nytta / riskbalansen för läkemedlet.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera alla misstänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet. På adressen www. .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Överdosering -
Effekterna av överdos av exenatid (baserat på kliniska studier av exenatid med omedelbar frisättning) inkluderar allvarligt illamående, kraftiga kräkningar och snabba blodsockernivåer. Vid överdosering bör lämplig stödjande behandling inledas beroende på de kliniska tecken och symtom som patienten upplever.
05.0 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER -
05.1 "Farmakodynamiska egenskaper -
Farmakoterapeutisk grupp: Läkemedel som används vid diabetes, andra hypoglykemiska medel, exklusive insuliner.
ATC -kod: A10BX04.
Handlingsmekanism
Exenatid är en glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) -receptoragonist som uppvisar många antihyperglykemiska verkningar av glukagonliknande peptid-1 (GLP-1). Aminosyrasekvensen för exenatid överlappar delvis sekvensen för humant GLP-1. Exenatide visade in vitro att binda till den humana GLP-1-receptorn och aktivera den med en verkningsmekanism som medieras av cyklisk AMP och / eller andra intracellulära signalvägar.
Exenatid ökar insulinutsöndringen från betaceller i bukspottkörteln på ett glukosberoende sätt. När blodsockret sjunker, saktar insulinsekretionen ner. När exenatid användes i kombination med metformin och / eller tiazolidindion sågs ingen ökning av förekomsten av hypoglykemi jämfört med placebo i kombination med metformin och / eller tiazolidindion, detta kan bero på denna glukosberoende insulinotropa mekanism (se avsnitt 4.4) .
Exenatid undertrycker glukagonutsöndring som är känt för att vara olämpligt förhöjd hos patienter med diabetes typ 2. Lägre glukagonkoncentrationer leder till minskad leverglukosproduktion. Exenatid förändrar dock inte det normala glukagonsvaret och andra hormonella svar på hypoglykemi.
Exenatide saktar ner tömningen i magsäcken och minskar följaktligen hastigheten med vilken glukosen som införs med måltiden uppträder i cirkulationen.
Administrering av exenatid har visat sig minska matintaget till följd av minskad aptit och ökad mättnad.
Farmakodynamiska effekter
Exenatide förbättrar den glykemiska kontrollen genom sina långvariga effekter på fastande och postprandial blodsockersänkande hos patienter med diabetes typ 2. Till skillnad från endogen GLP-1 har exenatid med förlängd frisättning en farmakokinetisk och farmakodynamisk profil hos män som är lämplig för administrering en gång i veckan.
En farmakodynamisk studie med exenatid har visat på patienter med typ 2 -diabetes (n = 13) en återställning av den första fasen av insulinsekretion och en förbättring av den andra fasen av insulinsekretion som svar på administrering av en intravenös glukosbolus.
Klinisk effekt och säkerhet
Resultaten av de långsiktiga kliniska prövningarna av exenatid med förlängd frisättning presenteras nedan; dessa studier omfattade 1628 försökspersoner (804 behandlade med exenatid med förlängd frisättning), 54% män och 46% kvinnor, 281 försökspersoner (141 behandlade med exenatid med förlängd frisättning) var ≥65 år.
Glykemisk kontroll
I två studier jämfördes exenatid 2 mg depottablett en gång i veckan med exenatid 5 mcg med omedelbar frisättning två gånger dagligen i 4 veckor följt av exenatid 10 mcg med omedelbar frisättning två gånger dagligen. Den ena studien varade 24 veckor (n = 252) och den andra studien varade i 30 veckor (n = 295) och följdes av en öppen förlängningsfas där alla patienter behandlades med 2 mg exenatid med förlängd frisättning en gång per vecka under en ytterligare 22 veckor (n = 243) I båda studierna var minskningar av HbA1c tydliga i båda behandlingsgrupperna redan vid den första HbA1c -mätningen (efter 4 eller 6 veckor) efter behandlingsstart.
Exenatid med förlängd frisättning resulterade i en statistiskt signifikant minskning av HbA1c jämfört med patienter som fick exenatid med omedelbar frisättning (tabell 2).
En kliniskt relevant effekt på HbA1c sågs hos både förlängd frisättning och två gånger dagligen exenatidbehandlade patienter i båda studierna, oavsett bakgrundsterapi mot diabetes.
Fler patienter som behandlats med exenatid med förlängd frisättning än patienter som behandlats med exenatid med omedelbar frisättning uppnådde en minskning av HbA1c ≤7% eller
Både exenatidbehandlade patienter med förlängd frisättning och omedelbar frisättning uppnådde en minskning av kroppsvikten från baslinjen, även om skillnaderna mellan de två behandlingsarmarna inte var signifikanta.
Ytterligare minskningar av HbA1c och ihållande viktminskning över tiden observerades i minst 52 veckor hos patienter som slutförde både den 30-veckors kontrollerade studien och den okontrollerade förlängningsstudien. Utvärderbara patienter som bytte från exenatid till frisättning av förlängd frisättning av exenatid (n = 121 ) uppnådde samma förbättring av HbA1c med -2,0% vid slutet av 22 veckors förlängning från baslinjen som patienter som behandlades med exenatid med förlängd frisättning i 52 veckor.
Tabell 2: Resultat från två exenatidstudier med förlängd frisättning mot exenatid med omedelbar frisättning i kombination med endast kost och träning, metformin och / eller sulfonylurea och metformin och / eller tiazolidindion (avsikt att behandla patientprov)
ES = standardfel, CI = konfidensintervall, * sid
En 26-veckors studie genomfördes där 2 mg exenatid med depottabletter jämfördes med insulin glargin en gång dagligen. Exenatid med förlängd frisättning visade större variation i HbA1c än insulin glargin. Jämfört med insulin glarginbehandling reducerade behandling med exenatid med förlängd frisättning signifikant genomsnittlig kroppsvikt och var associerad med färre hypoglykemiska händelser (tabell 3).
Tabell 3: Resultat från en 26-veckors studie av exenatid med förlängd frisättning mot insulin glargin i kombination med metformin enbart eller metformin och sulfonylurea (avsikt att behandla patientprov)
ES = standardfel, CI = konfidensintervall, * sid
Gl Insulin glargin mättes vid målglukoskoncentrationen 4,0-5,5 mmol / L (72-100 mg / dL). Den genomsnittliga dosen insulin glargin vid behandlingsstart var 10,1 IE / dag med ökningar upp till 31,1 IE / dag för patienter som behandlats med insulin glargin.
Resultaten i vecka 156 överensstämde med de som tidigare rapporterats i delrapporten vid vecka 26. Behandling med exenatid med fördröjd frisättning ihållande och signifikant förbättrad glykemisk kontroll och viktkontroll, jämfört med behandling med insulin glargin. Säkerhetsresultaten efter 156 veckor överensstämde med de som rapporterades efter 26 veckor.
I en 26-veckors dubbelblind studie jämfördes exenatid med förlängd frisättning med maximala dagliga doser sitagliptin och pioglitazon hos personer som också tog metformin. Alla behandlingsgrupper hade en signifikant minskning av HbA1 från baslinjen Exenatid med förlängd frisättning visade överlägsenhet när det gäller förändring av HbA1c från baslinjen jämfört med både sitagliptin och pioglitazon.
Exenatid med förlängd frisättning visade signifikant större kroppsviktminskning än sitagliptin. Patienter behandlade med pioglitazon hade en ökning av kroppsvikt (tabell 4).
Tabell 4: Resultat från en 26-veckors studie av exenatid med förlängd frisättning mot sitagliptin e mot pioglitazon i kombination med metformin (avsikt att behandla patientprov)
ES = standardfel, CI = konfidensintervall, * sid
Kroppsvikt
En minskning av kroppsvikten från baslinjen observerades i alla exenatidstudier med förlängd frisättning. Denna minskning av kroppsvikten observerades hos patienter som behandlats med exenatid som behandlats med depottabletter oavsett om illamående inträffade även om minskningen var större i illamående (genomsnittlig minskning från -2,9 kg till -5,2 kg). Kg i närvaro av illamående jämfört med en genomsnittlig minskning från -2,2 kg till -2,9 kg utan illamående).
Andelen patienter som hade både en minskning av kroppsvikt och HbA1c varierade från 70 till 79% (andelen patienter som hade en minskning av HbA1c varierade från 88% till 96%).
Plasma / serum blodsocker
Exenatidbehandling med förlängd frisättning resulterade i signifikanta minskningar av fastande plasma / serumglukos, dessa minskningar observerades så tidigt som 4 veckor. Ytterligare minskningar observerades i postprandiala koncentrationer. Förbättringen av fastande plasma / serumglukos bibehölls i 52 veckor.
Betacellfunktion
Kliniska studier med exenatid med förlängd frisättning har visat förbättring av betacellfunktionen med hjälp av mätmetoder som "homeostasmodellbedömning" (HOMA-B). Effekten på betacellens funktion bibehölls i 52 veckor.
Blodtryck
En minskning av systoliskt blodtryck (från 2,9 mmHg till 4,7 mmHg) observerades i exenatidstudier med deponering. I en jämförelsestudie med exenatid med omedelbar frisättning vid 30 veckor minskade både förlängd frisättning och omedelbar frisättning exenatid systoliskt blodtryck signifikant från baslinjen (4,7 ± 1,1 mmHg respektive 3,4 ± 1,1 mmHg) och skillnaden mellan behandlingarna var inte signifikant. Förbättringen av blodtrycket bibehölls i 52 veckor.
Fasta lipider
Exenatid med förlängd frisättning visade inga negativa effekter på lipidparametrar.
Pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har skjutit upp skyldigheten att lämna in resultaten av studier med exenatid med förlängd frisättning i en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen med typ 2-diabetes mellitus (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning.).
05.2 "Farmakokinetiska egenskaper -
Exenatids absorptionsegenskaper återspeglar egenskaperna för fördröjd frisättning av formuleringen av förlängd frisättning av exenatid. När den har absorberats i cirkulationen distribueras och elimineras exenatid enligt kända systemiska farmakokinetiska egenskaper (som beskrivs i detta avsnitt).
Absorption
Efter veckovis administrering av 2 mg exenatid med förlängd frisättning, översteg medelvärdet av exenatidkoncentrationerna genom de effektiva koncentrationerna (~ 50 pg / ml) på 2 veckor med en gradvis ökning av den genomsnittliga plasmaexenatidkoncentrationen över 6-7 veckor. Exenatidkoncentrationerna på cirka 300 pg / ml bibehölls, vilket indikerar att steady-state har uppnåtts. Steady-state-koncentrationer av exenatid bibehålls under en veckas tidsintervall mellan doser med minimal fluktuation (av toppar och dalar) från denna genomsnittliga terapeutiska koncentration.
Distribution
Den genomsnittliga uppenbara distributionsvolymen för exenatid efter subkutan administrering av en engångsdos exenatid är 28 L.
Biotransformation och eliminering
Icke-kliniska studier har visat att exenatid elimineras främst genom glomerulär filtrering med efterföljande proteolytisk nedbrytning. Den genomsnittliga uppenbara clearance för exenatid är 9 l / h. Dessa farmakokinetiska egenskaper hos exenatid är oberoende av dosen. Cirka 10 veckor efter avslutad behandling med exenatid med depottabletter sjönk plasmakoncentrationerna av exenatid under de lägsta påvisbara koncentrationerna.
Särskilda populationer
Njurskador
Befolkningsfarmakokinetisk analys av patienter med nedsatt njurfunktion som fick 2 mg exenatid med depottabletter indikerar att det kan finnas en ökning av systemisk exponering med cirka 74% respektive 23% (median prediktion i varje grupp). Hos patienter med måttlig (N = 10) och lätt (N = 56) nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion (N = 84).
Leverinsufficiens
Farmakokinetiska studier har inte utförts på patienter med nedsatt leverfunktion. Exenatid elimineras främst via njuren; därför förväntas leversvikt inte förändra plasmakoncentrationerna av exenatid.
Kön, ras och kroppsvikt
Kön, ras och kroppsvikt har inget kliniskt relevant inflytande på exenatids farmakokinetiska egenskaper.
Pensionärer
Data från äldre patienter är begränsade, men tyder inte på några markanta förändringar i expenatidexponering med stigande ålder upp till cirka 75 år.
I en farmakokinetisk studie med exenatid med omedelbar frisättning hos patienter med typ 2-diabetes resulterade administrering av exenatid (10 mikrogram) i en genomsnittlig ökning av exenatid AUC på 36% hos 15 äldre försökspersoner i åldern 75 till 85. år jämfört med 15 personer i åldern mellan 45 och 65 år förmodligen relaterade till nedsatt njurfunktion i den äldre åldersgruppen (se avsnitt 4.2).
Pediatrisk population
I en farmakokinetisk studie med exenatid med omedelbar frisättning hos 13 patienter med typ 2-diabetes i åldern 12 till 16 år resulterade administrering av exenatid (5 mikrogram) som en engångsdos i något lägre genomsnittliga AUC-värden (16 % lägre) och Cmax ( 25% lägre) än de som ses hos vuxna patienter Inga farmakokinetiska studier med exenatid med fördröjd frisättning har utförts på den pediatriska populationen.
05.3 Prekliniska säkerhetsdata -
Icke-kliniska data avslöjar ingen särskild fara för människor baserat på konventionella studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepade doser eller genotoxicitet utförda med omedelbar frisättning eller förlängd frisättning av exenatid.
I en 104-veckors cancerframkallande studie med exenatid med förlängd frisättning observerades en statistiskt signifikant ökning av förekomsten av sköldkörtelcellcellstumörer (adenom och / eller karcinom) hos råttor vid alla doser (1,4 till 26 gånger den kliniska exponeringen hos människor exenatid med förlängd frisättning). Relevansen av dessa fynd för människor är för närvarande inte känd.
Djurstudier med exenatid indikerade inte direkt skadliga effekter på fertiliteten; höga doser av exenatid orsakade skeletteffekter och minskad foster- och neonatal utveckling.
06.0 LÄKEMEDELSINFORMATION -
06.1 Hjälpämnen -
Damm
poly (D, L-laktid-ko-glykolid);
sackaros.
Lösningsmedel
kroskarmellosnatrium;
natriumklorid;
polysorbat 20;
natriumdivätefosfatmonohydrat;
dinatriumfosfatheptahydrat;
vatten för injektionsvätskor.
06.2 Inkompatibilitet "-
I avsaknad av kompatibilitetsstudier får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.
06.3 Giltighetstid "-
3 år.
Efter avstängningen
Suspensionen ska injiceras omedelbart efter blandning av pulver och lösningsmedel.
06.4 Särskilda förvaringsanvisningar -
Förvaras i kylskåp (2 ° C - 8 ° C).
Frys inte.
Före användning kan satsen förvaras i upp till 4 veckor vid en temperatur under 30 ° C.
Förvara i originalförpackningen för att skydda läkemedlet från ljus.
Förvaringsförhållanden efter blandning av läkemedlet, se avsnitt 6.3.
06.5 Förpackningens innehåll och förpackningens innehåll -
Pulvret förpackas i en 3 ml injektionsflaska av typ I-glas, försluten med en klorobutylgummiskiva och en aluminiumtätning med ett plastlocket.
Lösningsmedlet förpackas i en 1,5 ml förfylld spruta av typ I-glas stängd med en bromobutylgummilock och en gummikolv.
Varje engångssats innehåller en injektionsflaska med 2 mg exenatid, en förfylld spruta med 0,65 ml lösningsmedel, en injektionsflaska och två injektionsnålar (en extra).
Förpackning med 4 enkeldos-kit och ett multipack med 12 enkeldos-kit (3 förpackningar x 4). Alla förpackningsstorlekar kanske inte marknadsförs.
06.6 Anvisningar för användning och hantering -
Patienten bör rådas att kasta nålen på ett säkert sätt, medan nålen fortfarande är isatt efter varje injektion. Patienten behöver inte behålla några komponenter i engångssatsen.
Lösningsmedlet ska inspekteras visuellt före användning. Lösningsmedlet ska endast användas om det är klart och fritt från partiklar. Efter suspension ska blandningen endast användas om det verkar vitt till benvitt och grumligt.
Exenatid med fördröjd frisättning ska injiceras omedelbart efter att pulvret suspenderats i lösningsmedlet.
Exenatid med fördröjd frisättning ska inte användas om det har frysts.
Oanvänd medicin och avfall från detta läkemedel måste kasseras i enlighet med lokala föreskrifter.
07.0 INNEHAVARE AV "MARKNADSFÖRINGANDE GODKÄNNANDE" -
AstraZeneca AB
151 85 Södertälje
Sverige
08.0 NUMMER FÖR FÖRSÄLJNINGSTILLSTÅND -
EU / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE ELLER FÖRNYELSE AV GODKÄNNANDE -
Datum för det första godkännandet: 17 juni 2011
Datum för senaste förnyelse: 17 juni 2016
10.0 DATUM FÖR REVISION AV TEXTEN -
Februari 2016
--dimetindene.jpg)
-cos-cause-sintomi-e-terapia.jpg)
